[go: up one dir, main page]

HU210537A9 - Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties - Google Patents

Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties Download PDF

Info

Publication number
HU210537A9
HU210537A9 HU94P/P00058P HU9400058P HU210537A9 HU 210537 A9 HU210537 A9 HU 210537A9 HU 9400058 P HU9400058 P HU 9400058P HU 210537 A9 HU210537 A9 HU 210537A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxathiolane
cis
formula
compound
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
HU94P/P00058P
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Belleau
Nghe Nguyen-Ba
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25678044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU210537(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CA002152269A external-priority patent/CA2152269C/en
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of HU210537A9 publication Critical patent/HU210537A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Ajelen találmány farmakológiailag aktív, új szubsztituált 1,3-oxatiolán gyűrűs vegyületekre, előállításukra, előállításukhoz használt intermedierekre, azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezeknek a vegyületeknek emlősök antivirális kezelésére való felhasználására vonatkozik.
A retrovírus fertőzések súlyos megbetegedést okoznak, különösen a szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS). Az emberi immunhiány vírust (HÍV) mint az AIDS kórokozóját tartják számon, és szorgosan kutatnak olyan vegyületek után, amelyek a HÍV szaporodására gátló hatást fejtenek ki.
Mitsuya és mtsai: ,,3'-Azido-3'-deoxythimidine (BW A509U): An antiviral agent that inhibits the infectivity ans cytopathix effect of humán T-lymphotropic vírus type III/lympadenopathy-associated vírus in vitro” Proc. Natk. Acad, Sci. USA, 82. 7096-7100 o. (1985) egy (A) képletű vegyületre (3'-azido-2',3'-didezoxitimidin) vonatkozik, amelyet rendszerint AZT-ként említenek. Az állítják, hogy ez a vegyület bizonyos védelmet nyújt AIDS hordozóknak az immunhiányos vírus (HÍV) sejtkárosító hatásával szemben.
Mitsuya és mtsai: „Inhibition of the in vitro infectivity and cytpathic effect of humán T-lymphotrophic vírus type III) lymphadenopathy-associated vírus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1911-15 o„ (1986) közleményükben a (B) képlettel bemutatott 2',3'-didezoxinukleozidok egy csoportjára is hivatkoznak, amelyekről megemlítik, hogy védőhatást fejtenek ki HÍV által kiváltott sejtkárosítás ellen.
Balzarini és mtsai: „Ptent and selectiva antiHTLV-III/LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, teh 2',3'-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine”, Biochem. Biophys. Rés. Comm. 140, 735-42 o. (1986) közleménye ezeknek a nukleozidoknak egy telítetlen analógjára - 2',3'-didezoxi-citidin, lásd (C) képlet hivatkozik, amelyre jellemző az antiretrovirális hatás. Baba és mtsai: „Both 2',3'-dideoxythymidine and its 2',3'-unsaturated derivative (2',3'-dideoxythymidinene) are potent and selective inhibitors of humán immunodeficiency vírus replication in vitro” Biochem. Biophys. Rés. Comm., 142, 128-34 o. (1987) a 2',3'-didezoxitimidinnek a (D) képlettel bemutatott 2',3'-telítetlen analógjára hivatkoznak. Ezt az analógot a HÍV replikáció hatásos szelektív inhibitoraként vélik. Az AZT 3'-azido-2',3'-didezoxiuridin néven ismert analógjait az (E) képlet ábrázolja, ahol Y bróm- vagy jódatom, és T. S. Lin és Mtsai „Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido, 3'-amino,2',3'-unsaturated and 2',3'-dideoxy analogues of pyridine, deoxyribonucleosides against retrovireses”, J. Med. Chem. 30, 440-440 o. (1987) szerint gátló hatásuk van Moloney rágcsáló leukémia ellen.
Végül a 2',3'-didezocicitidin és a 2', 3'-didexozitimidin (F), illetve (G) képletű 3'-fluor-analógjait ismertetik Herdewijn és mtsai.:„3'-Substituted 2',3'-dideoxynucleoside analogues ays potential anti-HIV(HTLV-III/LAV) agents”, J. Med. Chem. 30,1270-1278 o. (1987), mint jelentős anitretrovirális hatásúakat.
Az eddig ismertetett leghatásosabb anti-HIV vegyületek a 2',3'-didezoxinukleozidok, különösen a 2',3'-didezoxi-citidin (ddCyd) és a 3'-azido-2',3'-didezoxitimidin (AzddThd vagy AZT). Ezek a vegyületek hatásosak másféle retrovírusok, így Moloney rágcsáló leukémiás vírus ellen is. Az AIDS fokozódó terjedése és életveszélyes jellege miatt erőfeszítések folynak a HÍV új, nem toxikus és hatékony inhibitorai és fertőzést gátló feltalálására és kifejlesztésére. Ennélfogva találmányunk egyik célja alacsony toxicitású, hatékony anti-HIV vegyületek szolgáltatása és ilyen új vegyületek könnyen megvalósítható szintézisének kidolgozása.
A vegyületek szerkezetileg elkülönülő osztályát, amelyek 2-szubsztituált-5-szubsztituált-1,3-oxatiolánokként ismertek, dolgoztuk ki és megállapítottuk, hogy antiretrovirális hatásuk van. Elsősorban azt találtuk, hogy ezek a vegyületek T-limfocitákban a HTV-1 szaporodásának nem toxikus gátlói hosszú időn keresztül.
Ennek megfelelően elsősorban egy (I) képletű vegyületet, amelyben R| hidrogénatom;
R2 egy purin vagy pirimidin bázis vagy analógja vagy származéka;
Z S, S = O vagy SO2 és farmakológiailag elfogadható származékait szolgáltatjuk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyületeknek legalább két királis centrumuk van [az (I) képletben csillaggal jelölve] és így két pár optikai izomerként (azaz enantiomerként) és keverékeikként, beleértve a racém elegyeket léteznek. így az (I) képletű vegyületek lehetnek cisz-izomerek, ahogy a (II) képlet mutatja, vagy transz-izomerek, ahogy a (Π) képlet mutatja, vagy ezek elegyei. A cisz- és transz-izomerek mindegyike a két enantiomer valamelyikeként vagy elegyeikként, beleértve a racém elegyeket, létezhet. Az összes ilyen izomer és elegyeik, beleértve a racém elegyeket, a találmány körébe tartoznak.
Az (I) képletű vegyületek előnyösen cisz-izomerjeik alakjában vannak. Az is belátható, hogy ha Z S = O, akkor a vegyületek két további izomer alakban létezhetnek a (Ila) és (Ilb) képleteken bemutatottak szerint, amelyek az oxid oxigénatomjának a 2,5-szubsztituensekhez viszonyított konfigurációjában térnek el. A találmány szerinti vegyületek ezeket az izomereket és keverékeiket is magukban foglalják.
Az R2 purin- vagy pirimidin-bázis vagy analógja vagy származéka a 9-, illetve 1-helyzetben kapcsolódik.
Purin- vagy pirimidin-bázison vagy analógján vagy származékán a természetes nukleozidokban vagy analógjukban található purin- vagy piridin-bázist értjük, amelyek az ilyen bázisokat utánozzák szerkezetükben (az atomok fajtái és elrendezésük szempontjából) oly képpen, hogy hasonlóak a természetes bázisokhoz, de ezekhez képest több vagy kevesebb funkciós tulajdonsággal bírnak. Ilyen analógok lehetnek, amelyekben a CH2 csoportot nitrogénatom helyettesíti (például 7-deazapurinok, például 7-deazadenozin vagy 7-deazaguanozin) vagy mindkettő (pl. 7-deaza, 8-azapurinok). Ilyen bázisok vagy analógjaik származékai alatt olyan vegyületeket értünk, amelybe gyűrű-szubsztituenseket
HU 210 537 A9 viszünk be vagy eltávolítjuk vagy ismert, hagyományos szubsztituensekkel, pl. halogénatommal, hidroxil-, amino-, alkilcsoporttal módosítottunk. Ilyen purin- vagy pirimidin-bázisok, analógjaik és származékaik j ól ismertek a szakterületen j áratosak előtt.
Célszerűen az R2 csoportot az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g)> (h), (i), (k), (1), (m) vagy (n) képletű csoportok közül választjuk ki, amelyekben
R3 hidrogénatom, hidroximetil- vagy telített vagy telítetlen Cj-g alkilcsoportok valamelyik;
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroximetil-, trifluormetil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomok valamelyike;
Rg hidrogénatom, ciano-, karboxi-, etoxikarbonil-, karboxamido- vagy tiokarbamoilcsoport valamelyike: és
XésY egymástól függetlenül hidrogén-, bróm, klór-, fluor-, jódatom, amino- vagy hidroxicsoportok valamelyike.
R2 előnyösen (a) képletű csoport, amelyben R3 és R4 a fenti jelentésűek.
Z előnyösen -S-.
A „farmakológiailag elfogadható származékok” alatt egy (I) képletű vegyület vagy bármilyen más vegyület, amely az egyednek beadva képes az (I) képletű vegyületet vagy antivirálisan aktív metabolitját vagy maradékát szolgáltatni (közvetlenül vagy követve), farmakológiailag elfogadható sóját, észterét vagy ilyen észter sóját értjük.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható származékai vagy az R2-vel jelölt bázis funkciós csoportjainak vagy az oxatiolán-gyűrű hidroxi-metilcsoportjának módosításával állíthatók elő, ezért az összes, ilyen módon előállítható származék a találmány oltalmi körébe tartozik. A különösen fontos, farmakológiailag elfogadható származékok (például az észterek) azonban az oxatiolán-gyürű 2-hidroxi-metilcsoportjának módosításával nyerhetők.
A találmány szempontjából előnyösek azok az észterek, amelyek esetében az (I) általános képletű vegyületek R[ csoportja egy R-CO- általános képletű csoporttal van helyettesítve. Az észteresítő csoportban R jelentése lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butil- vagy terc-butilcsoport), alkoxi-alkil- (például metoxi-metilcsoport), aralkil- (például benzilcsoport), ariloxi-alkil- (például fenoxi-metilcsoport, vagy arilcsoport (például olyan fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve); lehet továbbá helyettesített dihidropiridilcsoport (például N-metil-dihidropirilcsoport), alkil- vagy aralkil-szulfonilcsoport (például metánszulfonilcsoport), szulfonátocsoport, egy aminosav-észter (például L-valin- vagy L-izoleucin-észter),vagy lehet mono-, di- vagy trifoszfát-észtercsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozó észterek között lehetnek egynél több karboxilcsoportot tartalmazó karbonsavakkal képzett észterek is. Az előbbiekre példák a HO2C-(CH2)n-CO2H általános képletű dikarbonsavak (ahol n jelentése 1 és 10 között bármely egész szám lehet: például a borostyánkősav), az utóbbiakra pedig példa a foszforsav. Az ilyen észterek előállítása jól ismert módszerekkel történhet [Hahn és munkatársai, Nucleotide Analogues, 156-159 (1989); Busso és munkatársai, AIDS Research and Humán Retroviruses 4,449-455 (1988)]. Ha bifunkciós savak észtereit állítjuk elő, úgy az ilyen savak mindkét észteresíthető csoportját előnyösen egy-egy (I) általános képletű vegyülettel vagy egyik csoportját egy (I) általános képletű vegyülettel, másik csoportját pedig egy más nukleoziddal esetleg annak egy származékával vagy analógjával észteresítjük; az így előállítható (IV) általános képletű vegyületek esetében
W jelentése egy -O2C-(CH2)n- általános képletű csoportot (ahol n jelentése 1 és 10 között bármely egész szám lehet), vagy egy kétszeresen észteresített foszfát- vagy monotiofoszfátcsoport,
J jelentése bármilyen nukleozid, nukleozid-analóg vagy -származék lehet,
Z és R, jelentése pedig megegyeznek az (I) általános képletnél megadottakkal.
Az előnyösen használható nukleozidok és nukleozidanalógok között megemlítjük a 3'-azido-2',3'-didezoxitimidint, a 2', 3'-didezoxicitidint, a 2',3'-didezoxiadenozint, a 2',3'-didezoxiinozint, a 2',3'-didezoxitimidint, a 2',3'-didehidrocitidint vagy ribaviritn, vagy az R2 jelentése között felsorolt nukleozid-bázisokat tartalmazó nukleozidok bármelyikét. A találmány szempontjából legelőnyösebb ilyen vegyületek a két azonos (I) általános képletű nukleozidot tartalmazó homodiészterek.
A fent leírt észterek esetében - hacsak mást nem állítunk - bármelyik alkilcsoport előnyösen 1-16 szénatomos még előnyösebben 1-4 szénatomos lehet és egy vagy több kettős kötést tartalmazhat; bármelyik arilcsoport pedig előnyösen egy fenilcsoportot tartalmaz. Az észterek lehetnek különösen 1-16 szénatomos alkil-észterek, vagy helyettesítetlen vagy legalább egy halogénatommal (fluor, klór-, bróm- vagy jódatommal), 1-6 szénatomos telített vagy telítetlen alkil-, 1-6 szénatomos, telített vagy telítetlen alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzoesavészterek.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóit farmakológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal állíthatjuk elő. A megfelelő savakra például szolgálhatnak a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, naftalin-2szulfonsav vagy benzolszulfonsav. Az olyan savak, amelyek farmakológiai szempontból elfogadhatatlanok (például az oxálsav), a találmány szerinti vegyületek előállítása során, intermedierként szolgáló sók előállítására használhatók.
HU 210 537 A9
Sókat képezhetünk megfelelő bázisokkal, így alkálifémekkel (például nátrium), alkáliföldfémekkel (például magnézium), ammónium- vagy NR4+ általános képletű kvatemer aminvegyületekkel, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ha a találmány leírásában egy vegyületet említünk, akkor az alatt az adott (I) általános képletű vegyületet és annak farmakológiailag elfogadható származékai értendők. Ilyen értelemben soroljuk fel az alábbi, a találmány oltalmi körébe tartozó különösen előnyös vegyületeket;
cisz- és íra/wz-2-(hidroxi-metil)-5-(citozin-l'-il)-l,3oxatiolán és a két izomer keveréke;
cisz- és franJZ-2-(benzoiloxi-metil)-5-(citozin-l'-il)1,3-oxatiolán és a két izomer keveréke;
cisz- és íransz-2-(hidroxi-metil)-5-(4/-acetil-citozin-l'il)-l,3-oxatiolán és a két izomer keveréke;
cisz- és fra/iíz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(4'-acetil-citozin-l'-il)-l,3-oxatiolán és a két izomer keveréke;
ciJZ-2-(hidroxi-metil)-5-(citozin-l'-il) 3-oxo-1,3-oxatiolán ;
cííz-2-(hidroxi-metil)-5-[N-(dimetil-amino)-metiléncitozin-1 '-il] -1,3-oxatiolán; cisz[c/íz-2-(szukciniloxi-metil)-5-(citozin-1il)-1,3oxatiolán];
cisz- és Zra«.vz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(6'-klór-purin-N9'-il)-l,3-oxatiolán és a két izomer keveréke; czíZ-2-(hidroxi-metil)-5-(6'-hidroxi-purin-N-9'-il)-1,3oxatiolán;
cisz- és frazjsz-2-(benzoÍloxi-metil)-5-(uracil-N-l'-il)1,3-oxatiolán és a két izomer keveréke; cwz-2-(hidroxi-metil)-5-(uracil-N-l'-il)-l,3-oxatiolán; cisz- és frazjJz-2-(benzoiloxi-metil) 5-(timin-N-l'-il)1,3-oxatiolán és a két izomer keveréke; czJZ-2-(hidroxi-metil)-5-(timin-N-l'-il)-l,3-oxatiolán.
A felsorolt vegyületek mind racém keverékek, mint tiszta enantiomerek alakjában fordulhatnak elő.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban és/vagy metabolitjaik alakjában antivirális hatásúak. Különösen hatásosan gátolják a retrovírusokat, köztük az emberi retrovírusokat, például az emberi immunhiány-vírust, amely az AIDS kórokozója.
A találmány tárgyához tartozik tehát az (I) képletű vegyületetek vagy farmakológiailag elfogadható származékának gyógyszereként, különösen vírusellenes szerként való alkalmazása például retrovírusok okozta fertőzések kezelésére is.
Egy további szempontból eljárást is szolgáltatunk vírusfertőzések, különösen retrovírus, így HÍV okozta fertőzések kezelésére emlősökben, beleértve az embert, oly módon, hogy az (I) képletű antivirális vegyület vagy farmakológiailag elfogadható származéka hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány egy további változata az (I) képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható származéka alkalmazására is vonatkozik vírusos fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak AIDSszel kapcsolatos állapotok, így AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), perzisztens generalizált limfadenopátia (PGL), AIDS-szel kapcsolatos idegrendszeri elváltozás (így elbutulás), anti-HIV antitest pozitív és HIVpozitív állapotok, Kaposi szarkóma, trombocitopénia purpura és járulékos fertőzések kezelésére is.
A vegyületek alkalmasak továbbá a betegségek klinikai tünetei kialakulásának vagy súlyosbodásának megelőzésére a HIV-vírussal már fertőződött egyénekben vagy a HIV-vírussal történt expozíció után a fertőződés megakadályozására is.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható származékaik használhatók a biológiai eredetű folyadékok, így a vér vagy az ondó vírusokkal történő in vitro fertőződésének megelőzésére is.
Az (I) általános képletű vegyületek egy része felhasználható más, szintén a találmány tárgyához tartozó vegyületek előállítására is.
A szakemberek számára magától értetődő, hogy ha a találmányban kezelést említünk, az magában foglalja a megelőző kezeléstől (profilaxis) a kialakult fertőzés és/vagy tünetek kezeléséig a körfolyamatba történő gyógyszeres beavatkozás minden lehetséges módját. Ugyanígy magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként hatékony mennyisége nemcsak az adott vegyülettól, hanem a kezelés (adagolás) módjától, a kezelt kórképtől, a beteg életkorától és általános állapotától is függ, és végső soron mindenkor a gyógyszert alkalmazó orvos vagy állatorvos határozza meg. Általában elmondhatjuk azonban, hogy a hatékony mennyiség 1-750 mg/testtömeg kg/nap, például 3-120 mg/kg/nap, előnyösen 6-90 mg/kg/nap és még előnyösebben 15-60 mg/testtömeg kg/nap értékek között van. Az előírt napi mennyiséget adhatjuk egyetlen adagban, de adhatjuk két, három, négy vagy több adagra elosztva is, amikor az adagolást adott időközönként végezzük.
A vegyületek célszerűen egységadagok formájában adagolhatók: egy egységadag tartalmazhat 101500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot.
A vegyületek hatása szempontjából az a legmegfelelőbb, ha a hatóanyag maximális plazmaszintje 175 μιηοΐ/l, előnyösen 3-30 μπιοί/ΐ. Ez elérhető például a hatóanyag 0,1-5%-os oldatának intravénás adagolásával (előnyösen fiziológiás sóoldatban oldva) vagy egy 0,1-110 mg hatóanyagot tartalmazó bolus (falat; pirulánál nagyobb, szilárd gyógyszerforma) beadásával. A megkívánt plazmaszint elérhető 0,015,0 mg/kg/óra mennyiség folyamatos, vagy 0,415 mg/kg időnkénti infúzióban történő adagolásával is.
Bár a kezelés eredményessége szempontjából megengedhető a találmány szerinti vegyületek formálatlan vegyszerként történő használata, előnyösebb azokat a gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként adagolni. A találmány tehát kiterjed azon gyógyszerkészítményekre is, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok farmakológiailag elfogadható származékait egy vagy több, farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más gyógy- és/vagy megelő4
HU 210 537 A9 ző hatású anyaggal együtt tartalmazzák. A vivőanyag(ok)nak olyan értelemben kell elfogadhatónknak lenniük, hogy össze férhetők legyenek a készítmény többi alkotórészével, és ne legyenek káros hatással a gyógyszerrel kezelt személy szervezetére.
A gyógyszerkészítmények készülhetnek orális (szájon-át), rektális (végbélben), nazális (orron át), helyi (például szájüregi vagy nyelv alatti), vaginális (hüvelyi) vagy parenterális (intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás) alkalmazás céljára, de lehetnek inhalációra (belélegzés) vagy inszufflációra (befúvás) alkalmas készítmények is. A készítmények - ahol ez a megfelelő - alkalmas egységadagok formájában készülhetnek el a gyógyszerészeiben jól ismert módszerek szerint. Az összes módszert a hatóanyagok folyékony vivőanyagokhoz való adásától a szilárd vivőanyagokban történő elosztásáig a kívánt gyógyszerforma előállításának megfelelően választjuk meg.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek egységadagok, például kapszulák ostyatokok vagy tabletták, amelyek a hatóanyag meghatározott mennyiségeit tartalmazzák, de lehetnek porok, granulátumok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók is. A hatóanyagot tartalmazhatják bolus, elektuárium (nyelet: lágy gyógyszerforma) vagy kenőcs formájú készítmények is. Az orális adagolásra alkalmas tabletták és kapszulák tartalmazhatnak hagyományos segédanyagokat, így kötő-, töltő-, csúsztató-, duzzasztó- vagy nedvesítőanyagokat is. A tabletták felületén jól ismert módszerekkel bevonatok is kialakíthatók. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, de elkészíthetők a felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő vivőfolyadékkal összeelegyíthető porok formájában is. A folyékony készítmények a szokásos segédanyagokat, így szuszpendáló- és emulgeálószereket, vízzel nem elegyedő vivőfolyadékot (különböző étolajokat) és konzerválószert is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek elkészíthetők parenterális adagolásra (injekció, tartós injekció, folyamatos infúzió) alkalmas készítmények formájában, például egységadagokban, mint amilyenek az ampullák, előre töltött fecskendők, kis térfogatú infúziós palackok vagy a több adagot tartalmazó, konzervált, dobozolt kiszerelések. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes vivőfolyadékokban, amelyek szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyagok por alakúak is lehetnek, ami sterilen, esetleg liofilizálás segítségével van külön csomagolásban elhelyezve, és mellékelve van hozzá a megfelelő vivőfolyadék, például a steril, pirogénmentes víz.
A bőrön keresztül történő adagolás céljára a találmány szerinti vegyületekből kenőcsök, krémek, bőrtejek, vagy tapaszok készíthetők. A kenőcsök és krémek lehetnek víz- vagy olaj-alapúak és a megfelelő sűrítő és/vagy gélesítő anyagok tartalmazhatják. A bőrsejtek szintén lehetnek víz- vagy olajalapúak és szintén tartalmazhatnak egy vagy több emulgeáló, stabilizáló, diszpergáló, szuszpendáló, sűrítő vagy színező anyagot.
A szájüregben történő helyi alkalmazásra való készítmények különböző pasztillák lehetnek, amelyek ízesített vivőanyag-keverékben tartalmazzák a hatóanyagot; az ízesítő anyag általában répacukor vagy édes oligoszacharidok keveréke (akácia, tragakanta), a vivőanyagok között zselatin és glicerin is lehet. Az hatóanyagot megfelelő oldószerekből előállított szájvizek is tartalmazhatják.
A végbélen történő alkalmazásra az egységadagokban elkészíthető végbélkúpok valók, amelyek vivőanyagai a kakaóvaj és más, gyógyszerészeiben jól ismert és használt anyagok. A kúpok a szokott módon, a hatóanyag és a megolvasztott vivőanyag(ok) összekeverésével, majd a keverék formába öntésével készíthetők el.
A hüvelyben történő alkalmazáshoz az ismert készítmények bármelyike megfelel, amelyekben a hatóanyag mellett ismert vivőanyagok vannak. A készítmények lehetnek pesszárium, tampon, krém, zselé, hab vagy permet formájúak.
Orron át történő adagoláshoz a hatóanyagot permet, szippantópor vagy orrcsepp alakú készítményekben dolgozzuk fel. Az orrcseppek lehetnek vizes vagy nemvizes alapúak, és oldó-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket is tartalmazhatnak. A permeteket célszerűen belső nyomás alatt álló kiszerelésben (szóróflakon) hozzuk forgalomba.
Inhalációs adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket porbefúvó (inszufflátor), ködképző vagy permetképző készülékkel együtt hozzuk forgalomba. A belső nyomású szóróflakonon hajtógáza például diklórdifluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluoretán, széndioxid vagy más alkalmas anyag lehet. A permetképzó szóróflakonok elláthatók olyan szeleppel, amely lehetővé teszi a készítmény egységadagokban történő, mért adagolást.
Inszufflációhoz por alakú készítmények is előállíthatok, amelyekből megfelelő készülékkel belélegezhető levegő-por keveréket alakíthatunk ki. Az ilyen porok vivőanyagai általában tejcukor vagy keményítő: az egységadatokat a készülékben felnyíló kapszulák, patronok vagy zselatinból készült hólyagok tartalmazhatják.
A kívánt esetben a fenti készítmények bármelyike előállítható úgy is, hogy a hatóanyag késleltetve szabaduljon fel azokból.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat, így antimikrobiális vagy konzerválószereket is.
A találmány szerinti vegyületek más hatóanyagokkal például antibiotikumokkal vagy kemoterapeutikumokkal (fertőzések leküzdésére alkalmas hatóanyagokkal) és kombinálható. Előnyös a találmány szerint vegyületeknek ismert, vírusellenes hatású vegyületekkel történő kombinálása.
A találmány tárgyához tartozik tehát az (I) általános képletű vegyületeknek és élettanilag elfogadható származékainak más gyógyszer-hatóanyagokkal, különösen antivirotikumokkal együtt, kombinációkban történő alkalmazása.
HU 210 537 A9
Az említett kombinációk létrehozásához megfelelő hatóanyagok lehetnek például aciklikus nukleozidok (aciklovir, ganciklovir), interferonok (alfa-, béta, vagy gamma-interferon), glukuronidáz-gátlószerek (probenicid), a nukleozid-transzport gátlószere (dipiridamol), nukleozid-analógok (3'azido-2',3'-didezoxitimidin, 2',3'-didezoxicitidin, 2',3'-didezoxiadenozin, 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidrotimidin, 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidrocitidin vagy ribavirin), immunmodulátorok [interleukon Ü(IL2), a granulocita-makrofág szaporodásserkentő faktor (GM-CSF), eritropoetin, ampligén, timomodulin, timopentin, foscamer], glikozidáció gátlószerei (2-dezoxi-D-glükóz, kasztanospermin, 1-dezoxinojirimicin) vagy a HI-vírusnak a CD4 receptorhoz való kötődését gátló anyagok, mint az oldott CD4, a CD4-fragmentumok vagy a Cd4-hibridmolekulák.
A kombinációk egyes hatóanyagai adagolhatok egyszerre vagy egymás után és lehetnek ugyanazon vagy külön gyógyszerkészítményekben.
Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható származékát egy másik, de ugyanazon vírus ellen hatásos vegyülettel kombinálva alkalmazzuk, a vegyületek adagjai lehetnek azonosak a külön-külön adagolás esetén használt adagokkal, de különböznek is azoktól. A megfelelő adag megtalálása szakemberek számára nem jelent problémát.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható származékaik bármely, a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására használt módszerrel előállíthatók.
R, és R2 jelentése a továbbiakban - ha csak mást nem állítunk - megegyeznek a fent megadott jelentésekkel.
Az egyik eljárás [A] szerint egy (VIII) általános képletű 1,3-oxatiolánt (a képletben R* jelentése hidrogén-atom vagy egy hidroxil-védőcsoport, L jelentése egy kicserélhető atom vagy csoport) egy megfelelő nukleozid-bázissal reagáltatunk. L lehet célszerűen alkoxi-karbonilcsoport (például etoxi-karbonilcsoport), halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom) vagy egy -OR általános képletű csoport, ahol R jelentése egy telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkilcsoport, mint amilyen a metilcsoport), vagy egy alifás vagy aromás, helyettesített vagy helyettesítetlen acilcsoport (például 1-6 szénatomos alifás acilcsoport, mint amilyen az acetilcsoport vagy egy aromás acilcsoport, amint amilyen a benzoilcsoport).
A (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen egy R2-H általános képletű purin- vagy pirimidin-bázissal (amelyet előzőleg hexametil-szilazánnal szilileztünk) egy megfelelő oldószerben, például metilén-dikloridban, egy Lewis-sav [például titán-tetraklorid vagy ón(II)-klorid] vagy trimetil-szilil-triflát jelenlétében reagáltatjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek (1,3-oxatiolánok) előállíthatók például a (VII) képletű benzoesavglikolaldehid-észter és a (VI) képletű 2,2-dietoxi-etántiol megfelelő oldószerben (például toluolban), valamilyen savas katalizátor jelenlétében [például p-toluolszulfonsav vagy egy Lewis-sav, például cink(II)-klorid] való reagáltatásával.
HSCH2CH(OC2H5)2 (VI) C6H5COOCH2CHO (VII)
A (VI) képletű merkapto-acetát és a rokon szerkezetű vegyületek jól ismert módszerekkel állíthatók elő [Hesse és Jorder, Chem. Bér., 85, 924-932 (1952)]; ugyanez igaz a (VII) képletű aldehidre és a hasonló vegyületekre is [Halloquist és Hibbert, Can. J. Rés., 8, 129-136(1933)].
Egy másik eljárás [B] lényege egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté való átalakítása a bázis megváltoztatásával. A bázis megváltoztatás lehet egy egyszerű kémiai átalakítás (például az uracilt citozinná alakítjuk át), vagy lehet enzimmel (például dezoxiribozil-transzferázzal) végrehajtott báziscsere. A bázis megváltoztatásának módszerei igen jól ismertek a nukleinsav-kémia szakemberei előtt.
Egy harmadik eljárás [C] szerint egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a termékről leválasztjuk a P védőcsoportot. A (IX) általános képletű vegyületek célszerűen egy (XI) általános képletű epoxidszármazékból állíthatók elő egy megfelelő kéntartalmú vegyülettel, például nátrium-tioacetáttal való reagáltatással. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Egy negyedik eljárás [D] során egy (XII) általános képletű vegyületet alakítunk át egy (I) általános képletű vegyületté az anomér aminocsoport kicserélésével. Ennek módszerei a nukleotid-kémiában jó ismertek,
A fent leírt reakciókat részletesen megismerhetjük Walker és munkatársai (szerk.): Nucleoside Analogues - Chemistry, Biology and Medical Applications [Plenum Press, New York (1979)] című könyvéből (193— 223. old).
A fent leírt szintézisekhez védőcsoportot hordozó kiindulási anyagokra lehet szükségük, illetve a védőcsoport eltávolítására akár egy köztes lépésben, akár a végtermékről. A védőcsoportok használatának módszerei jól ismertek. Az aminocsoport például aralkil-, így benzil- vagy acil- vagy aril-, így 2,4-dinitro-fenilcsoportokkal védhető, amelyek eltávolítására hidrolízissel vagy hidrogenolízissel ismert körülmények között végezhető el. A hidroxilcsoportok bármely olyan csoporttal védhetők, amelyeket például McOmie (szerk.): Protective Groups in Organic Chemistry [Plenum Press (1973)] vagy Greene: Protective Groups in Organic Synthesis [John Wiley and Sons (1981)] könyveiben megtalálhatunk. A jól használható hidroxil védőcsoportok lehetnek alkilcsoportok (például metil-, terc-butilvagy metoxi-metilcsoport), aralkilcsoportok (például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metilcsoport), heterociklusos csoportok (például tetrahidropiranilcsoport), acilcsoportok (például acetil- vagy benzoilcsoport) vagy szililcsoportok (trialkil-szililcsoportok, például terc-butil-dimetil-szililcsoport). Eltávolításuk jól bevált módszerekkel lehetséges: az alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos csoportok például szolvolízissel, azaz
HU 210 537 A9 savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel választhatók le, míg az aralkilcsoportok közül például a trifenil-metilcsoport savas hidrolízissel, de a benzilcsoport csak dietil-éter-bőr-trifluoridos és ecetsavanhidrides kezeléssel távolítható el. A szililcsoport eltávolításához fluoridiont szolgáltató vegyület, például (tetrabutil-ammónium)-fluorid szükséges.
A fent leírt eljárássokkal az (I) általános képletű vegyületek cisz- és fransz-izomerjeinek keveréke állítható elő. Ezek az izomerek szétválaszthatok például acetilezést követő fizikai elválasztástechnikai módszerekkel (például szilikagélen történő kromatográfiával) és ezt követően metanolos ammóniával történő dezacetilezéssel vagy frakcionált kristályosítással.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag elfogadható sóit a 4 383 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módon állíthatjuk elő. Eszerint, ha például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kívánjuk előállítani, úgy a bármely módon előállított, szabad bázis alakú vegyületet ismert módon kezeljük a megfelelő savval. A reakciót egy megfelelő oldószerben, például egy észterben (etil-acetát) vagy egy alkoholban (metanol, etanol, izopropanol) végezhető el. A vegyületek szervetlen bázisokkal alkotott sóit a kiválasztott bázissal, például egy alkálifém-alkoholáttal (nátrium-metanolát) egy megfelelő oldószerben, például egy alkoholban (metanol) reagáltatva állítjuk elő. A farmakológiailag elfogadható sókat más sókból, adott esetben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag ugyancsak elfogadható sóiból is előállíthatjuk ismert módszerek segítségével.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható foszfát- vagy más észterekké is átalakíthatok, például foszfor-triklorid-oxid vagy más foszforilálószer, vagy más megfelelő észterezőszer, például egy savhalogenid vagy egy savanhidrid segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek észterei vagy sói bármikor visszalakíthatók az alapvegyületté például hidrolízis útján.
Ha az (I) általános képletű vegyületek valamely izomerjét tiszta alakban kívánjuk megkapni, úgy vagy a keletkezett izomereket kell szétválasztani, vagy csak az egyik izomert tartalmazó kiindulási anyagból kell sztereospecifikus szintézist végezni. Mind a végtermék, mind a kiindulási vegyületek rezolválását elvégezhetjük ismert módszerekkel, például Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, 1962) és Wilen: Tables of Resolving Agents c. könyvek alapjában.
A találmány tárgyát képező vegyületeket és eljárásokat a továbbiakban példákon keresztül mutatjuk be. A találmány tárgya nem korlátozódik a példákban bemutatottakra.
I. példa
2-Benzoiltio-acetaldehid-dietil-acetál (V)
C6H5COS-CH2CH(OC2H5)2 (V)
II, 5 g (0,11 mól) kálium-terc-butanolátot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 17 g (0,11 mól) tiobenzoesavat, az oldatot vákuumban részlegesen bepároljuk, két egymást követő alkalommal 30-30 ml benzol adunk hozzá, és minden alkalommal újra bepároljuk vákuumban. A megmaradt dimetil-formamidos oldathoz 20,3 g (0,1 mól) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk és az elegyet 120 ’C hőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után 500 ml vízbe öntjük, a keveréket dietil-éterrel (200200 ml) háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztillálva 17,2 g tiszta (V) vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 131-133 ’C 9 Pa (0,07 Hgmm) nyomáson.
’H-NMR (CDC13, ppm): 7,97 (d, 2H; aromás), 7,47 (m, 3H; aromás), 4,59 [t, 1H; -CH(OC2H5)2], 3,66 (m, 4H; 2xOCH(2CH3), 3,30 (d, 2H; SC//2-), 1,23 (t, 6H; 2xOCH2C//3).
2. példa
2-Merkapto-acetoldehid-dietil-acetál (VI)
HSCH2(OC2H5)2 (IV)
17,2 g (V) vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és hozzáadunk 20 ml vízben oldott 6 g nátrium-hidroxidot. A keveréket nitrogéngáz-áramban, visszafolyó hűtő alatt forraljuk 15 órán át, majd lehűtjük és 200 ml vízzel felhígítjuk. Az elegyet háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. 7,1 g tiszta 2merkapto-acetaldehid-dietil-acetált kapunk, amelynek forráspontja 60-62 °C 2,4 kPa (18 Hgmm) nyomáson. ’H-NMR (CDC13, ppm): 4,51 [t, 1H; C7/(OC2H5)2],
3,51 (m, 4H; 2xOCtf2CH3), 2,65 (dd, 2H; HSCtf2), 1,54 (t, 1H; HS-), 1,23 (t, 6H; 2xOCH2CH3).
3. példa
2-Benzoiloxi-acetaldehid (VII)
C6H5COOCH2CHO (VH)
Ezt az ismert vegyületet egy eddig le nem írt módon állítottuk elő az ismert 1-benzoil-glicerinből. 50 g 1-benzoil-glicerint feloldunk 500 ml metilén-diklorid és 25 ml víz elegyében, majd erélyes keverés közben, szobahőmérsékleten apránként hozzáadagolunk 80 g nátrium-perjodátot. Az adagolás befejezése után a keverést még 2 órán át folytatjuk, adunk az elegyhez 100 g magnézium-szulfátot, és még 30 percig keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk vákuumban, a maradékot ugyancsak vákuumban desztillációval megtisztítjuk és 26 g tiszta 2-benzoiloxiacetaldehidet kapunk, amelynek forráspontja 92-94 ’C 33 Pa (0,25 Hgmm) nyomáson.
’H-NMR (200 MHz, CDC13, TMS, ppm): 9,71 (s, 1H;
-C//O), 8,11 (d, 2H; aromás), 7,60 (m, 1H; aromás), 7,46 (m, 2H; aromás), 4,88 (s, 2H; HCH2CH0).
4. példa2-(Benzoiloxi-metil)-5-etoxi-l,3-oxatiolán (XIII) g 2-merkapto-acetaldehid-dietil-acetált [(VI) vegyület] és 7 g 2-benzoiloxi-acetaldehidet [(VII) vegyü7
HU 210 537 A9 let] feloldunk 100 ml toluolban, néhány kristály p-toluol-szulfonsavat adunk az oldathoz, és nitrogéngáz-atmoszférában 120 °C hőmérsékletű etanolt hagyjuk eltávozni, majd az elegyet még 30 percen át tartjuk ezen a hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk, és 98 g tiszta (XIII) vegyületet kapunk, ami a cisz- és transz-izomerek keveréke, forráspontja 140-43 ’C 13 Pa (0,1 Hgmm) nyomáson.
Rf = 0,51 (TLC, hexán/etil-acetát) *H-NMR (CDC13, ppm): 8.05 (m, 2H; aromás), 7,57 (m, 1H; aromás), 7,43 (m, 2H; aromás), 5,55 (m,
2H, C5-H, C2H), 4,55 (m, 2H; C2-C6H5CO2CH2),
3,80 (m, 1H; C5-C6H6CO2CH2),
H
I
3,76 (m, 1H; C5-OC//CH3),
I
H
3,17 (m, 2H; C4-//2), 1,21 (t, 3H; C5-OCH2C//3).
5. példa
Cisz- és transz-2-(Benzoiloxi-metil)-5-(citozin-l'il)-l,3-oxatiolán (XIV)
2,7 g citozin, 30 ml hexametil-diszilazán (HMDS) és 0,3 ml trimetil-szilil-klorid (TMSC1) keverékét száraz nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd a felesleges oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban szárazra pároljuk, a terméket 250 ml 1,2-diklór-etánban feloldjuk, és 5 g 2-(benzoiloxi-metil)-5-etoxi-l,3oxatiolán 50 ml 1, 2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyhez argongáz-áramban
4,7 ml trimetil-szilil-triflátot (TMSFf) adunk, majd visszafolyató hűtő alatt, áramló argongázban 3 napig forraljuk. A lehűtött keveréket 300 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, metilén-diklorid:metanol = 9:l oldószereleggyel kromatografáljuk, így
2,5 g (1:1) arányú izomerelegyet kapunk. Az ’H-NMR segítségével azonosított terméket N-acetilszármazékká alakítjuk, és rezolváljuk a 6. példában bemutatott módon.
6. példa cisz- és transz-2-(Benzoiloxi-metil)-5-(4-N-acetilcitozin-l'-il)-],3-oxatiolán (XV)
Az 5. példa szerint előállított 2,5 g 2-(benzoiloximetil)-5-(citozin-T-il)-l,3-oxatiolánt (XIV) 0,1 g 4(dimetil-amino)-piridint (DMAP) tartalmaz 100 ml vízmentes piridinben feloldjuk, 7 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keveréket ezután hideg vízbe öntjük, és háromszor 150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuumban bepároljuk, a kapott olajat szilikagél oszlopon, etil-acetát:metanol = 99:1 oldószereleggyel kromatografáljuk, így 1,35 g tiszta transz- és 1,20 g tiszta ráz-izomert kapunk. Az oszlopról előbb a transz-izomer eluálódik.
transz (XV):
Olvadáspont = 158-160 °C.
Rf = 0,48 (TLC), etil-acetát:metanol = 95:5).
Lambda max. = 297 nm (metanolban).
’H-NMR (CDC13, ppm): 9,00 (b, 1H; C4'-N//-Ac),
8,06 (m, 2H; aromás), 7,74 (d, 1H; C6'-//), 7,56 (m,
1H; aromás), 7,47 (d, 1H; C5'-//), 7, 45 (m, 2H; aromás), 6,53 (dd, 1H; Cs-H), 5,89 (dd, 1H; C2-//), 4,46, (dd, 2H; C2-C//2OCOC6H5), 3,66 (dd, 1H; C4-H), 3,32 (dd, 1H; C4-H), 2,25 (s, 3H; NHCOC//3).
cisz (XV):
Olvadáspont =150-152 ’C. Rf=0,40 (TLC, etilacetát:metanol = 95:5).
Lambda max. = 297 nm (metanolban).
’H-NMR (CDC13, ppm): 9,03 (b, 1H; N//-Ac), 8,21 (d, 1H; C6'-//), 8,05 (m, 2H; aromás), 7,60 (m, 1H; aromás), 7,50 (m, 2H; aromás), 7,29 (d, 1H; C5'//), 6,34 (dd, 1H; (C5-//), 5,52 (dd, 1H; C2-H), 4,80 (dd, 2H, C2-C//2OCOC6H5), 3,66 (dd, 1H; C4-tf), 2,23 (s, 3H; NH-COC//3).
7. példa
Cisz- és transz-2-(Hidroxi-metil)-5-(citozin-r-il)1,3-oxatiolán (XVI)
A) transz- (XVI) előállítása
375 mg transz- (XV) vegyületet 100 ml metanolos ammóniaoldatban oldunk, és 24 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterből kikristályosítjuk, és etanol/dietil-éter keverékéből átkristályosítjuk. 174 mg tiszta terméket kapunk, aminek olvadáspontja magasabb 220 ’C-nál, ahol a vegyület bomlik. A vegyület fizikai jellemzői a következők:
Lambda max. = 270 nm (metanolban) ,3C-NMR (DMSO-d6, Varian XL-300, ppm):
C2': 154,71, C4': 165,70, C5': 93,42,
C6': 140,95, C5:87,77 C4:36,14,
C2: 86,80, CH2OH: 64,71
Ή-NMR (DMSO-d6, ppm): 7,57 (d, 1H; C6'-W), 7,18 (d, 2H; C4'-N//2), 6,30 (dd, 1H; Cj-H), 5,68 (d,
1H;, Cj'-H), 5,48 (t, 1H; C2-H), 5,18 (t, 1H;, C^
CH2O//), 3,45 (m, 3H; C2-C//2OH+C4//), 3,06 (dd,
1H; C4-H).
B) cisz- (XVI) előállítása
375 mg cisz- (XV) vegyületet az A) pontban leírt módon kezelve 165 mg tiszta terméket kapunk, aminek olvadáspontja 171-173 °C. A vegyület fizikai jellemzői a következők:
Lambda max. = 270 m (metanolban).
13C-NMR (DMSO-d6, ppm):
C2': 154,63, C4': 165,59, C5': 93,86
C6': 140,91, C5:86,47, C4:36,22,
C2: 85,75, C//2OH: 62,79.
Ή-NMR (DMSO-d6, ppm): 7,80 (d, 1H; C6'-H), 7,20 (d, 2H; C4'-N//2), 6,18 (t, 1H; C5-H), 5,70 (d, 1H;
HU 210 537 A9
C5'-H), 5,14 (t, IH; C2-CH2OH), 3,71 (m, 2H;
C2-CH2OH), 3,40 (dd, IH; C4-tf), 2,99 (dd, IH;
C4-H).
8, - példa cisz-2-( Hidroxi-tnetil)-5-( αίοζϊη-Γ-ϊΙ)-3-οχο-1,3oxatiolán (XVII)
100 mg cisz- (XVI) vegyületet 30 ml jéghideg metanolban 93 mg 3-klór-perbenzoesavval keveqük 15 percen át, majd a kiváló fehér csapadékot kiszűijük, és 10 ml metanollal mossuk. így 45 mg tiszta α-izomer szulfoxidszámazékot kapunk. A metanolos szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot először 14 ml etanol:dietil-éter= 1:1 arányú oldószerkeverékkel, majd 30 ml dietil-éterrel mossuk: 50 mg tiszta szulfoxid ó-izomert kapunk. Az izomereket ’H-NMR segítségével azonosítottuk. A vegyületek fizikai jellemzői: (XVII) a-izomer:
Olvadáspont: 270 °C felett (bomlik).
Rf = 0,30 (TLC, metilén-diklorid:metanol = 3:1).
Lambda max. = 270 mm (metanolban).
’H-NMR (DMSO-d6, ppm): 7,68 (d, IH; C6'-H), 7,36 (s, 2H; C4'-N//2), 6,69 (dd, IH; Cj-H), 5,76 (d, IH; 5,47 (t, IH; C2-CH2O/Í), 4,63 (dd, IH;
C2-H),
H
I
3,72 (m, IH; C2-CH-OH),
I
H
3,36 (dd, IH; C4-tf), 3,05 (dd, IH; C4-tf).
(XVII) ó-izomer:
Olvadáspont: 220 °C felett (bomlik).
Rf = 0,32 (TLC, metilén-dikolrid:metanol = 3:1). ’H-NMR (DMSO-d6, ppm): 7,76 (d, IH; C6'-fl), 7,28 (d, 2H; C4'-N//2), 6,66 (dd, IH; C^H), 5,77 (d,
IH; Cs'-H), 5,45 (t, IH; C2-CH2OH), 4,64 (t, IH;
C2-tf), 3,77 (t, 2H;, C2-C//2OH), 3,65 (dd, IH;
C4-tf), 3,17 (dd, IH; C4W).
9. példa cisz-2-(HÍdroxi-metil)-5-[N-dimetil-amino-metilén)-citozin-r-ill-l,3-oxatiolán (XVIII)
300 mg cisz- (XVI) vegyületet felszuszpendálunk ml N-dimetil-formamid-dimetil-acetátban, és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk: 345 mg tiszta terméket kapunk; a kitermelés 93%. A vegyület fizikai jellemzői a következő:
Olvadáspont: 162-164 °C.
Rf = 0,56 (TLC, metilén-diklorid: metanol = 4:1)
Lambda max. = 325 nm (metanolban).
‘H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,64 (s, IH, N = CH-N),
8,04 (d, IH; C6'-H, J = 7,2 Hz), 6,22 (t, IH, C5-H,
J = 4,9), 5,97 (d, IH, Cs'-H, J = 7,2 Hz), 5,37 (t,
IH, -OH, J = 5,8 Hz, D2O csere), 5,22 (t, IH, C2H, J = 4,4 Hz), 3,77 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 4,9),
3,50 (dd, IH, C4-H, J = 4,9 és 9,9 Hz), 3,17 (s, 3H,
-CH3), 3,12 (dd, IH, C4-H, J = 4,2 és 11,9 Hz),
3,04 (s, 3H, -CH3).
példa
Bisz[cisz-2-(szukciniloxi-metil)-5-(citozin-l'-il)I, 3-oxatiolán] (XIX)
284 mg czsz-2-(hidroxi-metil)-5-[N-(dimetil-aminometilén)-citozin-l'-ill-l,3-oxatiolánt 10 ml vízmentes piridinben feloldunk, és jégfiirdőben 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz fecskendővel 60 μΐ szukcinil-dikloridot adunk, és 18 órán át keverjük, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a habos maradékot 10 ml metiléndiklorid és 5 ml metanol keverékében feloldjuk. Az oldathoz 2 ml 80%-os ecetsav-oldatot adunk és szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, majd szárazra pároljuk és a szilárd maradékot szilikagél oszlopon metilén-diklorid:metanol = 4:l eluenssel kromatografálva megtisztítjuk. 145 mg tiszta terméket kapunk; a kitermelés 54%. A termék fizikai jellemzői a következők:
Olvadáspont: 230 ’C felett (bomlik).
Rf = 0,23 (TLC, metilén-diklorid:metanol = 4:1 eluens)
Lambda max. = 271 nm (metanolban).
Ή-NMR (DMSO-dg, ppm): 7,69 (d, 2H, 2xC6'-H, J =
7.6 Hz), 7,28 (d, 4H, 2xNH2, J = 24,9 Hz, D2O csere), 6,24 (t, 2H, 2xC5-H, J = 5,6 Hz), 5,76 (d, 2H, 2xC5-H, J = 7,4 Hz), 5,35 (t, 2H, 2xC2-H, J = 4,5 Hz), 4,37 (d, 4H, 2xC2-CH2O-), 3,42 (dd, 2H, 2xC4-H, J = 5,5 és 10,9 Hz), 3,10 (dd, 2H, 2xC4H, J = 5,6 és 11,7 Hz), 2,60 (s, 4H, 2x-CH2-C-O).
II. példa cisz- és transz -2-(Benzoiloxo-metil-5-(6'-klór-puήη-Ν-9ΊΙ)-1,3-oxatiolán (XX)
1.7 g 6-klór-purint 50 ml hexametil-diszilazánban 50 mg ammónium-szulfáttal visszafolyató hűtő alatt forralunk, amíg az oldat fel nem tisztul (1 óra). A hexametil-diszilazán feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot nagy vákuumban még egy órán át szárítjuk, utána feloldjuk 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban.
2.7 g 2-(benzoiloxi-metil)-5-etoxi-l,3-oxatiolánt (ΧΙΠ)- kétszer 50 ml benzollal bepárolva megszárítjuk egy 500 ml gömblombikban, majd feloldjuk 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. A szililezett 6-klór-purin-oldatát argongáz-atmoszféra alatt, egy kanülön keresztül hozzáadagoljuk az 1,3-oxatiolán oldatához, és 11 ml 1 mólos trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletűre, és 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék tisztítását és az izomerek elválasztását szilikagél oszlopon, hexán:etil-acetát = 7;3 eluenssel végezzük. A kevésbé poláros anyag (1,05 g, 28% kitermelés) a transz-, a polárosabb (710 mg) a cisz/ransz izomer-arány 1:1,4.
HU 210 537 A9
Az izomerek fizikai jellemzői a következők: transz(XX):
Rf = 0,43 (TLC, hexán:etil-acetát =1:1).
Lambda max. = 264,7 nm (metanolban).
'H-NMR (CDC13, ppm): 8,76 (s, ÍH, C8-H), 8,48 (s, ÍH, C2'-H), 8,06 (m, 2H, aromás), 7,56 (m, ÍH, aromás), 7,45 (m, 2H, aromás), 6,90 (dd, ÍH, C5-H, J = 5,0 Hz), 5,78 (dd, ÍH, C2-H, J = 6,0 Hz), 4,56 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H5), 3,74 (m, C4-H).
Cisz- (XX):
Rf = 0,35 (TLC, hexán:etil-acetát =1:1).
Ή-NMR (CDCI3, ppm):8,72 (s, ÍH, Cg-H), 8,51 (s, ÍH, C/-H), 8,00 (m, 2H, aromás), 7,56 (m, ÍH, aromás), 7,44 (m, 2H, aromás), 6,61 (t, ÍH, C5-H,
J = 4,7 Hz), 5,62 (t, ÍH, C2-H, J = 4,9 Hz), 4,69 (m, 2H, C2-CH2OCOC6H5), 3,66 (m, 2H, C4-H).
12. példa cisz-2-Hidroxi-metil-5-(6'-hidroxi-purin-N-9’-il)1,3-oxatiolán [(XXI); inozinszármazék]
533 mg cí'sz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(6'-klór-purinN-9'-il)-l,3-oxatiolánt [cisz (XX)] feloldunk 25 ml metanolban, majd hozzáadunk 5 g nátrium-hidroxidot és 3 ml vizet. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, és felhígítjuk 100 ml vízzel, piridiniumgyantával közömbösítjük és megszűrjük. A gyantát 100 ml metanollal mossuk, az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, metilén-diklorid:metanol = 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 183 mg tiszta inozinszármazékot kapunk: a kitermelés 51%.
A vegyület fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont 208-210 °C.
Rf = 0,27 (TLC, etil-acetát:metanol = 4:1).
Lambda max. = 246 nm (metanolban).
Ή-NMR (DMSO-d6, ppm): 12,42 (s, ÍH, -NH, D2O csere), 836 (s, ÍH, Cg-H), 8,07 (s, ÍH, C2'-H), 6,37 (t, ÍH, C5-H, J = 5,1 Hz), 5,29 (t, ÍH, -OH, J = 6,0 Hz, D2O csere), 5,24 (t, ÍH, C2-H, J = 4,9 Hz), 3,63 (m, 4H, 2H - C4-H és 2H - CH2OH).
példa cisz- és transz-2-(Benzoiloxi-metil)-5-(uracil-N-ril)-1,3-oxatiolán (XXII)
760 mg uracilt forralunk visszafolyató hűtő alatt ml hexametil-diszilazánban 50 mg ammónium-szulfát jelenlétében, amíg az oldat fel nem tisztul. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot még egy órán át nagyvákuumban szárítjuk, majd feloldjuk 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. 1,5 g 2-benzoiloxi-metil)-5-etoxi-l,3-oxatiolánt (XIH) kétszer 50 ml benzollal bepárolva megszárítjuk egy 500 ml-es gömblombikban, majd feloldjuk 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. A szililezett uracil-oldatát argongáz atmoszféra alatt, egy kanülön keresztül beadagoljuk az
1,3-oxatiolán oldatába, és 20 ml 1,2-diklór-etánban oldott 1,5 ml trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, argongázatmoszférában, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 200 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, hexán:etilacetát = 1;1 eleggyel eluálva tisztítjuk. 594 mg tiszta terméket kapunk; a kitermelés 32%.
Bár a termék vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálva egységes anyagnak látszott, az * H-NMR spektrum alapján cisz-:transz= 1:1,2 arányú izomer-keveréknek bizonyult, amelyeket nem választottunk szét. A termék fizikai jellemzői a következők:
8,88 (széles s, ÍH, N3'-H), 8,05 (m, 2H, aromás), 7,71 (d, ÍH, C6-H, cisz, J = 8,2 Hz), 7,57 (m, ÍH, aromás), 7,45 (m, 3H, aromás) és N3'-H, 6,55 (dd, ÍH, C5-H transz, J = 2,4 és 5,4 Hz), 6,35 (dd, ÍH, C6-H cisz, J = 4,1 és 5,6 Hz), 5,79, (t, ÍH, C2-H transz, J = 5,4 Hz), 5,73 (d, ÍH, C5'-H, J = 8,2 Hz), 5,57 (d, ÍH, Cs'-H, J = 8,2 Hz), 5,46 (t, ÍH, C2-H cisz, J = 3,9 Hz), 4,73 (d, 2H-CH2O-COC6H5), 3,57 (m, 1H,C4-H), 3,17 (m, 1H,c4-H).
14. példa cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-(uracil-N-]'-il)-l,3-oxatiolán (XXIII)
300 mg, a 13. példa szerint előállított cisz- és transz- (XXII) izomer-keveréket feloldunk 75 ml metanolos ammóniaoldatban, és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagél oszlopon, etil-acetát:metanol = 98:2 eleggyel eluálva tisztítjuk, és az izomereket szétválasztjuk. A főtermék a (XXIII) vegyület cisz-izomerjének bizonyult, aminek fizikai jellemzői a következők:
Olvadáspont: 162-164 ’C.
Rf=0,57 (TLC, etil-acetát:metanol = 95:5).
Lambda max. = 261,4 nm (metanolban).
Ή-NMR (DMSO-d6, ppm): 11,36 (s, 1Η, N3'-H),
7,88 (d, ÍH, C6'-H, J = 8,1 Hz), 6,18 (t, ÍH, Cs-H,
J = 4,8 Hz), 5,62 (d, ÍH, C5'-H, J = 8,1 Hz), 5,33 (t,
ÍH, C2-H, J = 5,7 Hz), 5,17 (t, ÍH, -OH, d2O csere), 3,72 (t, 2H, C2-CH2OH, J = 4,6 Hz), 3,41 (dd, ÍH, C4-H, J = 5,7 és 12 Hz), 3,20 (dd, ÍH, C4-H, J = 4,6 és 9,9 Hz).
75. példa cisz- és transz-2-(Benzoiloxi-metil)-5-(timin-N-ril)-l,3-oxatiolán (XXIV)
1,7 g timint forralunk visszafolyató hűtő alatt 50 ml hexametil-diszilazánban 50 mg ammónium-szulfát jelenlétében. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot még egy órán át nagy vákuumban szárítjuk, majd feloldjuk 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban.
3,9 g 2-(benzoiloxi-metil)-5-etoxi-l,3-oxatiolánt (ΧΙΠ) kétszer 75 ml benzollal bepárolva megszántunk, és feloldunk 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. A szililezett timin oldatát argongáz atmoszféra alatt, egy kanü10
HU 210 537 A9 lön keresztül beadagoljuk az 1,3-oxatiolán oldatába, és 30 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldott 3,3 ml trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 36 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt argongáz atmoszférában, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 200 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, hexán:etil-acetát =1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. 1,3 g tiszta terméket kapunk; a kitermelés 35%.
A termék vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálva egységes anyagnak látszott, de az ’H-NMR spektrum alapján a cisz- és transz-izomerek 1:1,2 arányú keverékének bizonyult. Fizikai jellemzői a következők:
Rf = 0,50 (TLC, hexán:etil-acetát = 2:3)
Lambda max. = 266 nm (metanolban).
’H-NMR (CDC13, ppm): 8,6 (széles egyszeres, (3'H), 8,06 (m, 2H, aromás), 7,59 (m, IH, aromás),
7,49, (m, 2H, aromás), 7,38 (d, IH, C6'-H-cisz, J =
1,3 Hz), 7,28 (d, IH, C6'-H-transz, J=l,3Hz),
6,55 (dd, IH, Cj-H-íraujj izomer, J = 3,1 és
5,6 Hz), 6,38 (t, IH, C5-H, cüz-izomer, J = 5,5 Hz),
5,78 (dd, IH, C2-H-íransz, J = 4,4 és 6,4 Hz), 5,46 (t, IH, C2-H-cKZ-izomer, J = 4,3 Hz), 4,69 (d, 2H,
C2-CH2-OCOC6H5, J = 4,2 Hz), 4,45 (m, 2H, C2CH2OCOC6H5), 3,58 (m, IH, C4-H), 3,13 (m, IH,
C4-H), 1,93 (d, IH, C5'-CH3-íraníz izomer, J =
1,2 Hz), 1,78 (d, IH, C5'-CH2-cí.vz izomerek, J =
1,2 Hz).
16. példa cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-(timin-N-l'-il)-l,3-oxatiolán (XXV)
500 mg, a 15 példa szerint előállított cisz- és transz(XXIV) izomer-keveréket feloldunk 100 ml ammóniával telített metanolban, és 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagél oszlopon, etil-acetát:metanol = 98:2 eleggyel eluálva tisztítjuk, és az izomereket szétválasztjuk. A kevésbé poláros termék a (XXV) vegyület críz-izomerje, amelynek fizikai jellemzői a következők:
Olvadáspont: 167-168 °C.
Rf = 0,66 (TLC, etil-acetát:metanol = 95:5).
Lambda max. = 266 nm (metanolban).
’H-NMR (DMSO-d6, ppm): 11,38 (s, IH, N3'-H),
7,73 (d, IH, C6'-H, J = 1,1 Hz), 6,16 (t, IH, C5-H,
J = 5,5 Hz), 5,31 (t, IH, C2-H, J = 5,9 Hz), 5,14 (t,
2H, OH, D2O, csere), 3,70 (t, 2H, C2-CH2OH, J =
5,1 Hz), 3,36 (dd, IH, C4-H, J = 5,7 és 1,7 Hz),
3,16 (dd, IH, C4-H, J = 5,5 és 11,7 Hz), 1,75 (d,
3H, C5'-CH3, J= 1,7 Hz).
17. példa
Tabletta formájú készítmények
A) Tablettánként 250 mg hatóanyagot, 210 mg laktózt és 20 mg keményító-glikolát nátriumsót ugyancsak tablettánként 15 mg polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldattal nedvesen granulálunk, a megszárított granulátumot szitáljuk, a megfelelő szemcseméretű frakcióhoz tablettánként 5 mg magnézium-sztearátot keverünk, és a keveréket 500 mg-os tablettákká sajtoljuk.
B) Tablettánként 250 mg hatóanyagot, 145 mg laktózt, 100 mg mikrokristályos cellulózt és 5 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, és a keveréket közvetlenül 500 mg-os tablettákká sajtoljuk.
C) Tablettánként 500 mg hatóanyagot 112 mg (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és 53 mg laktózt ugyancsak tablettánként 28 mg polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldattal nedvesen granulálunk. A megszárított granulátumot szitáljuk, a megfelelő szemcseméretű frakcióhoz tablettánként 7 mg magnézium-sztearátot keverünk, és a keveréket 700 mg-os tablettákká sajtoljuk. Az így előállított tablettákból a hatóanyag fokozatosan szabadul fel („controlled release” készítmény).
18. példa
Kapszulázott készítmény
Kapszulánként 125 mg hatóanyagot, 72,5 mg laktózt, 50 mg mikrokristályos cellulózt és 2,5 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, és a keveréket 250 mgos adagokban két félrészből álló kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük.
19. példa
Injekció készítése
Ampullánként 200 mg hatóanyagot vízben elszuszpendálunk (esetleg közben melegítjük) és az elegy pHját 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be. Az térfogatott vízzel ampullánként 10 ml-re állítjuk be, az oldatot membránszürón sterilre szűrjük, és megfelelő módon ampullázzuk.
20. példa
A kúpok 250 mg hatóanyagot tartalmaznak 1770 mg gyógyszerkönyvi minőségű szilárd zsiradék vivőanyagban.
A vivőanyag egyötödét gőzköpenyes edényben megolvasztjuk (legfeljebb 45 °C hőmérsékleten) és a 250pm-es szitán áteső hatóanyag-frakciót keverés közben hozzáadagoljuk. A keverést pépkeverő vei végezzük, és addig folytatjuk, amíg a diszperzió homogén lesz. A 45 °C hőmérséklet fenntartása mellett hozzáadjuk a maradék zsiradékot, és tovább keverjük a teljes homogenitásig. Ekkor az olvadt masszát 250 gmes drótszitán, keverés közben átengedjük, és hagyjuk 40 °C hőmérsékletűre hűlni, majd 2 ml-es műanyag formákba öntjük. A kúpok a formában szobahőmérsékletűre hűlve szilárdulnak meg.
21. példa
Vírusellenes hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását in vitro vizsgáltuk; az eredményeket az 1. és 2. táblázatokban mutatjuk be. A kísérletet Mitsuya és Broder [Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 83, 1911-1915 (1986)]
HU 210 537 A9 közleménye szerint, Wainberg [Lady Davis Institute fór Medical Research (Montreal)] T-limfocita sejtvonalán végeztük. A táblázatokban feltüntetett hatóanyagmennyiségeket a limfociták tápfolyadékába tettük, mielőtt a tenyészetet a HIV-1 vírussal megfertőztük.
A vegyületek védő hatását a tenyészetben keletkező vírusfehérjék monoklonális ellenanyaggal történő kimutatásával mértük; ismert hatását kontrollként az AZT-t használtuk. Az eredmények megerősítésére elvégeztük a reverz transzkriptáz aktivitás mérését is az U-937 emberi monocita sejtvonalon az ismert, triciált timidin-trifoszfát (TTP) beépülésének mérésén alapuló módszerrel. Végül a limfociták életképességét az MT4 sejtvonalon vizsgáltuk, ahol jól ismert a HIV-1 vírusok citolitikus hatása.
A felsorolt vizsgálatok elvégzése során nem figyeltünk meg olyan jelenségeket, amelyek a vizsgált vegyületek toxikus voltára engednének következtetni.
1. táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyület hatása a HIV-1 vírussal fertőzött MT—4 sejttenyészetben
a) Az élő sejtek aránya 6 napos tenyészetben (a vegyületek koncentrációja 2 μg/ml tápfolyadék)
Vegyület Élő sejtek %
kontroll 6,47
AZT 88,6
cijz-XVI 87,4
transz-XVl 24
cúz-XVII(b) 14
cisz-XXV 11
cisz-XXl 18
cwz-XXIII 14
b) A vírussal fertőzött sejtek aránya
Vegyület Tenyészet kora (nap) Fertőzött sejtek (%)
kontroll 3 5,9
6 99,0
AZT (2 pg/ml) 3 LO
6 1,0
cwz-(XVI) 3 LO
6 7,6
c) Reverz transzkriptáz aktivitás
Vegyület Tenyészet kora (nap) Aktivitás (cpmxlOOO/ml)
Kontroll 3 36,43
6 339,0
AZT (2 μ/ml) 3 1,564
6 1,748
císz-(XVI) 3 2,381
(2 pg/ml) 6 2,301
2. táblázat
A HIV-1 reprodukció gátlása H-9 sejtvonalban a reverz transzkriptáz aktivitása alapján
Tenyészet kora (nap) Kontroll AZT (2 pg/ml) c«z-(XVI) (2 gg/ml)
5 9,117 3,346 3,077
8 438,5 3,414 5,853
11 2550 2,918 3,560
14 2002 8,320 2,872
17 584,5 2,997 2,399
21 365,2 3,111 2,907
25 436,4 15,88 4,020
29 92,38 21,08 3,756
33 111,1 612,2 3,803
37 32,28 878,2 4,193
41 384,4 994,0 4,515
45 33,64 32,91 3,441
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) képletű 1,3-oxatiolán, geometriai és optikai izomerjei és ezen izomerek keverékei, ahol
    R, hidrogénatom;
    R2 egy purin vagy pirimidin bázis vagy analógja vagy származéka;
    Z S, S=O vagy SO2; és farmakológiailag elfogadható származékai ahogy itt meghatározottak.
  2. 2. Az 1. igénypontban meghatározott (I) képletű vegyület cisz-izomerje alakjában.
  3. 3. Az 1. igénypontban meghatározott (I) képletű vegyület transz-izomerje alakjában.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) képletű vegyület, amelyben R2 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (k), (1), (m) vagy (n) képlet közül kiválasztott csoport, amelyekben
    R3 hidrogénatom, hidroximetil- vagy telített vagy telítetlen C,^ alkilcsoportok valamelyike;
    R4ésR5 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroximetil-, trifluormetil-, szubsztituált vagy szubsztiuálatlan, telített vagy telítetlen alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomok valamelyike;
    Rg hidrogénatom, ciano-, karboxi-, etoxikarbonil-, karboxamido- vagy tiokarbamoilcsoport valamelyike: és
    X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, bróm-, klór-, fluor-, jódatom, amino- vagy hidroxicsoportok valamelyike.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R2 (a) képletű csoport, amelyben
    R3 hidrogénatom vagy C|_$ alldlcsoportok valamelyike és
    R4 hidrogénatom, hidroximetil-, trifluormetil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen C,_<5 alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom valamelyike.
    HU 210 537 A9
  6. 6. Valamely vegyület, amelyet az alábbi csoportból választunk ki:
    cisz-5-(citozin-1 -il)-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán, transz-5-(citozin-1 -il)-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(citozin-l-il)-l,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(citozin-l-il)-l,3oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(N4-acetil-citozin-l-il)1,3-oxatiolán, transz-2-(hidroxi-metil)-5-(N4-acetil-citozin-l-il)-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-5-(N4-acetil-citozin-1 -il)-2-(benzoiloxi-metil)1.3- oxatiolán, transz-5-(N4-acetil-citozin-1 -il)-2-benzoiloxi-metil)-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-5-(citozin-l-il)-2-(hidroxi-metil)-3-oxo-l,3oxatiolán, transz-5-(citozin- l-il)-2-(hidroxi-metil)-3oxo-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-5- {N-(dimetil-amino)-metilén]-citozin-1 -il} 2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán;
    bisz-cisz-2-(szukciniloxi-metil)-5-(citozin-l-il)1.3- oxatiolán;
    cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(6-klór-purin-9-il)-1,3oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(6-klór-purin9-il)-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(6-hidroxi-purin-9-il)-1,3oxatiolán;
    cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(uracil- 1-il)-1,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(uracil-l-il)-l ,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(uracil-l-il)-l,3-oxatiolán; cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(timin-l-il)-l,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(timin-1 -il)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(timin-l-il)-l,3-oxatiolán; és farmakológiailag elfogadható származékaik racém elegyek vagy egyes enantiomerjeik alakjában.
  7. 7. cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-(citozin-1 '-il)-1,3-oxatiolán és farmakológiailag elfogadható származékai.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület racém elegyként.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület lényegében egyetlen enantiomerként.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható származéka gyógyászatilag hatásos szerként való alkalmazáshoz.
  11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható származéka, ha egy vírusfertőzés kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására használják.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-9. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) képletű vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható származékát tartalmazza farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy további gyógyászati szert is tartalmaz.
  14. 14. Egy (VIII) képletű 1,3-oxatiolán, geometriai és optikai izomerjei és ezen izomerek keverékei, amelyben
    Rj hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport és L alkoxi-karbonilcsoport, jód-, bróm- vagy klóratom vagy -OR, amelyben R szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy testetlen alkailcsoport és szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alifás vagy aromás acilcsoport valamelyike; és
    Z S, S=O vagy SO2.
  15. 15. A (IV) képletű észter, geometriai és optikai izomerjei és ezen izomerek keverékei, amelyben
    W PO4-, SPOf vagy O-C(=O)-<CH2)n-C(=O)-O-, amelyben n értéke 1-10 egész szám;
    J bármilyen nukleozid vagy nukleozid analóg vagy származéka;
    Z S, S=O vagy SO2; és
    R2 egy purin vagy pirimidin bázis vagy analógja vagy származéka.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben J (o) képletű csoport.
  17. 17. Eljárás egy (I) képletű vegyület, amelyben
    Rj hidrogénatom;
    R2 egy purin vagy pirimidin bázis vagy analógja vagy származéka;
    Z S, S=O vagy SO2; és farmakológiailag elfogadható származékai előállítására, amely áll (a) egy (VIII) képletű vegyületnek, amelyben R, hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport és L egy lecserélhető atom vagy csoport, egy R2-H bázis csoporttal történő reagáltatásából;
    (b) egyik (I) képletű vegyületnek másik (I) képletű vegyületté történő bázis átalakításából;
    (c) egy (IX) képletű vegyületnek egy (X) képletű vegyülettel, amelyben P védőcsoport, történő reagáltatásából; vagy (d) egy (ΧΠ) képletű vegyületnek egy (I) képletű vegyületté történő átalakításából, és ha szükséges és kívánatos, az (a)—(d) lépések bármelyikével kapott vegyületnek a következő egy vagy két reakció szerinti átalakításából:
    (i) bármely védőcsoport eltávolítása;
    (ii) egy (I) képletű vegyületnek vagy sójának átalakítása farmakológiailag elviselhető sójává.
  18. 18. A17. igénypont szerinti eljárás, amelyben az (I) képletű vegyületet cisz-izomeqe alakjában kapjuk.
  19. 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, amelyben Z S.
  20. 20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben
    R2 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (k), (1), (m) vagy (n) képlet közül kiválasztott csoport, amelyekben
    R3 hidrogénatom, hidroximetil- vagy telített vagy telítetlen (7,-6 alkilcsoportok valamelyike;
    R4ésR5 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroximetil-, trifluormetil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen C,^ alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomok valamelyike;
    R6 hidrogénatom, ciano-, karboxi-, etoxikarbonil-, karboxamido- vagy tiokarbamoilcsoport valamelyike: és
    HU 210 537 A9
    X és Y egymástól függetlenül hidrogén-, bróm-, klór-, fluor-, jódatom, amino- vagy hidroxicsoportok valamelyike.
  21. 21. A 17-19. igénycsoportok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 (a) képletű csoport, amelyben
    R3 hidrogénatom vagy C,^ alkilcsoportok valamelyike és
    R4 hidrogénatom, hidroximetil-, trifluormetil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom valamelyike.
  22. 22. A 17-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) képletű vegyületet az alábbiak közül választjuk ki:
    cisz-5-(citozin-1 -il)-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán, transz-5-(citozin-1 -il)-2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(benziloxi-metil)-5-(citozin-1 -il)-1,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(citozin-1 -il)-1,3oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(N4-acetil-citozin-1 - il)1,3-oxatiolán, transz-2-(hidroxi-metil)-5-(N4-acetil-citozin-l-il)-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-5-(N4-acetil-citozin-1 -il)-2-(benzoiloxi-metil)1.3- oxatiolán, transz-5-(N4-acetil-citozin-l-il)-2-(benzoiloxi-metil)-l,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-5-(citozin-1 -il)-2-(hidroxi-metil)-3-oxo-1,3oxatiolán, cisz-5- {N-[(dimetil-amino)-metilén]-citozin-1 -il} -2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán;
    bisz-cisz-2-(szukciniloxi-metil)-5-(citozin-1 - il )1.3- oxatiolán;
    cisz-2-(benziloxi-metil)-5-(6-klór-purin-9-il)-1,3oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(6-klór-purin9-il)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(6-hidroxi-purin-9-il)-1,3oxatiolán;
    cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(uracil- 1-il)-1,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(uracil-1 -il)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(uracil-1 -il)-1,3-oxatiolán;
    cisz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(timin-1 -il)-1,3-oxatiolán, transz-2-(benzoiloxi-metil)-5-(timin-1 -il)-1,3-oxatiolán és keverékeik;
    cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(timin-l-il)-l,3-oxatiolán; és farmakológiailag elfogadható származékaik racém elegyeik vagy egyes enantiomerjeik alakjában.
  23. 23. A 17-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) képletű vegyület cisz-2-(hidroximetil)-5-(citozin-l'-il)-l,3-oxatiolán és farmakológiailag elfogadható származékai.
  24. 24. A 17-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) képletű vegyületet racém elegy alakjában kapjuk.
  25. 25. A 17-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (I) képletű vegyületet lényegében egyetlen enantiomer alakjában kapjuk.
  26. 26. A 17-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (a) lépésben az L csoport L alkoxikarbonilcsoport, jód-, bróm- vagy klóratom vagy -OR, amelyben R szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alkilcsoport vagy R szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen alifás vagy aromás acilcsoport.
  27. 27. A 17-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az (a) lépésben a (VIII) képletű vegyületet szililezett purin vagy pirimidin bázissal összeférhető oldószerben Lewis-sav vagy trimetilszililtriflát jelenlétében reagáltatjuk.
  28. 28. Eljárás egy gyógyszerkészítmény előállítására, amely áll a 17. igénypontban meghatározott (I) képletű vegyületnek vagy farmakológiailag elfogadható származékának egy farmakológiailag elfogadható hordozóanyagával való összekeveréséből.
  29. 29. Eljárás 1,3-oxatiolánok előállítására lényegében az itt leírt módon hivatkozással a csatolt 5-16. példákra.
  30. 30. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott hatóanyagot tartalmazza és lényegében az itt leírtak szerinti hivatkozással a csatolt 1721. példákra.
    HU 210 537 A9
    Int.Cl.6: C 07 D 411/04
HU94P/P00058P 1989-02-08 1994-12-15 Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties HU210537A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/308,101 US5047407A (en) 1989-02-08 1989-02-08 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
CA002152269A CA2152269C (en) 1989-02-08 1992-12-21 Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210537A9 true HU210537A9 (en) 1995-04-28

Family

ID=25678044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90708A HU208134B (en) 1988-04-11 1990-02-07 Process for producing substituted 1,3-oxathiolanes and pharmaceutical compositions comprising same
HU94P/P00058P HU210537A9 (en) 1989-02-08 1994-12-15 Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90708A HU208134B (en) 1988-04-11 1990-02-07 Process for producing substituted 1,3-oxathiolanes and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5047407A (hu)
EP (2) EP0382526B1 (hu)
JP (4) JP2644357B2 (hu)
KR (1) KR960007531B1 (hu)
CN (1) CN1033640C (hu)
AP (1) AP136A (hu)
AT (2) ATE254125T1 (hu)
AU (1) AU630913B2 (hu)
CA (1) CA2009637C (hu)
CY (1) CY2036A (hu)
CZ (1) CZ282720B6 (hu)
DE (3) DE69026971T2 (hu)
DK (2) DK0382526T3 (hu)
ES (2) ES2206476T3 (hu)
FI (1) FI98065C (hu)
GR (1) GR3019919T3 (hu)
HK (2) HK51997A (hu)
HR (1) HRP940040B1 (hu)
HU (2) HU208134B (hu)
IE (1) IE72184B1 (hu)
IL (1) IL93318A (hu)
LU (1) LU88809I2 (hu)
MX (1) MX19437A (hu)
NL (1) NL960025I2 (hu)
NO (2) NO179518C (hu)
NZ (1) NZ232421A (hu)
OA (1) OA09193A (hu)
PL (1) PL164785B1 (hu)
PT (1) PT93094B (hu)
RU (1) RU2092485C1 (hu)
SG (2) SG48737A1 (hu)
SI (1) SI9010243B (hu)
SK (1) SK279175B6 (hu)
YU (1) YU48840B (hu)
ZA (1) ZA90943B (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US6903224B2 (en) * 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ATE237613T1 (de) * 1989-02-08 2003-05-15 Iaf Biochem Int Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
AU8864191A (en) * 1990-11-13 1992-06-11 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US6369066B1 (en) 1990-11-13 2002-04-09 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6228860B1 (en) 1990-11-13 2001-05-08 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
IL101144A (en) * 1991-03-06 1996-09-12 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing 1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-fluorocytosine and derivatives thereof for the treatment of hepatitis b virus infections
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ES2083668T5 (es) * 1991-05-16 2001-06-16 Glaxo Group Ltd Combinaciones antiviricas que contienen analogos de nucleosido.
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
DK0530407T3 (da) * 1991-09-04 1996-07-29 Stichting Rega V Z W Substituerede nukleosidderivater, fremgangsmåder til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
ATE184787T1 (de) * 1992-05-13 1999-10-15 Wellcome Found Therapeutische kombinationen
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
AU7954694A (en) 1993-09-10 1995-03-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
AU5527196A (en) * 1995-04-04 1996-10-23 Brigham And Women's Hospital Inhibiting retroviral replication
WO1996040164A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2746396B1 (fr) * 1996-03-20 1998-06-05 Inst Nat Sante Rech Med 1,3-thiazolidin-4-ones et 1,3-thiazolidines substituees, procede d'obtention de ces composes et leurs utilisations comme medicaments
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US20040044016A1 (en) * 1997-01-31 2004-03-04 Mitsubishi Chemical Corporation Antiviral agents
EA001920B1 (ru) 1997-03-19 2001-10-22 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
DE69921829T2 (de) 1998-08-12 2005-10-27 Gilead Sciences, Inc., Foster City Verfahren zur herstellung von 1,3-oxathiolannukleoside
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
US6528515B1 (en) 1998-11-02 2003-03-04 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
DE69929460D1 (de) 1998-11-05 2006-04-06 Centre Nat Rech Scient Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung
DE69912842T2 (de) * 1998-12-23 2004-05-13 Shire Biochem Inc., Laval Antivirale nukleosidanaloga
NZ529882A (en) * 1999-03-29 2005-05-27 Shire Biochem Inc Methods of treating leukemia
US6752929B1 (en) * 1999-05-26 2004-06-22 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Methods of separating FTC isomers and derivatives thereof
EP1180104B1 (en) * 1999-05-26 2003-03-26 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials Inc Methods of separating ftc isomers and derivatives thereof
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
EP1600451A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
IL149592A0 (en) * 1999-11-12 2002-11-10 Pharmasset Ltd Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
GB0016845D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Leuven K U Res & Dev Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
WO2002051852A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un derive de saccharide non naturel
ES2253544T3 (es) * 2001-03-01 2006-06-01 Gilead Sciences, Inc. Formas poliformicas y otras cristalinas de cis-ftc.
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
ES2258668T3 (es) * 2001-10-26 2006-09-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hidroxipirimidina carboxamidas n-sustituidas inhibidoras de hiv integrasa.
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
BR0313302A (pt) 2002-08-06 2005-06-28 Pharmasset Inc Processos para a preparação de nucleosìdeos de 1,3-dioxolano
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
JP2006508134A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 グラクソ　グループ　リミテッド 医薬組成物
MXPA05003637A (es) * 2002-12-09 2005-08-16 Univ Georgia Res Found Dioxolan timina y combinaciones para utilizarse contra cepas de vih resistentes.
US20060246130A1 (en) 2003-01-14 2006-11-02 Dahl Terrence C Compositions and methods for combination antiviral therapy
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
JP2006214695A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Sanken Setsubi Kogyo Co Ltd 空調システム
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007013047A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
ES2352216T3 (es) * 2005-08-31 2011-02-16 Cipla Limited Combinaciones farmacéuticas que contienen lamivudina, estavudina y nevirapina.
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法
CN101310021A (zh) 2005-09-26 2008-11-19 法莫赛特股份有限公司 作为抗病毒剂的修饰的4’-核苷
AU2006325404B2 (en) * 2005-12-14 2012-03-01 Cipla Limited Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AU2007237818B2 (en) * 2006-04-18 2012-09-27 Lupin Limited A novel crystalline form of lamivudine
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
KR100840495B1 (ko) 2007-04-13 2008-06-23 한미약품 주식회사 라미부딘을 입체선택적으로 제조하는 방법
PT2514750E (pt) 2007-06-18 2014-01-23 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo
US20100190982A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-29 Janardhana Rao Vascuri Process for the preparation of lamivudine form i
AU2008331166B2 (en) * 2007-11-29 2013-10-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
GEP20146098B (en) 2009-03-31 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
DK2488516T3 (en) 2009-10-14 2015-05-26 Mylan Lab Ltd Method of producing lamivudine and novel salts in the preparation thereof
DK3127542T3 (en) 2010-01-27 2018-11-12 Viiv Healthcare Co ANTIVIRAL THERAPY
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
CN104203275A (zh) 2010-06-09 2014-12-10 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
CN105541849B (zh) 2010-08-12 2018-03-23 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
WO2013168066A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine form i.
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
HUE056978T2 (hu) 2015-12-02 2022-04-28 Merck Sharp & Dohme Doravirint, tenofovir-dizoproxil-fumarátot és lamivudint tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
US11498933B2 (en) 2017-03-31 2022-11-15 The John Hopkins University Prodrug compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS56167685A (en) * 1980-05-28 1981-12-23 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1- 2-tetrahydrothiophene-1,1-dioxide -5-fluorouracil and its preparation
JPS56169689A (en) * 1980-06-02 1981-12-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 3-substituted-5-fluorouracil derivative and its preparation
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
SU1035023A1 (ru) * 1982-03-23 1983-08-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органической И Физической Химии Им.А.Е.Арбузова Способ получени 3-(тииранил-2-метил)-6-метилурацилов
DE3324769A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-aminomethyl-1,3-oxathiolane
FI87783C (fi) * 1985-05-15 1993-02-25 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
CA1294960C (en) * 1986-10-24 1992-01-28 Thomas C. Malone 7-deazaguanines as immunomodulators
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
ES2075040T3 (es) * 1988-02-16 1995-10-01 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos.
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO900619L (no) 1990-08-09
FI98065B (fi) 1996-12-31
YU48840B (sh) 2002-06-19
CS410991A3 (en) 1992-07-15
US5047407A (en) 1991-09-10
JP2644357B2 (ja) 1997-08-25
JP2001226373A (ja) 2001-08-21
DK0382526T3 (da) 1996-08-05
NO900619D0 (no) 1990-02-08
NZ232421A (en) 1993-10-26
OA09193A (en) 1992-06-30
ES2086371T3 (es) 1996-07-01
CN1044817A (zh) 1990-08-22
NO179518B (no) 1996-07-15
NO179518C (no) 2000-09-11
CZ282720B6 (cs) 1997-09-17
ATE254125T1 (de) 2003-11-15
YU24390A (en) 1991-10-31
DE69026971T2 (de) 1996-09-12
HRP940040B1 (en) 2002-04-30
HK1009270A1 (en) 1999-05-28
SK279175B6 (sk) 1998-07-08
CA2009637A1 (en) 1990-08-08
HRP940040A2 (en) 1997-04-30
JPH08119967A (ja) 1996-05-14
IE72184B1 (en) 1997-03-26
HU208134B (en) 1993-08-30
NL960025I1 (nl) 1997-01-06
CY2036A (en) 1998-02-20
DE69034119T2 (de) 2004-08-26
ES2206476T3 (es) 2004-05-16
GR3019919T3 (en) 1996-08-31
IL93318A (en) 1995-07-31
CN1033640C (zh) 1996-12-25
IE960758L (en) 1990-08-08
HUT53362A (en) 1990-10-28
EP0382526B1 (en) 1996-05-15
EP0711771A3 (en) 1996-07-10
SI9010243A (en) 1996-10-31
EP0711771A2 (en) 1996-05-15
FI98065C (fi) 1997-04-10
SG77215A1 (en) 2000-12-19
LU88809I2 (fr) 1997-01-03
HU900708D0 (en) 1990-04-28
JP3105154B2 (ja) 2000-10-30
MX19437A (es) 1993-05-01
KR900012932A (ko) 1990-09-03
IE900452L (en) 1990-08-08
EP0711771B1 (en) 2003-11-12
PT93094B (pt) 1995-12-29
ZA90943B (en) 1990-10-31
DE19675032I2 (de) 2007-11-08
SI9010243B (sl) 1998-08-31
CA2009637C (en) 1997-10-07
AU4920190A (en) 1990-08-16
HK51997A (en) 1997-05-02
DE69026971D1 (de) 1996-06-20
DK0711771T3 (da) 2004-03-22
RU2092485C1 (ru) 1997-10-10
FI900631A0 (fi) 1990-02-08
AP9000163A0 (en) 1990-04-30
JPH037282A (ja) 1991-01-14
AU630913B2 (en) 1992-11-12
ATE138065T1 (de) 1996-06-15
DE69034119D1 (de) 2003-12-18
PL164785B1 (en) 1994-10-31
EP0382526A2 (en) 1990-08-16
KR960007531B1 (ko) 1996-06-05
EP0382526A3 (en) 1992-01-02
AP136A (en) 1991-08-05
SG48737A1 (en) 1998-05-18
NL960025I2 (nl) 1997-03-03
PT93094A (pt) 1990-08-31
NO2001002I1 (no) 2001-02-12
JP2000143662A (ja) 2000-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210537A9 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5538975A (en) 1,3-oxathiolane nucleoside compounds and compositions
AU670637C (en) Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
IE19960758A1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IE83856B1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties