HU230150B1 - Amorf ritonavir és eljárás előállítására - Google Patents

Description

A találsoásry tárgyát sri!6navir{(2S3S_{5S)-3-(N'<bi-((N-ín^:et:íFNA(2-i©opröp!l“l4iazoirl)-metiÍ}-amióo)-k8rix<niii-l,-valll)-auiioo}-2-(N-((5-t:;az<4il)-sr;etc:Ks-karixarií)-3rttlí;o)- 1 A-dstéirii-a ·Ηΐΰ;·©χ1-6©κΰ±Ι új kristályos polimorf akrkja képezi, továbbá eljárás ennek előáll itásásn és hatóanyagként való alkalmazása, valamint m áj kristályos pobmriot tartalmazó gyógyásrab ke:: záráé?· vele A találmány tárgyát képezi ez:e;s kivét a ritooavir fi23i,3S,5Sj-5-(N-(bi“t(N-t!tetlbb;-((2-i©epropfl-4-tla©eij:l)-rf5etj:l)-amlao)”karbi>snl3-l,-va:ijl)-amÍ!to)-2-(0-(tS-t!aaoei)-roetori-k8ri>ónll)-pí;3Í©r!)-'1:,6-d:sfe©:b-3-blor!S:Kl-be©ánj: amorf alakja, valamint eijátés e vegyület clóálUtasára.

A© elmúlt években a HÍV teelésáre jóvábsgyták ;t humán hrantniblányt okozó vírus. (HÍV) groteáz mhibitnraiaak alkalmazását. IriV proteáz mblbltorkóaí kídönöson eredtcóayeseck mufatkozetl: a (28,36,58)-5-(19 -(N-t(N -©•©1)Ι-Ν-((2-;ζ©ρΓορ4“4-Αζ©Ι)))-η3όίΙ))-8©;1η©>48Ζ0νί4)-Ο'ν©ΐ11)'^η!)8©)-2-Ο4“Ο5“Ρί;ζο4Ι)-ίη©Αίνι-krtí'boíttll-itmlnö)·· 1 .ó-;:Ílfer?ltH-b:ldr»xi-Áezáít (rltöegvlH, ami btÖR VIA néven- körűi (orgatemba, A rhomsvlrról ismomfes·, hogy képes a HÍV preteází gát© lei, alkalmazható HÍV fertőzések iofciíbriorákání, a oltokriim 9450 monooxigenáz inhibitoraként, váSánbní a oítokröm IM56 mösmovigenáz által metabobzáit vegyűlések fermakmduetlkájáeak javtiására, A ritöstevir klllőnösen hatásos a.HÍV fertőzés gátlására, amemmlbes? öa magában egyedül vagy egy vagy több revet© Srauszkriptá© Irüűbliozrsl A-Vagy így vagy több egyéb t11V prsűeáz. inhibltorsol együtt kombinálva alkalmazzák.

A. rlt?mavlri, vakarást a© előállítására szolgáló módszereket az 5 541 ©06 számé amerikai egyesült állasnokhd; szabadalmi leírásban Ismertetik la megadás iáöpeoga; 196. jűlios 30.;. A letrásbaa teertetett művelettel ritonavirt állítanak ele, sz eljárás eredményeként rifehavíz kristályos polimmtltoz jakiak, amit l-«s förotájű kristálynak neveznek. A láoycgéber? tiszta 1-es Ibmtájű kristályok por-rómgenüirirakelöa képe, a szilárd állapotban felvett ^;C mágneses magrezonancia spektruma, a közeli I T infravörös spektruma és a közép Ff átíravörós spektruma ismeri, ezeket: az !., -k, 6. és 8. ábrák szemléltetik, A lényegében tiszta i-es formájú tetmék pst-irinlgendifítskclos képében a jellemző •csúcsokhoz, tartozó szög pozíciókat (2 tót©) a© I. ábra mmaóa be. ezek értéke: 3,33 ± 00 A 606 ± 9,1:2 8,53 ± 0,1, 14,61” ±00, 16,33 é 0,1”, 606 ± 0.0, 17,03 ±

0,12 18,02 ± 0,1, 18,02 ± 00, 10,47 ±002 19,86 ± 002 20,25 ± 0,1 24,56 i 0,42

21,46 ±9.1, 23,46 ± 00 és

Az: 3 367 823 számú amerikai egyesek állasnokbeli szabadaloü leírásba© (megadás időpontja: 1996, október 22.) a ritoaavir további előállítási eljárását Ismertetik, A bemutatott, eljárással sasaién a riűmavlr l-es fearmdű kristályos slagja .állítható· el6,

Rilonavá't: vagy e vegyület gyógyászaidéi; megfelel© sóját tsrtaimazó gyógyászati kösafertéítyeiíet ítatíatntik hé az alábbi közlemények: 5 541. 206 számú amerikai egyesölt: államokbeli szabadalmi leírás (megadás időpontja: 1006. július 30,):; 5 484 801 azúmú amerikai egyesült: államokbeli szabadalmi leírás (megadás Idűgörtlia; 1900, .január 16.); 5 725 878 számú amerikai egyesüli áilátnokbcli szabadalmi leírás (megadás Időpontjuk 1998, március 10,):; valamint Ősz 5 359 158 azóínó amerikai egyesült állansekbelt szabadakra: leírás: (megadás időpontja: 1996. szeptember 24,), továbbá © WÖ 9:8122106 számi) oeorzeíkOzi közrebocsátás; Irat (közre55

*.*

Κ X *

Φ X Φ

Φ X .X > -y χ φ > <· bocsátás időpontja: 1 ^;ίΆ -oá- ns 28.} (amely közrebocsátás: ira- tartalma megegyezik a -18/966 495 szama amesomi egveséit államokból: szábadsí-ni bejetestfes anyagával (bejelentés rtapja: 1997. í-ovémber ?,).

A tlfeaavir alkalntazdsa HÍV fertőzések gátlására ez 5 541 206 számú amerikai egyasult államokbeli szabndabni felnobsn körmi ismertetésre (nregadás időpontja: í 9%. juhos 50.). A otemavlt és egy vagy több m« tmnszkrigiáz iehibltot kootbináciős alkaknazását Hlv fertőzések gátlására az 5 635 525 szarná .nocdkel egyesült álfentoisbell szabadalmi lettás ismerteti (megadás idöpnnijn: 1907. lűnltts 5-}- A ritonavir és egy vagy tbbb HTV proteáz inlőbltet kombinációs afeslmazásás a. HÍV fertőzések gadésára az 5 674 882 száráé smenksl egyesült áttanrekbeli szabadalmi leírás ltja le: |ntega<lás időpontja:: 1907, október ?.;. A ritooavir alkalmazása ebekzom 9450 tnonooKlgenáz gátlására és a elfeísrdss 0450 mons:exigená.z áhal metabobzák vegyűletek: i(l hamzakoki-mílkájánsk tokozására a WO 92/01549 számú nemzetközi közrebocsátás: Iratba® os: bemuertva (közrebocsátás időpontja: 1997. immár 16.f, (amely megfelel a 08/687 774 szánd: amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lettásban foglaltaknak (bejelentés: napa: ;9<m jénlus 26,).

Meglepő möd-rn azt találtuk, begy a ritonavir előáílitbaiő éj kristályos polimorf álakba®, ámít 11 Iferteáfá kristályként riovezisok.

IS A Icitásban említeti közleményeket, megadott szabadalmaién és szabadalmi bejelentéseket tatáiméayrmknál mind reieremrtakém tekintjük.

A fisjzuk rövid Ismertetése

Az: 1, ábra. mutatja ne a lényegébe:® tiszta I Sorsoáté kristályos rrtonavd oolietotf porWkhgenítsítfakeiös kópét.

A 2. ábra szemlélted a lényegében tiszta 11: lóm-éjé kristályos rtkiaavlr polimorf por-rtm:igeödértrake$ős kepét.

A 5, ábra mutatja be a lényegébe® tiszta amorf ríWavir pot-tOntgenöifirakelós képét.

A. 4. ábra mutatja be a lényegében tiszta I íórmájá kristályos nlonassr goiintézi ^:'C mágneses magrezooanck: spektrumát400 \ biz- ve; szilárd állapotban vizsgálva.

Az 5, ábra szemlélteti ú iéstyegábon tiszta 1.1 lorntajti líxistéiy®s rttonavir polimorf ^!’^:C mágneses magrezonancia, spektrumát 406 AlHz-vel szilárd állapotúim vizsgálva.

A. 6, ábra mmatia be a lényegében tiszta I tormám kristályos polimorf közel: tmravöíos f t somommá:.

A 7. ábra mutatja ne a lényégében tiszta II tonnáiú kristályos polimorf közeli Inlhsvörös FT spektrumát, A 8, ábra mutatja ne a léííyegébest tiszta 1 -br-r-ágs kristályos ritonavir polimorf alak közén mlfavetós

Fi spektrumét.

A 9, ábra szemlélteti ;r lényegébe:* tiszta fi fernrtjá kristályos ritonavir polimorf alak közép Itsfmvörös

FT sgektrsanát,

A 10 ábra mutatja be a lényegében tiszta amorf nteoavjr nlffereneiáfls kalerlmetoás termogramjái,

A kdáfaásty Ismer tetőse

A talákpáey tárgyát éj, lényegében tiszta kristályos polimorf rttónavlr képezi, a (28,38,55)-5-(?9-(Ν•-:((i9-n5ettl'A-((2-izöpropll'4-tlazolll)-n:íetil)-amlnol-karl:so5:é 1)-:1,-vas ll;--;;mm>6-2d'F-rt5-'6szonl;-mem:<;·X <·

-kmbok;i)-a!5dra;)-'l,;i'dliéntl-3-.hlrirozr-bex;ni. Az azonosítás érdekében őzért kristályos pedhsmríbí tt formáld kristályos rriomtvlr poümör&tsk nevezzük.

A iényegébéa oszra 11 tenájú alak por-iOragesdlfh'aksíós képét, szilárd állapotban felveti ’X mágneses magrezonancia spektrumát, az Fi' közeli Intbo-ötós spektrumot és zz fel közép tbfeavorős spéktottnpt a 2.,

5., 7. és 9. ábrák tstdiilják be. A por-rönigeoóífk'akeíös kép jelíémzö eséesalnak: 2 téla szeg pozíció értékeit: a

2. ábra szemlélteti, ezek: ö.ó” i 0.1 7 9,65’ ± Odri «'±Γ ±0,1’, 19,70’ ± 9,1’, 17,36’ ± 0,1’, 17,rigó ± 0,1’, iá FF F 0,1’, 16,93’ ± 0,77 20,07’ ±0,1’, 20,95’ i 0,1 7, 21,71’ ±0,1’ és 25,35’ ri; Odri

Még előnyösebbet! z lényegében tiszte 11 ferntálfs termek pe^:fóörtígendiffrake?ős képén a jellemző estiesek 2 sóra szög pozíció értéke;, a .2. ábra szurim az alábbiak:

5,67’ ö: 9,1’, 9,51 ’ ± 0,1’, 9,55“ é 0,12 10,97’ ±9ri“. 15,74’ t 0,1’, töri 1’ ± Ikl’, 16,70’ ;r 9,1’,

17,36’ ± 0,17, 17,76’ 2. 0,1’, 18,40’ ±0,1’, 16,95’ ± Őri’, 19,32’ ±0,17, 19,50’ ± 0,1’, 20,97’ ± 0,1’, 20,65’ ± 9.17 21,49“ ± 9, 1 7 21,71’ ±0,1’, 22,25’ 5: 0.17, 25,55’ ± 0,1 26,5 5’ A 0,1 “ és 25,62’ t: 0,1

A 1? formád lényegében tiszta kristályos riiomtvir polimorf az aosorf ritonavlrhói állitnaiö ele oly módon, hegy az amorf rhönavim f-3 szénsSumos alkohollal érmskezteouk Az érmíkszteiés termőbe· elv módsm, hegy az anmrf vegyit letet szobahőntersék létén az e triászét ben sethjök. mait; hagyjak az elegyet hosszabb idős keresztül (Így példáéi egy éjszakán á± állni, vegy ez ameri vsgyütetel magasabb hőmérsékleten, elötsyösen a. forrás hómérséktefen..síz oldószerbe!·! letokljuk, majd bagyfek az oldatot szebaisetttórsákletm lehűlni, és ezalatt a 11 tornád elkülönítjük.

Az eljárás egyik megoldása szerire a feyegél-xm tiszta 11 tonnájá rtsnaaefe kristályos polimorfot oly módot; állíthatlak etá amorf ritooarirbói, ratgy az amorftitettsvirikri i-3 szenamskos alkoholba·; szobandmérsekknen tentet; oldatot késztetek. maid a képződött 0 ibtmát efeölömöuk. A gyakorlatba·; ágy almok et. hogy kellő mennyiségű amorf riiertsviri magasabb hőmérsékletet; (egészen a ibrritspentig melegítve} 1-3 széaaieeses alkoholban feloldjuk, majd az oldatot hagylak szobzbOmétsékfetra lekérni, ekkor telíted: oldathoz lmunk, amelyből a ti termem termek csapadék ibt'tskgábatt válik le, és elkldörtithelő. A 11 lm májé fernfek eiöáiitetsához előnyös oldószerként rizmerkes etanolt haszttáitsnk. A Itefetkezeb: sziláid anyag sikükbűtésévei 11 (rimáin termékhez jutunk,

A lényegében tiszta amorf ritenavir előáll kásánál 1 formáid kristályos polhrtorf rstosteritból is kirabolhatunk. as 1 fornátjó riteoavirt megolvasztlnk, majd tsz: olvadékéi: gyorsait tebéOök. Az igy kapott szilárd anyagot etkélöíhive amorf tOenarirhezrimánk.

A lényegében tiszta amorf tiranavi·· előáll kásánál ágy Is eiiáriktmnk, begy az 1 tormája, rimnsvir megtételé oldószerrel (meriién-kloriddai mg; hasonlóval, előnyöseit: methén-kferiddtrl) készéit, előnyösen mintegy i g r-tonavtrirnltdegy 1,5 - 2,0 oti oldószer koncentrációié oldatát fekmyöseo mintegy 1 g rkonarirunmegy 1,5 ;tri met-km-klorid} antroldőszerhez (amelyben a ritonavlr nem oldódik? áriáik: (Így például bezársboz vagy hegtánboz és hasonlókhoz, eáíayOroa hexánhoz), ahol nz :uni oldószert mintegy 69 · 110 áriig ritenavir, előnyösen mintegy 55 - 90 ml bexárkg ritraravh· arányban alkalmazzuk, ezatári a keletkezett sziláid aíryngot elkslönhjiik (példáid szűréssel}.

fiasontóképpen lényegébe·; tiszta amorf ritonavét áibthakmk elé oly mőden Is, hogy 1 tormáié ritouavir megfelelő oldószerrel, igy nárianodal vagy hasonló oldöszerte; készök oldalát lassan anri-otdészaihez adagol··

A előnyösen mmiegy I vagy hasonló oíőöszer irány mintegy őh.. | li)

- 4 juk, Λό rfeísavb' koncenmk-kfe vélszerűen mimégy t gmmmgy 1,5 - 2,0 ml olőösze g rfomavfomimegy 1.5 ml metanol), ahol aítttelööszerkéttl nsöfoíersőmnbéíer (Mfith s szerepet rnmtegy 64 - ISO· mi ansoidőszeőg titessv ár fcsmcetdxáeióoan, ofoíiyösett ez az;

mi M tő) fe z riiooaviö legelőnyösebbem omslegy 100 ml fo áéiifeg rltortavlr, magi a keletkezek szilárd anyagot 5 elkülönítjük (például szűréssel!,

Lényegében tiszta mami rhonavír· álhtbsümk elő oly módon is, hogy I fotanőiá tüonavlr megfelelő elnészerreh igy példán! metanollni vagy hasonló oldószerről, előnyösen metanollal készült oldatát, ehet a kumporteosek líotmerttráeiöia: rnmtegy 1 g riimmvir/'mtmegy 1,5 - 2,0 mi oldószer (előnyőseit mintegy I g rifomtvinőmőegy 1,ö .ml mettmol) 0 % hősnérsékleten Isusan vízhez adagoljnk mintegy 400 - 500 stíl vízig ,10 rhooavh (előnyösen· nüategy 4őö mi vízig rlten&vir) ktmoerttráelőhan, majd a keletkezeti szilárd anyagot elkülönítjük ipétőáai szűréssel), és^: az eikúiooüett szilán! anyagól száritkrkt

Lényegébort tiszta amorf rhonavht állíthatunk eiö az I formájú rltonavir oldatának holllizglasüvtd Is. Oldószerként előnyösen 1-6 széntaoo'tes alkoholok használhatók, kiég előnyösebben. isklöszemént izolmtanolt alkalmazónk.

Másik lehetőségként egy előnyös ellátással lényegében tiszta fi formájú rltortevirl ágy állíthatnak elő, hogy 1 formáié rltönavir megfelelő oldószerrel készült olöatat feiötiyöseti 1-3 széaaionms alkobolia!., még: előnyosebbeo etasohai készült oldatát! tél nem ökleit (2őy-fo-(tőS)A-beezll-2-ií4S,5S!-4-bonzii'-2-ozo-l,Ö·· •ovazohdm-5-ll)-etil)-z4i(f2-izopropibI ,o-hazol-4ől)-niedt)-anníiokkarb<adl)-aí3:thtok3'Xnotd“öotás5-aa5Íődai boeltook. Ügy előnyös megoldás szerint I formájú rkoonvht manóiban iélonyősen zölfeas tisztaságú eiaooibao;

féloldons, altot a komponensek aránya: mintegy 150 gli és mintegy 200 go közötti, előnyösen mintegy 164 gd. Az oldathoz 1.2S)-10-((151-1 -bettzti-2-1(40_;5S M -benző-2-οχο- i j-osazoodín· 5· 14 -oö t; ·,?.4(; Z-ízopropiI-I,2'ita;mi-k-i5t-m8íth- amjí;o)--karh<«;.n!-'an;mo)-3-ínetd-bmána8siő kristályokat adnak mintegy 4,42 g -- 0,'iO g edlőkdssátyí véve 1 g táioaavírra számítva, A beoltáshoz basznak, kristályok mennyiségét ágy választják meg, hogy az az alkahészott oldószerre vona-koz-aiott telítési meneykiégnél több legyen, és fél ra ökleit oltökrls25 tályok legyenek jeteti a rltniinvő oldatban, Az eiegyef hagyjak mintegy 0 1' - 15 X hötnnrsékieteo:, előnyösén mintegy 5 X-oo állni mintegy 12-dk éra hosszat, előnyösen mintegy 24 őszig, Λ keletkezeti ki formája rltonavir kristályokat szolén szűréssel eiklilöniíltiis, t gy átesik előnyös megoldás szerint lényegében tiszte ki tormáid terméket áhkhntnnk elő oly mohon, hogy 1 formájú terméket vagy az I és it formáló semmsek eiegyét élőéiből, megfelelő oitlőszeírel átkrislétyosii20 lek (oldószerként használható pélőáa! eöhaeetás tárgy tzopnapthaeetái vagy kloroform vagy hasonló díetekiíemos állandóval rendelkező egyén ohlőszer. előnyösen etihaeetát), atmkoris az oldatot fi. formáié kristályokkal beoltjuk, majd aniioidöszort adunk az esegyhez (így pékem; heptáni. hexán;, tokiéit, petrolétert vagy hasonló dielokiromos álmtidövai rendelkező atáiídööszert; előnyösen bejként baszitektnk. Az öltőktistátyok rnennyisétfe; oly rnőőon valasztlnk meg, hogy az az oldószerben a tehtesi mennyiségnél több legyen, és Igy a rhonavír oldatban léi nem oldott ohí-stlsiályok legyenek jelen, itgy előnyös megoldás szerint rüonaviri (I formám terméket vagy az 1 és 11 fonnám termékek eiegyét) eől-aeetátban lélölőnnk 14,1; t - é,ő Ükg ritonavirl, az oldást hőkezelés közben végezzük tmintegy Ö5 X': és mmiegy 4 ő között). Az oldatot léssas mtntegy 55 X - 5ö X; Iröntersékleire, előnyösen mintegy 52 X-m lehetjük, II formájú ntonavlr oltekmlályoitei iö,5 g it iőnnájé oi·· < «· ❖·> * **·»

tőkijstályíkg rhoeavir és mintegy 10,0 g li formájú shtőkikááfeig rfomavn közötti mennyiséget. efeyösss arisrregy 1 ,25 a: II forfem okókíl.siáiytíkg rittmavh) adónk az eiegyhex, majd. esi: mksíegy 1 óra hosszat mmtagy $5 ^:>G - 5 b G nömérsékielee, előnyősén tstlntegy 52 3.- on keverjük. ,\z oifokristályok mennyiségéi úgy véinfefe meg, hagy az több legyen, mint a íeihesr me?sny;:ség az alkalmazott oldószerben, Igy a thorsaeh' fo~ «atban lel fsstn oldott: oifokristályok legyetek jeles. Keverés készben heptánt adónk az: eiegyhex (nniiteg.y 1,(5 litetysg íjfonavk és mintegy 5,0 étet kg rifomtvlr közötti mennyGégék előnyösen mintegy 2,5 literikg riamavlrtt majd. hagy; «k az eiegyet lassiUt snimegy 25 ’G höstíérsékletre lehűlni, exrsláe legalább 12 ma hozzszat ksvetjök. az eiegyet mmtegy 25 ”C nőmérséklelen. A terméket sxütéssektenirifogáiássa:l elkülönítjük, majd vákuumban hőkezeléssel szármák. Az fezt mérető előáll Írásnál (20(5-500 kg-ss téseiéknéi) észlelték, hogy a azhréséeemrtlbgáiás léstyegesen gyorsabban megy végbe a ti formájú terméknél, tolat az azoítos mennyiségű 1 forfejh termekeél (az első esetben a sxöfe.fentri&gáiás 1 ö óra hosszat 1 áttett, a második esetbe?! ebhez 25-21) óra veit szükségest.

Ezen kívül azt találtnk, begy a 11 formáié tennék vagy a 11 és 1 tőimmé termékek elegye lényegében tiszta 1 forrnám termekké afokhbafo at elv módon, hegy a 11 fetfe) fortnékel vagy a II és 1 hnmájd -etmesek alegyét megfoieip oidőszézbeá (így gékláei eilfomeíáihm· vagy Izepreplhaéetátbtm vagy basonfobatp előnyöset· etil-seeíá (bán) feloldjak mintegy 1: kg rltortavlrfo Iker élőár koteenháeiőban (előnyösen eíibacetátban) hőkezelés közben, A rifonavlr forró oldatát lassan (előnyőseit szúrón kemszirii) az 1 formáié rifonavtr okőkrisfolyők szísxxgeoxiőjshox (mmtegy 0,5 - 10 í:«roeg%-ös a 11 tőrmájh rfomavirm vagy a 11 és 1 formaié oiooavs?' elegyre számítva; előnyösen mintegy 0,5 - 5 iőmegfees, még előnyösebben mintegy 0,5 · I töoregfo-oss arljsÁ, ékel az olfoktistályek szoszpesztöklnak: elkészítéséhez atstjohiüszerr hasxrtáhmk (például heptánt vs-gy hexánt vagy hasonlói, előnyösen beptánt}, tőrei a komponensek köfteeoíráoiőja: l kg ritonavir (11 lomra vagy 11 és I kanra clegyekrstmfey 5-b liter arfeldőszee. előnyösen mmtegy I kg rifomvir (11: forma vagy 11 és 1 fonna elegye felmegy 5 liter neprán, Az eiegyet eznfe mintegy 2:0 C bönrérsőkietre lehettük és legalább 5 óra hosszat keoesük. Az Így kapott szilárd sértőékor elkülönítve (példáid szűréssel) és szárítva I fotntáitr rketsttvlrhez jeGA foskv

Az alábbi példákban részletesért szemléltetjük a rsíomtvír áj alakjának találmány szosánti ellátással történő élőéit kásái:, vsiatnln; a (1 ihrtváyű íerroéknek 1 íoeroájé termékké vajé átalakításét.

1, példa

Amsed tifoztavh- előállítása

1:00 g 1 íimnájé kristályos rsfoxmdt polimorfot 125 C hömémékieieri hőkezeléssel inágslvászlnnk. Az olvadékot 5 éra hosszat 125 Al-otr tartják. Az otvisdékot szukát gyorsan lekötjük oly móriéit, begy az: srivadékor tartalmazó edényt folyékony nhtogéetartalntő: i2evv.tr lombikba helyezzük, (Ivegszerő terméket kapénk, ami: mozsárforövei eferimnk, Így löd g amott rtfonavirimz: .ttthtnk, A por-röítlgettdiilrakniós vizsgálatok adatat igazoljak, hogy amott terméket kaptunk, A diileteeeiáiis kaloahteíriás vizsgálat adatai. szerint az rivegese35 foki iiöméíséklei mintegy 55 3.' és mintegy -10 ”G között van (az átmenet rndnlőponha 55,5 fe-nél von', 50,05 fe-nál befejeződött, középpont: 55,00 fej.

2, példa ff formájú ferfstályes rstotsavlr efoáliiiásrt χ X X ·>

<•0,0 g amítri'iiloosvtri löd mi iorrásbso lévő vízmentes manóiban tételétek, Az oldmot hagyjak ?-zobshőmérsékieire letenni, Így testéit oldathoz jutunk, Az elegyet hagyják Szobahőmérsékleted egy éjszakán át áslak maik a keletkezett szilárd anyagét az eiegyhől szűréssel e Ikülőu hí ük, levegőn szári! jak, így mintegy 24.0 g rilörudj-u termékhez: junmk.

2 \t s (2S)“N’({?S>-V8eszö-2’«4S,5SH'b«8«U-2-oso-13-«x&z<»Kóla-An)-eíllh2-l(U2-lzftpi'epn-l_>3elrnitüteisa .te példa {98,ΰ3)''8·'((23!“2^;'(νζη“ΐ5ί5/1'-οχΑ1θ5ν>«!5/-ηίη1θί©3'1«3ΐΑ·ρν©ρ/)-4'·1>ή55ζϋ<-1,3·-βν!ίζοίί/ΐ5ί-2-ήη elödi10 Irtása g (63 imxmlj A S Ah.ÓM- Aarmmte-tedom u-socsr -hoiu-osr-kartenxü-amino·. 1.6..düemi-he\axo -sziike-oái sót 1.5 654 4á6 számú amerikai egyesük áü&nxokixdt szabadaluxi ieirás). 22,2 g ((a-tiazoidj-oseidj-:(4-nit:ro--téni0-kartevnái-5üöréldorldot 05 597 926 számú amerikai egyesüli áltemnkheb szabadalmi lei-ás) és ISA g !íáh'im;tdsdmgéx;--karhonáiO5 3őO .ml vízzel és 300 sti ddi-ae&táitei elegyítek, ma-ti az elegyet szobáid hőmérsékleten mintegy 30 percig keverjek. A szerves ínzxst ezután elkülöteijök, majd: 12 óra hosszat 60 '33 hőitersékieísxs végzett hőkezelés «tán 2ü-35 C-on 6 tea hosszat keverjék. 3 ml anxnxteiunx-hidroxsdoi tvízzel készült 29 %~os ammónia oldal.) adunk az eiegyhez, majd ezt 1,5 óra hosszat kevegak. Az így kapod elegyet estein 4 x 200 ad 15) %-os vizes kábnrn-karböuát-biteütaí mossuk: a szerves tézist eikülömíve és vákuumban bepátoivs olajhoz jutek. Az rgy nyert olajéi mintegy 250 uxl hepsánhán szuszpendáhak: A képién; vákusasthan 20 elgázo lógta; va sárga színű szilárd ierntékisez jutánk. A sárga szisii szilárd téritekéi 3öi) mi 5'ilb-hen. lelöktek, majd25 nxl 10 %-os vizes rötrlimx-mdromdoi adunk, hozzá. Az elegye; 3 orz hosszat keverjük, majd 4 n sósavoldat , hozzáadásával Oxoteegy te od) az elegy pM-j&i 7-es értékre átüljük. A T.HFA vákuumban ciíávoiitva vizes maradékot kapunk, ehhez 301) m) deszOiláií vizet admxk. Keverés után izue-n szuszpenzió; kapunk A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, több adag vízzel mossuk (1400 ml), így az giOáiiitael kívánt téritekhez jutunk,

3b. példa sah,Shí-s te ο o ' ' n \

A 3a. példa szerint elöállitott nyers nedves terméket 192 mi t n Hói oldatban sztsszpendáijnk, majd a azexzgeoziöt keverés közben 76 Ά hőhxérsék isten bökezeijük. 1 óra eltelte mán löt) Pb ittr-ei: adunk az

3t) eiegyhez, majd a keverést 65 Μ hőmérsékleten 4 óra hossza! idiyiat-tík. Az elegyet ezután hagyjuk 2:0-25 '33 hőnxérséklstre iehúlrü, majd egy éjszakán át 20-25 X hőmérsékleten heverjük. A IHF-et vákuumban elpárologta; juh, a visszamaradó vizes oldatot mlmegy 5 C hőmérsékletre lehűtjük, ekkor némi csapadék válik le. :5b 3-k-os vizes nátdnm-bidmxid-oidaí Irnintégy 58,3 gj hozzáadása után a vizes elegy pH ja- 7-es értekre átüljük. Az így kapod elegyet mintegy 15 'C hőmérsékleten 2 s 100 ml etd-aeotáttal eote-simk:. Az egyesíted szerves oh eztraknmxokat 100 mi telített aáirtsm-idorid-oldaíhd omssuk, a szemes tézist elkülönítjük: mind 5 g nátrumx-sziöisi és 3 g Daroo éh-00 hozzáadása után keverjük. Az elegyet tetőd lemezen 1 ára hosszát 45 ’C hőmétsékieten tartják, A meleg elegyet dtelömaibiddei töltőit szűrőn átszűrjük, majd a szűrön maradt anyagot iOő ott etsl-aeetáttel átmossuk. Λ szlüte-et váktsumőan beiöméoyhve olajhoz jutunk. Az olajat 30b mi metiién-kte ?··>

< *

Óira felold· ás. mmá az: oldószert váittmmhao oásvoiidak. Az így avart oiajai váktaanban szobabötaét;n száriiva 18,4 gölöóHhaai kívánt vegyáfetbez ja: mm üveges száriig formájában.

3c. példa

Ki tb i2S)~ A-(( LS> !-BeAzfo2-<(4fe5SM--benzti-3 msan1,3 - tmazrdidia-ű'-d keid}-2-(( «2-foogt'opti-d ,8-tiazoi-4dB-nio9i)-amnra)-kaf'btmll)-snii»i>i“4-ím;t9-:bt?tásnamld előállítása

ÍÖ..Ö g t 84.9 Οϊίϋοό i9-(ii9-m;ítii'^:NA(2-iAtpropii-4''tia:zei:ilj-ototÍ;j'amioti)-ka;'bond)-L-tnlíí-r (5 539 122 szórná amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 'át; 98890418 száma. aearzeikűzi közwboesátáss tmf), 10,0 g fefe'ó' rarootl 3. példa szerinti terméket és 5,2 g <34 mmuli b-hláfyxi-tewtriazoU 209 ml 4 13 (-bee foíoldunk. 7,8 g (34 nnmd) i,3'dseikk>aezrt-kadxidiíroid -Dfelb hozzáadása sión a íeirai·isiretáráons elegyet 22 '€ bűmérséktetor; 4 óra hosszat: kévének. 23 mi 18 Űb-os vizes citremsav oldaléi adnak az eiegybez, maki a kmere.-s 30 poréig foly-agok. Λ ionohihtobmsm vákmnobort Icpáretmi: A maradókéi 250 ml etil•-oeezáihasr fefeldjoá;, az oldatot 175 mi 18 bv-os eirmmaav okiakat ráessek. 5 g biaCi hozzáadásával a íazisák szétválását atoggynrshjak. A szerves lázba ezótán egyedist követőéit 2x209 mi 19 vfeos mzes nátrásat•teböfefeddptigl es .fed mi vízzel mossuk. A szerves iáziat ezután 20 g aótrinsi-szaíiatdd szódíjak, szádok, maki vákuumban beióíoényámk. Az Így nyert -érmékét 120,7 g ;;nb) 158 mi Ibivé eid-aeetáíban ibioiájnk. maid 75 mi beptáni adreát hozzá. Lekötés otán további adag 75 ad kaptáét adnak az oldalhoz, maid az elegye; viszszasbiyaid kátéi alkalmazásával forrás lg tsté légit j tik. Az elegyet szebahemérsák tette lehűtve csapadék képződés rtent lóg fel. Az oldószert vákmmfoan iepárotva a maradékot 290 ml eíd-aee-áe108 ml kaptán efegvében: álra feloldjak. A. kis menoyiségé oldbatatian szilárd anyagot szűréssel ekávoikjak. A szűrletel vakeamban befoméoyii-ek, a maradékot 188 ml eúl-anetááSO ml hantán eiegvebea feloldjuk, Így tiszta oldathoz jutnak, Az oldatot -18 X hőmérsékletre febüljuk, ekkor fehér csapadék válik le. Az elegyet -15 ®C hbaforsék létén: 24 óra hosszai Revedül·;. A keletkezed szilárd anyagüt szűréssel elkölónii:;ük, 2 x 24 mi eiji-avetái/heptán 1:1 aráéivá eleggyei átessek, majd: vákuum szárítószekrényben 55 3 hőmérsékleten szántjuk: Így 16.4 g belga színá szilárd térroékhez n-ioak.

41-NMfe (IdfeíbO-d,,); ó 7,84 (4H, doédált d káli, 2,71 (114, szíog;eit), 7,52-7,1) ;dili, nmirigkáí), 6,09 (111, dobiéit 3 -- 8,5), 4,51 (1 hl AB 3 ™ |g.g; 4,43 y i yt ,g<g t _w ) 6,2), a^gg l))), mokiofettk 4,97 (114, maitigiedu 3,96 feli. dobiért dob lettje 1 -- 7,5, 7,4), 3,88 isik röultigiett;, 3,23 114), szeptnpfett .1 6,9;, 2,69 (811.

exingieit), 2,84-2,60 (414, -nohinfett), 1,94 (Ili, mafopied), 1,76-i ,49 (211 rntddpleils, 1,38 tél), doniéit 5 -6,fo, 0,081514, dóidéit .15,8), 8,27 (81-1, dobiéit a - 5,8).

^i;’C-N'Mfe (feMSO-fo): 6 177.2. 171,5. 157,6, 157,5, 152,8, 138,4, 136,5, 129,5, 129,2, 125.2. 123,9, 126,4,126.8, 11:4.8, 77.2, 59,9, 57,o, 48,2, 48.2.49,4,48,1,39,1...34,5. 32.4, 36,3, 22,8, 19,4:, iá,3.

4, példa fertstápi krisiáiyns rífosmvfedóólbfosa

1,595 g l fetmájó rkonavir 10 ra; elanoit&i hészalt (208-as odrsóség) tudatóimz sala tégy 58 gg 3e, példa szerrod lenoáket adónk, a meonyiséget ágy választjuk meg, ángy & 3e, példa szeresd lennek csak részbeo oldódjon fel. Az elegyet 5 X abmérsékfetert 24 óm dresszet állni: aagyiuií, A keletkezeit kristályokat 8,45 mlkroa oyiióssr ágion száron szarve szűréssel «1 kő tör; illák, majd fe végűn szadiink, így il formájú aiío-nivirboz lámák.

φ » Φ ÍV Ψ « ·> ·> < »· φ Ο Φ s í ♦ * * * « > Λ « » v .,#<«« * >»

5. pvtóa

O formájú kristályos momsvsr eikéílfiésémsk másik megoMáss tetejű teotsaviftea vagy I «a II temájű sűrmavb «jegyhez lombikban eűi-aeesásűs ástok {0,0 lékg raor-avir). Az «legyei keverjak ős ?ű ^::G bős«feék!eto a szliértl sayag ieljes teteődóteg űőkexeljük, Az ok § dalol szűrjük íeeotrűéga szsvaűyéi és 11x45 otk méresa, I ,2 mikron tetette szűrőt kasztetets, majd s szűrleset 52 'C hetetsék leire leteljük 2-10 tetess hűtési sebességgel. Az e-kiat’-x-z 11 tetejű riűmavlí saiőkrislatyoírai sxbxnk tntoegy 1,25 g.tess temikisi etekrtstáíyrkg te>őte:rtestese}? az okóksasiélyok mennyiségét ügy vússsztek sem, négy ezek egy tésze se oklösljoé let,, magi az: elegyes 52 °C kűateséídete legalább i tes hosszas keverjük 15 iötelaűpere sebességgel. Az elegyes 4ű ”C hoasétsékieire hagyjak lelkiké i 0 te/osa hűié1 0 s:s sebességgel. Keverés közben 7 bser pere sebességgel heteik: adónk se eiegyhez í z.k hser kg rlkmavlr aohsyhas - Az elegyet 25 te hetetek léte hagyjsík léte i ét lű te óra hitest sebességgel keverés köztest, testek sz elegyes: 25 te hőmérséklete::· legalűbh 12 tes kösszaí keverte, A tsrstekei eztsl&ss szűréssel elkíéhtéslűk, ehhez Keikkel ligsssé eerűrslégái teszateak sa műveletet Ideje ssűktegy lő érsz A tértekéi 55 te bömérséldete vákuumban sete ifű üss) lű-25 tűs hosszas szőrit v a H tetejű kristályos rtíonavű törtekhez jtterk,

Ő.· ps>!te

Amorf néma vjr elősűltása

4ű g I testeié rheasavte te mi ktefék-klorldhaa feleltesk, Az: éltetőt lassan 15 pere alatt 3,5 liter kesék tartalmik teléből stekeeteek: keverővei lelszereŰ gotesteuriűkhoz Síísgoljak. Az így keletkezeit Szssszpeexiőt tű perem kevesjük, A esapsűékot szűrérrel eikaiökllve és szstehőtersékleiek vákuum rzsbltezekrékybek szárítva 4(5 g rámol rsseaavltez gaakk

7. pébfe

Ammrf rbokitvb' eíteütete g I testeié rítsussvirt Ü tsé skeiatsolbssK tetette. Az okiakat lássák 2 liter slesxiűlbli vizes tartalmazd és féléiről: a;egbíksosi kévetövei ellaíost gömbiemé Ikba Soltiak, tnikAzbet; a belső bömérsékletet il ®C körűi

2$ ííirljsík, A keletkezeti szliértl anyagot ieszűfysí tagadó;: téritekhez jsmmk, ezt vétesa; szgrísstszel-rréűybea 12-Itt éra hosszai 2Ű-25 te hőmérséklete hititak, saakerís 2,5 z amorf rltokavlr; kapassk.

ű, példa

I fámája ríiosavlr elöűlllislsa

I kg II tetejű rhoesvlr; íőftimk A reakfíoőa, majd ehhez 4 liter esű-aeeiáso; adunk, Az elegye:· vissza30 fblyaiű hűtő aikslmszésrlval a szilslol anyag teljes feloldódásóig tbrrafjak.

légy különálló B reaktorba 5 g I testeié rkassate oiiókrisiályS tőitek, rstaié eitex 4 liter heptáai aésktk, tsz okókrteáíy mennyisége égy van ksegvaiasztva, hogy esek fészkek oldteok tel. Az így kapott szaszkekzlöi 23 :ű 5 ’C höikőiűikiétek l-eierjak

Az A reaktorban lévé sorté oféases é.l mtk?08 ayilásss szűsöbelés sslkelskíszásévisl kos©·?;; sa reskiöi:bhrs 35 léve eiegyhez szűtlllk, a műveletéi tegékshb 2 érts hosszas végezzük, A B resskíorbass keietkezeti szaszpékztói 20 ”€ höstersékSeis'e lehűljük, erűd Ágasabb 5 ars hosszat kevesjök. A szazzgeazka ezeték leszűrjek, ;s s/sirésrel eiksllöziliett szikhzl anyagos, feeptáunal mnssssk, érts jő vékaere. azasűószekrekyhee 6.3 i hőmérsékletek szsh osyik. így I iosroaia ritofsavűi keeaek.

kitetssvír, különösen 11 fos z tdább; Osszeséiel szerbit.

Itenavir íarttdmé «fessyös gyögyászfei készitufesryek áslitbziök elő pé; a hatóanyagul tartalmazó «legyet lágy elasztikus zselatin ksgsztbákb;

K fersriájsi rö»HSv;r 100,0 srsg

Étiem!, vízmentes 120.15 -ng tziemssrv 709,75 mg 'Hatitetí idfe-oxi-sferml 0,25 mg

Psuinxí 55 r le0tusolás 60,0 mg öEremcpher El. I víz 10 ü mg

Előnyös készítményt sélllthaömfe elő az alábbi módszerrel.

Az süsibbi összetétel szerbit 1000 öb lágy zselatin kapszuláé áliübaítmk elő:

rsg/kapsznht	Nnmpene es tnégtte vezése
	Nifengeá, Ν.Ρ.
118..0	bemet, vtzmenfesiieü t BEE, 200-as atinesegi
•X < <	EEsifeb vizmemestteb tfeífeE, 200-as tnieöségi
0,25	Bnbiezeb bldmxr-mfefe, NE
704,75	ífeemmv. Mr
100,0	II fezmájá fífemtvir
10,0	v íz, srszOsíítt (desztillált, BEE)
$0,0	Poli-öxrl 55 rteitmsnisj, NE
5,000	Olelnrav, fen

Mennyiség (ti)

0.S, E10.0

0,25

704,75 lOO.O

10,0 $0,0

5,000

Kevefetiírtalyt és megfelelő tarlómléítyt mtregétmel étáramöltatunk, I IfeO g efeaslt kimérünk, egy rtitregéiigbz; rétegezünk, majd későbbi feibssznőléss'g teiretesszük. Egy stfeseöik etanel aiikvötm í2 g) kimérünk,

1.1> ezt 0,25 g bsfelezetí hidrexhífeufekd elkeverjük, sasig az elegy fel vem tiszbd. Az elegem nlüögéngází rötegzünk, majd félretesszük. A keveröetfenyt 20 fel bemé; sék lei re iélmefegitiük s 50 fele nem ás lepve fe A keveröeöérsyOe ezután 704,75 g femm-zts; töltünk. Kme-vs közben ez memssvaez 100,0 g E ífetnéjü títeaavút adagolunk. Az etanfemnblezeb fedzefe-tfenfe elegyet ezután a kevefeedőnyhez tfeítOk. ezeréi; az előzőleg kimért 118,0 g efeafet öözzáadvtt ez «légyhez ezt legalább 10 perelg keverjük, 10 g vizet töltve a tartályba az «legyet tovább keverjük. asníg az oldat fel nem tíszMÍ jjlegfeább 80 gémig végezzük a keverésit. $0,0 g pfelakii-·(5ÖErlebmsfesjat tblfenk a tarfelyba, snajíkböínagénre kever-ük. Aztüdaus; 2 -5 'fe bösrtetsékfefen tárnunk, majd kapszulákba töltsük. A WO 08/22 iOO szántó. nemzetközt Irözrebeesésáss iratban iátserietett eljárás szerbit

Ki .4 rtX XX ^s X X *

*.♦·<·

1,9 g oldatot tbifünk -nőiden egyes k-gy zsekrhrs kapézttíába, a lágy zselatin kapszoláka- ezt-rán. szári-jnk, mám 2-k X hőmérsékleten fáteiiéík,

A Isiráshíis szereplő riértyegébers úszta kifejezés egy rltonavít polimorfiái kapc-solaiesan túlmegy 915 sö-nál íiíígyobfe tisztaságú ί vagy Π-s formájú MonavÉr pollraorfot jelent. 1·.·: azé jelenti, hogy a ritonavir poliχ-κηο legfeljebb mintegy 19 X egyéb vegynieteí, különösen legfel jehb rnlnéogy 10 % másik rikinsvir íhrnnn íiiftmsnaz. Még előnyösebben a lényegében úszta kifejezés legalább mintegy 95 % tisztaságú 1 végy 11 formáié riiooavh' pefeonrfcr eot-atkozil-. f z azt jelenti, hegy a rhoosvir polimorf legfeljebb mintegy .5 % egyéb ve-gyüléiet, különösen legfeljebb mintegy 5 X másik rim-ravir formáé htriáhnaz. Még előnyösebben a lényégében tiszta kifejezés mintegy 97 %-nál nagyobb bszlcságü I vagy Π formájú riionsvir pelúnorffa vonatkozik. Ez azt jelenti hogy a risonavtr poltrnorf legfeljebb mintegy 3 % egyéb vegyületek különösen lég léIj ebb ínloteyy á X marik rllooovlr ibtrná· tartalmaz.

A leírásban szereplő “lényegében tiszta'' kifejezés az amorf rilenavkral kapcsolatosan legalább mintegy úö X--os tisztaságé amorf rúmaavlrra vona-k-rzlk. Ez azt jelené:. hogy az ronerírmmavir legfeljebb irnntegy 19 2á egyéb vegyületet, különösen legfeljebb túlmegy 10 X másik ritomtvií formái tartaknaz. Meg előnyösebben a ''lényegében úszta¹' kifejezés az amorf rtteoaXnal kapesolatosan mintegy 95 %-nál nagyobb Osztásáért amorf •itonsvlr-'z vonatkozik. IX azt jelenti, hogy az amorf riíorsavir tegfeljefeb mintegy 5 55 egyéb vegyületet, Ibiinnősen legfeljebb mintegy 5 %: másik riteoavi·· formát tartalmaz. Meg előnyösebben a lésvogébetröszta” kifejezés az amorf rléom-vlmő kapcsolatosan azt jelenéi, hogy az amtmf riíeoaeis hszéasága mintegy 97 X-nál nagyobb. Ez azt jelené hogy az amorf ftlőmtvif legfeljebb rüfütégy 3 X egyéb vegyületek Inilömlsen legiefjébb mintegy a 55 másik rlfonavlr feinrá;. ttufáimas.

A minták pramöatgenserirakclós vizsgáknál az alábbi módón végeztük. A por-rön-gemhítrakems vizsgálathoz a mintás előkészítésénél ügy járónk él, hogy a mintaként használt port (előzetes elporlsás. szükségtelent vákonv rétesben a mintatsriö lanm helvezxük, és eev mikroszkóp lemezzel a mintát óvatosan elsmrtijok. Alsóiét 1XY törtfgertsngúr önlriskelos rendszert használnak az alábbi paraméterekkel, rerágensogár fentás: Cf.i-K<?.f, tar-o-xtanv. 3.ό9~;·9.90^: 2 ráta;, vizsgúkü sebessége:; 1 ,99 tokégese; lépések mérőiés 9,92 tok. hoíláon hosszöság; 1.549őö2 AngstrÖn:;.

A polimoribkra jellemző ppr-Xoígcodfifíakeiös képeken a ssássok öelyze-ét szög pozíciókban fejezzük ki (2 térim: ssegengeóetl ct-crés: ...tX f zen on-gengeden ehérésf a Eharmacopesa határozza meg [Χ43- 1X4. oldal t f hháij. A :z9,X eltérési alkalmazzak az esetben, aa két különböző por minta röntgensugár adjraketós képei. hasOrühjok össze. A gyakorlat-fea» ágy járunk eh amennyiben az egyik képnél a djfizakeios csúcshoz remlett szög helyzetek 5 ; -éteri- (a.mi a méri: csúcs helyzet ± 9,lX és egy másik képnél a difrfakelős csúcshoz romiéit szög helyzetek (2 sétaf látni ;t sóért esáes pOzíélő :i fi,X1 egymást átfedik, ügy a két csúcs azonos szög pozícióját ri: tétaj igazöhnak: lmjuk. Így például az: egyik képen a oll ífakssos csúcs 5,29“ csúcs pozíciójú, ügy az össxehasejrblasnúl a. nmgengetiett eltérés 5,19“ - 5.5(7 lehet. Aröer-nylhert a másik diílfakciős képnél a méri csecs ctéek áriért az összeirzsímhéásnái a megengedeti eltérés a csúcs értékben 5,25’- 5,45“ lehet. Mlmhogv a kél •''mos pozíció íaríomársyáhao ábéőés vasi tazez 5,1:9 · - ο,ΧΕ és 5,25“ - 5,4S° közéié). ezért a két osszekasonliíoti csúcsát azotíos szögbeiyzeíünek - 2 féts) tekmljük.

A minták. mágtseses mag rezonancia '. izsgalafet sziláid állapotban az atahln modhe végezzük. lóriikét AMXMÖO MHz bpash. készüléket használatik a···: alább! pánmAl-etekkeh CF-MAS {keresztirányú polarizációin mágneses szög spm); spektrométer iáekvenela ő mérésére 100,027952570 MHz; ««pulzus szekvencia: olto: kapcsolási ide: 2,5 mbbszcktmdom; hömérsékfet: 27,0 AT spin $<iidMAnOny: TöőO Hz; relaxációs idd:

ό,ύοΟ sec: zz első impulzus időtartama 3.3 psee; a második impulzus időtartama 8.6 p:sec; adatgyűjtés: időtartama; 0,034 sec; pászlázás szélessége: 20303,0 Hz; 2000 scan,

A mirhák kezeli bmavösös FT vizsgálata· az alábbi módon végezzük. A nmdákat rsztáti oldószer rséikül vizsgáljak, a bighás nélkül vek port mintegy 2,5 mi térfogatú tiszta üveg edénybe helyezzük. Nicotot Magna Systom 750 F2'-i R típusú spektrométert használónk Aleotsí SabiR közeit íniraverbs optikával az alábbi páráit) méterek heáiíítássval: a fönyibrtás Isitor Tény; detektor: FbŐ; a fenytöréshez (lalA-t hasznárank; a minta távolsága 1,0000; digitális bitek: 20; a tükröződés sebessége 0,21*5; rés: 50,00; mába erősítés; 1,0; nagy áteresztőképességű szűrd: 200.0000; alacaooy áteresztőkepességü szótő: 1 1900.0000; a felvételek száma (seatt):: 64; az adatgyűjtés időtartama: 75,0 mp; feloldás: 3,000; a mérési {scan) pontok száma: 848Ö; az FFT pontok száma: 8192; lézer frekvencia: 15798,0mn 2 az ímerferogram csües poztofe 4006; apödizáeiö: HapmHeszei; háttér scan száma: 64; háttér erősödés; 1,0.

A minták közép infravörös FT vizsgálatát az alábbiak szerlm végezzük. A minták vizsgálata tisztáit, hígítás nélküli pőréikért törféttlk; Ktootol Magsa Sysmm 750 FI ÍR tlpnsú spckoomé'tort haszöáttntk Specita-Tech inspeetíR videó mlkroázálizís lélszemtossél, gsftaáomMmal gyeslgüctt totálisan őcffektáfe (Ge AIR? kristályokat alfetfesaznnk az alábbi psratítotetekkei: a Rovás Odra vörös; a detektor MCT/a típusú; a tenytőfes2i) ász R.Rr-t hasznáktnk: a minis távolsága: 2,000; digitális hllak száma: .20; tükröződés sebessége; 1,0980; rés: 1093)0: míntá erősítés: 1,0; nagy áteresztőképességű szilre: 200,0000: az alacsony áteresztőképességű szűre: 20000,0000:: a 'felvételek (scae) szá-na: 128; adatgyűjtés Időtartama: 79,9 tnátaxlpem; fefeldás: 4,900; a mérési Iseart) petitek száma: 0980; az FFT petitek száma: 81:92; lézer Imkvencac i5798,0 em'b sz isfetieregram esáes pezlcid: 4096; az apcdlzáeto háromszögű; a háttér seam-ek száma: 128, és a háttér erősödés: i ,0.

A minták dilaéreneiáiis kaferimeísáás vizsgálata. az alábbiak szertár történik, T.A. tosfemtetíis TTtermai

Anaiyzm 3190-as tipusá HlOércneiábs k.atmueetet 20 10-es vákezáiót használunk RiA jelzésű mecfeláií RFC szei'rvcr s-erzievaF A. vizsgátai paraméterei: mmta tömege: 2,28 mg, ezt perem nélküli ;dt.rm.ütte.m edénybe helyezzük; RltOtes sebessége: szobahőmérséklettől I SO A3 dg 5 A' perc. ihűvgésgáz átáramoltatása közben,

A lerdlekhcn Ismerteted megoldások a találmány szemléltetésére szolgáltsak, a korlátozás szándéka nél3Ό klil. A szakember számára nyilvánvaló váltöztatásck és módosítások végezhetők a találmány oltalmi körén belül; a találmány ídtahnl köréi áz igéízypenmk körvonalazzák.

A odálmárty egy előnyös megválás:Fisát képezi a kristályos politwF {28,38,58)-5 ΤΗ-(N-((N-merd-h> ((7,feop!-íspti--9A:iazohl)r55etl:Í)am;r5e)ka.rbortlÍ)'L--Aífmti)amrno)'2-tN-'t(5-;lazoll:l;:náttóx:tkürbó!ril!ars5üíó; - 1,6ditén0-3-i:ildroz!'itexán, amely por-restgeodiitrakelés képéhet; a jellemző csücsök kél tétá értéke! a követke35 zŐk: 8.6?^:' 3: Ρ.Γ. vzze A ÖJ'T 1 ö, 1 F 3: Dny :10,79° 2: OTT T.'T A: 0,1°, 17,78° OTT 18,Tik ± 0,1°, 18,:92° HÓJA 20_?07^:; :i: 0,1°, zö.öfe' Ks, i 7 21,71° 3: 0.F' és 2538° 3: 0,9°,

A találmány egy másik: «iottyos megssfesllasái képezi a kr!síályös poi!iní5rt t2F,3S,58!'-5-{73-'|:bi élN·· insti!-H:-p2.-izíg>ir5pd:-4--tsaz<dil)!rtetinamhm)fea:bond!k.-vn!írtd)aiUÍ!mb-2-íH-((5·X < Λ

φ.»ν baz-rtlllorefesiksrbonb)annno) - I :,:6-ddénd-3-hiOmxi-hessa, sanely pm-röHlgeixttffnfefes képebe:;· a )siie;®zö csúcsok két téis értéket s klmctkezok:: 8,67 7 0,1, 9,51 162 7 7 08?, 1620* 7: 08. 1?36 ::: 6.1 *. 17,78 7 077 7 0:27 20,0? < 0:27 20,65 7 O,;, 2199* 7 02 7 2:1:,2 f

7. 027 9,88 7,0,1? 10,97 7 02 7 13,74 7 0,17 !8,40^:: 7 07 7 18.93* 7 0,17 19,52* 7 08?_: 19.89 7: 07: 022 7* :;: 0,17 2:716 2:0.17 26,15 7 0,1* és 28,6.7 c. OJ?

Λ Oőábnány egy még előnyösebb n-eg valósítását képezi a lényegében 'Ősein kristályos: gnbntorí :2b.3S.5S;-5-(9-(?·;(19'::·)οί11·7-((2-1ζ:)ρο)ρ1:ΐ4·4:ί3_:Ζ£η8ηη0ίΟ)η;ηίηο!8η2)θη11:)·4:..-νηΟη;()ηη;:ηϊθ)-8-(N-((5tizzoidlnteiezikarbftrtiöartimel - kérolléaiba-fedroxiöíertm, amely por-rOmgetfeífbakeiés képébe® s jellemző

IÖ csúcsok két téta értékei a kővetkezők: 8,67 7 08 ? 928 7 0717 1688 7 077 16,701’ :2 02, 1726 2:0.7. 17,76*7 68? !8,90 7 07, 18.07 70.I? 20,07 2 02720,68 7 077 2177* 7 08* és 25,38 7027 ágy előnyös megvalósíts:;; képez továbbá a lényegében esz-a kristályos polimorf -2S2ő,55}->-; 7-t 7((l8-rtíetil:29((22zíiprtíp0-6 'ttszottiitaettöastinrtjksnsonO) 8,-v&H)»®)- 2-(81-((5nazmö-nmo.slkarbomöaoono · - 1,6--80épO-5- inőro v; -hessn. amely rsa-remgcadlOrakcms képébe;; a jcIle;nze esöesok két térti ériékel a következek: 8,67* 7 0,1, 0,51 7 0,1*, 0.88 7 0,1?, 10,97* 7 6,1, 13,74 7 02, :16,12 7 08?: 1220 7 08? 17,36* 7 0,1, 17,78:* 708:, 18,40* 7 087? 18813* 798? 18,58* 7:9,3? 19,86* 7 0,1, 26,07 7 08 7 20 65 * 7 08, 21,49 7 08, 21,7! 7. 0,1*, 22,23 s. 08. 25,38 7 0,1, 2682 708 és 26,65 vért

A találsnány lárgyál: képez; továbbá egy ellátás lényegében Úszta kristályos peihnori'(2b,3S,58.j5'(9' (A-((l8-meOl-N9;2-i*opropO'4-o:azoOi)íaetiÍ)aííúoe0i;at6oo;l)-k:-va1!osi);múort)-2-rt9:'-ti5'O:azolú:)ozotoxO ka;2soo;l)öK-ú-o) - Ife-Otfend-n'ltúttezi-hesá® előállítására, amelyben rliooavir eldatál olyan mennylségö (28t-9--((18)-1':benz2l'2-'((40,5s}-9':bet!Zsk-2-rtzo-8 2-'Osazob6;g':S--li)-e0!)-2':((((2'· izopropll-1,3'OazoiO-ÍÖ-íoeiíi}-: -an;me8karboud:l-amm;>)-5-^;;netit-bt;lán-arnn? ollókristállyai öliiák be, amely mennyiség esetében a rrmnavfe oldalba.;·; fel sem eldóílolt oltókíjsiályok vannak teleti.

A iaíáimáoyhoz tartozik továbbá egy ellátás lényegében 0sz-a kíisiá!yespe!líoorfi28,38,68l-5-(N-(9((H-metl:i-N'(t2-'iz<;prt;pib4'bezrttl!fi)e6:ii:iat;)i;)<0koí6oí;ll}':!,-vali;)ií);)t;)í;)o}-2'(8l-4(5'tlaze!):8i-íet<>si·' karbnsjíkroúníO - séi-álfend-o-bidzoxt-tscsás előállítására, amelybe® rltonavl;· 1-3 szenmetsos alkohollskké' V \ S„„ \ \ \ ' -· ν' ν'

-(((tz-izeprtípd- i.3-tiaze1-'4-lt8n)et:ll)-®;mnol-km6onll)-a:;mno;-3-'ntettl-b®íán-m8ideitokristáltyai oltjuk be, amely mennyiség esetében a Omnavi;: etikában (él nem chfedet; ofeArisiálynb vannak: jelen.

Az eljárás előnyös öreg valósítása során: az: 1-3 széna a a :v® alkohol az ciánéi.

A. taláimáíiyiirtz tartozik továbbá egy eljárás lényegében: tiszta kristályos p<tltnn)r((28,38,38t-'5-(9-(8l((bi-ntcíjt-N'ttO-izopmpil-d-tlazolilIríteOllartdrsotkaíéxínÖl-L'-vfeisílllatnimrt-é-CH-ttá-tiazolÖlnicioxtkarborojjatmmO - l-O-dlfemlfe-íúdram-hezáo előállítására, amelybe;: egy Oionsvtr eldaim 11 tormája rltonavl)· oíiOkrisláíyokkal elitmk: be. majd az okimhoz anbekfeszert nőnek.

A találmány egy további megvafesitása: egy eljárás lényegében tiszta kristályos tndhnort (28,38,58)-5(9--( A-l(A-meii!-A:-ti2-i:zxíp;opil:-4.tiazatl.ö;neln:)aínl:n<ökarboni;i}8,-vannn:}an)úfo)-2-(N-4(5-tiazrtbö;rtclos.i·' ksibomljmníno? - 1 ,b-dtnmb-á 'hkíroxi-eexán előáiEiásáta, amelyben egy rttotsavlt-etd-eoetádal készüli: tddniát R tbóssajá ritonavir okókslstályokkai oltják be, maid az oldalhoz hantám adunk.

A tatáltnány egy további előnyös megvalósítás;!egy mm lényegébe;: tiszta kristályos polirnnti' (2Ő,.lis,58l-ö-lN-iE-ti'N-mat;kE-j(z-iznpropti:-á-tlazt!lll!nieill!aminojkai'bönilt-l..-vabt;í|}amlí:ol'-Z'tbl-;(5ií&zolll)metoxlksirhotrH)amti;o) - t te-diibotl-o-bferozóhexáo élbáíntásárá, amelyben ritonavir etd-acetánal készük okiam· mintegy sÉ *G - mintegy 55 C hőmérsékleten 11 Ibosátá ritonavir oítőkrlstályokkal trillák be, s?ntltt nz oldathoz bepiánt adnak, és az elegyet mintegy 25 C bőmérsékíeim lehtitink, bzábndahni igénypontok

Claims (14)

1. Amorf tilossá* itt amely nőm tartalmaz Ibké-nái nagyobb mennyiségben egyéb tbossáló rlíonavlrt, amely $ ^sü7pere sselegttésl sebesség tnelleit iélvett tnfíeretíeláns kaloriatétrlás (DSC) termograrmnai jellemzett és nvegssetlésl bórnétséklete -IS of ·?··'? ΈΑ

2. Eljárás az I, Igénypont szerinti vegyület elöállhasám, azzal joliemezve, hogy ntonavk oldatát andoldószerhez: adtok.

3. Ellátás az t igéttypotd szerint? hegyidet eíőáihtására, azzal jellemezve, begy rhooavlrmotiién-klotiddal készölt oldatát hexánhoz adtok.

4. Eljárás tsz 1. Igénypotd szetten vegyidet előállítására, azzal jellemezve, hogy I tormáid rhonavir metsíén-klorlddal készült I g thonaelr l.s-e.ö tol oteibén-kioríd keoeentfíiclöjá oldatát nesáaboz adjak, ahol 1, g rítónávirm szátnitva oö-l Ab ml imxánt alkaimaxsok,

5. Eltárás az 1. igénypont szathtt! vagy kiéi előállítására, azzal jellemezve, hogy I íbtmájá ritonavir etetőért -kiorsddal készült 1 g ritonavin ká ml meRíén-klorsd kooestsirasréjé oldatéi hexánhoz adjak, ahol I g thonavkra számítva 85-90 mi hexánt alkalmazaok.

tk Eliárás az E Igénypont szerinti vegyidet elöállhásdtá, azzal jellemezve, hogy rhonavg metanoíos oldatát melR-tsre-batil-éierhez misek.

t, Ellátás az I. Igénypont szer int; vegyidet előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 ibonájó rhettavlr metanollal készük, I g rkonavk/1,f-2.0 ml tneinnoi kotteenírácfejt; oldatát hexátüsoz adlak 1 g rilonavhra 60-1.59 ml hexánt alkahnazva.

Ü. Eljárás a 7, ígénygoni szerinti vegyidet. előállítására, ázzál jellénsezve, hogy I íornsájü thenavít metanollal készült, i g rkomtvih! ,5 ml metanol Itoneentrádójó oldatát hexánhoz sriink I g rkonavírra Eö-1 lő mi hexánt alkalmazva,

9. Eljárás az 1 igérsypottl sxerisE vegyület eloállliásáíst, azzal jellemezve. Imgy tnonavif metanoíos oldatai vízhez adjak.

10. Ehárás az I, igénypont szerinti vegyidet előálittasára, azzal tel lemezes, hogy 1 tormája t ltonavi:; teesnnollal készab, 1 g rltonavir? 1,5-2,1? ntl ntemooí iststpenöhetóté ohlatát vízhez atijük i g rkonavírra szánéivá dOb-öbil ntl vizet alkalmazva,

11. kijárás a lö. igénypont szerirői vegyűiet előállítására, azzal jellemezve.. hegy 1 íórmójö ritonavir métasokai keszSH, I g rfkatavlr/1,6 ml metanol körmefitráolpii: októl vízhez «igék í g rrtotíavirra. 4óö ml vize? alkaímszva.

12. kgarás az l. igénypont szerkő! esgyklti elmklitkszra, azzal jellemezve, hogy a rkonavir oldatot lloiőlzál is, f Ijárás az 1, igénypont szerkői vegytó sioáttkásíka, azzal jellemezve, hogy rkonavir Izobátanoliá! ké szak októl iloílilzékak,

14. Gyögyszerétízeb Ivszkméry. amely 1, Igeoypmk.szsrőitl amorf niosáviri tarlálm/lz.

15 . A 14. igénypont szerimi gyógyszerészeti készítmény, almi az amorf tkomon· 5 Ά-ηόΙ oem löki? egyek Immójli riionavirs tartalmaz..

16. A IS, igénypont szerkői gyógyszerészeti készítmény, attól az amorf ritonavis a éé-nal nőm több egyéb formaik röonavirt tartalmaz,

17. Az 1. igénypont; szerlnirantorfritonsvit pí-oteáz mhlbborkétő.

16. Az 1, igésypom szerinti amorf rkonavir alkalmazása gyógyszer előállítására,

19, Az 1. igénypont szerinti amorf rkonavir alkalmazása gyógyszer előállítására, amely fiiYkeriözés kezelésére szolgál.