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CN115518043A - 控释组合物及其颗粒剂、片剂和制备方法 - Google Patents

控释组合物及其颗粒剂、片剂和制备方法 Download PDF

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CN115518043A
CN115518043A CN202211245695.0A CN202211245695A CN115518043A CN 115518043 A CN115518043 A CN 115518043A CN 202211245695 A CN202211245695 A CN 202211245695A CN 115518043 A CN115518043 A CN 115518043A
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全丹毅
张双双
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Jiangsu Jicui New Pharmaceutical Preparation Technology Research Institute Co ltd
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Jiangsu Jicui New Pharmaceutical Preparation Technology Research Institute Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种控释组合物和包含该控释组合物的掩味用颗粒剂和双层片剂；控释组合物包括含药组和掩味组，含药组包括药物活性成分和辅料，掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂；颗粒剂中将含药组和掩味组分别制成颗粒后混合得到，双层片剂将含药组和掩味组分别混合后进行双层压片，得到依次层叠的含药层和掩味层。口服时，含药组先于掩味组完成崩解，从而掩盖活性药物的后苦，提高患儿的依从性。

Description

控释组合物及其颗粒剂、片剂和制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体而言，涉及具有不良口味药物口服掩味控释组合物及其颗粒剂和双层片剂，以及制备方法。
背景技术
儿童尤其是幼儿因其特殊的生理特点，导致患儿用药的依从性差；而目前市场上常见的药物活性成分大都带有苦味，在一定程度上加剧了该现状。因此目前的儿童用药中大都含有甜味剂以改善药物的口感，但由于人体的生理构造，即口腔中对甜味最为敏感的是舌尖，而对苦味最为敏感的是舌根，所以人体对于甜味的感知速度会快于苦味；同时由于甜味剂大部分都是水溶性好的化合物，在口中溶解快；从而导致很多药物中会给人一种先甜后苦的感觉，而不能满足掩味的效果。
目前，临床上多采用添加更大量的矫味剂来达到掩味的效果，但效果一般，并没有完全解决该问题，同时过量的甜味剂还可能会婴幼儿的健康带来危害。
发明内容
本发明的第一方面在于提供一种控释组合物，该组合物能够起到优化掩味效果的作用，同时提升安全性。
本发明的控释组合物，包括含药组和掩味组，含药组包括药物活性成分和辅料，掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂。
在一些实施方式中，缓释剂的含量为1～10％，。
在一些实施方式中，辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂中的一种或多种。
在一些实施方式中，含药层与掩味层的崩解时间差为30秒以上，优选30～90秒，更优选30～65秒。
在一些实施方式中，药物活性成分包括盐酸托莫西汀、布洛芬、红霉素、奎宁、咖啡因、盐酸哌甲酯、雷美替胺、托吡酯、阿奇霉素、克拉霉素、左旋咪唑、对乙酰氨基酚、萘普生钠、盐酸昂丹司琼、盐酸丙维林、盐酸西替利嗪、双氯芬酸钠、头孢克肟、盐酸利多卡因、盐酸美金刚、米氮平、盐酸倍他司汀、利培酮、依拉韦伦、穿心莲内酯、黄连素、阿奇霉素中的一种或多种。
可选择的，稀释剂包括甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、山梨醇、尤特奇EPO中的一种或多种。
可选择的，矫味剂包括蔗糖、木糖醇、甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、柠檬酸、安赛蜜和赤藓糖醇中的一种或多种。
可选择的，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
可选择的，缓释剂包括黄原胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
可选择的，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
在一些实施方式中，掩味组中矫味剂的含量为1～10％，优选1～6％。
在一些实施方式中，含药组与掩味组的重量比为4～1:1，优选2～1:1。
本发明的第二方面在于提供一种掩味用颗粒剂，包括第一方面控释组合物，该颗粒剂能够进一步优化掩味效果，同时提高安全性和稳定性。
本发明的掩味用颗粒剂，包括混合均匀的含药颗粒和掩味颗粒；
含药颗粒由含药组构成；
掩味颗粒由掩味组构成；
辅料为稀释剂和矫味剂。
本发明的第三方面在于提供一种掩味用双层片剂，包括第一方面控释组合物，该双层片剂能够进一步优化掩味效果，同时提高安全性和稳定性。
本发明的掩味用双层片剂，包括依次层叠的含药层和掩味层；
含药层由含药组构成；
掩味层由掩味组构成
辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂。
在一些实施方式中，掩味层中矫味剂的含量为1～6％，优选3～6％。
在一些实施方式中，崩解剂与缓释剂的比例为1～5:1，优选1～3:1；
可选择的，崩解剂的重量百分比占含药层的1～10％，优选3～6％；本发明的第四方面在于提供本发明控释组合物的制备的方法，包括如下步骤：
混合含药组的组分，制备第一物料；
混合掩味组的组分，制备第二物料；
将第一物料与第二物料混合。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
因此，旨在本发明覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本发明的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本发明更广阔的方面。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，200～300mg表示左端点“200”和右端点“300”的单位都是mg(毫克)。
本发明第一方面涉及一种控释组合物，该控释组合物通过控制掩味组中矫味剂的释放来达到掩味的效果。该控释组合物包括含药组和掩味组，含药组包括药物活性成分和辅料，辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂中的一种或多种；掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂。服用时，在口腔中随着时间推移，含有药物活性成分的含药组先完成释放，掩味组中的矫味剂在一定时间间隔后才完全释放，从而达到掩盖药物活性成分不良口感的效果。
在一些实施方式中，缓释剂的含量为1～10％，该控释组合物中含药组与掩味组的崩解时间差为30秒以上，优选30～90秒，更优选30～65秒。
在一些实施方式中，药物活性成分包括盐酸托莫西汀、布洛芬、红霉素、奎宁、咖啡因、盐酸哌甲酯、雷美替胺、托吡酯、阿奇霉素、克拉霉素、左旋咪唑、对乙酰氨基酚、萘普生钠、盐酸昂丹司琼、盐酸丙维林、盐酸西替利嗪、双氯芬酸钠、头孢克肟、盐酸利多卡因、盐酸美金刚、米氮平、盐酸倍他司汀、利培酮、依拉韦伦、穿心莲内酯、黄连素、阿奇霉素中的一种或多种。这些药物均具有苦味、辛辣等不良口感或气味，对于服药依从性差的患儿来说是难以接受的，尤其是有后苦的药物，会使得患儿对药物产生抵抗情绪，严重的还会引发呕吐等不良反应。
在一些实施方式中，稀释剂包括甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、山梨醇、尤特奇EPO中的一种或多种。
稀释剂在控释组合物中的含量为40～80％，便于调节其他材料的比例、便于制粒或压片。
在一些实施方式中，矫味剂包括蔗糖、木糖醇、甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、柠檬酸、安赛蜜和赤藓糖醇中的一种或多种。
矫味剂在掩味组中的含量为1～10％，优选1～6％，更优选3～6％，低于市场上常见的掩味组中矫味剂的含量，从而减小大量矫味剂带来的副作用。
在一些实施方式中，崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
在一些实施方式中，缓释剂包括黄原胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
可选择的，聚维酮包括，聚维酮K30(PVP K30)；羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素E3(HPMC E3)，羟丙甲纤维素E5(HPMC E5)和羟丙甲纤维素E15(HPMC E15)。优选低粘度粘合剂。
在一些实施方式中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
可选择的，润滑剂占掩味组的1～3％。
在一些实施方式中，含药组和所述掩味组的重量比为4～1：1，优选重量比为2～1：1。增加了药物活性成分的占比，有利于发挥更好的药效。
本发明的控释组合物可以做成多种剂型，包括颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等。考虑到儿童用药的特殊性，优选颗粒剂和片剂。
因此本发明第二方面涉及一种掩味用颗粒剂剂，包括第一方面控释组合物，该颗粒剂能够进一步优化掩味效果，同时提高安全性。
本发明的掩味用颗粒剂剂，包括混合均匀的含药颗粒和掩味颗粒；含药颗粒由含药组构成，包括药物活性成分和辅料，辅料为稀释剂和矫味剂；掩味颗粒由掩味组构成，包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂。制备该颗粒剂时，先分别将含药组制备得到含药颗粒，将掩味组制备得到掩味颗粒后，将含药颗粒和掩味颗粒按比例混合均匀，即得到掩味用颗粒剂。
该掩味用颗粒剂口服后，因为颗粒形态导致含药颗粒迅速完成释放药物活性成分，而掩味颗粒在缓释剂的作用下在一定时间间隔之后完全释放，从而掩盖药物活性成分的不良口感，该时间间隔即崩解时间差。崩解时间差可以通过调节缓释剂的含量进行调节，掩味颗粒中缓释剂的含量为1～10％，优选1～5％。
本发明第三方面涉及一种掩味用双层片剂，包括第一方面控释组合物，该双层片剂能够进一步优化掩味效果，同时提高安全性。
本发明的掩味用双层片剂，包括依次层叠的含药层和掩味层；含药层由含药组构成，包括药物活性成分和辅料，辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂；掩味层由掩味组构成，包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂。制备该双层片剂时，先分别将含药层和掩味层的药物各自混合均匀后，再按比例称重后进行双层压片。
可选择的，崩解剂的重量百分比占含药层的1～10％，优选1～6％，更优选3～6％；使得含药组能在相对较短时间内完成崩解，同时药物活性成分完成释放。
可选择的，掩味层中缓释剂的重量百分比占掩味层的1～10％，优选2～5％。过少的缓释剂会使得掩味层过早崩解，对于一些有后苦的药物难以掩盖其所有阶段的苦味。
本申请的双层片剂在口服后，含药层在崩解剂的作用下先完成崩解；而掩味层在缓释剂的作用下，在一定时间间隔之后完全释放，从而掩盖药物活性成分的不良口感，该时间间隔即崩解时间差。崩解时间差可以通过崩解剂与缓释剂的比例进行调控，可选择的，崩解剂与缓释剂的比例为1～5：1，优选1～3:1；崩解时间差为30秒以上，优选30～90秒，更优选30～65秒。
本发明的第四方面在于提供制备本发明控释组合物的制备的方法，包括如下步骤：
将各组分过筛备用；按比例混合含药组的组分，制备第一物料；按比例混合掩味组的组分，制备第二物料；然后将第一物料与第二物料按比例称重后混合。做成颗粒剂时，将第一和第二物料用湿法制粒机制粒，纯化水做为粘合剂，然后在60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后过筛网，再按比例混合。做成双层片剂时，第一和第二物料按比例称重混合后需进行双层压片，压片时预压力为0.2～0.4KN，主压力为8～12KN。压片后得到的双层片剂的硬度为60～100N，片剂的片重为200～300mg。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
一.颗粒剂的制备和效果实验
实施例1
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为92％，缓释剂为黄原胶占重量百分比为2％，润滑剂为硬脂酸镁占重量百分比为2％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为19s，掩味颗粒的崩解时间为180s，崩解时间差为161s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为中间有苦味。
实施例2
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为90％，缓释剂为黄原胶占重量百分比为4％，润滑剂为硬脂酸镁占重量百分比为2％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为380s，崩解时间差为360s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为中间有苦味。
实施例3
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为92％，缓释剂为羟丙甲纤维素E3(HPMC E3)占重量百分比为2％，润滑剂为硬脂酸钙占重量百分比为2％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为78s，崩解时间差为58s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为口感良好无苦味。
实施例4
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为92％，缓释剂为HPMC E3占重量百分比为2％，润滑剂为硬脂酸镁占重量百分比为2％，矫味剂为阿斯巴甜占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为80s，崩解时间差为60s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为口感良好无苦味。
实施例5
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为91％，缓释剂为HPMC E3占重量百分比为2％，润滑剂为微粉硅胶占重量百分比为3％，矫味剂为安赛蜜占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为81s，崩解时间差为61s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为口感良好无苦味。
实施例6
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为94％，缓释剂为HPMC E3占重量百分比为2％，润滑剂为硬脂酸钙占重量百分比为2％，矫味剂为甜菊糖苷占重量百分比为2％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为72s，崩解时间差为52s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为口感良好无苦味。
实施例7
将各药物活性成分、矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂分别过40目筛备用。
按比例称重后混合，含药组包括药物活性成分、稀释剂和矫味剂，其中药物活性成分为盐酸托莫西汀，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和尤特奇EPO，分别占重量百分比为65％和20％，矫味剂为三氯蔗糖占重量百分比为5％。掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂，其中稀释剂为乳糖占重量百分比为92％，缓释剂为聚维酮K30(PVP K30)占重量百分比为2％，润滑剂为硬脂酸镁占重量百分比为2％，矫味剂为甜菊糖苷占重量百分比为4％。然后将前述组分分别放入湿法制粒锅中，加入适量纯化水作为粘合剂进行湿法制粒，搅拌速度为300rpm，切刀速度1500rpm，加液时间2min，加液后再制粒2min，60℃干燥至水分为3％以下，粉碎后含药组过250μm筛网，掩味组过0.8mm筛网整粒，分别得到含药颗粒和掩味颗粒，再将两组颗粒按照含药颗粒与掩味颗粒质量比为2:1进行混合即得到颗粒剂。
分别测量含药颗粒和掩味颗粒的崩解时间，分别测量3次取平均值，含药颗粒的崩解时间为20s，掩味颗粒的崩解时间为73s，崩解时间差为53s；同时由实验者口含本实施例制得的颗粒剂，口感评价为口感良好无苦味。
将实施例1～7的配方和参数整理如表1所示。
表1
Figure BDA0003886494530000101
Figure BDA0003886494530000111
分析表1中数据可知，稀释剂的种类和重量占比、润滑剂的种类和重量占比以及矫味剂的种类，对片剂甜味在口腔停留时间影响很小；矫味剂的比重对于片剂甜味在口腔停留时间没有明显影响；缓释剂对片剂甜味在口腔停留时间影响最大，本处方中黄原胶缓释效果优于PVP K30和HPMC E3，而PVP K30的缓释效果优于HPMC E3。因此可以根据药物活性成分粉末或颗粒中不良味道持续时间选择相应的矫味剂缓释处方。
二.双层片剂的制备和效果实验
实施例8
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP XL10)6％，矫味剂为三氯蔗糖4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为61％，甘露醇的重量百分比为30％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为1％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为6％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为40s，崩解时间差为8s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为前期无苦味，有后苦。
实施例9
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为40％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为2％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为6％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为48s，崩解时间差为16s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为前期无苦味，后苦相较于实施例8有改善，但仍存在。
实施例10
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为39％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为3％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为6％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为56s，崩解时间差为24s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为口感良好，后期相较于实施例9有改善，略有苦味。
实施例11
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为38％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为4％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为6％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为62s，崩解时间差为30s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为口感良好，后期无苦味。
实施例12
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为39％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为5％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为72s，崩解时间差为40s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为口感良好，后期无苦味。
实施例13
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为穿心莲内酯，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为50％，甘露醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为乳糖和甘露醇，其中乳糖的重量百分比为60％，甘露醇的重量百分比为30％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂HPMC E3的重量百分比为5％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为3％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为2:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为70s，崩解时间差为38s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为前期略有苦味，后期苦味消失。
将实施例8～13的配方和参数整理如表2所示。
表2
Figure BDA0003886494530000151
Figure BDA0003886494530000161
实施例14
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为盐酸倍他司汀，占重量百分比为15％，稀释剂为预胶化淀粉和山梨醇，其中预胶化淀粉的重量百分比为50％，山梨醇的重量百分比为30％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；其中，稀释剂为预胶化淀粉和山梨醇，其中预胶化淀粉的重量百分比为50％，山梨醇的重量百分比为41％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂黄原胶的重量百分比为2％，矫味剂蔗糖的重量百分比为2％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为1:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为71s，崩解时间差为39s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为口感良好无苦味。
实施例15
将各组分分别过40目筛备用；
取含药层中的各组分按比例混合，制备第一物料，其中药物活性成分为阿奇霉素，占重量百分比为10％，稀释剂为乳糖和山梨醇，其中乳糖的重量百分比为52％，山梨醇的重量百分比为28％，崩解剂PVPP XL10的重量百分比为6％，矫味剂三氯蔗糖的重量百分比为4％；
取掩味层中的各组分按比例混合，制备第二物料；稀释剂为乳糖和山梨醇，其中，乳糖的重量百分比为50％，山梨醇的重量百分比为41％，润滑剂硬脂酸镁的重量百分比为2％，缓释剂琼脂的重量百分比为5％，矫味剂阿斯巴甜的重量百分比为3％；
然后将混合好的第一物料与第二物料称重使第一物料与第二物料的质量比为4:1后转移至旋转压片机中进行压制，预压力设置为0.2～0.4KN，主压力设置为8KN～12KN，压片后称量得到双层片剂的片重为200mg，使用天大天发公司制造的YD-35型片剂硬度仪测得双层片剂的硬度为80N。
将双层片的两层用刀片小心割开，分别测量含药层的崩解时间为32s，掩味层的崩解时间为71s，崩解时间差为39s；同时由实验者口含本实施例制得的双层片剂，口感评价为口感良好无苦味。
由实施例8～15可知，本申请的双层片剂中含药层优先掩味层完成释放，两者的崩解时间差在30秒以上即可达到掩盖药物活性成分后苦的效果；而矫味剂的含量对于能否掩盖前期的苦味有影响，但掩味层中矫味剂的含量对于是否能掩盖后苦几乎没有影响，因此本申请的双层片剂中只需要少量的矫味剂就能达到掩味的目的，避免过量甜味剂对婴幼儿造成影响。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种控释组合物，其特征在于包括含药组和掩味组；
所述含药组包括药物活性成分和辅料；
所述掩味组包括矫味剂、稀释剂、缓释剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于所述缓释剂的含量为1～10％。
3.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于，所述辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于，所述含药组与掩味组的崩解时间差为30秒以上。
5.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于，所述药物活性成分包括盐酸托莫西汀、布洛芬、红霉素、奎宁、咖啡因、盐酸哌甲酯、雷美替胺、托吡酯、阿奇霉素、克拉霉素、左旋咪唑、对乙酰氨基酚、萘普生钠、盐酸昂丹司琼、盐酸丙维林、盐酸西替利嗪、双氯芬酸钠、头孢克肟、盐酸利多卡因、盐酸美金刚、米氮平、盐酸倍他司汀、利培酮、依拉韦伦、穿心莲内酯、黄连素、阿奇霉素中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于，所述矫味剂包括蔗糖、木糖醇、甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、柠檬酸、安赛蜜和赤藓糖醇中的一种或多种；所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；
所述缓释剂包括黄原胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的控释组合物，其特征在于，所述矫味剂的含量为1～10％。
8.一种掩味用颗粒剂，特征在于，包括权利要求1～7任一项所述控释组合物，所述颗粒剂包括混合均匀的含药颗粒和掩味颗粒；
所述含药颗粒由含药组构成；
所述掩味颗粒由掩味组构成；
所述辅料包括稀释剂和矫味剂。
9.一种掩味用双层片剂，其特征在于，包括权利要求1～7任一项所述控释组合物，所述双层片剂包含依次层叠的含药层和掩味层；
所述含药层由含药组构成；
所述掩味层由掩味组构成；
所述辅料包括矫味剂、稀释剂和崩解剂。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述的控释组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
混合所述含药组的组分，制备第一物料；
混合所述掩味组的组分，制备第二物料；
将所述第一物料与所述第二物料混合。
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