SK287586B6

SK287586B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca ritonavir a spôsob jej prípravy

Info

Publication number: SK287586B6
Application number: SK5028-2008A
Authority: SK
Inventors: John F. Bauer; Azita Saleki-Gerhardt; Bikshandarkoil A. Narayanan; Sanjay R. Chemburkar; Ketan Patel; Harry O. Spiwek; Philip E. Bauer; Kimberly A. Allen
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-19
Publication date: 2011-03-04
Also published as: KR100793046B1; CA2674800A1; PT2017269E; BR9912010A; CN1310715B; JP4815050B2; PT1418174E; EP2298751A2; WO2000004016A3; SK922001A3; TWI271400B; AR049658A2; SI1097148T1; MY121765A; NO20042393L; CA2510949A1; NZ509125A; NO20010298D0; CZ2001203A3; CO5090830A1

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy farmaceutickej kompozície obsahujúcej ritonavir, v ktorom sa forma II kryštalického ritonaviru rozpustí v nádobe, ktorou je miešací tank.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nového kryštalického polymorfu (2S,3S,5S)-5-(N(V-((V-metyl-/V-((2-izopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl) amino)-2-(_JV-((5-tiazolyl)metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexánu, spôsobov jeho prípravy, spôsobov použitia ako farmaceutického prípravku a farmaceutickej kompozície obsahujúcej nový kryštalický polymorf. Tento vynález sa tiež týka amorfnej formy (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-mety]-N-((2- izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(jV-((5-tiazolyl)metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexánu a spôsobov jeho prípravy.

Doterajší stav techniky

Inhibítory proteáz vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) sú už niekoľko rokov schválené na liečenie infekcie HIV. Zvlášť účinný inhibítor proteáz HIV je (2.S’,3.S',5S)-5-(N-(_I'v'-((N-metyl-/V-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(V-((5-tiazolyl)metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir), ktorý je označený ako NORVIR®. Je známe, že ritonavir má inhibičný účinok na proteázu HIV, inhibuje infekciu HIV, inhibuje monooxygenázu cytochrómu P450 a zvyšuje farmakokinetiku zlúčenín, ktoré sú metabolizované monooxygenázou cytochrómu P450. Ritonavir je zvlášť účinný ako inhibítor HIV infekcie, a to ak je použitý samotný alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy a/alebo s jedným, alebo viacerými ďalšími inhibítormi HIV proteáz.

Ritonavir a spôsoby jeho prípravy sú opísané v US patente č. 5 541 206, vydanom 30. júla 1996. Tento patent opisuje postupy prípravy ritonaviru, ktoré produkujú kryštalický polymorf ritonaviru, nesúci označenie kryštalická forma I. V podstate čistá forma I má práškový RTG-difrakčný záznam, ^l3C nukleárne magnetické rezonančné spektrum pevného stavu, FT blízke infračervené spektrum a FT stredné infračervené spektrum, ktoré sú na obr. 1, 4, 6 a 8. Uhlové pozície (2 théta) charakteristických pikov práškového RTG-difrakčného záznamu v podstate čistej formy I v obr. 1 sú 3,33° ± 0,1°, 6,76° ± 0,1°, 8,33° ± 0,1°, 14,61° ± 0,1°, 16,33 ± ± 0,1°, 16,76° ± 0,1°, 17,03° ± 0,1°, 18,02° ± 0,1°, 18,62° ± 0,1°, 19,47° ± 0,1°, 19,86° ± 0,1°, 20,25° ± 0,1°, 21,46° ± 0,1 °, 23,46° ± 0,1 ° a 24,36° ± 0,1 °.

Ďalšie postupy prípravy ritonaviru sú opísané v US patente č. 5 567 823, vydanom 22. októbra 1996. Postupom opísaným v tomto patente sa tiež produkuje ritonavir ako kryštalická forma I.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce ritonavir alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sú opísané v US patentoch č. 5 541 206, vydanom 30. júla 1996; 5 484 801, vydanom 16. januára 1996; 5 725 878, vydanom

10. marca 1998 a 5 559 158, vydanom 24. septembra 1996 a v medzinárodnej prihláške č. W098/22106, publikovanej 28. mája 1998 (zodpovedajúcej US patentovej prihláške č. 08/966,495, zo 7. novembra 1997).

Použitie ritonaviru na inhibíciu infekcie HIV je opísané v US patente č. 5,541, 206, vydanom 30. júla 1996. Použitie ritonaviru v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy na inhibíciu infekcie HIV je opísané v US patente č. 5 635 523, vydanom 3. júna 1997. Použitie ritonaviru v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi HIV proteáz na inhibíciu infekcie HIV je opísané v US patente č. 5 674 882, vydanom 7. októbra 1997. Použitie ritonaviru na inhibíciu monooxygenázy cytochrómu P450 a zvýšenie farmakokinetiky zlúčenín metabolizovaných monooxygenázou cytochrómu P450 je opísané v spise W097/01349 publikovanom 16. januára 1997 (zodpovedajúci US prihláške č. 08/687 774, z 26. júna 1996).

Neočakávane sa zistilo, že ritonavir môže byť pripravený ako nový kryštalický polymorf, ktorý nesie označenie kryštalická forma II.

Všetky publikácie, vydané patenty a patentové prihlášky sú tu začlenené formou odkazu.

Podstata vynálezu

V zhode s týmto vynálezom sa uvádza nový v podstate čistý kryštalický polymorf (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((7V-metyl-?/-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(V-((5-tiazolyl)metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexánu (ritonavir). V záujme identifikácie je tento kryštalický polymorf nazývaný ako forma II kryštalického polymorfu ritonaviru.

V podstate čistá forma II má práškový RTG difŕakčný záznam, ^l3C nukleárne magnetické rezonančné spektrum pevného stavu, FT blízke infračervené spektrum a FT stredné infračervené spektrum, ktoré sú uvedené v obr. 2, 5, 7 a 9. 2-théta uhlové pozície charakteristických pikov práškového RTG difrakčného záznamu v podstate čistej formy II uvedenej v obr. 2 sú : 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° a 25,38° ±0,1°.

Prednostnejšie, v podstate čistá forma II je charakterizovaná píkmi práškového RTG difrakčného záznamu majúcich 2-théta uhlové pozície uvedené v obr. 2: 8,67° ± 0,1°, 9,51° ± 0,1°, 9,88° ±0,1°, 10,97° ±0,1°,

13,74° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52° ± 0,1°, 19,80° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23° ± 0,1°, 25,38° ± 0,1°, 26,15° ± 0,1° a 28,62° ± 0,1°.

V podstate čistá forma II kryštalického polymorfu ritonaviru môže byť pripravená z amorfného ritonaviru kontaktom amorfného ritonaviru s C_rC₃ alkoholom. Metóda kontaktu môže byť buď nasýtením amorfnej zlúčeniny v rozpúšťadle pri teplote okolia a následným státím zmesi dlhší čas (napríklad cez noc), alebo rozpúšťaním amorfnej zlúčeniny v rozpúšťadle za zvýšenej teploty, najlepšie pod refluxom, následným schladením na izbovú teplotu a izoláciou formy II.

V ďalšom uskutočnení v podstate čistá forma II kryštalického polymorfu ritonaviru môže byť pripravená z amorfného ritonaviru prípravou saturovaného roztoku amorfného ritonaviru v C_rC₃ alkohole pri izbovej teplote a izoláciou formy II, ktorá vznikne. V praxi to môže byť uskutočnené rozpúšťaním dostatočného množstva amorfného ritonaviru v C_rC₃ alkohole za zvýšenej teploty (pod refluxom) tak, že ochladením roztoku na izbovú teplotu vznikne nasýtený roztok, z ktorého precipituje forma II a môže byť izolovaná.

Preferovaným rozpúšťadlom na prípravu formy II je bezvodý etanol. Izolácia výslednej pevnej látky poskytne požadovanú formu II.

V podstate čistý amorfný ritonavir je pripravený z formy I kryštalického polymorfu ritonaviru topením formy I ritonaviru a následným rýchlym schladením roztopenej látky. Izolácia výslednej pevnej látky poskytne amorfný ritonavir.

V podstate čistý amorfný ritonavir môže byť tiež pripravený pomalým pridávaním roztoku formy I ritonaviru vo vhodnom rozpúšťadle (metylénchlorid a podobne; najlepšie metylénchlorid) s koncentráciou najlepšie okolo 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml rozpúšťadla (najlepšie okolo 1 g ritonaviru/ na približne 1,5 ml metylénchloridu) do anti-rozpúšťadla (napríklad hexán alebo heptán a podobne; najlepšie však hexán) na koncentráciu okolo 60 až 110 ml antirozpúšťadla/g ritonaviru; najlepšie okolo 85 - 90 ml hexánu/g ritonaviru, a následnú izoláciou (napríklad filtráciou) vzniknutej pevnej látky.

Podobne, v podstate čistý amorfný ritonavir môže byť tiež pripravený pomalým pridávaním roztoku formy I ritonaviru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo podobne, s koncentráciou okolo 1 g ritonaviru na približne 1,5 až 2,0 ml rozpúšťadla (najlepšie okolo 1 g ritonaviru/ 1,5 ml metanolu) do anti- rozpúšťadla, ako je metyl t-butyl éter (MTBE) alebo podobne, na koncentrácii okolo 60 - 150 ml antirozpúšťadla/g ritonaviru, najlepšie okolo 90 - 110 ml MTBE/g ritonaviru a ešte lepšie okolo 100 ml MTBE/g ritonaviru, a následnú izoláciou (napríklad filtráciou) vzniknutej pevnej látky.

V podstate čistý amorfný ritonavir môže byť tiež pripravený pomalým pridávaním roztoku formy I ritonaviru vo vhodnom rozpúšťadle (napr. metanolu a podobne; preferovaný je metanol) s koncentráciou okolo 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml rozpúšťadla (najlepšie okolo 1 g ritonaviru/približne 1,6 ml metanolu) do vody teploty okolo 0 °C na koncentrácii 400 až 500 ml vody/g ritonavir (najlepšie okolo 400 ml vody/g ritonaviru), následnú izoláciu (napríklad filtráciou) a sušením výslednej pevnej látky.

V podstate čistý amorfný ritonavir môže byť tiež pripravený lyofilizáciou z roztoku formy I ritonaviru. Preferované rozpúšťadlá sú C_rC₆ alkoholy. Najpreferovanejším rozpúšťadlom j e izobutanol.

Alebo alternatívny preferovaný postup: v podstate čistá forma II môže byť pripravená naočkovaním roztoku formy I ritonaviru vo vhodnom rozpúšťadle (najlepšie Ci-C₃ alkohol; ešte lepšie etanol) nerozpusteným (2Ó)- TV-((15)-l-benzyl-2-((4ó,55)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidín-5-yl)etyl)-2-((((2-izopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3-metylbutánamidom.

V preferovanej metóde je forma I ritonaviru rozpúšťaná v etanole (najlepšie 200 proof etanol, proof = = jednotka stupňovitosti liehu, asi 0,5 %) na koncentráciu od okolo 150 g/1 do koncentrácie okolo 200 g/1, najlepšie okolo 160 g/1. Do roztoku sa pridajú očkovacie kryštály (2S)-7V-((l>S)-l-benzyl-2-((45,5Y)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidín-5-yl)etyl)-2-((((2-izopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3-metylbutánamidu v množstve od asi 0,02 g do asi 0,10 g očkovacích kryštálov/g ritonaviru. Použité množstvo očkovacích kryštálov je také, že prevyšuje saturačné množstvo v použitom rozpúšťadle, čo má za následok prítomnosť nerozpustených očkovacích kryštálov v roztoku ritonaviru. Zmes sa ponechá stáť pri teplote od asi 0 °C do asi 15 °C (najlepšie okolo 5 °C) počas od asi 12 hodín do asi 48 hodín (najlepšie okolo 24 hodín). Výsledná kryštalická forma II ritonaviru je izolovaná filtráciou.

V ďalšej alternatívnej uprednostňovanej metóde, v podstate čistá forma II môže byť pripravená rekryštalizáciou formy I alebo zmesi formy I a formy II z roztoku vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etylacetát alebo izopropylacetát, alebo chloroform a iné rozpúšťadlá s podobnou dielektrickou konštantou; najlepšie však etylacetát), naočkovaním kryštálov formy II a následným pridaním anti-rozpúšťadla (napríklad, heptán, hexán, toluén, petroléter a iné podobné anti-rozpúšťadlá s podobnou dielektrickou konštantou; preferovaný je heptán). Množstvo pridaných očkovacích kryštálov je také, že prevyšuje saturačné množstvo v použitom rozpúšťadle, čo má za následok stálu prítomnosť nerozpustených očkovacích kryštálov v roztoku ritonaviru.

V preferovanom postupe sa ritonavir (forma I alebo zmes formy I a formy II) rozpustí v etylacetáte (od 4,0 1 do okolo 6,0 1/kg ritonaviru) za zvýšenej teploty (pri teplote od asi 65 °C do teploty okolo 70 °C). Roztok sa pomaly ochladí na teplotu asi 55 °C až asi 50 °C, najlepšie na teplotu okolo 52 °C. Pridajú sa očkova cie kryštály formy II ritonaviru (od 0,5 g očkovacích kryštálov formy ΙΙ/kg ritonaviru do 10,0 g očkovacích kryštálov formy ΙΙ/kg ritonaviru, najlepšie približne 1,25 g očkovacích kryštálov formy ΙΙ/kg ritonavir) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote od asi 55 °C do asi 50 °C, najlepšie pri teplote približne 52 °C. Množstvo pridaných očkovacích kryštálov je také, že prevyšuje saturačné množstvo v použitom rozpúšťadle, čo má za následok stálu prítomnosť nerozpustených očkovacích kryštálov v roztoku ritonaviru. Pridá sa heptán (približne 1,0 l/kg ritonaviru až asi 4,0 l/kg ritonaviru; najlepšie však okolo 2,8 l/kg ritonaviru) za stáleho miešania a zmes sa nechá pomaly chladiť na približne 25 °C, potom sa mieša počas najmenej 12 hodín pri teplote asi 25 °C. Produkt sa izoluje filtráciou/centrifugáciou a suší sa za tepla pod vákuom. Vo výrobnom meradle (300 až 400 kg dávok), sa zistilo, že izolácia filtráciou/centrifugáciou je značne rýchlejšia pre formu II než pre zodpovedajúce množstvo formy 1(16 hodín oproti 24 až 30 hodinám).

Bolo tiež zistené, že forma II alebo zmesi formy II a formy I môžu byť prevedené na v podstate čistú formu I rozpúšťaním za tepla formy II alebo zmesi formy II a formy I vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etylacetát alebo izopropylacetát a podobne; najlepšie však etylacetát) v koncentrácii 1 kg ritonaviru/4 1 rozpúšťadla (najlepšie etylacetátu). Horúci roztok ritonaviru sa pomaly pridá (najlepšie cez filter) do kašovitej suspenzie očkovacích kryštálov formy I ritonaviru (asi 0,5 až asi 10 hmotnostných % vztiahnuté na množstvo formy II ritonaviru alebo zmesi formy II a formy I; lepšie okolo 0,5 až asi 5 hmotnostných % a najlepšie 0,5 až 1 hmotnostných %) vo vhodnom anti- rozpúšťadle (napríklad heptán alebo hexán a podobne; najlepšie však heptán) v koncentrácii okolo 1 kg ritonaviru (forma II alebo zmes formy II a formy I) na približne 4 až 8 1 antirozpúšťadla (najlepšie 1 kg ritonaviru (forma II alebo zmes formy II a formy I)/približne 4 1 heptánu). Zmes sa ochladí na teplotu okolo 20 °C a mieša sa počas najmenej 3 hodín. Izoluje sa (napríklad filtráciou) a sušením výslednej pevnej látky sa získa forma I ritonaviru.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je práškový RTG difrakčný záznam v podstate čistej formy I kryštalického polymorfu ritonaviru.

Obr. 2 je práškový RTG difrakčný záznam v podstate čistej formy II kryštalického polymorfu ritonaviru. Obr. 3 je práškový RTG difrakčný záznam v podstate čistého amorfného ritonaviru.

Obr. 4 je 400 MHz ¹³C nukleárne magnetické rezonančné spektrum pevnej v podstate čistej formy I kryštalického polymorfu ritonaviru.

Obr. 5 je 400 MHz ¹³C nukleárne magnetické rezonančné spektrum pevnej v podstate čistej formy II kryštalického polymorfu ritonaviru.

Obr. 6 je FT blízke infračervené spektrum v podstate čistej formy I kryštalického polymorfu ritonaviru.

Obr. 7 je FT blízke infračervené spektrum v podstate čistej formy II kryštalického polymorfu ritonaviru. Obr. 8 je FT stredné infračervené spektrum v podstate čistej formy I kryštalického polymorfu ritonaviru. Obr. 9 je FT stredné infračervené spektrum v podstate čistej formy II kryštalického polymorfu ritonaviru. Obr. 10 je diferenciálne snímaný kalorimetrický termogram v podstate čistého amorfného ritonaviru. Nasledujúce príklady sa tu uvádzajú na naznačenie prípravy nových foriem ritonaviru podľa tohto vynálezu a prevedenia formy II na formu I.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava amorfného ritonaviru

Kryštalický polymorf formy I ritonaviru (100 g) sa nechá roztopiť zahrievaním pri 125 °C. Roztopený polymorf sa udržuje pri teplote 125 °C počas 3 hodín. Potom sa rýchlo ochladí umiestnením kontajnera s polymorfom do Dewarovej nádoby s tekutým dusíkom. Vzniknutá sklovina sa rozmiesi pomocou misky s tíčikom, čím sa získa amorfný ritonavir (100 g). Prášková difrakčná RTG analýza potvrdila, že produkt je amorfný. Diferenciálne snímanou kalorimetrickou analýzou sa stanovil bod skleného prechodu, a to od asi 45 °C do približne 49 °C. (Meranie začalo pri 45,4 °C a skončilo pri 49,08 °C, so stredom pri 48,99 °C).

Príklad 2

Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)

Amorfný ritonavir (40,0 g) sa rozpustí vo vriacom bezvodom etanole (100 ml). Ochladením roztoku na izbovú teplotu sa získa nasýtený roztok. Roztok sa ponechá stáť cez noc pri izbovej teplote a vzniknutá pevná látka sa izoluje zo zmesi filtráciou a suší sa na vzduchu, čím sa získa forma II (približne 24,0 g).

Príklad 3

Príprava (25)-7V-((15)-l-benzyl-2-((45,55)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidm-5-yl)etyl)-2-((((2-izopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3-metylbutánamidu

Príklad 3 a

Príprava (45,55)-5-((25)-2-t-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidín-2-ónu

Soľ (25,35,55)-2-amino-3-hydroxy-5-í-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexán sukcinátu (30 g, 63 mmol; US patent č. 5 654 466), ((5-tiazolyl)metyl)-(4-nitrofenyl)karbonát hydrochlorid (22,2 g; US Patent č. 5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) sa zmieša s 300 ml vody a 300 ml etylacetátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút. Potom sa oddelí organická vrstva a zahrieva sa pri 60 °C počas 12 hodín. Potom sa mieša pri 20 až 25 °C počas 6 hodín a pridajú sa 3 ml hydroxidu amónneho (29 % amoniak vo vode) a zmes sa mieša počas 1,5-hodiny. Výsledná zmes sa premyje 4 x 200 ml 10 % vodným uhličitanom draselným a organická vrstva sa oddelí a odparí pod vákuom do vzniku oleja. Olej sa suspenduje v 250 ml heptánu. Heptán sa odparí pod vákuom, čím sa získa žltá pevná látka. Žltá pevná látka sa rozpustí v 300 ml THF a pridá sa 25 ml 10 % vodného hydroxidu sodného. Po troch hodinách miešania sa zmes upraví na pH 7 prídavkom 4N HCI (okolo 16 ml). THF sa odparí pod vákuom do vzniku vodného zvyšku, do ktorého sa pridá 300 ml destilovanej vody. Po zamiešaní vznikne jemná suspenzia pevných látok. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou a sfiltrovaná pevná látka sa premyje vodou (1400 ml) v niekoľkých dávkach. Výsledkom je požadovaný produkt.

Príklad 3b

Príprava (45,55)-5-((25)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidín-2-ónu

Surový mokrý produkt z príkladu 3a sa rozmieša v 1 N HCI (192 ml) a kaša sa zahreje na 70 °C za stáleho miešania. Po hodine sa pridá THF (100 ml) a miešanie pokračuje pri 65 °C počas 4 hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu 20 - 25 °C a mieša sa pri tejto teplote cez noc. THF sa odstráni odparením pod vákuom a výsledný vodný roztok sa ochladí na teplotu okolo 5 °C, čo spôsobí čiastočné zrazenie. Vodná zmes sa upraví na pH 7 prídavkom 50 % vodného hydroxidu sodného (približne 18,3 g). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) pri teplote okolo 15 °C. Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml soľanky a organická vrstva sa oddelí a mieša so síranom sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Táto zmes sa ohrieva na horúcej platni počas 1 hodiny pri 45 °C. Horúca zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtračná podložka sa premyje etylacetátom (100 ml). Filtrát sa odparí pod vákuom, čím sa získa olej. Olej sa znovu rozpustí v metylénchloride (300 ml) a rozpúšťadlo sa odparí pod vákuom. Výsledný olej sa suší pri izbovej teplote pod vákuom. Získa sa požadovaný produkt (18,4 g) ako sklovitý sirup.

Príklad 3 c

Príprava (25)-7V-((15)-l-benzyl-2-((45,55)-4-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidín-5-yl)etyl)-2-((((2-izopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3-metylbutánamidu

A^ľ-((N-Metyl-N((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valín (10,6g, 33,9 mmol; US patent č. 5 539 122 a medzinárodná patentová prihláška č. W098/00410), produkt z príkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) sa rozpustí v THF (200 ml). Potom sa pridá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) do THF zmesi a zmes sa mieša pri 22 °C počas 4 hodín. Pridá sa kyselina citrónová (25 ml 10 % vodný roztok) a miešanie pokračuje počas 30 minút. THF sa potom odparí pod vákuom. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (250 ml) a premyje sa 10 % roztokom kyseliny citrónovej (175 ml). Na zrýchlenie separácie vrstiev sa pridá NaCl (5 g). Organická vrstva sa postupne premyje 10 % vodným uhličitanom sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva sa potom suší nad síranom sodným (20 g), sfiltruje sa a odparí pod vákuom. Výsledný produkt (20,7 g peny) sa rozpustí v horúcom etylacetáte (150 ml) a potom sa pridá heptán (75 ml). Po ochladení sa pridá ďalších 75 ml heptánu a zmes sa zahrieva pod refluxom. Po ochladení na izbovú teplotu sa neutvorí žiadny precipitát. Rozpúšťadlá sa odparia pod vákuom a zvyšok sa znovu rozpustí v zmesi 200 ml etylacetátu/100 ml heptánu. Malé množstvo nerozpustenej pevnej látky sa odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v zmesi 100 ml etylacetátu/50 ml heptánu, čím vznikne číry roztok. Roztok sa ochladí na -10 °C, čím sa utvorí biely precipitát. Zmes sa ponechá stáť pri -15 °C počas 24 hodín. Výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje zmesou 1 : 1 etylacetát/heptán (2 x 24 ml) a suší sa vo vákuovej peci pri 55 °C. Získa sa požadovaný produkt ako béžová pevná látka (16,4 g).

’H NMR (DMSO-d₆) δ 7,84 (1H, dublet J = 8,6), 7,71 (1H, singlet), 7,32 - 7,11 (11 H, multiplet), 6,09 (1H, dublet J = 8,5), 4,51 (1H AB J = 16,2), 4,43 (1H AB J = 16,2), 4,22 (1H, multiplet), 4,07 (1H, multiplet), 3,96 (1H, dublet dubletu J = 7,3, 7,4), 3,65 (1H, multiplet), 3,23 (1H, septuplet J = 6,9), 2,89 (3H, singlet), 2,84 - 2,60 (4H, multiplet), 1,94 (1H, multiplet), 1,76 - 1,49 (2H, multiplet), 1,30 (6H, dublet J = 6,9), 0,80 (3H, dublet J = 5,8), 0, 77 (3H, dublet J = 5,8).

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 177,2, 171,5, 157,6, 157,5, 152,8, 138,3, 136,5, 129,5, 129,2, 128,2, 128,0, 126,4, 126,0, 1 14,0, 77,2, 59,9, 57,6, 48,2, 46,2, 40,4, 40,1, 39,1, 34,5, 32,4, 30,3, 22,8, 22,8, 19,4, 18,3.

Príklad 4

Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)

Do roztoku 1,595 g formy I ritonaviru v 10 ml 200 proof etanolu sa pridá také množstvo produktu z príkladu 3c (približne 50 mikrogramov), že sa nerozpustí všetok pridaný produkt príkladu 3c. Táto zmes sa ponechá stáť pri teplote 5 °C počas 24 hodín. Výsledné kryštály sa izolujú filtráciou cez 0,45 mikrónový nylonový filter a sušia sa na vzduchu, čím sa získa forma II ritonaviru.

Príklad 5

Alternatívna príprava kryštalického ritonaviru (forma II)

Etylacetát (6,0 L/kg ritonaviru) sa pridá do ritonaviru (forma I alebo zmes formy I a formy II) v reakčnej nádobe. Zmes sa mieša a zahrieva na 70 °C, dokiaľ sa všetka pevná látka nerozpustí. Roztok sa sfiltruje (použitím centrifugačnej pumpy a 5 x 20 palcov filtrov majúcich pórovitosť 1,2 mikrónov) a filtrát sa ochladí na 52 °C rýchlosťou 2-10 °C/hodinu. Do tohto roztoku sa pridá také množstvo očkovacích kryštálov formy II ritonaviru (okolo 1,25 g očkovacích kryštálov formy Il/kg ritonaviru), že sa všetky kryštály nerozpustia a zmes sa mieša pri 52 °C počas nie menej než 1 hodina pri trepacej rýchlosti 15 ot/min. Zmes sa potom ochladí na 40 °C rýchlosťou 10 °C/hodinu. Pridá sa heptán (2,8 l/kg ritonavir) pri rýchlosti 7 1/minútu za stáleho miešania. Zmes sa nechá ochladiť na 25 °C rýchlosťou 10 °C/hodinu za stáleho miešania. Potom sa zmes mieša počas nie menej než 12 hodín pri 25 °C. Produkt sa izoluje filtráciou, použije sa centrifúga Heinkelovho typu (pracovná doba približne 16 hodín). Produkt sa suší pri 55 °C pod vákuom (50 mm Hg) počas 16 - 25 hodín, čim sa získa kryštalická forma II ritonaviru.

Príklad 6

Príprava amorfného ritonaviru

Forma I ritonaviru (40 g) sa rozpustí v metylénchloride (60 ml). Tento roztok sa pomaly pridáva počas 15 minút do banky s okrúhlym dnom, vybavenej vrchným miešadlom a obsahujúcej hexány (3,5 1). Výsledná kaša sa ponechá v chlade počas 10 minút. Precipitát sa sfiltruje a suší sa pri izbovej teplote vo vákuovej peci, čím sa získa amorfný ritonavir (40 g).

Príklad 7

Príprava amorfného ritonaviru

Forma I ritonaviru (5 g) sa rozpustí v metanole (8 ml). Tento roztok sa pomaly pridá do banky s okrúhlym dnom vybavenej vrchným miešadlom a obsahujúcej destilovanú vodu (2 1), po túto dobu sa vnútorná teplota udržuje blízko teploty 0 °C. Výsledná pevná látka sa sfiltruje, čím sa získa lepkavá pevná látka, ktorá sa suší vo vákuovej peci pri 20 - 25 °C počas 12-18 hodín. Získa sa amorfný ritonavir (2,5 g).

Príklad 8

Príprava formy I ritonaviru

Forma II ritonaviru (1 kg) sa pridá do reaktora (A) a následne sa pridá etylacetát (4 1). Táto zmes sa refluxuje, pokiaľ sa všetka pevná látka nerozpustí. Do oddeleného reaktora (B) sa pridá také množstvo očkovacích kryštálov formy I ritonaviru (5 g), nasledovaných prídavkom heptánu (4 1), že všetky očkovacie kryštály sa nerozpustia. Táto zmes (kaša) sa mieša pri 23 °C ± 5 °C.

Horúci roztok z reaktora A sa pomaly filtruje, použitím 0,2 mikrónovej filtračnej vložky, do zmesi v reaktore B počas nie menej než 2 hodiny. Výsledná kaša v reaktore B sa ochladí na 20 °C a mieša sa počas nie menej než 3 hodiny. Výsledná kaša sa sfiltruje, sfiltrovaná pevná látka sa premyje heptánom a potom sa suší vo vákuovej peci pri 65 °C. Získa sa forma I ritonaviru.

Preferované farmaceutické kompozície obsahujúce ritonavir, špeciálne formu II ritonaviru, majú nasledu-

júce zloženie, zapuzdrené v jemnej elastickej želatínovej kapsule.
Forma II ritonaviru	100,0 mg
Etanol, bezvodý	120,0 mg
Olejová kyselina	709,75 mg
Butylovaný hydroxytoluén	0,25 mg
Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL®)	60,0 mg
Voda	10,0 mg

Preferované kompozície môžu byť pripravené nasledujúcou metódou. Nasledujúci protokol je použitý na prípravu 1000 jemných želatínových kapsúl:

Hmotnosť Názov Množstvo (g) (mg/kapsuly)

Q. S.	Dusík, N. F.	Q. S.
118,0	Etanol, absolútny, USP, 200 Proof	118,0
2,0	Etanol, absolútny, USP, 200 Proof	2,0
0,25	Butylovaný hydroxytoluén, NF	0,25
704,75	Olejová kyselina, NF	704,75
100,0	Ritonavir forma II	100,0
10,0	Voda, prečistená, USP (destilovaná)	10,0
60,0	Polyoxyl 35 ricínový olej, NF	60,0
5,000	Olejová kyselina, NF	5,000

Miešací tank a vhodný kontajner sa prepláchne dusíkom. Naváži sa 118,0 g etanolu, prekryje sa dusíkom a uchová sa na neskoršie použitie. Potom sa naváži druhý podiel etanolu (2 g) a mieša sa s 0,25 g butylovaného hydroxytoluénu, pokiaľ sa nevyčíri. Zmes sa prekryje dusíkom a uschová sa. Hlavný miesiaci tank sa zahreje na 28 °C (nie viac než 30 °C). 704,75 g olejovej kyseliny sa potom preleje do miešacieho tanku. 100,0 g formy II ritonaviru sa potom pridá do olejovej kyseliny a mieša sa. Potom sa pridá etanol/butylovaný hydroxytoluén do miešacieho tanku a potom sa pridáva predtým navážených 118,0 g etanolu a mieša sa počas najmenej 10 minút. Potom sa do tanku preleje 10 g vody a mieša sa, pokiaľ sa roztok nevyčíri (nie menej než 30 minút). 60,0 g Polyoxyl 35 ricínového oleja sa preleje do tanku a mieša sa, pokiaľ sa homogenizuje. Roztok sa uchová pri 2 - 8 °C, pokiaľ sa nevloží do kapsúl. Podľa postupu opísanom v medzinárodnej patentovej prihláške W098/22106 sa každá jemná želatínová kapsula naplní 1,0 g roztoku a jemné želatínové kapsuly sa potom sušia a uchovávajú pri 2 - 8 °C.

Ako tu bolo použité, termín „v podstate čistý“, ak je použitý vo vzťahu k polymorfu ritonaviru, sa týka polymorfu ritonaviru, formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než okolo 90 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 10 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 10 % žiadnej inej formy ritonaviru. Prednostnej šie termín „v podstate čistý“ sa týka polymorfu ritonaviru, formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než asi 95 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 5 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 5 % žiadnej inej formy ritonaviru. Ešte lepšie termín „v podstate čistý“ sa týka polymorfu ritonaviru, formy I alebo formy II, ktorého čistota je vyššia než asi 97 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 3 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 3 % žiadnej inej formy ritonaviru.

Ako tu bolo použité, termín „v podstate čistý“, ak je použitý vo vzťahu k amorfnému ritonaviru, sa týka amorfného ritonaviru, ktorého čistota je vyššia než asi 90 %. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 10 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 10 % žiadnej inej formy ritonaviru. Prednostnejšie termín „v podstate čistý“, ak je použitý vo vzťahu k amorfnému ritonaviru, sa týka amorfného ritonaviru, ktorého čistota je vyššia než asi 95 %. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 5 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 5 % žiadnej inej formy ritonaviru. Ešte lepšie termín „v podstate čistý“, ak je použitý vo vzťahu k amorfnému ritonaviru, sa týka amorfného ritonaviru, ktorého čistota je vyššia než asi 97 %. To znamená, že amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 3 % ktorýchkoľvek iných zlúčenín a zvlášť potom neobsahuje viac než asi 3 % žiadnej inej formy ritonaviru.

RTG difrakčná analýza práškových vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky pre RTG difrakčnú analýzu sa pripravia rozotrením práškovej vzorky (bez nutného predchádzajúceho rozotrenia) do tenkej vrstvy na držiaku vzoriek a jemným zarovnaním vzorky mikroskopickým podložným sklíčkom. Bol použitý Nicolet 12/V RTG difrakčný systém s nasledujúcimi parametrami: zdroj RTG žiarenia: Cu-Kctl; rozsah: 2,00 - 40,00 ° 2 théta; snímacia rýchlosť: 1,00 stupeň/minútu; veľkosť kroku: 0,02 stupňa; vlnová dĺžka: 1,540562 Ä.

Charakteristické pozície píkov práškovej RTG difrakcie sú pre polymorfy uvedené v termínoch uhlovej pozície (2 théta) s prípustnou variabilitou ± 0,1° . Táto prípustná variabilita je špecifikovaná v US Pharmacopeia, strany 1843 - 1844 (1995). Variabilita ± 0, 1° má zmysel pri porovnávaní dvoch práškových difrakčných RTG záznamov. V praxi, ak je difrakčný vzorový pík z jednej vzorky stanovený rozsahom uhlových polôh (2 théta), teda meraná poloha piku je ± 0,1° a difrakčný vzorový pík z inej vzorky je určený rozsahom uhlových polôh (2 théta), teda meraná poloha piku je ± 0,1° a pokiaľ sa tieto rozsahy polôh píkov prekrývajú, potom sa uvažuje, že tieto dva piky majú rovnakú uhlovú polohu (2 théta). Napríklad, ak je difrakčný vzorový pík z jednej vzorky určený polohou 5,20°, na účel porovnania prípustná variabilita dovoľuje, aby bol pík určený polohou v rozsahu 5,10° - 5,30°. Ak je porovnávací pík z inej difrakčnej vzorky určený polohou piku 5,35°, na účel porovnania prípustná variabilita dovoľuje, aby bol pík určený polohou v rozsahu 5,25° - 5,45°. Pretože je tu prekrytie medzi dvoma rozsahmi polôh píkov (t. j. 5,10° - 5,30° a 5,25° - 5,45°) tieto dva porovnávané piky sú uvažované ako piky s rovnakou uhlovou polohou (2 théta).

Nukleárna magnetická rezonančná analýza pevných vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Bol použitý prístroj Bruker AMX-400 MHz s nasledujúcimi parametrami: CP - MAS (priečne polarizovaný magický uhoľ rotácie); frekvencia spektrometra pre ^l3C: 100,627952576 MHz; pulzná sekvencia: cp21ev; kontaktná doba: 2,5 milisekúnd; teplota: 27,0 °C; spinový pomer: 7000 Hz; relaxačné oneskorenie: 6,000 sekúnd; šírka 1. impulzu: 3,8 mikrosekúnd; šírka 2. impulzu: 8,6 mikrosekúnd; akvizičný čas: 0,034 sekúnd; šírka rozmietania 30303,0 Hz; 2000 snímok.

FT blízka infračervená analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom . Vzorky boli analyzované ako bez prímesí, neriedené prášky v čistej sklenenej liekovke objemu 3,55 cm³. Bol použitý Nicolet Magna Systém 750 FT-IR spektrometer s prístrojom blízkej infračervenej oblasti Nicolet SablR s optovláknovou sondou majúcou nasledujúce parametre: zdroj: biele svetlo, detektor: PbS; rozdeľovač svetla: CaF₂; rozstup vzoriek: 1,0000; digitizér bitov: 20; rýchlosť zrkadla: 0,3165; apertúra: 50,00; zisk vzorky: 1,0; horný priepustný filter: 200,0000; dolný priepustný filter: 11000,0000; počet meraní vzoriek: 64; dĺžka snímania 75,9 sekúnd; rozlíšenie: 8,000; počet meraných bodov: 8480; počet bodov FFT: 8192; frekvencia laseru: 15798,0 cm'¹; pozícia piku interferogramu: 4096; apodizácia: Happ-Genzel; počet meraní pozadia: 64 a zisk pozadia: 1,0.

FT stredná infračervená analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky boli analyzované ako bez prímesí, neriedené prášky. Bol použitý Nicolet Magna Systém 750 FT-IR spektrometer so Spectra-Tech InspectlR video-microanalytickým príslušenstvom a Germániový kryštál s utlmenou totálnou odrazovosťou (Ge ATR) s nasledujúcimi parametrami: infračervený zdroj; detektor MCT/A; rozmetač zväzku KBr; vzdialenosť vzoriek: 2,0000; digitizér bitov: 20; zrkadlová rýchlosť: 1,8988; apertúra: 100,00; zisk vzorky: 1,0; homý priepustný filter: 200,0000 ; dolný priepustný filter: 20000,0000; počet snímok vzorky: 128; dĺžka snímania: 79,9 sekúnd; rozlíšenie: 4,000; počet snímaných bodov: 8480; počet FFT bodov: 8192; laserová frekvencia: 15798,0 cm’¹; pozícia piku interferogramu: 4096; apodizácia: trojuholníková; počet snímok pozadia: 128 a zisk pozadí 1,0.

Diferenciálne snímaná kalorimetrická analýza vzoriek bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom: Bol použitý A T. A. Teplotný Analyzátor 3100 s diferenciálnym kalorimetrickým modulom 2910 spoločne s Modulovaným DSC softvérom verzie 1,1 A. Parametre analýzy: hmotnosť vzorky: 2,28 mg, vzorka umiestnená v krytej nezvlnenej hliníkovej miske; rýchlosť zahrievania: od izbovej teploty do 150 °C pri 5 °C/minútu pri dusíkovom zavzdušnení.

Uvedené je len na ilustráciu, nie na obmedzenie uvedeného uskutočnenia vynálezu. Variácie a zmeny, ktoré sú známe a bežné pre odborníkov v odbore sú obmedzené v rámci predmetu a charakteru vynálezu, ktoré sú definované v priložených patentových nárokoch.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície obsahujúcej ritonavir, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa rozpustenie formy II kryštalického ritonaviru, ktorá má charakteristické piky práškového RTG difrakčného záznamu s hodnotami 2-théta 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° a 25,38° ± 0,1°, v nádobe.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedenou nádobou je miešací tank.

3. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená farmaceutická kompozícia je roztok.

4. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že uvedená forma II kryštalického ritonaviru má charakteristické piky práškového RTG difrakčného záznamu s hodnotami 2-théta 8,67° ± 0,1°, 9,51° + 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 10,97° ± 0,1°, 13,74° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52° ± 0,1°, 19,80° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23° ± 0,1°, 25,38° ± 0,1°, 26,15° ± 0,1° a 28,62° ± 0,1°.