NO318385B1 - Krystallinsk polymorf av (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)-amino)-2-(N-((5-tiazolyl)metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan og fremgangsmateved dens fremstilling, samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen og anvendelse av forbindelsen. - Google Patents

Description

Teknisk felt

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny krystallinsk polymorf av (2S,3S,5S)-5-(N-{N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-ti-azolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-ti-azolyl)metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan, fremgangsmåter ved dens fremstilling. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelsen samt anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infeksjoner.

Oppfinnelsens bakgrunn

Inhibitorer av humant immunsviktvirus(HIV)-protease har vært godkjent for anvendelse i behandlingen av HIV-infeksjon i flere år. En spesielt effektiv HIV-proteasehemmer er (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazo-lyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazo-lyl)-metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir), hvilken markedsføres som NORVIR<*>. Ritonavir er kjent å være virkningsfull i hemmingen av HIV-protease, hemmingen av HIV-infeksjon, hemmingen av cytokrom P450 monooksygenase og forsterkningen av farmakokinetikken til forbindelser som metaboliseres av cytokrom P450 monooksygenase. Ritonavir er spesielt effektiv i hemmingen av HIV-inf eks jon når den anvendes alene eller i kombinasjon med en eller flere reverse transkriptasehemmere og/eller en eller flere andre HIV-proteasehemmere. ;Ritonavir og fremgangsmåter ved dens fremstilling er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.541.206, publisert 30. juli 1996. Dette patent beskriver fremgangsmåter ved fremstilling av ritonavir hvilke frembringer en krystallinsk polymorf av ritonavir som kalles krystallinsk Form I. Vesentlig ren Form I har pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret, <13>C fast fase kjernemagnetisk resonansspektrumet, FT nær infra-rød spektrumet og FT midt infrarød spektrumet som vises i henholdsvis figur. 1, 4, 6 og 8. De angulære posisjoner ;(to theta) til de karakteristiske topper i pulverrøntgen-diffraksjonsmønsteret av vesentlig ren Form I vist i figur 1 er 3,33° ± 0,1°, 6,76° ± 0,1°, 8,33° ± 0,1°, 14,61° ± 0,1°, 16,33° ± 0,1°, 16,76° ± 0,1°, 17,03° ± 0,1°, 18,02° ± 0,1°, 18,62° ± 0,1°, 19,47° ± 0,1°, 19,86° ± 0,1°, 20,25° ± 0,1°, 21,46° ± 0,1°, 23,46° ± 0,1° og 24,36° ± 0,1°. ;En annen fremgangsmåte ved fremstillingen av ritonavir er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.567.823, publisert 22. oktober 1996. Fremgangsmåten beskrevet i dette patent fremstiller også ritonavir som krystallinsk Form I. ;Farmasøytiske sammensetninger omfattende ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.541.206, publisert 30. juli 1996; 5.484.801, publisert 16. januar 1996; 5.725.878, publisert 10. mars 1998; og 5.559.158, publisert 24. september 1996 og i internasjonal søknadnr. WO98/22106, publisert 28. mai 1998 (som tilsvarer U.S. serienr. 08/966.495, inngitt 7. november 1997). ;Anvendelsen av ritonavir for å hemme en HIV-infeksjon er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.541.206, publisert 30. juli 1996. Anvendelsen av ritonavir i kombinasjon med en eller flere reverse transkriptasehemmere for å hemme en HIV-infeksjon er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.635.523, publisert 3. juni 1997. Anvendelsen av ritonavir i kombinasjon med en eller flere HIV-proteasehemmere for å hemme en HIV-infeksjon er brakt for dagen i U.S. patentnr. 5.674.882, publisert 7. oktober 1997. Anvendelsen av ritonavir for å hemme cytokrom P450 monooksygenase og for å forsterke farmakokinetikken til forbindelser metabo-lisert av cytokrom P450 monooksygenase er brakt for dagen i WO97/01349, publisert 16. januar 1997 (som tilsvarer U.S. serienr. 08/687.774, inngitt 26. juni 1996). ;Det har nå uventet blitt oppdaget at ritonavir kan fremstilles som en ny krystallinsk polymorf hvilken kalles krystallinsk Form II. ;Alle publikasjoner, publiserte patenter og patentsøknader sitert heri er herved omfattet ved referanse. ;Kort beskrivelse av tegningene ;FIG. 1 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den vesentlig rene Form I krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 2 er pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret av den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 3 er 400 MHz fast fase <13>C-kjernemagnetisk resonansspektrumet av den vesentlig rene Form I krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 4 er 400 MHz fast fase <13>C-kjernemagnetisk resonansspektrumet av den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 5 er det FT nære infrarøde spektrum av den vesentlig rene Form I krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 6 er det FT nære infrarøde spektrum av den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 7 er det FT midtre infrarøde spektrum av den vesentlig rene Form I krystallinske polymorf av ritonavir. FIG. 8 er det FT midtre infrarøde spektrum av den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir. ;Redegjørelse for oppfinnelsen ;I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er det en ny vesentlig ren krystallinsk polymorf av (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)-karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)-metoksy-karbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan (ritonavir). For identifikasjonens skyld er denne krystallinske polymorf angitt som den Form II krystallinske polymorf av ritonavir. ;Vesentlig ren Form II har pulverrøntgendiffraksjonsmønste-ret, <13>C fast fase kjernemagnetisk resonansspektrumet, det FT nære infrarøde spektrum og det FT midtre infrarøde spektrum som vises i henholdsvis figur 2, 5, 7 og 9. De to-theta vinkelposisjoner av karakteristiske topper i pulver-røntgendif f raks jonsmønsteret av vesentlig ren Form II som vist i FIG. 2 er: 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° og 25,38° ± 0,1°. ;Mer foretrukket, er vesentlig ren Form II karakterisert ved topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret som har to-theta vinkelposisjoner som vist i FIG. 2 på: 8,67° ± 0,1°, 9,51° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 10,97° + 0,1°, 13,74° ± 0,1°, ;16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52° ± 0,1°, 19,80° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23° ± 0,1°, 25,38° ± 0,1°, 26,15° ± 0,1° og 28,62° ± 0,1°. ;Den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir kan fremstilles fra amorf ritonavir ved å bringe amorf ritonavir i kontakt med en Cl-C3-alkohol. Kontakt-fremgangsmåten kan være enten ved å mette den amorfe forbindelse i løsningsmidlet ved omgivelsestemperatur og deretter tillate blandingen å stå i en lengre tidsperiode (for eksempel, natten over) eller ved å løse den amorfe forbin-deise i løsningsmidlet ved hevet temperatur, fortrinnsvis ved refluks, etterfulgt av avkjøling av løsningen til romtemperatur og isolering av Form II. ;I en utførelse av fremgangsmåten, kan den vesentlig rene Form II krystallinske polymorf av ritonavir fremstilles fra amorf ritonavir ved å fremstille en mettet løsning av amorf ritonavir i en Cl-C3-alkohol ved romtemperatur og isolere Form II som resulterer. I praksis kan dette oppnås ved å løse opp en tilstrekkelig mengde amorf ritonavir i C1-C3-alkoholen ved hevet temperatur (opp til refluks) slik at når løsningen tillates å kjøle til romtemperatur oppnås en mettet løsning, fra hvilken Form II presipiterer og kan isoleres. Et foretrukket løsningsmiddel for fremstillingen av Form-II er vannfri etanol. Isolering av det resulterende faste stoff gir Form II. ;Vesentlig ren amorf ritonavir fremstilles fra den Form I krystallinske polymorf av ritonavir ved smelting av Form I ritonavir og hurtig avkjøling av smeiten. Isolering av det resulterende faste stoff gir amorf ritonavir. ;Alternativt, i en foretrukket fremgangsmåte, kan vesentlig ren Form II fremstilles ved å kime en løsning av ritonavir Form I i et egnet løsningsmiddel (fortrinnsvis en Cl-C3-al-kohol; mest foretrukket etanol) med uløst (2S)-N-((IS)-1-benzyl-2-{(4S,5S)-4-benzyl-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)etyl)-2-((((2-isopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)-karbonyl)amino)-3-metylbutanamid. I en foretrukket fremgangsmåte oppløses ritonavir Form I i etanol (fortrinnsvis 200 proof etanol) ved en konsentrasjon på fra ca 150 g/l til ca 200 g/l, fortrinnsvis ca 160 g/l. Til løsningen tilsettes kimkrystaller av (2S)-N-{(IS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)etyl)-2-((((2-isopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino) -3-metylbutanamid i en mengde på fra ca 0,02 g til ca 0,10 g kimkrystaller/g ritonavir. Mengden med tilsatte kimkrystaller er slik at den overskrider metningsmengden i løsningsmidlet som anvendes slik at det er uløste kimkrystaller tilstede i ritonavirløsningen. Blandingen tillates å stå ved en temperatur på fra ca 0°C til ca 15°C (fortrinnsvis ca 5°C) i fra ca 12 timer til ca 48 timer (fortrinnsvis ca 24 timer). Den resulterende krystallinske ritonavir Form II isoleres ved filtrering. ;I enda en annen foretrukket alternative fremgangsmåte, kan vesentlig ren Form II fremstilles ved omkrystallisering av Form I eller blandinger av Form I og Form II fra en løsning i et egnet løsningsmiddel (for eksempel etylacetat eller isopropylacetat eller kloroform og lignende andre løsnings-midler med lignende dielektrisitetskonstant; fortrinnsvis etylacetat), med kiming med Form II krystaller, etterfulgt av tilsetting av et anti-løsningsmiddel (for eksempel heptan, heksan, toluen, petroleumseter og lignende andre anti-løsningsmidler med lignende dielektrisitetskonstant; fortrinnsvis heptan). Den tilsatte kimkrystallmengde er slik at den overskrider metningsmengde i løsningsmidlet som anvendes slik at det er uløste kimkrystaller tilstede i ri-tonavirløsningen. I en foretrukket fremgangsmåte, løses ritonavir (Form I eller en blanding av Form I og Form II) i etylacetat (fra ca 4,0 1 til ca 6,0 l/kg ritonavir) med oppvarming (ved fra ca 65°C til ca 70°C) . Løsningen avkjø-les langsomt til fra ca 55°C til ca 50°C, fortrinnsvis ca 52°C. Kimkrystaller av ritonavir Form II (fra-ca 0,5 g Form II kimkrystaller/kg ritonavir til ca 10,0 g Form II kimkrystaller/kg ritonavir, fortrinnsvis ca 1,25 g Form II kimkrystaller/kg ritonavir) tilsettes og blandingen omrøres i ca 1 time ved en temperatur på fra ca 55°C til ca 50°C, fortrinnsvis ca 52°C. Den tilsatte mengde kimkrystaller er slik at den overskrider metningsmengden i løsningsmidlet som anvendes slik at det er uløste kimkrystaller tilstede i ritonavirløsningen. Heptan (fra ca 1,0 l/kg ritonavir til ca 4,0 l/kg ritonavir; fortrinnsvis ca 2,8 l/kg ritonavir) tilsettes med blanding og blandingen tillates å avkjøle langsomt til ca 25°C og omrøres deretter i minst 12 timer ved ca 25°C. Produktet isoleres ved filtrering/sentrifu-gering og tørkes under vakuum med oppvarming. I en produk-sjonsskala (300-400 kg-batcher), har det blitt observert at isolering ved filtrering/sentrifugering er vesentlig ras-kere for Form II enn for den tilsvarende mengde av Form I (16 timer versus 24-30 timer). ;Det har også blitt funnet at Form II eller blandinger av Form II og Form I kan konverteres til vesentlig ren Form I ved å løse opp Form II eller en blanding av Form II og Form I i et egnet løsningsmiddel (for eksempel etylacetat eller isopropylacetat og lignende; fortrinnsvis etylacetat) ved en konsentrasjon på ca 1 kg ritonavir/4 1 løsningsmiddel (fortrinnsvis etylacetat) med oppvarming. Den varme løsning av ritonavir tilsettes langsomt (fortrinnsvis gjennom et filter) til en slurry med kimkrystaller av ritonavir Form I (fra ca 0,5% til ca 10 vekt% relativ til mengde ritonavir Form II eller blanding av Form II og Form I; fortrinnsvis fra ca 0,5% til ca 5 vekt%, og mest foretrukket fra ca 0,5% til ca 1 vekt%) i et anti-løsningsmiddel (for eksempel heptan eller heksan og lignende; fortrinnsvis heptan) ved en konsentrasjon på ca 1 kg ritonavir (Form II eller blanding av Form II og Form I) per ca 4-8 1 anti-løsningsmiddel (fortrinnsvis, ca 1 kg ritonavir (Form II eller blanding av Form II og Form I)/ ca 4 1 heptan). Blandingen avkjøles til ca 20°C og omrøres i minst 3 timer. Isolering (for eksempel ved filtrering) og tørking av det resulterende faste stoff gir ritonavir Form I. ;De følgende eksempler vil tjene til å ytterligere illus-trere fremstillingen av de nye ritonavirformer av oppfinnelsen og konversjonen av Form II til Form I. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av amorf ritonavir ;Form I krystallinsk polymorf ritonavir (100 g) ble smeltet ved 125°C ved oppvarming av Form I. Smeiten ble holdt ved en temperatur på 125°C i 3 timer. Smeiten ble hurtig av-kjølt ved å plassere beholderen inneholdende smeiten i en Dewar-kolbe inneholdende flytende nitrogen. Det resulterende glass ble knust med en morter og pistill for å gi amorf ritonavir (100 g). Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse bekreftet at produktet var amorft. Differensiell skanning kalorimetrisk analyse bestemte at glasstransisjonspunktet var fra ca 45°C til ca 49°C. (Målt begynnelse ved 45/4°C og som slutter ved 49,08°C, med et midtpunkt på 48, 99°C). ;Eksempel 2 ;Fremstilling av krystallinsk Ritonavir ( Form II) ;Amorf ritonavir (40,0 g) ble løst i kokende vannfri etanol (100 ml). Ved å tillate denne løsning å avkjøle til romtemperatur, ble en mettet løsning erholdt. Etter henstand natten over ved romtemperatur, ble det resulterende faste stoff isolert fra blandingen ved filtrering og lufttørket for å gi Form II (omtrent 24,0 g). ;Eksempel 3 ;Fremstilling av ( 2S)- N-(( IS)- l- benzyl- 2-(( 4S, 5S)- 4- benzyl-2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- yl) etyl)- 2-(((( 2- isopropyl- l, 3- ti-azol- 4- yl) metyl) amino) karbonyl) amino)- 3- metylbutanamid Eksempel 3a ;Fremstilling av ( 4S, 5S)- 5-(( 2S)- 2- t- butyloksykarbonylamino-3- fenylpropyl)- 4- benzyl- l, 3- oksazolidin- 2- on ;(2S, 3S, 5S)-2-amino-3-hydroksy-5-t-butyloksykarbonylamino-1,6-difenylheksan succinatsalt (30 g, 63 mmol; U.S. patentnr. 5.654.466), ((5-tiazolyl)metyl)-(4-nitrofenyl)kar-bonat-hydroklorid (22,2 g; U.S. patentnr. 5.597.926) og na-triumbikarbonat (16,2 g) ble blandet med 300 ml vann og 300 ml etylacetat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ;ca 30 minutter. Den organiske fase ble deretter separert og varmet ved ca 60°C i 12 timer, og deretter omrørt ved 20-25°C i 6 timer. 3 ml ammoniumhydroksid (29% ammoniakk i vann) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1,5 time. Den resulterende blanding ble vasket med 4 x 200 ml 10% vandig kaliumkarbonat og den organiske fase ble separert og dampet inn under vakuum for å gi en olje. Oljen ble suspendert i ca 250 ml heptan. Heptanen ble dampet inn under vakuum for å gi et gult fast stoff. Det gule faste stoff ble løst i 300 ml THF og 25 ml 10% vandig natriumhydroksid ble tilsatt. Etter omrøring i ca 3 timer, ble blandingen justert til pH 7 ved tilsetting av 4N HC1 (ca 16 ml). THF-en ble dampet inn under vakuum for å etterlate et vandig residu, til hvilket ble tilsatt 300 ml destillert vann. Etter om-røring resulterte denne blanding i en fin suspensjon av fast stoff. Det faste stoff ble samlet ved filtrering og det filtrerte faste stoff ble vasket med vann (1400 ml) i flere porsjoner, som resulterte i det ønskede produkt. ;Eksempel 3b ;Fremstilling av ( 4S, 5S)- 5-(( 2S)- 2- amino- 3- fenylpropyl)- 4-benzyl- 1, 3- oksazolidin- 2- on ;Det ubehandlede, fuktige produkt fra eksempel 3a ble slem-met i IN HC1 (192 ml) og slurryen ble varmet til 70°C med omrøring. Etter 1 time ble THF (100 ml) tilsatt og omrø-ringen ved 65°C ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle til 20-25°C og ble omrørt natten over ved 20-25°C. THF-en ble fjernet ved inndampning under vakuum og den resulterende vandige løsning ble avkjølt til ca 5°C, hvilket forårsaket at noe presipitasjon fant sted. Den vandig blanding ble justert til pH 7 ved tilsetting av 50% vandig natriumhydroksid (ca 18,3 g). Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) ved ca 15°C. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml saltvannsløsning og den organiske fase ble separert og omrørt med natriumsulfat (5 g) og Darco G-60 (3 g). Denne blanding ble varmet på en varmeplate i 1 time ved 45°C. Den varme blanding ble deretter filtrert gjennom et sjikt av diatoméjord og filterputen ble vasket med etylacetat (100 ml). Filtratet ble dampet inn under vakuum for å gi en olje. Oljen ble løst igjen i metylenklorid (300 ml) og løsningsmidlet ble dampet inn under vakuum. Den resulterende olje ble tørket ved romtemperatur under vakuum for å gi det ønskede produkt (18,4 g) som en glassaktig sirup. ;Eksempel 3c ;Fremstilling av ( 2S)- N-(( IS)- l- benzyl- 2-(( 4S, 5S)- 4- benzyl-2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- yl) etyl)-2-(((( 2- isopropyl- l, 3- ti-azol- 4- yl) metyl) amino) karbonyl) amino)- 3- metylbutanamid ;N-((N-metyl-N((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl) -L-valin (10,6 g, 33,9 mmol; U.S. patentnr. 5.539.122 og internasjonal patentsøknadnr. WO98/00410), produktet fra eksempel 3b (10,0 g, 32,2 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) ble løst i THF (200 ml). 1,3-dicyklohek-sylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) ble deretter tilsatt til THF-blandingen og blandingen ble omrørt ved 22°C i 4 timer. Sitronsyre (25 ml 10% vandig løsning) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 30 minutter. THF-en ble deretter dampet inn under vakuum. Residuet ble løst i etylacetat (250 ml) og vasket med 10% sitronsyreløsning (175 ml). NaCl (5 g) ble tilsatt for å akselerere separasjonen av fa-sene. Den organiske fase ble sekvensielt vasket med 10% aq. natriumkarbonat (2 x 200 ml) og vann (200 ml). Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat (20 g), filtrert og dampet inn under vakuum. Det resulterende produkt (20,7 g av et skum) ble løst i varm etylacetat (150 ml) og deretter ble heptan (75 ml) tilsatt. Ved avkjøling, ble nye 75 ml heptan tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Ved avkjøling til romtemperatur ble intet presipitat dannet. Løsningsmidlene ble dampet inn under vakuum og residuet ble løst igjen i en blanding av 200 ml etylacetat /100 ml heptan. Den lille mengden uløst fast stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet inn under vakuum og residuet ble løst i en blanding av 100 ml etylacetat/ 50 ml heptan, som ga en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til -10"C og et hvitt presipitat ble dannet. Blandingen ble tillatt å stå ved -15°C i 24 timer. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med 1:1 etylacetat/heptan (2 x 24 ml) og tørket i en vakuumovn ved 55°C for å gi det ønskede produkt som et beige fast stoff (16,4 g). ;<*>H NMR (DMSO-de) 8 7,84 (1H, dublett J=8,6), 7,71 (1H, singlet), 7,32-7,11 (11H, multiplett), 6,09 (1H, dublett J=8,5), 4,51 (1H AB J=16,2), 4,43 {1H AB J=16,2), 4,22 (1H, multiplett), 4,07 (1H, multiplett), 3,96 (1H, dublett av dublett J=7,3,7,4), 3,65 (1H, multiplett), 3,23 (1H, sep-tett J=6,9), 2,89 (3H, singlet), 2,84-2,60 (4H, multiplett), 1,94 (1H, multiplett), 1,76-1,49 (2H, multiplett), 1,30 (6H, dublett J=6,9), 0,80 (3H, dublett J=5,8), 0,77 (3H, dublett J=5,8) <13>C NMR (DMSO-d6) 8 177,2, 171,5, 157,6, 157,5, 152,8, 138,3, 136,5, 129,5, 129,2, 128,2, 128,0, 126,4, 126,0, 114,0, 77,2, 59,9, 57,6, 48,2, 46,2, 40,4, 40,1, 39,1, 34,5, 32,4, 30,3, 22,8, 22,8, 19,4, 18,3.

Eksempel 4

Fremstilling av krystallinsk ritonavir ( Form II)

Til en løsning av 1,595 g ritonavir Form I i 10 ml 200 proof etanol ble det tilsatt en mengde av produktet fra eksempel 3c (omtrent 50 mikrogram) slik at ikke all den tilsatt mengde av produktet fra eksempel 3c løste seg. Denne blanding ble tillatt å stå ved ca 5°C i 24 timer. De resulterende krystaller ble isolert ved filtrering gjennom 0,45 mikron nylonfilter og lufttørket for å gi ritonavir Form II.

Eksempel 5

Alternativ fremstilling av krystallinsk ritonavir ( Form II)

Etylacetat (6,0 l/kg ritonavir) ble tilsatt til ritonavir (Form I eller en blanding av Form I og Form II) i et reak-sjonskar. Blandingen ble omrørt og varmet til 70°C inntil alt fast stoff var løst. Løsningen ble filtrert (ved å be-nytte en sentrifugepumpe og 5X20 tommer patronfiltere med en porøsitet på 1,2 mikron) og filtratet ble tillatt å av-kjøle til 52°C i en hastighet på 2-10°C/time. Til denne løsning ble det tilsatt en mengde ritonavir Form II kimkrystaller (ca 1,25 g Form II kimkrystaller/kg ritonavir) slik at alle ikke kimkrystallene løste seg og blandingen ble omrørt ved 52°C i minst 1 time med en rørehastighet på 15 RPM. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle til 40°C med en hastighet på 10°C/time. Heptan (2,8 l/kg ritonavir) ble tilsatt med en hastighet på 7 l/minutt med blanding. Blandingen ble tillatt å avkjøle til 25°C med en hastighet på 10°C/time med blanding.

Deretter ble blandingen omrørt i minst 12 timer ved 25°C. Produktet ble isolert ved filtrering ved å anvende en Hein-kel-type sentrifuge (kjøretid omtrent 16 timer). Produktet ble tørket ved 55°C under vakuum (50 mm Hg) i 16-25 timer for å gi ritonavir krystall Form II.

Eksempel 8

Fremstilling av ritonavir Form I

Ritonavir Form II (1 kg) ble tilsatt til en reaktor (A), etterfulgt av tilsettingen av etylacetat (4 1). Denne blanding ble refluksert inntil alt det faste stoff var løst.

Til en separat reaktor (B) ble det tilsatt en mengde kimkrystaller av ritonavir Form I (5 g), etterfulgt av tilsettingen av heptan (4 1), slik at ikke alle kimkrystallene ble løst. Denne blanding (en slurry) ble omrørt ved 23°C ±5°C.

Den varme løsning fra reaktor A ble langsomt filtrert, ved å anvende en 0,2 mikron filterpatron, til blandingen i reaktor B over minst 2 timer. Den resulterende slurry i reaktor B ble avkjølt til 20°C og omrørt i minst 3 timer.

Den resulterende slurry ble filtrert, det filtrerte faste stoff ble vasket med heptan og deretter tørket i en vakuumovn ved 65°C for å gi ritonavir Form I.

En foretrukket farmasøytisk sammensetning omfattende ritonavir, spesielt ritonavir Form II, har den følgende sammensetning, innkapslet i en myk elastisk gelatinkapsel.

Den foretrukne sammensetning kan fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte.

Den følgende protokoll anvendes i fremstillingen av 1000 myke gelatinkapsler:

En blandetank og passende beholder skylles med nitrogen. 118,0 g etanol veies, dekkes med nitrogen, og holdes til senere bruk. Den andre alikvot med etanol (2 g) veies deretter, og blandes med 0,25 g butylert hydroksytoluen inntil klar. Blandingen dekkes med nitrogen og holdes. Hovedblandetanken varmes til 28°C {skal ikke overskride 30°C). 704,75 g oleinsyre fylles deretter i blandetanken. 100,0 g ritonavir Form II tilsettes deretter til oleinsyren med blanding. Etanol/butylert hydroksytoluen tilsettes deretter til blandetanken, etterfulgt av de tidligere målte 118,0 g etanol og blandes i minst 10 minutter. 10 g vann fylles deretter på tanken og blandes inntil løsningen er klar (i minst 30 minutter). 60,0 g polyoksyl 35 castorolje fylles i tanken og blandes inntil uniform. Løsningen lagres ved 2-8 °C inntil innkapsling. I henhold til prosedy-rene beskrevet i internasjonal patentsøknad WO98/22106, fylles 1,0 g av løsningen i hver myke gelatinkapsel og de myke gelatinkapsler tørkes deretter, og lagres ved 2-8°C.

Som anvendt her, refererer begrepet "vesentlig ren", når det anvendes med referanse til en polymorf av ritonavir, til en polymorf av ritonavir, Form I eller Form II, som er mer enn ca 90% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen forbindelse og, spesielt ikke inneholder mer enn ca 10% av noen annen form av ritonavir. Mer fortrukket refererer begrepet "vesentlig ren" til en polymorf av ritonavir, Form I eller Form II, som er mer enn ca 95% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen forbindelse og, spesielt ikke inneholder mer enn ca 5% av noen annen form av ritonavir. Enda mer foretrukket, refererer begrepet "vesentlig ren" til en polymorf av ritonavir, Form I eller Form II, som er mer enn ca 97% ren. Dette betyr at polymorfen av ritonavir ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen forbindelse og, spesielt ikke inneholder mer enn ca 3% av noen annen form av ritonavir.

Pulverrøntgendiffraksjonsanalyse av prøver ble utført på den følgende måte. Prøver for røntgendiffraksjonsanalyse ble preparert ved å spre prøvepulveret (uten at noen tidligere knusing er krevet) i et tynt lag på prøveholderen og forsiktig flate prøven med et objektglass. Et Nicolet 12/V Røntgendiffraksjonssystem ble anvendt med de følgende parametere: Røntgenkilde: Cu-Kccl; Område: 2,00-40,00° to theta; Skanningshastighet: i,00 grader/minutt; Trinnstør-relse: 0,02 grader; Bølgelengde: 1,540562 ångstrøm.

Karakteristiske pulverrøntgendiffraksjonsmønstertopp-posisjoner er rapportert for polymorfer uttrykket ved de angulaere posisjoner (to theta) med en tillatt variabilitet på 0,1°. Denne tillatte variabilitet er spesifisert av U.S. Pharmacopeia, side 1843-1844 (1995). Variabiliteten på 0,1° er ment å bli anvendt når to pulverrøntgendiffrak-sjonsmønstere sammenlignes. I praksis, dersom en diffrak-sjonsmønstertopp fra ett mønster er tilordnet et område angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og en diffraksjonsmønstertopp fra det andre mønster er tilordnet et område angulære posisjoner (to theta) som er den målte topp-posisjon ± 0,1° og hvis disse toppområde posisjoner overlapper, så er de to topper ansett å ha den samme angulære posisjon (to theta). For eksempel, dersom en diffraksjonsmønstertopp fra ett mønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,20°, for sammenligningsformål tillater den tillatte variabilitet toppen å være tilordnet en posisjon i området fra 5,10° - 5,30°. Dersom en sammenlig-ningstopp fra det andre diffraksjonsmønster er bestemt til å ha en topp-posisjon på 5,35°, for sammenligningsformål tillater den tillatte variabilitet toppen å være tilordnet en posisjon i området 5,25° - 5,45°. Fordi det er overlapp mellom de to områder med topp-posisjoner (dvs. 5,10° - 5,30° og 5,25° - 5,45°) anses de to topper som sammenlignes å ha den samme angulære posisjon (to theta).

Fast fase kjernemagnetisk resonansanalyse av prøver ble ut-ført på den følgende måte. Et Bruker AMX-400 MHz instru-ment ble anvendt med de følgende parametere: CP- MAS (kryss-polarisert "magic" vinkel spinning); spektrometer-frekvens for <13>C var 100,627952576 MHz; pulssekvens var cp21ev; kontakttid var 2,5 millisekunder; temperatur var 27,0 °C; spinnhastighet var 7000 Hz; relaksasjonsforsin-kelse var 6,000 sek; lst pulsbredde var 3,8 mikrosekunder; 2<nd> pulsbredde var 8,6 mikrosekunder; akkvisisjonstid var 0,034 sekunder; søkebredde var 30303,0 Hz; 2000 skann.

FT nær infrarød analyse av prøver ble utført på den følg-ende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere inneholdt i et klart glass 1 dramflaske. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med et Nicolet Sa-blR nær infrarød fiberoptisk sondetilbehør ble anvendt med de følgende parametere: kilden var hvitt lys; detektoren var PbS; strålesplitteren var CaF2; prøvemellomrom var 1,0000; digitaliseringsbits var 20; speilhastighet var 0,3165; aperturen var 50,00; prøvegjenvinning var 1,0; høy-passeringsfilteret var 200,0000; lavpasseringsfilteret var 11000,0000; antall prøveskann var 64; samlelengden var 75,9 sekunder; oppløsningen var 8,000; antall skannpunkter var 8480; antall FFT-punkter var 8192; laserfrekvensen var 15798,0 cm -1; interferogram topp-posisjonen var 4096; apodisasjonen var Happ-Genzel; antall bakgrunnsskann var 64 og bakgrunnsgjenvinningen var 1,0.

FT midt infrarødanalyse av prøver ble utført på den følg-ende måte. Prøver ble analysert som rene, ufortynnede pulvere. Et Nicolet Magna System 750 FT-IR spektrometer med et Spectra-Tech InspectIR video mikroanalysetilbehør og en Germanium attenuerende total reflektans (Ge ATR) krystall ble anvendt med de følgende parametere: kilden var infra-rød; detektoren var MCT/A; stråleplitteren var KBr; prøve-mellomrom var 2,0000; digitaliseringsbits var 20; speilhastighet var 1,8988; aperturen var 100,00; prøve gjenvinning var 1,0; høypasseringsfilteret var 200,0000; lavpasseringsfilteret var 20000,0000; antall prøveskann var 128; samlelengden var 79,9 sekunder; oppløsningen var 4,000; antall skannpunkter var 8480; antall FFT-punkter var 8192; laserfrekvensen var 15798,0 cm -1; interferogram topp-posisjonen var 4096; apodisasjonen var triangulær; antall bakgrunnsskann var 128 og bakgrunnsgjenvinning var 1,0.

Differensiell skanning kalorimetrisk analyse av prøver ble utført på den følgende måte. A T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 med Differential Scanning Calorimetry module 2910 ble anvendt, sammen med Modulated DSC software versjon 1.1A. Analyseparametere var: Prøve vekt: 2,28 mg, plas-sert i en dekket, ufoldet aluminiumskål; Oppvarmingshas-tighet: romtemperatur til 150°C ved 5°C/minutt under en nitrogenstrøm.

Det foregående er bare illustrativt for oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen til de beskrevne utførel-ser. Variasjoner og endringer som er åpenbare for fagman-nen er ment å være innenfor rammen og naturen av oppfinnelsen som er definert i de etterfølgende krav.

Claims (12)

1. Krystallinsk polymorf av (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valiny-1)amino)-2-(N-((5-tiazolyl)metoksykarbonyl)amino)-1, 6-dife-nyl-3-hydroksyheksan med karakteristiske topper i pulver-røntgendif f raks jonsmønsteret ved verdier på to theta på 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° og 25,38° ± 0,1°.

2. Krystallinsk polymorf ifølge krav 1, med karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret ved verdier på to theta på ,

8,67° + 0,1°, 9,51° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 10,97° ± 0,1°, 13,74° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° + 0,1°, 19,52° ± 0,1°, 19,80° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49° + 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23° ± 0,1°, 25,38° ± 0,1°, 26,15° ± 0,1° og 28,62° ± 0,1°.

3. Den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf av (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-{(2-isopropyl-4-tiazo-lyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-tiazo-lyl)metoksykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroksyheksan med karakteristiske topper i pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret ved verdier på to theta på 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°,

16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° og 25,38° ± 0,1°.

4. Den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, med karakteristiske topper i pulverrøntgendiffrak-sjonsmønsteret ved verdier på to theta på 8,67° ± 0,1°,

9,51° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 10,97° ± 0,1°, 13,74° ± 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52° ± 0,1°, 19,80° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23° + 0,1°, 25,38° ± 0,1°, 26,15° + 0,1° og 28,62° ± 0,1°.

5. Fremgangsmåte ved fremstillingen av den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å kime en løsning av ritonavir med kimkrystaller av (2S)-N-((IS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)etyl)-2-((((2-isopropyl-l,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)-karbonyl)amino)-3-metylbutanamid i en mengde slik at det er uløste kimkrystaller i ritonavir-løsningen.

6. Fremgangsmåte ved fremstillingen av den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å kime en løsning av ritonavir i en Cl-C3-alkohol med kimkrystaller av (2S)-N-((IS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)etyl)-2-((((2-isopropyl-1,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)-karbonyl)amino)-3-metylbutanamid i en mengde slik at det er uløste kimkrystaller i ritonavirløsningen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at Cl-C3-alkoholen er etanol.

8. Fremgangsmåte ved fremstillingen av den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å kime en løsning av ritonavir med kimkrystaller av ritonavir Form II, etterfulgt av tilsetting av et anti-løsningsmiddel .

9. Fremgangsmåte ved fremstillingen av den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å kime en løsning av ritonavir i etylacetat med kimkrystaller av ritonavir Form II, etterfulgt av tilsetting av heptan.

10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av den mer enn 90 % rene krystallinske polymorf ifølge krav 3, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å kime en løsning av ritonavir i etylacetat ved fra ca 50°C til ca 55°C med kimkrystaller av ritonavir Form 11, etterfulgt av tilsetting av heptan og avkjøling til ca 25°C.

11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infeksjoner.