[go: up one dir, main page]

SK279175B6 - 1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo - Google Patents

1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo Download PDF

Info

Publication number
SK279175B6
SK279175B6 SK4109-91A SK410991A SK279175B6 SK 279175 B6 SK279175 B6 SK 279175B6 SK 410991 A SK410991 A SK 410991A SK 279175 B6 SK279175 B6 SK 279175B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
group
alkyl
isomers
Prior art date
Application number
SK4109-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Belleau
Nghe Nguyen-Ba
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25678044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279175(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Priority claimed from CA002152269A external-priority patent/CA2152269C/en
Publication of SK279175B6 publication Critical patent/SK279175B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka nových substituovaných 1,3-oxatiolanových cyklických zlúčenín s farmakologickým účinkom a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a sú vhodné ako protivírusové prostriedky.
Doterajší stav techniky
Infekcie retrovírusmi sú veľmi vážne infekcie, najzávažnejšia z nich je syndróm získanej imunodeficiencie AIDS. Vírus tohto ochorenia, HIV, bol dokázaný ako pôvodca tohto ochorenia a od tohto zistenia boli vyhľadávané látky, ktoré by mohli spôsobiť inhibiciu tohto vírusu.
V publikácii Mitsuya a ďalší, 3'-azido-3'-deoxythimidine (BW A509U), An antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic vírus type Ill/lymphadenopathy-associated vírus in vitro, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, str. 7096 až 7100, 1985 sa opisuje ako zlúčenina vzorca A 3'-azido-2',3'-dideoxytymidín, ktorý sa všeobecne volá AZT. Táto látka poskytuje určitú ochranu nosičom AIDS proti cytopatogénnym účinkom vírusu HIV a je možné ju vyjadriť nasledujúcim vzorcom (A).
»3
V publikácii Mitsuya a ďalší, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic vírus type III/lamphadenopathy-associated vírus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, str. 1911 - 15, 1986 sa tiež opisuje skupina 2',3'-dideoxynukleozidov, opísaná vzorcom (B), o ktorej sa uvádza, že tiež poskytuje ochranný účinok proti cytopatogénnym účinkom uvedeného vírusu HIV.
NH;
V publikácii Balzarini a ďalší, Patent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, the 2',3'-unsaturaded derivative of 2',3'-dideoxycytidine, Biochem. Biophys, Res. Comm., 140, str. 735 - 42, 1986 sa opisujc nenasýtený analóg uvedených nukleozidov, ktorý má účinnosť proti retrovírusom, štruktúra tejto látky je znázornená vo vzorci (C)
V publikácii Baba a ďalší, Both 2’,3'-dideoxythimidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency vírus replication in vitro, Biochem. Biophys.
Res. Comm., 142, str. 128 až 134, 1987 sa opisuje 2',3'-nenasýtený analóg 2',3'-dideoxytymidín. Tento analóg je uvádzaný ako účinný selektívny inhibítor replikácie vírusu HIV a je možné ho vyjadriť nasledujúcim vzorcom (D)
Bolo tiež opísané, že niektoré analógy AZT, známe ako 3'-azido-2',3'-dideoxyuridíny, ktoré je možné znázorniť nasledujúcim všeobecným vzorcom (E), v ktorom Y znamená atóm brómu alebo atóm jódu, majú inhibičný účinok proti leukémii Moloney myší. Tento účinok bol opísaný v publikácii T. S. Lin a ďalší, Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido, 3'-amino analógov, 2',3'-nenasýtených analógov a 2',3'-dideoxyanalógov pyrimidínových deoxyribonukleozidov proti retrovírusom, J. Med. Chem. 30, str. 440 až 441, 1987.
«3
Konečne bolo opísané, že 3'-fluorované analógy 2',3'-dideoxycytidínu, znázornené vzorcom (F) a 2',3'-dideoxytymidínu, znázornené vzorcom (C) majú vysokú účinnosť proti retrovírusom, ako bolo opísané v publikácii Herdewijn a ďalší, 3'-substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogucs as potential anti-HIV(HTLV-III/LAV) agcnts, J. Med. Chem. 30, str. 1270 až 1278, 1987.
F
NHi
Až doteraz najúčinnejšími zlúčeninami proti vírusu HIV sú 2',3'-dideoxynukleozidy, najmä 2',3'-dideoxycytidín (ddCyd) a 2'-azido-2'3'-dideoxytymidín (Azddľhd alebo AZT). Tieto zlúčeniny sú účinné aj proti iným druhom retrovírusov, napríklad proti vírusu leukémie myší Moloney. Vzhľadom na zvyšujúci sa výskyt AIDS s ohrozením života boli vyvíjané veľké snahy získať ďalšie nové netoxické a účinné inhibítory uvedeného vírusu a látky, ktoré blokujú jeho schopnosť infikovať ďalšie organizmy. Vynález si preto kladie za úlohu navrhnúť ďalšie účinné látky proti HIV s nízkou toxicitou a opísať jednoduchý spôsob ich výroby.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že dobrú účinnosť proti retrovírusom má určitá štruktúrne odlišná skupina zlúčenín, ktoré sú známe ako 1,3-oxatiolanové deriváty. Tieto látky sú najmä netoxickými inhibítormi rcplikácie vírusu HIV-1 v T-lymfocytoch a ich účinok je dlhodobý.
Podstatu vynálezu teda tvoria 1,3-oxatiolanové deriváty, ktoré je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (I),
O
kde
Z znamená atóm síry,
Rj znamená atóm vodíka, Ci.g-acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne benzoyl alebo benzoyl, substituovaný v ktorejkoľvek polohe aspoň jedným atómom halogénu, t.j. brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a
R2 znamená heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí z nasledujúcich zvyškov:
NHR1
Cl
R3 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C 1-g-alkýlovej skupiny;
R4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C|_g-alkylovej skupiny a
R5 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu a
X a Y sa nezávisle volia z atómu brómu, chlóru, fluóru, jódu, aminoskupiny alebo hydroxylovej skupiny.
Zvláštny význam majú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých
a) R1 je atóm vodíka a R2 je cytozin-ľ-yl,
b) R' je atóm vodíka aR2 je tymin-ľ-yl,
c) R1 je atóm vodíka a R2 je uracil-ľ-yl,
d) R1 je atóm vodíka a R2 je adenozin-9'-yl,
e) R1 je atóm vodíka a R2 je inozin-9'-yl,
f) R' je atóm vodíka a R2 je 5-azacytozin-ľ-yl,
g) R1 j e atóm vodíka a R2 je 2'-aminopurin-9'-yl,
h) R1 j e atóm vodíka a R2 je 2'-amino-6'-chlórpurin-9'-yl,
i) R1 je atóm vodíka a R2 je 2',6'-diaminopurin-9'-yl a
j) R1 je atóm vodíka a R2 je guanin-9'-yl.
Vynález zahrnuje tiež oxidované formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Z znamená sulfónovú alebo sulfoxidovú skupinu, ktoré je možné vyjadriť všeobecnými vzorcami (II) a (III),
(ii)
(III) kde
R1 a R2 majú význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (I).
Vo vzorcoch (I), (II) a (III) existujú dva asymetrické atómy uhlíka, ktoré dávajú vznik dvom racemickým formám ± a tým štyrom optickým izomérom. Tieto racemáty sa od seba líšia relatívnou konfiguráciou substituentov v polohách 2 a 5, ktoré môžu mať konfiguráciu cis alebo trans. Grafické vyjadrenie všeobecných vzorcov (I), (II) a (III) zahrnuje tak racemické zmesi, ako aj oddelené d- a 1-izoméry. Sulfoxidový derivát všeobecného vzorca (III) e3 xistuje v dvoch ďalších racemických formách, ako je ďalej znázornené vo všeobecných vzorcoch (IHa), (Illb), ktoré sa od seba líšia polohou atómu kyslíka oxidu relatívne k substituentom v polohách 2 a 5. To znamená, že všeobecný vzorec (III) zahrnuje obe nasledujúce formy, znázornené vzorcami (IHa) a (Illb) a aj ich zmesi.
(Hla) (Illb) kde
R1 a R^ majú význam, uvedený vo vzorci (I).
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby nových oxatiolanových derivátov všeobecných vzorcov (I), (II) a (III). Tento postup je znázornený v nasledujúcej schéme 1, v ktorej znamená cytozin-ľ-yl. Ďalej budú opísané jednotlivé stupne syntézy tak, ako sú uvedené v schéme 1.
Stupeň 1
Bežne dodávaný brómacetaldehyddietylacetál alebo ekvivalentný halogénalkylacetál sa nechá reagovať vo vriacom DMF s prebytkom tiobenzoátu draselného za vzniku benzoylacetálu vzorca (V).
Stupeň 2
Benzoylová skupina vo vzorci (V) sa hydrolyzuje hydroxidom sodným vo vodnom organickom rozpúšťadle za vzniku známeho merkaptoacetálu vzorca (VI), ktorý bol opísaný v publikácii G. Hesse a I. Jorder, Mercaptoacetaldehyd and dioxy-l,4-dithiane, Chem. Ber. 85, str. 924 - 32, 1952.
Stupeň 3
Glycerol 1-monobenzoát, pripravený podľa publikácie E. G. Hallonquist a H. Hibbert, Studies on reactions relating to carbohydrates and polysaccgarides ethers, Can. J. Research 8, str. 129 - 36, 1933 sa oxiduje pôsobením metaperjodistanu sodného za vzniku známeho benzoyloxyacetaldehydu vzorca (VII), ktorý bol opísaný v publikácii C. D. Hurd a E. M. Filiachione, A new approach to the synthesis of aldehyde sugars, J. Am. Chem. Soc. 61, str. 1156-59, 1939.
Stupeň 4
Aldehyd vzorca (VII) sa potom kondenzuje s merkaptoacetalom vzorca (VI) v kompatibilnom organickom rozpúšťadle ako toluéne s obsahom katalytického množstva silnej kyseliny za vzniku nového medziproduktu vzorca (VIII).
Stupeň 5
1,3-oxatiolan vzorca VIII sa potom nechá reagovať s cytozínom, vopred silylovaným pôsobením hexametyldisilazanu v kompatibilnom rozpúšťadle za použitia Lewisovej kyseliny alebo trimetylsilyltriflátu za vzniku medziproduktu vzorca (IX).
Stupeň 6
Amínová funkcia zlúčeniny vzorca (IX) sa acetyluje pôsobením anhydridu kyseliny octovej, čím sa získa medziprodukt vzorca (X) vo forme izomérov cis a trans.
Stupeň 7
Izoméry cis a trans vzorca (X) sa spracovávajú pôsobením metanolového roztoku amoniaku, čím sa získa požadovaný výsledný produkt, ktorý je znázornený vzorcom (XI) ako izoméry cis a trans.
Stupeň 8
Na izoméry vzorca (XI) sa pôsobí oxidačným činidlom, ktorým môže byť napríklad vhodná kyselina v kompatibilnom rozpúšťadle, čím sa získa 5-oxid(sulfoxid), ktorý je znázornený vzorcom (XII).
Syntéza podľa tejto reakčnej schémy môže byť aplikovaná na akýkoľvek analóg nukleozidovej bázy, ako bude zrejmé odborníkom, školeným v chémii nukleozidov. Ďalšie analógy, ktoré boli znázornené všeobecnými vzorcami (I), (II), (IHa), (Illb) je možné získať podobným spôsobom z medziproduktu vzorca (VII) za použitia príslušnej heterocyklickej zlúčeniny namiesto cytozínu v stupni 5. V stupni 4 je možné použiť aj iné estery hydroxyacetaldehydu, napríklad alifatický acyl alebo substituované aroylové skupiny, potom sa uskutočňuje ten istý sled jednotlivých stupňov, ktoré v nasledujúcej reakčnej schéme 1 vedú k získaniu výsledných zlúčenín, vyjadrených pomocou vzorcov (XI) a (XII).
Schéma 1
CÄCOS-CHaCmOCÄh
V (nová látka) (VD
C6HjCOOCH:CHCH2-OH
OH (známa látka) + (VI)
C6HfCOOCH2 príklad 4 (známa Látka) príklad 6
CýHjCOOCHj príklad 7
C6H5COOCH:CHO MD <2ná a látka) prlklad^
HOCHt
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) a (II)
kde
R1 znamená atóm vodíka, skupiny CH3CO-, CH3(CH2)2CO-, CH3(CH2)ioCO-, CH3(CH2)i2CO- a CH3(CH2)|4CO- alebo aroylové alebo substituované aroylové zvyšky, napríklad zvyšok CgHgCO- a jeho deriváty, substituované v polohe orto, metá alebo para, zvyšky zo skupiny atóm halogénu, t.j. brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, mctoxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupina alebo trifluórmetyl a
R2 znamená cytozin-ľ-yl, adenozin-9'-yl, tymin-ľ-yl, guanozin-9'-yl, uracil-l'-yl, inozin-9'-yl a analógy týchto heterocyklov, ako 5-azacytozin-ľ-yl, S’-etyluracil-ľ-yl, N-4',5'-dimetylcytozin-ľ-yl, 5'-fluóruracil-ľ-yl, 5'-jóduracil-l'-yl alebo ďalšie príbuzné heterocykly, zvyčajne používané v chémii a biochémii nukleozidov.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín, ktoré je možné vyjadriť vzorcami (XI), (XII) a (ΧΠΙ),
(xii)
kde
R2 znamená adenozin-9'-yl, tymin-ľ-yl, inozin-9'-yl, uracil-l'-yl alebo 5-azacytozin-ľ-yl a atóm síry môže byť v sulfoxidovej forme.
Zlúčeniny vzorca (XI) boli podrobené skúškam vo forme cis a trans, aby bolo možné stanoviť ich inhibičnú funkčnosť. Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2. Uvedené koncentrácie v inkubačnom prostredí sú v mikrogramoch a meria sa účinok na kontinuálnej línii T-buniek, ktoré boli vyvinuté v zariadení Lady Davis Inštitúte for Medical Research (Montreal) pracovníkom Dr. Mark A. Waingergom pre skúšky pri infekcii HIV-1 podľa protokolu, ktorý bol uvedený v publikácii H. Mitsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic vírus type III/lymphadenopathy-associated vírus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, str. 1911 až 1915 (1986). Ochrana bunkovej línie pred infekciou bola stanovená priebežne farbením za použitia monoklonálnych protilátok proti vírusovým bielkovinám štandardným spôsobom (tabuľka 1). Pri všetkých pokusoch bol ako porovnávacia látka použitý AZT. Aby bolo možné výsledky overiť, boli účinky látky sledované aj meraním účinnosti reverznej transkriptázy RT na línii U-937 ľudských monocytov zvyčajným spôsobom za použitia triciovaného tymidíntrifosfátu TTP, ako bude uvedené v tabuľke
2. Ďalej boli účinky látky na životnosť buniek stanovené aj podľa známeho testu na cytolytické účinky HIV-1 na bunkovú líniu MT-4 zvyčajným spôsobom, ako je tiež uvedené v tabuľke 1.
Z výsledkov, zhrnutých v tabuľke 1 je zrejme, žc zlúčenina cis-XI má vysokú účinnosť AZT. V niektorých pokusoch bolo možné pozorovať aj významný inhibičný účinok pre trans-izomér zlúčeniny vzorca (XI). Ako je zvyčajne pozorované pri zlúčeninách typu XI, je pravdepodobnejšie, že účinnosť cisizoméru ako inhibítora retrovirusov in vivo bude vyššia. Tieto látky je možné použiť aj v kombinácii s inými protivírusovými látkami v nižších dávkach vzhľadom na to, že je možné predpokladať synergný účinok.
V priebehu uvedených testov nebolo možné pozorovať žiadne toxické účinky nových zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka 1
Inhibícia HIV-1 cis-izomérom XI pri bunkách MT-4
a) Počet životaschopných buniek
Doba v kultúre (dni) životaschopnosť buniek v %
0 účinná AZT látka 2 pg/ml cis-XI 2 pg/ml.
3 86,7 95.0 94,0
6 6,47 88.6 87.4-
b) P-24 i munof1uore scenc í a
Doba v počet buniek, vykazujúcich itnunof luorescenciu
kultúre 0 účinná AZT cis-XI
(dni) látka 2 pg/ml 2 gg/ml
3 5.9 1.0 1.0
6 99 1.0 7.6
c) Skúška na reverznú transkriptázu
Doba v účinnosť RT (počet impulzov za fninútuxlOOO) /ml
kultúre 0 účinná ÁZT cis-XI
(dni) látka 2 μ8/ιη1 2 pg/ml
3 36.43 1,564 2.381
6 339,0 1.748 2.301
Tabuľka 2
Inhibícia produkcie HIV-1 pomocou cis-XI v bunkách H-9 pomocou skúšky na reverznú transkriptázu
Doba v kultúre (dni) účinnosť RT (počet impulzov za mínútuxlOO)/ml
0 účinná látka AZT 2 Rg/ml cis-XI 2 pg/ml
5 9,117 3,346 3,077
8 438,5 3,414 5.853
11 2550 2,918 3,560
14 2002 8,320 3,872
17 584,5 2,997 2,399
21 365,2 3,111 2,907
25 436.4 15,88 4,020
29 92,38 32,08 3.736
33 111,1 612,2 3.803
37 32,28 878,2 4,193
41 384,4 994,0 4.515
45 33,64 32,91 3.441
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok na podanie osobám, infikovaným vírusom AIDS alebo iným pôvodcom vírusovej infekcie, tento farmaceutický prostriedok obsahuje ako svoju účinnú zložku účinné množstvo 2-substituovaného-5-substituovaného 1,3-oxatiolanu všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III). V závislosti od spôsobu podania, ktorý je zvyčajne perorálny alebo parenterálny, môže mať farmaceutický prostriedok formu tuhú, polotuhú, kvapalnú, olejovitú alebo môže ísť o požívateľmi kapsulu, inak môže farmaceutický prostriedok obsahovať zlúčeninu samu osebe alebo jej soľ, prijateľnú z farmaceutického hľadiska, prípadne spolu s vhodným farmaceutickým nosičom.
Vynález teda poskytuje možnosť liečby osôb, infikovaných AIDS tak, že sa týmto osobám podá účinné množstvo uvedených látok všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III) alebo akákoľvek kombinácia týchto látok medzi sebou alebo s ďalšími látkami v prípade, že takáto kombinácia je z liečebného hľadiska výhodná. Liečebne účinné protivírusové množstvo zlúčenín podľa vynálezu na profylaxiu a liečbu infikovaných osôb alebo osôb, vystavených riziku infekcie HIV je možné stanoviť zvyčajným spôsobom.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré uvádzajú výrobu výsledných látok a medziproduktov zlúčenín podľa vynálezu. Všetky uvedené teploty sú v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dietylacetál 2-tiobenzoylacetaldehydu (V, schéma 1)
K roztoku 11,5 g, 0,11 mol terc.butoxidu draselného v 100 ml dimetylformamidu DMF sa pridá 17 g, 0,11 mol kyseliny tíobenzoovej a roztok sa čiastočne odparí vo vákuu. Postupne sa pridá 2 x 30 ml benzénu a vždy sa roztok odparí vo vákuu. K zvyšnému roztoku v DMF sa pridá 20,3 g 0,1 mol brómacetaldehyddietylacetálu a zmes sa mieša 15 hodín pri teplote 120. Po ochladení sa zmes vleje do 500 ml vody, produkt sa extrahuje 3 x 200 ml éteru, extrakt sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, potom sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa nechá destilovať vo vákuu, čím sa získa 17,2 g čistej zlúčeniny vzorca V s teplotou varu 131 až 133 °C pri tlaku 10 Pa. Táto látka bola charakterizovaná pomocou ÍH NMR S (ppm, CDCI3): 7,79 (d, 2H, aromatický),
7,47 (m, 3 H, aromatický),
4,59 (t, IH, -CH(OC2H5)2),
3,66 (m, 4H, 2 x OCH2CH3-), 3,30 (d, 2H, SCH2-), 1,23 (t, 6H, 2 x OCH2XH3).
Príklad 2
Merkaptoacetaldehyddietylacetál (VI, schéma 1)
17,2 g získaného tiobenzoylového derivátu vzorca (V) sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu THF a potom sa pridá roztok 6 g hydroxidu sodného v 20 ml vody. Zmes sa zahrieva 15 hodín v atmosfére dusíka na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a zriedi 200 ml vody a produkt sa extrahuje 3 x 200 ml éteru. Extrakt sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa destiluje vo vákuu, čím sa získa 7,1 g čistého výsledného produktu.
Ή NMR δ (ppm, CDCI3): 4,51 (t, IH, CH(OC2H5)2),
3,51 (m, 4H, 2 x OCH2CH3), 2,65 (dd, 2H, HS-CH2,
1,54 (t, IH, HS-).
Príklad 3
Benzoyloxyacetaldehyd (VII, schéma 1)
Tento známy medziprodukt bol pripravený skôr neuverejneným spôsobom zo známej látky, 1-benzoylglycerolu. Postupuje sa tak, že sa na 50 g 1-benzoylglycerolu v zmesi 500 ml metyléndichloridu a 25 ml vody pôsobí 80 g jodistanu sodného, ktorý· sa pridáva po častiach za energického miešania pri teplote miestnosti. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša ešte 2 hodiny, potom sa pridá 100 g síranu horečnatého a zmes sa mieša ešte 30 minút. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa destiluje vo vákuu, čím sa získa 26 g čistej zlúčeniny vzorca (VIII) s teplotou varu 92 až 94 °C pri tlaku 32 Pa.
IH NMR (200 MHz, CDCI3, TMS ako vnútorný štandard δ (ppm):
9,71 (s, IH, -CHO),
8,11 (d, 2H, aromatický),
7,60 (d, 2H, aromatický),
7,60 (m, IH, aromatický),
7,46 (m, 2H, aromatický), 4,88 (s, 2H, -CH2CHO).
Príklad 4
2-benzoyloxymetyl-5-etoxy-l,3-oxatiolan (VII, schéma 1) g merkaptoacetaldehydacetálu vzorca (VI), získaného v predchádzajúcom príklade sa v 100 ml toluénu zmieša so 7 g benzoyloxyacetaldehydu vzorca (VII), pridá sa niekoľko kryštálov kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa umiestni v dusíkovej atmosfére na olejový kúpeľ s teplotou 120 °C. Vzniknutý etanol sa priebežne odstráni destiláciou, zmes sa udržuje ešte 30 minút na teplote 120 °C a potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom sa vysuší a odparí vo vákuu. Odparok sa destiluje vo vákuu, čím sa získa 9,8 g čistej zlúčeniny vzorca (VIII) vo forme zmesi izomérov cis a trans, teplota varu produktu je 140 až 143 °C pri tlaku 13 Pa. Rf = 0,51 pri použití hexánu a etylacetátu.
1H NMR CDCI3 g (ppm):
8,05 (m, 2H, aromatický), 7,57 (m, IH, aromatický), 7,43 (m, 2H), aromatický),
5.55 (m, 2H, C5-H, C2-H),
4.55 (m, 2H, C2-CH2O2C6H5),
3,80 (m, 1H,C5-OCHCH3),
H
3,76 (m, IH, C5-OCHCH3),
H
3,76 (m, IH, C5-OCHCH3),
H
3,17 (m, 2H, C4-H2),
1,21 (t, 3 H, C5-OCH2CH3).
Príklad 5
Cis- a trans- 2-benzoyloxymetyl-5-cytozin-ľ-yl-l,3-oxatiolan (IX, schéma 1).
Zmes 2,7 g cytozínu, 30 ml hexametyldisilazanu HMDS a 0,3 ml trimetylsilylchloridu TMSC1 sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v bezvodej dusíkovej atmosfére do získania 3 litrov čireho roztoku, prebytočné reakčné zložky sa odparia vo vákuu. Zvyšný prchavý materiál sa odstráni destiláciou 15 minút vo vysokom vákuu, zvyšok sa rozpustí v 250 ml dichlóretánu a pridá sa 5 g medziproduktu vzorca (VIII) v 50 ml dichlóretánu v atmosfére bezvodého argónu a potom ešte 4,7 ml trimetylsilyltriflátu TMSTf. Po troch dňoch zahrievania na teplotu varu pod spätným chladičom v argónovej atmosfére sa zmes ochladí a vleje do 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa extrahuje 2 x 100 ml metyléndichloridu, extrakty sa spoja, premyjú sa vovou, vysušia a odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1 ako elučného činidla, čim sa získa 2,5 g čistej zmesi izomérov cis a trans zlúčeniny IX v pomere 1:1, ako je možné potvrdiť NMR-spektrom. Tieto izoméry boli oddelené vo forme N-acetylových derivátov, ako bude opísané v nasledujúcom príklade.
Príklad 6
Izoméry cis a trans 3-benzoyloxymetyl-5-(N-4'-acetylcytozin-ľ-yl)-l,3-oxatiolanu (X, schéma 1)
2,5 g zmesi izomérov zlúčeniny IX, získanej v predchádzajúcom príklade v 100 ml bezvodého pyridínu s obsahom 0,1 g 4-dimetylaminopyridínu DMAP sa nechá reagovať so 7 ml anhydridu kyseliny octovej pri teplote miestnosti a po 16 hodinách sa zmes vleje do studenej vody a zmes sa extrahuje 3 x 150 ml metyléndichloridu. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparí vo vákuu. K odparku sa pridá toluén, roztok sa odparí vo vákuu a výsledný olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 99:1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,35 g čistého trans-izoméru zlúčeniny X ako rýchlejšia zložka a 1,20 g čistého cis-izoméru zlúčeniny X ako pomalšia sa pohybujúca zložka. Oba izoméry boli charakterizované 'H NMR-spektroskopiou.
Trans-izomér: teplota topenia 158 až 160 °C.
Rf = 0,48 za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95:5 ako elučného činidla.
1H NMR (ppm, CDCI3): 9,00 (b, 1H, C4'-NH-Ac), 8,06 (m, 2H, aromatický), 7,74 (d, 1H, Cô'-H),
7,56 (m, 1H, aromatický),
7,47 (d, 1H, C5-H),
7.45 (m, 2H, aromatický), 6,53 (dd, 1H, C5-H), 5,89 (dd, 1H, C2-H),
4.46 (dd, 2H, Ci-CH^OCOCaHs),
3,66 (dd, 1H, C4-H),
3,32 (dd, 1H.C4-H), 2,25 (s, 3H, NH-COCH3).
Spektrum v ultrafialovom svetle v metanole: Xmax 297 nm.
Cis-izomér: teplota topenia 150 až 152 °C.
Rf = 0,40 za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pome re 95:5 ako elučného činidla.
'H NMR (ppm, CDCI3): 9,03 (b, 1H, NH-Ac), 8,21 (d, 1H, Cô'-H), 8,05 (m, 2H, aromatický),
7,60 (m, 1H, aromatický), 7,50 (m, 2H, aromatický),
7.29 (d, 1H, C5'-H), 6,34 (dd, 1H, C5-H), 5,52 (dd, 1H, C2-H),
4.80 (dd, 2H, C2-CH2OCOC6H5),
3,66 (dd, 1H, C4-H),
3,24 (dd, 1H, C4-H), 2,23 (s, 3H, NH-COCH3).
Spektrum v ultrafialovom svetle v metanole: Imax 297 nm.
Príklad 7
Izoméry cis a trans 2-hydroxymetyl-5-(cytozin-l'-yl)-l,3-oxatiolanu (XI, schéma 1)
a) Trans-izomér
375 mg trans-izoméru zlúčeniny X sa rozpustí v 100 ml metanolového roztoku amoniaku pri teplote 24 °C, zmes sa 16 hodín mieša, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa nechá kryštalizovať z éteru. Vytvorené kryštáliky sa nechajú prekryštalizovať zo zmesi etanolu a éteru, čím sa získa 174 mg čistého produktu s teplotou topenia vyššou než 220 °C za rozkladu. Tento produkt bol charakterizovaný 'H NMR spektrom a 13cNMR.
1HNMR (ppm, DMSO-dg):
7,57 (d, 1H, Cô'-H),
7.18 (d, 2H, C4'-NH2),
6.30 (dd, 1H, C5-H),
6,68 (d, 1H, C5-H),
5,48 (t, 1H,C2-H),
5.18 (t, 1H, C2-CH2OH),
3,45 (m, 3H, C2-CH2OH-C4H),
3,06 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v metanole: 270 nm.
13C NMR (DMSO-dô, Varian XL-300) ppm: C2· 154,71, C4· 165,70, C5· 93,47, C6' 140,95, C5· 87,77, C4· 36,14, C2· 86,80, CH2OH 64,71.
b) Cis-izomér
375 mg cis-izoméru zlúčeniny X sa spracováva rovnako ako vyššie, čím sa po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru získa 165 mg čistého produktu s teplotou topenia 171 až 173 °C. Produkt bol charakterizovaný ]H NMR a 13c NMR-spektrom.
1H NMR (ppm, DMSO-dfi):
7.80 (d, 1H, Cg'-H),
7,20 (d, 2H, C4'-NH2),
6.18 (t, 1H, C5-H),
5.70 (d, 1H, C5'-H),
5,14 (t, 1H, C2-CH2OH),
3.71 (m, 2H, C2-CH2OH),
3,40 (dd, 1H, C4-H),
2,99 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v rnetanole: kmax 270 nm.
13C NMR (DMSO-dg, ppm):
Cľ 154,63, C4' 165,59, C5' 93,86, Cô' 140,91, C5· 86,47, C4· 36,22, Cľ 85,75, CH2OH 62,79.
Príklad 8
Cis-2-hydroxymetyl-5 -(cytozin-1 '-y l)-3 -oxo-1,3-oxatiolan (XII, schéma 1)
100 mg uvedeného cis-izoméru zlúčeniny vzorca (XI) v 30 ml ľadovo chladeného metanolu sa nechá reagovať s 93 mg kyseliny m-chlórperbenzoovej, zmes sa 15 minút mieša, čím dôjde k vylúčeniu bielej tuhej látky, ktorá sa oddelí a premyje s 10 ml metanolu, čím sa získa 45 mg čistého izoméru vo forme sulfoxidu. Metanolové filtráty sa odparia vo vákuu a tuhý odparok sa premyje 15 ml zmesi etanolu a éteru v pomere kla potom 30 ml éteru, čím sa získa 50 mg čistého izoméru b-sulfoxidu. Oba izoméry boli charakterizované iH NMR spektrom.
Izomér Xlla: teplota topenia vyššia než 270 °C za rozkladu.
Rf = 0,30 (metylénchlorid a metanol 3:1).
1H NMR (ppm, DMSO-dg):
7.68 (d, 1H, C6’-H),
7.36 (s, 2H, C4'-NH2),
6.69 (dd, 1H, C5'-H),
5.76 (d, 1H, C4--H),
5,47 (t, 1H, C2-CH2OH),
4.63 (dd, 1H, C2-H),
3,88 (m, 1H, C2-CH-OH),
H
3,72 (m, 1H, C2-CH-OH),
H
3.36 (dd, 1H,C4-H), 3,05 (dd, 1H, C4-H).
UV spektrum v metanole:/.max 270 nm.
Izomér Xllb: teplota topenia vyššia než 220 °C za rozkladu.
Rf = 0,32 (metylénchlorid a metanol 3:1).
Ih NMR (ppm, DMSO-dg):
7.76 (d, 1H, Cg'-H),
7,28 (d, 2H, C4'-NH2),
6,66 (dd, 1H, C5-H),
5.77 (d, 1H, C5’-H),
5,45 (t, 1H, C2-CH2OH),
4.64 (t, 1H, C2-H),
3.77 (t, 1H, C2-CH-OH),
3.65 (dd, 1H, C4-H),
3,17 (dd, 1H, C4-H).

Claims (13)

1. 1,3-oxatiolanový derivát, všeobecného vzorca (I), kde
Z je vybrané zo skupiny síra, sulfoxidovú skupina alebo sulfónová skupinu,
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C f _ f 5-acylovej skupiny,
R 2 znamená heterocyklický zvyšok vybratý zo skupiny a, b a c, kde r3 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny aCj.g-alkylovej skupiny;
R4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C|.f,-alkylovej skupiny a
R5 je vybrané zo skupiny atóm vodíka, C].g alkylovej skupiny, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, ako aj geometrické a optické izoméry tejto látky a zmesi týchto izomérov.
2. 1,3-oxatiolanový derivát, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde
R1 znamená atóm vodíka a
R2 znamená cytozin-ľ-yl.
3. 1,3-oxatiolanový derivát, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde
R1 znamená atóm vodíka a
R 2 znamená tymin-ľ-yl.
4. 1,3-oxatiolanový derivát, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde
RÍ znamená atóm vodíka a r2 znamená uracil-ľ-yl.
5. 1,3-oxatiolanový derivát, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R* znamená acetyl, hexanoyl a benzoyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo aminoskupinou.
6. 1,3-oxatiolanový derivát podľa nároku 1. vzorca (IX), ako aj geometrické a optické izoméry tejto látky a zmesi týchto izomérov.
7. 1,3-oxatiolanový derivát podľa nároku 1, vzorca (X), (X)
SK 279175 Β6 ako aj geometrické a optické izoméry tejto látky a zmesi týchto izomérov.
8. 1,3-oxatiolanový derivát podľa nároku 1, vzorca (xi), ako aj geometrické a optické izoméry tejto látky a zmesi týchto izomérov.
9. 1,3-oxatiolanový derivát podľa nároku 1, vzorca (XII), ako aj geometrické a optické izoméry tejto látky a zmesi týchto izomérov.
10. 1,3-oxatiolanové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), v ktorých R1 znamená aroyl s nie viac ako 16 atómami uhlíka.
11. 1,3-oxatiolanové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená benzoyl, substituovaný v ktorejkoľvek polohe aspoň jedným atómom brómu, chlóru, fluóru alebo jódu alebo aspoň jednou C].g alkylovou skupinou alebo Ci-galkoxyskupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetylovým zvyškom.
12. Farmaceutický prostriedok na liečenie infekcií HIV pri živočíchoch a u ľudí, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje protivírusovo účinné množstvo 1,3-oxatiolanového derivátu všeobecného vzorca (I), kde
Z je vybrané zo skupiny síra, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupinu,
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acylovej skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka,
R2 znamená heterocyklický zvyšok vybratý zo skupiny a, b a c, kde
R^ je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C].g-alkylovej skupiny;
R4 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, acetylovej skupiny a C].(,-alkylovej skupiny a
R5 je vybrané zo skupiny atóm vodíka, Cj.g-alkylovej skupiny, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu, na výrobu liečiva na liečenie infekcií HIV u ľudí a zvierat.
Koniec dokumentu (I) kde
Z je vybrané zo skupiny atóm síry, sulfoxidová skupina alebo sulfónová skupina,
Rlje vybrané zo skupiny vodík, acyl s 1 až 16 atómami uhlíka,
R2 znamená heterocyklický zvyšok, zvolený z nasledujúcich skupín, kde
R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny atóm vodíka alebo Cj.g-alkyl a r5 je vybrané zo skupiny atóm vodíka, C]_6-alkyl, atóm brómu, chlóru, fluóru alebo jódu.
13. Použitie 1,3-oxatiolanových derivátov, všeobecného vzorca (1)
SK4109-91A 1989-02-08 1991-12-27 1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo SK279175B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/308,101 US5047407A (en) 1989-02-08 1989-02-08 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA002152269A CA2152269C (en) 1989-02-08 1992-12-21 Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279175B6 true SK279175B6 (sk) 1998-07-08

Family

ID=25678044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4109-91A SK279175B6 (sk) 1989-02-08 1991-12-27 1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5047407A (sk)
EP (2) EP0382526B1 (sk)
JP (4) JP2644357B2 (sk)
KR (1) KR960007531B1 (sk)
CN (1) CN1033640C (sk)
AP (1) AP136A (sk)
AT (2) ATE254125T1 (sk)
AU (1) AU630913B2 (sk)
CA (1) CA2009637C (sk)
CY (1) CY2036A (sk)
CZ (1) CZ282720B6 (sk)
DE (3) DE69026971T2 (sk)
DK (2) DK0382526T3 (sk)
ES (2) ES2206476T3 (sk)
FI (1) FI98065C (sk)
GR (1) GR3019919T3 (sk)
HK (2) HK51997A (sk)
HR (1) HRP940040B1 (sk)
HU (2) HU208134B (sk)
IE (1) IE72184B1 (sk)
IL (1) IL93318A (sk)
LU (1) LU88809I2 (sk)
MX (1) MX19437A (sk)
NL (1) NL960025I2 (sk)
NO (2) NO179518C (sk)
NZ (1) NZ232421A (sk)
OA (1) OA09193A (sk)
PL (1) PL164785B1 (sk)
PT (1) PT93094B (sk)
RU (1) RU2092485C1 (sk)
SG (2) SG48737A1 (sk)
SI (1) SI9010243B (sk)
SK (1) SK279175B6 (sk)
YU (1) YU48840B (sk)
ZA (1) ZA90943B (sk)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US6903224B2 (en) * 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ATE237613T1 (de) * 1989-02-08 2003-05-15 Iaf Biochem Int Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
IL101144A (en) * 1991-03-06 1996-09-12 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing 1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-fluorocytosine and derivatives thereof for the treatment of hepatitis b virus infections
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ES2083668T5 (es) * 1991-05-16 2001-06-16 Glaxo Group Ltd Combinaciones antiviricas que contienen analogos de nucleosido.
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
DK0530407T3 (da) * 1991-09-04 1996-07-29 Stichting Rega V Z W Substituerede nukleosidderivater, fremgangsmåder til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
ATE184787T1 (de) * 1992-05-13 1999-10-15 Wellcome Found Therapeutische kombinationen
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
AU7954694A (en) 1993-09-10 1995-03-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
AU5527196A (en) * 1995-04-04 1996-10-23 Brigham And Women's Hospital Inhibiting retroviral replication
WO1996040164A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2746396B1 (fr) * 1996-03-20 1998-06-05 Inst Nat Sante Rech Med 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US20040044016A1 (en) * 1997-01-31 2004-03-04 Mitsubishi Chemical Corporation Antiviral agents
EA001920B1 (ru) 1997-03-19 2001-10-22 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
DE69921829T2 (de) 1998-08-12 2005-10-27 Gilead Sciences, Inc., Foster City Verfahren zur herstellung von 1,3-oxathiolannukleoside
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
US6528515B1 (en) 1998-11-02 2003-03-04 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
DE69929460D1 (de) 1998-11-05 2006-04-06 Centre Nat Rech Scient Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung
DE69912842T2 (de) * 1998-12-23 2004-05-13 Shire Biochem Inc., Laval Antivirale nukleosidanaloga
NZ529882A (en) * 1999-03-29 2005-05-27 Shire Biochem Inc Methods of treating leukemia
US6752929B1 (en) * 1999-05-26 2004-06-22 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof
EP1180104B1 (en) * 1999-05-26 2003-03-26 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials Inc Methods of separating ftc isomers and derivatives thereof
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
EP1600451A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
IL149592A0 (en) * 1999-11-12 2002-11-10 Pharmasset Ltd Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
GB0016845D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Leuven K U Res & Dev Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
WO2002051852A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un derive de saccharide non naturel
ES2253544T3 (es) * 2001-03-01 2006-06-01 Gilead Sciences, Inc. Formas poliformicas y otras cristalinas de cis-ftc.
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
ES2258668T3 (es) * 2001-10-26 2006-09-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hidroxipirimidina carboxamidas n-sustituidas inhibidoras de hiv integrasa.
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
BR0313302A (pt) 2002-08-06 2005-06-28 Pharmasset Inc Processos para a preparação de nucleosìdeos de 1,3-dioxolano
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
JP2006508134A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 グラクソ　グループ　リミテッド 医薬組成物
MXPA05003637A (es) * 2002-12-09 2005-08-16 Univ Georgia Res Found Dioxolan timina y combinaciones para utilizarse contra cepas de vih resistentes.
US20060246130A1 (en) 2003-01-14 2006-11-02 Dahl Terrence C Compositions and methods for combination antiviral therapy
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
JP2006214695A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Sanken Setsubi Kogyo Co Ltd 空調システム
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007013047A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
ES2352216T3 (es) * 2005-08-31 2011-02-16 Cipla Limited Combinaciones farmacéuticas que contienen lamivudina, estavudina y nevirapina.
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法
CN101310021A (zh) 2005-09-26 2008-11-19 法莫赛特股份有限公司 作为抗病毒剂的修饰的4’-核苷
AU2006325404B2 (en) * 2005-12-14 2012-03-01 Cipla Limited Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AU2007237818B2 (en) * 2006-04-18 2012-09-27 Lupin Limited A novel crystalline form of lamivudine
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
KR100840495B1 (ko) 2007-04-13 2008-06-23 한미약품 주식회사 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법
PT2514750E (pt) 2007-06-18 2014-01-23 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
AU2008331166B2 (en) * 2007-11-29 2013-10-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
GEP20146098B (en) 2009-03-31 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
DK2488516T3 (en) 2009-10-14 2015-05-26 Mylan Lab Ltd Method of producing lamivudine and novel salts in the preparation thereof
DK3127542T3 (en) 2010-01-27 2018-11-12 Viiv Healthcare Co ANTIVIRAL THERAPY
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN104203275A (zh) 2010-06-09 2014-12-10 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
CN105541849B (zh) 2010-08-12 2018-03-23 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
WO2013168066A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine form i.
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
HUE056978T2 (hu) 2015-12-02 2022-04-28 Merck Sharp & Dohme Doravirint, tenofovir-dizoproxil-fumarátot és lamivudint tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
US11498933B2 (en) 2017-03-31 2022-11-15 The John Hopkins University Prodrug compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS56167685A (en) * 1980-05-28 1981-12-23 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1- 2-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide -5-fluorouracil and its preparation
JPS56169689A (en) * 1980-06-02 1981-12-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 3-substituted-5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
SU1035023A1 (ru) * 1982-03-23 1983-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова Способ получени 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов
DE3324769A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-aminomethyl-1,3-oxathiolane
FI87783C (fi) * 1985-05-15 1993-02-25 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
ES2075040T3 (es) * 1988-02-16 1995-10-01 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos.
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU210537A9 (en) 1995-04-28
NO900619L (no) 1990-08-09
FI98065B (fi) 1996-12-31
YU48840B (sh) 2002-06-19
CS410991A3 (en) 1992-07-15
US5047407A (en) 1991-09-10
JP2644357B2 (ja) 1997-08-25
JP2001226373A (ja) 2001-08-21
DK0382526T3 (da) 1996-08-05
NO900619D0 (no) 1990-02-08
NZ232421A (en) 1993-10-26
OA09193A (en) 1992-06-30
ES2086371T3 (es) 1996-07-01
CN1044817A (zh) 1990-08-22
NO179518B (no) 1996-07-15
NO179518C (no) 2000-09-11
CZ282720B6 (cs) 1997-09-17
ATE254125T1 (de) 2003-11-15
YU24390A (en) 1991-10-31
DE69026971T2 (de) 1996-09-12
HRP940040B1 (en) 2002-04-30
HK1009270A1 (en) 1999-05-28
CA2009637A1 (en) 1990-08-08
HRP940040A2 (en) 1997-04-30
JPH08119967A (ja) 1996-05-14
IE72184B1 (en) 1997-03-26
HU208134B (en) 1993-08-30
NL960025I1 (nl) 1997-01-06
CY2036A (en) 1998-02-20
DE69034119T2 (de) 2004-08-26
ES2206476T3 (es) 2004-05-16
GR3019919T3 (en) 1996-08-31
IL93318A (en) 1995-07-31
CN1033640C (zh) 1996-12-25
IE960758L (en) 1990-08-08
HUT53362A (en) 1990-10-28
EP0382526B1 (en) 1996-05-15
EP0711771A3 (en) 1996-07-10
SI9010243A (en) 1996-10-31
EP0711771A2 (en) 1996-05-15
FI98065C (fi) 1997-04-10
SG77215A1 (en) 2000-12-19
LU88809I2 (fr) 1997-01-03
HU900708D0 (en) 1990-04-28
JP3105154B2 (ja) 2000-10-30
MX19437A (es) 1993-05-01
KR900012932A (ko) 1990-09-03
IE900452L (en) 1990-08-08
EP0711771B1 (en) 2003-11-12
PT93094B (pt) 1995-12-29
ZA90943B (en) 1990-10-31
DE19675032I2 (de) 2007-11-08
SI9010243B (sl) 1998-08-31
CA2009637C (en) 1997-10-07
AU4920190A (en) 1990-08-16
HK51997A (en) 1997-05-02
DE69026971D1 (de) 1996-06-20
DK0711771T3 (da) 2004-03-22
RU2092485C1 (ru) 1997-10-10
FI900631A0 (fi) 1990-02-08
AP9000163A0 (en) 1990-04-30
JPH037282A (ja) 1991-01-14
AU630913B2 (en) 1992-11-12
ATE138065T1 (de) 1996-06-15
DE69034119D1 (de) 2003-12-18
PL164785B1 (en) 1994-10-31
EP0382526A2 (en) 1990-08-16
KR960007531B1 (ko) 1996-06-05
EP0382526A3 (en) 1992-01-02
AP136A (en) 1991-08-05
SG48737A1 (en) 1998-05-18
NL960025I2 (nl) 1997-03-03
PT93094A (pt) 1990-08-31
NO2001002I1 (no) 2001-02-12
JP2000143662A (ja) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279175B6 (sk) 1,3-oxatiolanový derivát, farmaceutický prostriedo
US5151426A (en) 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
JP3085675B2 (ja) ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用
JP2960164B2 (ja) 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類
RU2126405C1 (ru) (-)-4-амино-5-фтор-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1h)-пиримидин- 2-он, смесь его энантиомеров, способы их получения, способ лечения
EP0756595B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
RU2160108C2 (ru) Аналоги дидезоксинуклеозидов для лечения инфекций вируса гепатита в
AU2008203443B2 (en) Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues
PT90475B (pt) Processo para a preparacao de pro-farmacos de 2&#39;,3&#39;-didehidro-2&#39;,3&#39;-didesoxinucleosidos com accao anti-viral
IE83856B1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IE910524A1 (en) Therapeutic nucleosides
US6369066B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
FR2746396A1 (fr) 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d&#39;obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments
IE19960758A1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties