PT2017269E - Composição farmacêutica que compreende a forma ii cristalina de ritonavir e uma sua preparação - Google Patents

Description

ΕΡ 2 017 269/ΡΤ DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica que compreende a Forma II cristalina de Ritonavir e uma sua preparação"

Campo técnico

Este invento refere-se a um novo polimorfo cristalino de (2 S,3S,5S)-5-(N-(N-( (N-metil-N-( (2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)-metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano, à sua utilização como um agente farmacêutico e a composições farmacêuticas que compreendem o novo polimorfo cristalino.

Antecedentes do invento

Os inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) foram aprovados para utilização no tratamento da infecção por VIH há já vários anos. Um inibidor da protease do VIH particularmente eficaz é o (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano (Ritonavir), que é comercializado como NORVIR®. O Ritonavir é conhecido por ter utilidade para a inibição da protease do VIH, para a inibição da infecção por VIH, para a inibição da citocromo P450-monoxigenase e no melhoramento da farmacocinética de compostos que são metabolizados pela citocromo P450-monoxigenase. 0 Ritonavir é particularmente eficaz para a inibição da infecção por VIH quando utilizado sozinho ou em combinação com um ou mais inibidores da transcriptase inversa e/ou com um ou mais de outros inibidores da protease do VIH. 0 Ritonavir e os processos para a sua preparação são revelados na Patente U.S. N° 5541206 concedida em 30 de Julho de 1996. Esta patente revela processos para a preparação de Ritonavir que produzem um polimorfo cristalino do Ritonavir, o qual é denominado Forma I cristalina. A Forma I substancialmente pura tem o padrão de difracção de raios X de pó, o espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido, o espectro de infravermelho próximo com TF e o espectro de infravermelho médio com TF que surgem nas FIGS. 2 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ 1, 4, 6 e 8, respectivamente. As posições angulares (dois teta) dos picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X do pó da Forma I substancialmente pura apresentadas na FIG. 1 são : 3,33° ± 0,1°, 6,76° ± 0,1°, 8,33° ± 0, 1°, 14,61° ± 0,1°, 16,33° ± 0,1°, 16,76° ± 0,1°, 17,03° ± 0, 1°, 18,02° ± 0,1°, 18,62° ± 0,1°, 19,47° ± 0,1°, 19,86° ± 0, 1°, 20,25° ± 0,1°, 21,46° ± 0,1°, 23,46° ± 0 ,1o e 24,36° ± 0 ,1 φ

Outro processo para a preparação de Ritonavir é revelado na Patente U.S. N° 5567823 concedida em 22 de Outubro de 1996. O processo revelado nesta patente também produz Ritonavir na Forma I cristalina.

Composições farmacêuticas compreendendo Ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado são reveladas nas Patentes U.S. Nos 5541206, concedida em 30 de Julho de 1996; 5484801 concedida em 16 de Janeiro de 1996; 5725878 concedida em 10 de Março de 1998 e 5559158 concedida em 24 de Setembro de 1996 e no Pedido Internacional N° WO 98/22106 publicado em 28 de Maio de 1998 (correspondente ao pedido U.S. N° de Série 08/966495 apresentado em 7 de Novembro de 1997). A utilização de Ritonavir para a inibição da infecção por VIH é revelada na Patente US N° 5541206 concedida em 30 de Julho de 1996. A utilização de Ritonavir em combinação com um ou mais inibidores da transcriptase inversa para a inibição de uma infecção por VIH é revelada na Patente U.S. N° 5635523 concedida em 3 de Junho de 1997. A utilização de Ritonavir em combinação com um ou mais inibidores da protease de VIH para a inibição de uma infecção por VIH é revelada na Patente U.S. N° 5674882 concedida em 7 de Outubro de 1997. A utilização de Ritonavir para a inibição da citocromo P450-monoxigenase e para melhorar a farmacocinética dos compostos metabolizados pela citocromo P450-monoxigenase é revelada em WO 97/01349, publicado em 16 de Janeiro de 1997 (correspondente ao pedido US N° de Série 08/687774 depositado em 26 de Junho de 1996).

Verificou-se agora inesperadamente que o Ritonavir pode ser preparado sob a forma de um novo polimorfo cristalino que recebe a denominação de Forma II cristalina. 3

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Breve descrição dos desenhos A FIG. 1 é um padrão de difracção de raios X de pó do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I substancialmente puro (para fins comparativos). A FIG. 2 é um padrão de difracção de raios X de pó do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro. A FIG. 3 é o espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido a 400 MHz do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I substancialmente puro (para fins comparativos). A FIG. 4 é o espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido a 400 MHz do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro. A FIG. 5 é o espectro de infravermelho próximo com TF do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I substancialmente puro (para fins comparativos). A FIG. 6 é o espectro de infravermelho próximo com TF do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro. A FIG. 7 é o espectro de infravermelho médio com TF do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I substancialmente puro (para fins comparativos). A FIG. 8 é o espectro de infravermelho médio com TF do polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro.

Divulgação do invento

De acordo com o presente invento, existe um novo polimorfo cristalino substancialmente puro de (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)-amino-1,6-difenil-3-hidroxi-hexano (Ritonavir). Para fins de 4

ΕΡ 2 017 269/PT identificação, este polimorfo cristalino é designado por polimorfo cristalino de Ritonavir da Forma II. A Forma II substancialmente pura possui o padrão de difracção de raios X de pó, o espectro de ressonância magnética nuclear de 13C no estado sólido, o espectro de infravermelho próximo com TF e o espectro de infravermelho médio com TF que surgem nas FIGS. 2, 4, 6 e 8, respectivamente. As posições angulares (dois teta) dos picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X do pó da

Forma II substancialmente pura apresentadas na FIG. 2 são: 8, 67° ± 0,1°, 9,88° ±0,1 °, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± o, O \—1 o +1 o O «·. 00 \—1 0 \—1 18,93° ± 0,1°, 20,07° ± 0,1°, 20, 65° ±0,1 °, 21,71° ± 0,1° e 25,38° ± 0 ,1.

Mais preferivelmente, a Forma II substancialmente pura é caracterizada por picos no padrão de difracção de raios X possuindo posições de ângulo dois teta tal como mostrado na FIG. 2 de: 8,67° ± 0,1°, 9,51 ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 10,97 ± 0,1°, 13,74 ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52 ± 0,1°, 19,80 ± 0,1°, 20, 07° ± 0,1°, 20, 65° ± 0,1°, 21,49 ± 0,1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23 ± 0,1°, 25, 38° ± 0,1, 26,15 ± 0,1° e 28,62 ± 0,1°. O polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro de acordo com o invento pode ser preparado a partir de Ritonavir amorfo, por contacto de Ritonavir amorfo com um álcool C1-C3. O método de contacto pode ser quer por saturação do composto amorfo no solvente à temperatura ambiente e deixando em seguida a mistura em repouso durante um período de tempo prolongado (por exemplo durante a noite), quer por dissolução do composto amorfo no solvente a temperatura elevada, preferivelmente em refluxo, seguida de arrefecimento da solução até à temperatura ambiente e isolamento da Forma II.

Numa concretização do processo, o polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma II substancialmente puro pode ser preparado a partir de Ritonavir amorfo por preparação de uma solução saturada de Ritonavir num álcool C1-C3 à temperatura 5 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ ambiente e isolamento da Forma II resultante. Na prática isto pode ser realizado por dissolução de uma quantidade suficiente de Ritonavir amorfo no álcool C1-C3 a temperatura elevada (até ao refluxo) de tal forma que, quando a solução é deixada arrefecer até à temperatura ambiente, se obtém uma solução saturada a partir da qual a Forma II precipita e pode ser isolada. Um solvente preferido para a preparação da Forma II é o etanol anidro. O isolamento do sólido resultante proporciona a Forma II.

Em alternativa, num processo preferido do invento, a Forma II substancialmente pura pode ser preparada por nucleação de uma solução de Ritonavir de Forma I num solvente adequado (preferivelmente um álcool C1-C3; muito preferivelmente, etanol) com (2S)-N-((IS)-l-benzil-2-((4 S,5S)-4-benzi1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-(( ((2— isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida não dissolvida. Num método preferido, o Ritonavir de Forma I é dissolvido em etanol (preferivelmente etanol a 200 graus) a uma concentração de desde cerca de 150 g/1 a cerca de 200 g/1, preferivelmente cerca de 160 g/1. À solução adicionam-se cristais de nucleação de (2S)-N-((IS)-1-benzil-2-((4 S,5S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2—isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida numa quantidade de desde cerca de 0,02 g a cerca de 0,10 g de cristais de nucleação/g de Ritonavir. A quantidade de cristais de nucleação é tal que excede a quantidade de saturação no solvente utilizado, de tal forma que existam cristais de nucleação não dissolvidos presentes na solução de Ritonavir. A mistura é deixada em repouso a uma temperatura de desde cerca de 0°C a cerca de 15°C (preferivelmente cerca de 5°C) durante desde cerca de 12 horas a cerca de 48 horas (preferivelmente cerca de 24 horas). O Ritonavir cristalino de Forma II resultante é isolado por filtração.

Ainda noutro método alternativo preferido, a Forma II substancialmente pura pode ser preparada por recristalização da Forma I ou de misturas da Forma I e da Forma II, a partir de uma solução num solvente adequado (por exemplo, acetato de etilo ou acetato de isopropilo ou clorofórmio e outros solventes semelhantes com constante dieléctrica semelhante, 6 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ preferivelmente acetato de etilo), com nucleação com cristais da Forma II seguida da adição de um anti-solvente (por exemplo, heptano, hexano, tolueno, éter de petróleo e outros anti-solventes semelhantes com constante dieléctrica semelhante, preferivelmente, heptano). A quantidade de cristais de nucleação adicionada é tal que excede a quantidade de saturação no solvente utilizado, de tal forma que existam cristais de nucleação não dissolvidos presentes na solução de Ritonavir. Num método preferido, o Ritonavir (Forma I ou uma mistura de Forma I e Forma II) é dissolvido em acetato de etilo (desde cerca de 4,0 1 a cerca de 6,0 1/kg de Ritonavir) com aquecimento (a desde cerca de 65°C a cerca de 70°C). A solução é lentamente arrefecida até cerca de 55°C a cerca de 50°C, preferivelmente cerca de 52°C. Os cristais de nucleação de Ritonavir de Forma II (desde cerca de 0,5 g de cristais de nucleação de Forma ΙΙ/kg de Ritonavir até cerca de 1,25 g de cristais de nucleação de Forma ΙΙ/kg de Ritonavir) são adicionados e a mistura é agitada durante cerca de 1 hora a uma temperatura desde cerca de 55°C a cerca de 50°C, preferivelmente cerca de 52°C. A quantidade de cristais de nucleação adicionada é tal que excede a quantidade de saturação no solvente utilizado, de tal forma que existam cristais de nucleação não dissolvidos presentes na solução de Ritonavir. Adiciona-se heptano (desde cerca de 1,0 1/kg de Ritonavir até cerca de 4,0 1/kg de Ritonavir, preferivelmente cerca de 2,8 1/kg de Ritonavir) com mistura e a mistura é deixada arrefecer lentamente até cerca de 25°C e é então agitada durante pelo menos 12 horas a cerca de 25°C. O produto é isolado por filtração/centrifugação e é seco sob vácuo com aquecimento. Numa escala de produção (lotes de 300-400 kg) observou-se que o isolamento por filtração/ centrifugação é consideravelmente mais rápido para a Forma II do que para a quantidade correspondente de Forma I (16 horas versus 24-30 horas).

Também se verificou que a Forma II ou misturas da Forma II e da Forma I podem ser convertidos na Forma I substancialmente pura por dissolução da Forma II ou misturas da Forma II e da Forma I num solvente adequado (por exemplo, acetato de etilo ou acetato de isopropilo e semelhantes; preferivelmente acetato de etilo) a uma concentração de cerca de 1 kg de Ritonavir/4 1 de solvente (preferivelmente acetato 7

ΕΡ 2 017 269/PT de etilo) com aquecimento. A solução quente de Ritonavir é adicionada lentamente (preferivelmente, através de um filtro) a uma lama de cristais de nucleação da Forma I de Ritonavir (desde cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso relativamente á quantidade da Forma II de Ritonavir ou misturas da Forma II e da Forma I; preferivelmente desde cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso e, muito preferivelmente, desde cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso) num anti-solvente (por exemplo, heptano ou hexano e semelhantes; preferivelmente heptano), a uma concentração de cerca de 1 kg de Ritonavir (Forma II ou misturas da Forma II e da Forma I) per cerca de 4-8 1 de anti-solvente (preferivelmente, cerca de 1 kg de Ritonavir (Forma II ou misturas da Forma II e da Forma I)/cerca de 4 1 de heptano) . A mistura é arrefecida até cerca de 20°C e agitada durante pelo menos 3 horas. O isolamento (por exemplo, por filtração) e secagem do sólido resultante proporciona Ritonavir na Forma I.

Os exemplos seguintes irão servir para ilustrar adicionalmente a preparação das novas formas de Ritonavir do invento e a conversão da Forma II para a Forma I.

Exemplo 1 (Comparativo)

Preparação de Ritonavir amorfo O polimorfo cristalino de Ritonavir de Forma I (100 g) foi fundido a 125°C por aquecimento da Forma I. O produto fundido foi mantido a uma temperatura de 125°C durante 3 horas. O produto fundido foi arrefecido rapidamente por colocação do recipiente que continha o produto fundido num frasco de Dewar contendo azoto liquido. O vidro resultante foi triturado com um almofariz e pilão para proporcionar Ritonavir amorfo (100 g). A análise por difracção de raios X do pó confirmou que o produto era amorfo. A análise calorimétrica com varrimento diferencial determinou que o ponto de transição vítrea se situava entre cerca de 45°C e cerca de 49°C. (Início medido a 45,4°C e terminando a 49,08°C com um ponto médio de 48,99°C). 8 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ

Exemplo 2

Preparação de Ritonavir cristalino (Forma II) O Ritonavir amorfo (40,0 g) foi dissolvido em etanol anidro ebuliente (100 ml) . Ao deixar esta solução arrefecer até à temperatura ambiente, obteve-se uma solução saturada. Após repouso durante a noite à temperatura ambiente, o sólido resultante foi isolado da mistura por filtração e foi seco ao ar para proporcionar a Forma II (aproximadamente 24,0 g).

Exemplo 3

Preparação de (2 S)-N-((IS)-l-benzil-2-((4 S,5S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2—isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida

Exemplo 3a

Preparação de ( (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butiloxicarbonil-amino-3-fenilpropil)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona

Misturaram-se o sal succinato de (2 S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenil-hexano (30 g, 63 mmol; Patente U.S. N° 5654466), cloridrato de ((5— tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (22,2 g; Patente U.S. N° 5597926) e bicarbonato de sódio (16,2 g) com 300 ml de água e 300 ml de acetato de etilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A camada orgânica foi então separada e aquecida a cerca de 60°C durante 12 horas e em seguida agitada a 20-25°C durante 6 horas. Adicionaram-se 3 ml de hidróxido de amónio (amoníaco aquoso a 29%) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura resultante foi lavada com 4x200 ml de carbonato de potássio aquoso a 10% e a camada orgânica foi separada e evaporada sob vácuo para proporcionar um óleo. O óleo foi suspenso em cerca de 250 ml de heptano. O heptano foi evaporado sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em 300 ml de THF e adicionaram-se 25 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10%. Após ser agitada durante cerca de 3 horas, a mistura foi ajustada a pH 7 pela adição de HC1 4N (cerca de 16 ml) . O THF foi evaporado sob vácuo para deixar um resíduo aquoso, ao qual foram adicionados 300 ml de água destilada. Após agitação desta mistura, obteve-se uma suspensão fina de sólidos. O sólido 9

ΕΡ 2 017 269/PT foi recolhido por filtração e o sólido filtrado foi lavado com água (1400 ml) em várias porções, resultando no produto desej ado.

Exemplo 3b

Preparação de (4S,5S)-5-((2 S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-benzil-1,3-oxazolidin-2-ona 0 produto bruto húmido do Exemplo 3a foi misturado em HC1 IN (192 ml) e a lama foi aquecida a 70°C com agitação. Após 1 hora, adicionou-se THF (100 ml) e a agitação a 65°C foi continuada durante 4 horas. A mistura foi então deixada arrefecer para 20-25°C e foi agitada durante a noite a 20-25°C. O THF foi removido por evaporação sob vácuo e a solução aquosa resultante foi arrefecida até cerca de 5°C, provocando a ocorrência de alguma precipitação. A mistura aquosa foi ajustada a pH 7 por adição de hidróxido de sódio aquoso a 50% (cerca de 18,3 g) . A mistura resultante foi extractada com acetato de etilo (2x100 ml) a cerca de 15°C. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 100 ml de salmoura e a camada orgânica foi separada e agitada com sulfato de sódio (5 g) e Darco G-60 (3 g). Esta mistura foi aquecida numa placa quente durante 1 hora a 45°C. A mistura quente foi então filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (100 ml) . 0 filtrado foi evaporado sob vácuo para proporcionar um óleo. 0 óleo foi redissolvido em diclorometano (300 ml) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O óleo resultante foi seco à temperatura ambiente sob vácuo para proporcionar o produto desejado (18,4 g) sob a forma de um xarope vítreo.

Exemplo 3c

Preparação de (2 S)-N-((IS)-l-benzil-2-((4S,5S)-4-benzil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2—iso-propil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida

N-((-N-metil-N((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)-carbonil)-L-valina (10,6 g, 33,9 mmol); Patente U.S. N° 5539122 e Pedido de Patente Internacional N° WO 98/00410), o produto do Exemplo 3b (10,0 g, 32,2 mmol) e 1-hidroxi-benzotriazole (5,2 g, 34 mmol) foram dissolvidos em THF 10 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ (200 ml). Adicionou-se então 1,3-diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC, 7,0 g, 34 mmol) à mistura de THF e a mistura foi agitada a 22°C durante 4 horas. Adicionou-se ácido cítrico (25 ml de solução aquosa a 10%) e a agitação continuou durante 30 minutos. O THF foi então evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (250 ml) e lavado com solução de ácido cítrico a 10% (175 ml) . Adicionou-se

NaCl (5 g) para acelerar a separação das camadas. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com carbonato de sódio aquoso a 10% (2><200 ml) e água (200 ml) . A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio (20 g), filtrada e evaporada sob vácuo. O produto resultante (20,7 g de uma espuma) foi dissolvido em acetato de etilo quente (150 ml) e em seguida adicionou-se heptano (75 ml) . Após arrefecimento adicionaram-se mais 75 ml de heptano e a mistura foi aquecida até ao refluxo. Por arrefecimento até à temperatura ambiente não se formou nenhum precipitado. Os solvente foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi redissolvido numa mistura de 200 ml de acetato de etilo/100 ml de heptano. A pequena quantidade de sólido não dissolvido foi removida por filtração. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura de 100 ml de acetato de etilo/50 ml de heptano, originando uma solução límpida. A solução foi arrefecida a -10°C e formou-se um precipitado branco. A mistura foi deixada em repouso a -15°C durante 24 horas. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo/heptano 1:1 (2x24 ml) e seco numa estufa de vácuo a 55°C para proporcionar o produto desejado sob a forma de um sólido bege (16,4 g). XH RMN (DMSO-d6) δ 7,84 (1H, dupleto J=8,6), 7,71 (1H, singuleto), 7,32-7,11 (11H, multipleto), 6,09 (1H, dupleto J=8,5) , 4,51 (1H AB J=16,2), 4,43 (1H AB J=16,2), 4,22 (1H, multipleto), 4,07 (1H, multipleto), 3,96 (1H, dupleto de dupleto J=7,3, 7,4), 3,65 (1H, multipleto), 3,23 (1H, septupleto J=6,9), 2,89 (3H, singuleto), 2,84-2,60 (4H, multipleto), 1,94 (1H, multipleto), 1,76-1,49 (2H, multipleto), 1,30 (6H, dupleto J=6,9), 0,80 (3H, dupleto J=5,8), 0,77 (3H, dupleto J=5,8); 13C RMN (DMSO-de) δ 177,2, 171,5, 157, 6, 157,5, 152,8, 138,3, 136, 5, 129, 5, 129,2, 128,2, 128,0, 126, 4, 126, 0, 114, 0, 77,2, 59, 9, 57, 6, 48,2, 46, 2, 40,4, 40,1, 39, 1, 34,5, 32, 4, 30, 3, 22, 8, 22, 8, 19, 4, 18,3. 11 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ

Exemplo 4

Preparação de Ritonavir cristalino (Forma II) A uma solução de 1,595 g da Forma I de Ritonavir em 10 ml de etanol a 200 graus foi adicionada uma quantidade do produto do Exemplo 3c (aproximadamente 50 microgramas) tal que a totalidade da quantidade adicionada do produto do Exemplo 3c não se dissolveu. Esta mistura foi deixada em repouso a cerca de 5°C durante 24 horas. Os cristais resultantes foram isolados por filtração através de um filtro de nylon de 0,45 micra e secos ao ar para proporcionar a Forma II de Ritonavir.

Exemplo 5

Preparação alternativa de Ritonavir cristalino (Forma II)

Adicionou-se acetato de etilo (6,0 1/kg de Ritonavir) a Ritonavir (Forma I ou uma mistura da Forma I e da Forma II) num vaso reaccional. A mistura foi agitada e aquecida a 70°C até todos os sólidos estarem dissolvidos. A solução foi filtrada (utilizando uma bomba centrífuga e cartuchos de filtração de 5x20 polegadas possuindo uma porosidade de 1,2 micra) e o filtrado foi deixado arrefecer até 52°C, a uma velocidade de 2-10°C/hora. A esta solução adicionou-se uma quantidade de cristais de nucleação da Forma II de Ritonavir (cerca de 1,25 g de cristais de nucleação da Forma ΙΙ/kg de Ritonavir) tal que a totalidade dos cristais de nucleação não se dissolveu e a mistura foi agitada a 52°C durante não menos do que 1 hora a uma velocidade de agitação de 15 RPM. A mistura foi então deixada arrefecer até 40°C a uma velocidade de 10°C/hora. Adicionou-se heptano (2,8 1/kg de Ritonavir) a uma velocidade de 7 1/minuto com mistura. A mistura foi deixada arrefecer para 25°C a uma velocidade de 10°C/hora com mistura. Em seguida, a mistura foi agitada durante não menos do que 12 horas a 25°C. O produto foi isolado por filtração usando uma centrífuga do tipo Heinkel (tempo de operação aproximadamente 16 horas) . O produto foi seco a 55°C sob vácuo (50 mm Hg) durante 16-25 horas para proporcionar a Forma II cristalina de Ritonavir. 12 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ

Exemplo 6 (Comparativo) Preparação de Ritonavir amorfo A Forma I de Ritonavir (40 g) foi dissolvida em diclorometano (60 ml). Esta solução foi lentamente adicionada ao longo de 15 minutos a um balão de fundo redondo equipado com um agitador de topo e contendo hexanos (3,5 1) . A lama resultante foi deixada em agitação durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado e seco à temperatura ambiente numa estufa de vácuo para proporcionar Ritonavir amorfo (40 g).

Exemplo 7 (Comparativo)

Preparação de Ritonavir amorfo A Forma I de Ritonavir (5 g) foi dissolvida em metanol (8 ml). Esta solução foi adicionada lentamente a um balão de fundo redondo equipado com um agitador de topo e contendo água destilada (2 1) , mantendo a temperatura interna próxima de 0°C. 0 sólido resultante foi filtrado para dar um sólido pegajoso que foi seco numa estufa de vácuo a 20-25°C durante 12-18 horas para originar Ritonavir amorfo (2,5 g).

Exemplo 8

Preparação da Forma I de Ritonavir

Adicionou-se a Forma II de Ritonavir (1 kg) a um reactor (A), seguida pela adição de acetato de etilo (4 1) . Esta mistura foi submetida a refluxo até todos os sólidos se terem dissolvido. A um reactor separado (B) foi adicionada uma quantidade de cristais de nucleação da forma I de Ritonavir (5 g) , seguida pela adição de heptano (4 1), de tal forma que a totalidade dos cristais de nucleação não se dissolveu. Esta mistura (uma lama) foi agitada a 23°C ± 5°C. A solução quente do reactor A foi filtrada lentamente, usando um cartucho de filtração de 0,2 micron, para a mistura no reactor B ao longo de não menos do que 2 horas. A lama resultante no reactor B foi arrefecida para 20°C e agitada durante não menos do que 3 horas. A lama resultante foi filtrada, o sólido filtrado foi lavado com heptano e em 13

ΕΡ 2 017 269/PT seguida seco numa estufa de vácuo a 65°C para proporcionar a Forma I de Ritonavir.

Uma composição farmacêutica preferida compreendendo a Forma II de Ritonavir tem a composição seguinte, encerrada numa cápsula de gelatina mole elástica.

Forma II de Ritonavir Etanol, desidratado Ácido oleico Hidroxitolueno butilado Polioxil 35-óleo de ricino Água 100.0 mg 120.0 mg 709,75 mg 0,25 mg (Cremophor EL®) 60,0 mg 10,0 mg A composição preferida pode ser preparada de acordo com o método seguinte. 0 protocolo seguinte é empregue na preparação de 1000 cápsulas de gelatina mole:

Escala (mg/cápsul a) Nome Quantidade (g) Q.B. Azoto, N.F. Q.B. 118,0 Etanol, desidratado, USP, 200 Graus 118, 0 2,0 Etanol, desidratado, USP, 200 Graus 2,0 0,25 Hidroxitolueno butilado, NF 0,25 704,75 Ácido oleico, NF 704,75 100, 0 Forma II de Ritonavir 100,0 10,0 Água, purificada, USP (destilada) 10, 0 60,0 Polioxil 35-óleo de ricino, NF 60, 0 5000 Ácido oleico, NF 5000

Um tanque de mistura e um recipiente adequado são purgados com azoto. Pesam-se 118,0 g de etanol, envolvem-se com azoto e guardam-se para utilização posterior. A segunda aliquota de etanol (2 g) é então pesada e misturada com 0,25 g de hidroxitolueno butilado até a mistura ficar límpida. A mistura é envolvida com azoto e guardada. O tanque de mistura principal é aquecido a 28°C (não deve exceder os 30°C) . Carregam-se então 704,75 g de ácido oleico para o tanque de mistura. Adicionam-se 100,0 g de Forma II de Ritonavir ao ácido oleico, com mistura. O etanol/hidroxitolueno butilado é então adicionado ao tanque de mistura, seguido pelos 118,0 g 14

ΕΡ 2 017 269/PT de etanol medidos previamente e mistura-se durante pelo menos 10 minutos. Carregam-se então 10 g de água para o tanque e mistura-se até a solução ficar límpida (durante não menos do que 30 minutos). Carregam-se então 60,0 g de polioxil 35-óleo de rícino para o tanque e mistura-se até a mistura se apresentar uniforme. A solução é armazenada a 2-8°C até ser encerrada em cápsulas. De acordo com os procedimentos descritos no Pedido de Patente Internacional WO 98/22106, 1,0 g da solução é colocado em cada cápsula de gelatina mole e as cápsulas de gelatina mole são então secas e armazenadas a 2-8°C.

Tal como é aqui utilizado, o termo "substancialmente puro", quando utilizado em referência a um polimorfo de Ritonavir, refere-se a um polimorfo de Ritonavir, de Forma II, que tem uma pureza superior a 90%. Isto significa que o polimorfo de Ritonavir não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma de Ritonavir. Mais preferivelmente, o termo "substancialmente puro" refere-se a um polimorfo de Ritonavir, de Forma II, que tem uma pureza superior a cerca de 95%. Isto significa que o polimorfo de Ritonavir não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outra forma de Ritonavir. Ainda mais preferivelmente, o termo "substancialmente puro" refere-se a um polimorfo de Ritonavir, de Forma II, que tem uma pureza superior a cerca de 97%. Isto significa que o polimorfo de Ritonavir não contém mais do que cerca de 3% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 3% de qualquer outra forma de Ritonavir. A análise das amostras por difracção de raios X de pó foi conduzida da seguinte maneira. Prepararam-se amostras para análise por difracção de raios X por espalhamento de pó de amostra (não sendo necessária uma trituração anterior) numa camada fina sobre o suporte de amostra e achatando suavemente a amostra com uma lamela de microscópio. Utilizou-se um sistema de Difracção de raios X Nicolet 12/V com os seguintes parâmetros: fonte de raios X: Cu-Καί; Gama 2,00-40,00° Dois Teta; Velocidade de Varrimento: 1,00 graus/minuto; Amplitude do Passo: 0,02 graus; Comprimento de Onda: 1,540562 Angstrom. 15 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ

As posições de pico caracteristicas do padrão de difracção de raios X do pó são apresentadas para o polimorfo de Forma II em termos das posições angulares (dois teta) com uma variabilidade permitida de ± 0,1°. Esta variabilidade permitida é especificada pela Farmacopeia dos E.U.A., pp. 1843-1844 (1995). A variabilidade de ± 0,1° destina-se a ser utilizada na comparação de dois padrões de difracção de raios X de pó. Na prática, se a um pico de padrão de difracção de um padrão é atribuído uma gama de posições angulares (dois teta) que é a posição medida para o pico ± 0,1° e a um pico de padrão de difracção de outro padrão é atribuída uma gama de posições angulares (dois teta) que é a posição medida para o pico ±0,1° e se essas gamas de posições de pico se sobrepõem, então os dois picos são considerados como possuindo a mesma posição angular (dois teta) . Por exemplo, se para um pico de um padrão de difracção de um padrão for determinado que possui uma posição de pico de 5,20°, para fins de comparação a variabilidade permitida possibilita que seja atribuída ao pico uma posição na gama de 5,10°-5,30°. Se para um pico de comparação do outro padrão de difracção for determinado que possui uma posição de pico de 5,35°, para fins de comparação a variabilidade permitida possibilita que seja atribuída ao pico uma posição na gama de 5,25°-5,45°. Uma vez que há sobreposição entre as duas gamas de posições de pico (i.e. 5,10°-5,30° e 5,25°-5,45°), os dois picos em comparação são considerados como possuindo a mesma posição angular (dois teta). A análise de ressonância magnética nuclear no estado sólido das amostras foi conduzida da seguinte maneira. Utilizou-se um instrumento Bruker AMX-400 MHz com os parâmetros seguintes: CP-MAS (rotação de ângulo mágico com polarização cruzada); a frequência do espectrómetro para 13C foi de 100,627952576 MHz; a sequência do pulso foi de cp21ev; o tempo de contacto foi de 2,5 milisegundos; a temperatura foi de 27,0°C; a velocidade de rotação foi de 7000 Hz; o tempo de relaxação foi de 6000 segundos; a amplitude do Io pulso foi de 3,9 microsegundos; a amplitude do 2o pulso foi de 8,6 microsegundos; o tempo de aquisição foi de 0,034 segundos; a amplitude de varrimento foi de 30303,0 Hz; 2000 varrimentos. 16 ΕΡ 2 017 269/ΡΤ A análise no infravermelho próximo com TF das amostras foi conduzida da seguinte maneira. As amostras foram analisadas na forma de pós puros não diluídos contidos num frasco de vidro claro de 1 dram. Utilizou-se um espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR com um acessório de sonda de fibra óptica de infravermelho próximo Nicolet SabIR, com os seguintes parâmetros: a fonte foi luz branca; o detector foi PbS; decomposição do feixe com CaF2; o espaçamento da amostra foi de 1,0000; as unidades de digitalização foram 20; a velocidade do espelho foi de 0,3165; a abertura foi de 50,00; o ganho da amostra foi de 1,0; o filtro de passagem elevada foi 200,0000; o filtro da passagem reduzida foi 11000,0000; o número de varrimentos por amostra foi de 64; o comprimento de recolha foi de 75,9 segundos; a resolução foi de 8,000; o número de pontos de varrimento foi 8480; o número de pontos FFT foi de 8192; a frequência de laser foi de 15798, 0 cm-1; a posição do pico no interferograma foi 4096; a apodização foi Happ-Genzel; o número de varrimentos para análise do fundo foi de 64 e o ganho de fundo foi de 1,0. A análise no infravermelho médio com TF das amostras foi conduzida da seguinte maneira. As amostras foram analisadas na forma de pós puros não diluídos. Utilizou-se um espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR com um acessório de microanálise por vídeo Spectra-Tech InspectIR e um cristal de Germânio de reflectância total atenuada (Ge ATR) com os seguintes parâmetros: a fonte foi infravermelho; o detector foi MCT/A; o decomposição do feixe com KBr; o espaçamento de amostras foi de 2,0000; as unidades de digitalização foram 20; a velocidade do espelho foi de 1,8988; a abertura foi de 100, 00; o ganho da amostra foi de 1,0; o filtro de passagem elevada foi 200,0000; o filtro da passagem reduzida foi 20000,0000; o número de varrimentos por amostra foi de 128; o comprimento de recolha foi de 79,9 segundos; a resolução foi de 4,000; o número de pontos de varrimento foi 8480; o número de pontos FFT foi de 8192; a frequência de laser foi de 15798,0 cm-1; a posição do pico no interf erograma foi 4096; a apodização foi triangular; o número de varrimentos para análise do fundo foi de 128 e o ganho de fundo foi de 1,0.

Lisboa, 2011-11-25

Claims (8)

1. ΕΡ 2 017 269/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende Ritonavir, caracterizado por o referido processo empregar a Forma II cristalina de Ritonavir, em que a Forma II cristalina de Ritonavir possui picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X de pó a valores de dois teta de: 8,67° ± 0,1°, 9, 88° + 0, 1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0, 1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20, 07° ± 0,1°, 20,65° ± 0, 1°, 21,71° ± 0, 1° e 25,38° ± 0,1.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido processo compreende: a adição da referida Forma II cristalina de Ritonavir a um receptáculo; e a mistura de Ritonavir e ingredientes adicionais no referido receptáculo.
3. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1-2, em que o referido receptáculo é um tanque de mistura.
4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-3, em que a referida composição farmacêutica é uma solução.
5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-4, em que a referida Forma II cristalina de Ritonavir possui picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X de pó a valores de dois teta de: 8,67° ± 0,1°, 9,51 ± 0,1°, 9, 88° ±0,1°, 10, 97 ± 0,1 °, 13,74 ± 0,1°, 16,11° + 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± o, 1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 19,52 ± o, 1°, 19,80 ± 0,1°, 20,07° + 0,1°, 20,65° ± 0,1°, 21,49 ± 0, 1°, 21,71° ± 0,1°, 22,23 + 0,1°, 25,38° ± 0,1, 26,15 ± 0,1° e 28,62 ± 0,1°.
6. 6. Composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1-5. ΕΡ 2 017 269/ΡΤ 2/2
7. 7. Utilização da Forma II cristalina de Ritonavir para a preparação de um medicamento, em que a referida Forma II cristalina de Ritonavir possui picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X de pó a valores de dois teta de: 8,67° ± 0,1°, 9,88° ± 0,1°, 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1°, 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20, 07° ± 0,1°, 20, 65° ± 0,1°, 21,71° ± 0,1° e 25, 38° ± 0,1.
8. 8. Utilização da Forma II cristalina de Ritonavir para a preparação de um medicamento para a inibição da protease de VIH, em que a referida Forma II cristalina de Ritonavir possui picos caracteristicos no padrão de difracção de raios X de pó a valores de dois teta de: 8,67° ± 0,1° , 9,88° ± 0,1 16,11° ± 0,1°, 16,70° ± 0,1°, 17,36° ± 0,1°, 17,78° ± 0,1 18,40° ± 0,1°, 18,93° ± 0,1°, 20, 07° ± 0,1°, 20,65° ± 0,1 21,71° ± 0,1° e 25,38° ± 0,1. Lisboa, 2011-11-25