JPH037282A - 抗ウィルス性置換１，３‐オキサチオラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な、薬物掌上の活性を有する置換された
１、３−オキサチオラン環状化合物、その製造法および
製造において使用する中間体、それらを含有する薬学上
の組成物、および哺乳類に対する抗ウイルス処理におけ
るそれらの化合物の使用に関する。

（従来の技術） レトロウィルス性の感染は、疾病の深刻な原因であり、
最も著名なものは、後天性免疫欠損症供群（ＡＩＤＳ）
である。ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）は、ＡＩＤＳ
の病因掌上の原因として認められており、１（ＩＶの増
殖に対して抑制効果を有する化合物が、勢力力的に捜査
されている。

Ｍｔｔｓｕｙａらは、　［３°−Ａｚｉｄｏ−３°−ｄ
ｅｏｘｙｔｈｙ＋ｎ１ｄｉｎｅ（ＢＷ　Ａ３０９Ｕ）　
：インビトロにおける、ｈｕｍａｎＴ−１ｙｍｐｈｏｔ
ｒｏｐＩｃ　ｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ　ｍ／ｌｙｍｐｈａ
ｄｅｎｏｐａｔｈｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕ
ｓの感染性および細胞変性の作用を抑制する抗ウィルス
剤」、Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓ
ｃｉ、　　ＩＪ、Ｓ、Ａ、、　　８２．　　ｐｐ、　　
７０９６〜７１００　（Ｉ９８５）において、式（Ａ）
の化合物く３°−アジド−２°３′−ジデオキシチミジ
ン二一般にＡＺＴと呼ばれる）について記載している。

この化合物は、免疫欠損ウィルス（ｌ１ｍの細胞変性作
用に対する何等かの保護を、ＡＩＤＳ保因者（キャリア
）に提供する点で有用であるとされている。

１ｙ＋ａｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ−ａｓｓｏｃｉａｔ
ｅｄ　　ｖｉｒｕｓ（ＨＴＬＶ−Ｉｆｆ／ＬＡＹ）の感
染性および細胞変性作用の、インビトロにおける抑制Ｊ
　、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　ｔｌ、ｓ、Ａ、、　８６．　ｐｐ、　１９１
１〜１５　（Ｉ９８６）において、旧Ｖに起因した細胞
変性に対して、防御作用を有すると言われている１式（
Ｂ）に示される２°、３゛−ジデオ牛ジヌクレオシド類
について記載している。

さらに、Ｍｉｔｓｕｙａらはまた、 ｒ　２’、　３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓによる〜ｈｕｍａｎ　Ｔ−１ｙ＋１ｐｈｏｔｒｏｐ
ｉｃ　ｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ　ｍ／Ｂａ１ｚａｒｉｎｉ
らは、　「２°、３°−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｌｄｉｎ
ｅｎｅ（２°、３°−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ
の２°、３°−不飽和誘導体）の強力かつ選択的な、抗
ＨＴＬＹ−ｍ　／ＬＡＹ活性」、Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　
　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｎ＋ｍ、、１
４０．　　ｐｐ、７３５〜４２（Ｉ９８６）において、
これらのヌクレオシドの類似体（式（Ｃ）で示される２
°、３°−ジデオキシ−シチジンが、抗レトロウイルス
活性によって特徴付けられることを記載している。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、、　１４２．　ｐｐ、　　１２８
〜３４　（Ｉ９８７）は、式（Ｄ）に示される、２°、
３°−ジデオキシチミジンの２°、３°−不飽和類似体
、について記載している。この類似体は、ＨＩＭの複製
の、強力かつ選択的な抑制剤とすることが意図されてい
る。

Ｂａｂａらは、ｒ　２’　、　３−ｄｉｄｅｏｘｙｔｈ
ｙｍｉｄｉｎｅとその２°、３°−不飽和誘導体 （２°、３°−ｄｊｄｅｏｒｙ−ｔｈｙｓ＋ｔｄ！ｎｅ
ｎｅ）は、インビトロにおけるヒト免疫欠損ウィルスの
複製の、強力かつ選択的な抑制剤であるＪ　、Ｂｉｏｅ
ｈｅ■、　Ｂｌｏｐｈｙｓ。

式（Ｅ）（ここで、Ｙは臭素またはヨウ素）にボす、３
°−アジド−２°、３°−ジデオキシウリジンとして知
られるＡＺＴの類似体は、Ｔ、Ｓ、Ｌｉｎらの「ピリジ
ミン、デオキシリボヌクレオシドの、極々の、３°−ア
ジド、３°アミノ、２°、３°−不飽和類似体および２
°、３°−ジデオキシ類似体、の合成、およびレトロウ
ィルスに対する抗ウィルス活性Ｊ　、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、　３０．　ｐｐ、　４４０〜４１　（Ｉ９
８７）において、モミニーマウスの白血病に対して抑制
活性を有するとされている。

最後に、式（Ｆ）に示す、２°、３°−ジデオキシシチ
ジンの３°−フルオロ類似体、および式（Ｇ）に示す２
゛、３°−ジデオキシチミジンの３°−フルオロ類似体
は、Ｈｅｒｄｅｖｉｊ　ｉｎらの、「潜在的な抗１１　
ＴＶ　（ＨＴＬＶ−ｍ　／ＬＡＹ）試薬トシての３゛−
置換２°、３°−ジデオキシヌクレオシド類似体」、Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３０．　ｐｐ、１２７０
〜７８（Ｉ９ｇ？）に、強力な抗ウィルス活性を有する
と記載されている。

これまでに報告のあった最も強力な抗旧Ｖ化合物は、２
’、３−ジデオキシヌクレオシドであって、さらに詳し
くは、２’、３°−ジデオキシシチジン（ｄｄＣｙｄ）
および３゛−アジド−２°、３°−ジデオキシチミジン
（ＡｚｄｄＴｈｄまたはＡＺＴ）である。これらの化合
物は、モロニーマウス白血病ウィルスなどの、他の種類
のレトロウィルスにたいしても活性である。

ＡＩＤＳの発生率の上昇および生命を脅かす性質のため
、Ｈ１’／ウィルスの、新たな無毒かつ強力な抑制剤お
よびその感染防止剤を、発見し、開発する努力がなされ
ている。

（発明の構成） 従って、本発明の目的は、低毒性の効果的な抗ＨＩＶ化
合物を提供し、そして、容易に実施可能なこれらの新化
合物を合成することである。

２−置換−５−置換−１，３−オキサチオランとして知
られている構造的に異なった種類の化合物が発見されて
おり、抗レトロウイルス活性を有することが判明した。

特に、これらの化合物は、Ｔ−リンパ球の中の１（ＴＶ
−１ウイルスの複製を、長期にわたって抑制する非毒性
の抑制剤であることが判明した。

従って、第１の態様において、式（Ｉ）で示される化合
物およびこれらの薬学的に許容可能な誘導体が提供され
る： ここで、Ｒ，は水素； Ｒ２はプリン塩基またはピリミジン塩基またはこれらの
誘導体； ２はＳ、　Ｓ−Ｏまたはｓｏ２である。

式（Ｉ）の化合物が少なくとも２個のキラル中心（式（
Ｉ）中に＊で示す）を有し、２組の光学活性体の形（す
なわち、エナンチオマー）、およびラセミ体を包含する
それらの混合物として存在することは、当業者により、
容易に理解され得る。このように、式（Ｉ）の化合物は
、式（ｎ）のように表わされるシス異性体、または式（
ＩＩＩ）のように表わされるトランス異性体、またはそ
れらの混合物であり得る。シスおよびトランス異性体の
それぞれは、２種類のエナンチオマーのどちらかとして
、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在
し得る。そのような異性体の全て、およびラセミ混合物
を含むこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。

構造が存在することがまた、容易に理解され得る。

本発明の化合物は、さらに、そのような異性体およびそ
れらの混合物を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、そのシス異性体の構
造である。

ここで２が、Ｓ−Ｏの場合には、さらに２．５−置換基
に対するオキシド酸素原子の立体配置が異なる式（ＩＩ
　ａ）および式（ｎｂ）に示されるような異性体プリン
塩基またはピリミジン塩基またはそれらの類似体または
それらの誘導体においては、Ｒ２は、９または１位にそ
れぞれ結合している。プリン塩基またはピリミジン塩基
、またはそれらの類似体あるいは誘導体とは、本来のヌ
クレオシドまたはそれらの類似体に見い出されるプリン
またはピリミジン塩基を意味する。上記類似体とは、そ
の構造（原子の種類およびその配置）が、本来の塩基と
類似しているが、本来の塩基に比べてなんらかの機能的
な性質が付加されているか、または欠如しているもので
ある。このような類似体は、ＣＨ２の部分力、窒素原子
（例えば、５−アザシトシン等の５−アザピリミジン）
の置換によって誘導されたもの、または反対のもの（例
えば、７−デアザプリン、７−ゾアザデノシン、または
７−ジアザグアノシン）または、その両方（例えば、７
−デアザ、８−アザプリン）である。そのような塩基の
誘導体または類似体の誘導体とは、環の置換基が、組み
込まれ、除去され、あるいは当該分野でよく知られた従
来の置換基く例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ基、Ｃ
ｌ−Ｃ６のアルキル）によって修飾された化合物を指し
ていう。このようなプリン塩基またはピリミジン塩基、
類似体および誘導体は、当業者によく知られている。

Ｒ２基は、以下の中から適当に選択される。

（以下＃白） 明４ｍ升のｉ′Ｊｒ７（内容に変更なし）１男Ｊｍ　；
！ｒｃＩ）ｒｐ　：Ｉ！（内容に変更なし）ここにおい
て、Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、およびヒドロ
キシメチル、および飽和または不飽和の０１〜Ｃ６のア
ルキル、この群から選択され；Ｒ４およびＲ５は、水素
、ヒドロキシメチルペ　トリフルオロメチル、置換もし
くは非置換の、飽和、もしくは不飽和Ｃ４〜Ｃ８のアル
牛ノペ臭素、塩素、フッ素またはヨウ素の群から独立し
て選択され；Ｒ６は水素、シアン、カルボキシ、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、またはチオカル／イモイ
ルの群から選択され；そして、ＸおよびＹは、水素、臭
素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ、またはヒドロキシ
ル基の群から選択される。

好ましくは、Ｒ２は、以下の基である：ここにおいて、
Ｒ３およびＲ４は、上述のように定義される。

２は好ましくは−３−である。

「薬学的に許容可能な誘導体」とは、式（Ｉ）で表され
る全ての化合物の、薬学的に許容可能な塩、エステル、
またはそのようなエステルの塩、または受容個体へ投与
したときに、直接的または間接的に式（Ｉ）の化合物を
供給可能な化合物、またはそれらの抗ウイルス性活性の
代謝物または残渣である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基部分、Ｒ２およびオキサチオ
ラン環のヒドロキシメチル基の両者を修飾して、それら
の、薬学的に許容可能な誘導体を提供することは、当業
者によって理解され得る。全てのそのような官能基にお
ける修飾は本発明の範囲に包含される。しかしなから、
オキサチオラン環の２−ヒドロキシメチル基の修飾によ
って、薬学的に許容可能な誘導体（例えば、エステル）
が得られることは特に興味深い。

式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルは、その中のＲ１
が、カルボキシル官能基　Ｒ−Ｃを有し、その中のエス
テル群の非カルボニル部分のＲが、水素、直鎖または分
岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（
例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベン
ジル）、アリルオキシアルキル（例えば、フェノキシメ
チル）、アリール（例えば、必要によりハロゲン、Ｃ１
〜ｃ４のアルキルまたはＣ１〜Ｃ４のアルコキシで置換
されたフェニル）；置換されたジヒドロピリジニル（例
えば、Ｎ−メチルジヒドロピリジニル）；アルキルまた
はアラルキルスルフォニルなどのスルフォネートエステ
ル（例えば、メタンスルフォニルエステル）：硫酸エス
テル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ
−インロイシルエステル）およびモノ−、ジー、または
トリーリン酸エステルから選択される。

また、さらにこの範囲に包含されるエステルは、１個よ
り多くのカルボキシル基を含有する多官能酸、例えば、
ジカルボン酸ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎｃ０２Ｈ（ここでｎ
は１からｌＯの整数）（例えば、コハク酸）またはリン
酸類、から誘導されたエステルである。これらのエステ
ルを調製する方法は、よく知られている。

例えば、Ｈａｈｎら、［抗ヒト免疫欠損ウィルス試薬と
してのヌクレオチドダイマーＪ　、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ、　ｐｐ、　１５６〜１５９　（
Ｉ９８９）、およびＢｕｓｓ。

ら、「インビトロにおいて旧Ｖ発現を抑制するヌクレオ
チドダイ？−Ｊ　、ＡＩＤＳ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎ
ｄ　ＨｕｍａｎＲｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、　４（６）
、　ｐｐ、　４４９〜４５５　（Ｉ９８８）を膠解され
たい。エステルが、そのような酸から誘導される場合に
は、それぞれの酸基は、式（Ｉ）または他のヌクレオシ
ドまたはそれらの類似体および誘導体によって、好適に
エステル化され、式（ｒＶ）のエステルが提供される。

ここにおいて、Ｗは−０−Ｃ（ＣＨ２）　、−ｃ−ｏ−
１そしてｎは１から１０の整数、または、−ｏ−ｐ−ｏ
−または−〇−Ｐ−０−であり、Ｊは、任意のヌクレオ
シドまたはヌクレオシド類似体、またはそれらの誘導体
、そして２．およびＲ２は、上記に定義されたのと同様
である。この好ましいヌクレオシドおよびヌクレオシド
類似体の中には、３−アジド−２゛、３°−ジデオキシ
チミジン、２°、３°−ジデオキシシチジン、２°、３
°−ジデオキシアデノシン、２°、３゛−ジデオキシイ
ノシン、２゛、３°−ジデオキシチミジン、２°、３°
−ジデオキシ−２°、３°−ジデヒドロ−チミジンおよ
び２°、３゛−ジデオキシ−２°、３°−ジデヒドロシ
チジンおよびリババリンおよび、本明細書の３２〜３３
ページに記載された塩基を有するヌクレオシドが包含さ
れる。我々の最も好ましいホモダイマーは、式（Ｉ）の
２種のヌクレオシドから成る。

上述のエステルに関“して、特に示されない限り、存在
する全てのアル牛ル部分は、１〜１６個の炭素原子を、
好ましくは１〜４個の炭素原子を有利に含有し、そして
、１個以上の二重結合を含有し得る。そノヨウナエステ
ル中に存在する全てのアリール部分は、フェニル基を有
利に包含する。

特に、このエステルは、ＣＩ〜Ｃ１６のアルキルエステ
ル、非置換のベンゾイルエステル、または、少なくとも
１個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、
飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６のアルキル、飽和または
不飽和の０１〜Ｃ６のアルコキシ、ニトロ、またはトリ
フルオロメチル基であり得る。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に
許容可能な無機のおよび有機の、酸および塩基を包含す
る。好ましい酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコ
ール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−
スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スル
フォン酸、およびベンゼンスルフォン酸が包含される。

シニウ酸などの他の酸は、それら自身は、薬学的に許容
可能ではないけれども、本発明の化合物およびその薬学
的に許容可能な酸が付加した塩を得るための中間体とし
て有用な塩を調製するために有用となり得る。

適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ全屈（例えば
、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）塩、アンモニウム塩、およびＮＲ４″″（Ｒは
Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）塩を包含する。

本発明による、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的
に許容可能な誘導体の両方を包含する化合物は、以下を
参照されたい。

式（Ｉ）の化合物の特定例には次の化合物が包含され、
これらのラセミ体混合物または、単独のエナンチオマー
が包含される： シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イ
ル）−１，３−オキサチオラン、トランス−２−ヒドロ
キシメチル−５−（シトシン−１゛−イル）−１，３−
オキサチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−
１゛−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−２
−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−１−イル
）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混合物；
シス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ４′−アセチル
−シトシン−１°−イル）−１，３−オキサチオラン、
トランス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ４°−アセ
チル−シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン
、およびそれらの混合物： シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（Ｎ４′−ア
セチル−シトシン−１°−イル）−１，３−オキサチオ
ラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（
Ｎ４°−アセチル−シトシン−１゛−イル）−１，３−
オキサチオラン、およびそれらの混合物；および シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１°−
イル）−３−オキソ−１，３−オキサチオラン；シス−
２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ−ジメチルアミノ−メ
チレンシトシン−１°−イル）−１，３−オキサチオラ
ン； ビス−シス−２−サクシニルオキシメチル−５−（シト
シン−１°−イル）　−１，３−オキサチオラン；シス
−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（６°−クロロプ
リン−Ｎ−９°−イル）−１，３−オキサチオラン、ト
ランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（６°−ク
ロロプリン−Ｎ−９°−イル’）−１，３−オキサチオ
ラン、およびそれらの混合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（６°−ヒドロキシ
プリン−Ｎ−９°−イル）　−１，３−オキサチオラン
；シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル
ートｌ°−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス
−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシルート１
゛−イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの
混合物；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシル
−Ｎ−１’−イル）−１，３−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ
−１°−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−
２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１゛
−イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混
合物；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（チミン−Ｎ
−１°−イル）−１，３−オキサチオラン。

本発明の化合物は、それ自身が抗ウィルス活性を有し、
および／または、そのような化合物に代謝可能である。

特にこれらの化合物は、レトロウィルスの複製の抑制に
効果的であって、このレトロウィルスには、ＡＩＤＳの
原因物質であるヒト免疫欠損ウィルス（旧ｒ　ｓ）など
の、ヒトレトロウィルスが包含される。

本発明のさらに他の局面においては、活性治療薬剤、特
に抗ウイルス薬剤（例えば、レトロウィルス感染の処置
における抗ウイルス薬剤）として使用される、式（Ｉ）
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体
が提供される。

これに加えての、またはこれに代わる局面は、特に、人
間を含めた哺乳類における、ＨＩＶのようなレトロウィ
ルスが原因のウィルス感染症に対スる対処法を、提供す
ることであって、式（Ｉ）または、薬学的に許容可能な
それらの誘導体である抗ウィルス化合物を、効果的な量
で、投与することを包含する。

これに加えての、またはこれに代わる、本発明の局面に
おいては、ウィルス性の感染症の処置に用いられる薬物
を製造するために、式（Ｉ）で示される、または、薬学
的に許容可能なそれらの誘導体である化合物の使用を提
供することである。

本発明の化合物は、ＡＩＤＳ関連複合症（ＡＲＣ）など
の、ＡＩＤＳに関連した疾病、持続性慢性リンパ節疾患
ＣＰＧＬ）、ＡＩＤＳに関連した神経症（痴呆等）、抗
Ｈ１ｖ抗体に陽性でＨ１’／陽性の症状、カボシ肉腫、
血小板減少症紫斑および日和見性の感染症の処置に有用
である。

本発明の化合物は、抗旧Ｖ抗体に、またはＨＩＶ抗源に
陽性である人の、臨床病の進行防止のため、および、そ
の後の旧Ｖウィルスに唱されることに対する予防のため
に、有用である。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの誘
導体は、血液または精液などの体液の、インビトロにお
けるウィルス汚染の予防のために、有用である。

式（Ｉ）のある化合物は、本発明の他の化合物を調製す
るための中間体としても有用である。

治療のために、ここに言及されることが、予防、および
定着した感染の治療または症状の治療に拡大されること
は、当業者に認められる。

さらに、使用に必要な本発明の化合物の量が、選択され
たある特定の化合物によってばかりではなく、投与の経
路、治療される症状の性質、および患者の平射および状
態によって変わり、遣終的に、付添いの医師または獣医
の意志によることも、当業者に認められる。しかしなか
ら、一般に、適切な投与量は、１日当り、体ｍ　１ｋｇ
に対して約１〜約７５０　ｍｇの範囲（例えば、１日当
り、受容固体の体ｍｆｋｇに対して３〜約７５０　Ｂ）
であって、好ましくは、６〜９０　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
の範囲、さらに好ましくは、ｉｓ　〜６０　ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙの範囲である。

所望の投与量は、都合により、１回の投与で、または適
切な間隔で、分割して、投与され得る（例えば、１日に
、２回、３回、４回、またはそれ以上の分割投与）。

この化合物は、単位投与形態で投与されることが好まし
い；単位投与形態は、例えば、単位投与形態当り、１（
Ｉ〜１５００　＋ｍｇ、好ましくは２０〜１０００　ｍ
ｇ。

最も好ましくは、５０〜７００　ｍｇの活性成分を含有
する。

理想的には、この活性成分は、活性化合物の血しょう濃
度のピークである約１〜７５μＭ１好ましくは約２〜５
０μＭ５最も好ましくは約３〜約３０μＭを、達成する
ように投与されるべきである。これは、例えば、この活
性成分の０．１〜５％溶液（必要に応じて食塩水溶液を
用い得る）の静脈注射によって、または、活性成分を約
０．１〜約１１０　ｍｇ／ｋｇ含有する巨先刻として投
与することによって達成され得る。

所望の血液レベルは、約０．０１〜約５．０　ｌ１１ｇ
／ｋｇ／ｈｏｕｒの活性成分を投与する連続的な点滴注
入、または約０．４〜約Ｉｓ　Ｂ／ｋｇの活性成分を含
有する間欠的な点滴注入によって保たれる。

治療の用途のために、本発明の化合物を、化学物質その
ものとして、投与し得るけれども、薬剤処方物として、
活性成分を投与することが好ましい。

本発明は、さらに、１種以上の薬学的に許容可能な担体
と、必要に応じて、他の治療薬および／または予防薬と
共に、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容可能な
それらの誘導体を含有する薬剤処方物を提供する。この
担体は、この処方物の他の成分と相溶性であり、そして
、受容個体にとって無毒である、という意味で「許容可
能」でなければならない。

薬剤処方物は、経口投与、経直腸投与、経鼻膣投与、経
局所投与（口腔および舌下投与を含む）、経膣投与、ま
たは、注射（筋肉、皮下および静脈注射を含む）による
投与に適したもの、または、吸入法または吹送法による
投与に適した形態を包含する。この処方物は、場合によ
っては、個々の投与単位で、提供されることが好適で、
薬学上公知である全ての方法により調製され得る。全て
の方法は、活性成分を、液体の担体、細か（砕かれた固
形担体、または、その両方と組合せ、次いで、必要であ
れば、生成物を所望の処方物に成形する工程を包含する
。

経口投与に適する薬剤処方物は、カプセル、カシェ剤ま
たは錠剤のような独立した単位として、提供され得るこ
とが好適で、それらの中には、粉末状または顆粒状、溶
液状、懸濁液状、またはエマルジョン状で、所定の量の
活性成分が含有される。活性成分は、巨先刻、練り薬ま
たはペーストとしても提供され得る。経口投与のための
錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤（例えば、結合剤
など）、充填剤、滑剤、崩解剤、または湿潤剤を含有し
得る。この錠剤は、当該分野において公知の方法に従っ
て、コートされ得る。経口用の液体調製物は、例えば、
水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プまたはエリキシルの形態であるか、または使用の前に
、水または他の好適なビヒクルと混合される乾燥した製
品であり得る。このような液体調製物は、分散剤、乳化
剤、非水性ビヒクル（食用油を含有し得る）または防腐
剤などの従来の添加剤を含有し得る。

本発明によるこの化合物は、非経口投与（例えば、巨先
刻注大または連続注入などの注入）のために、処方され
得、そして、アンプル、予め充填されたシリンジ、少量
注入による単位投与形態で提供されるか、あるいは、防
腐剤を添加した分割投与容器で提供され得る。この組成
は、懸濁液、溶液、あるいは油性または水性のビヒクル
中のエマルシコンなどの形態をとり得、懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような・処方化剤を含有し得る
。また、活性成分は、無菌固体の無菌単離、または、溶
液の凍結乾燥によって得られる粉状の形態あり得、使用
前に適当なビヒクル（例えば、無菌の、パイロジエンが
含まれない水など）と混合される。

表皮への局所的な投与のために、本発明による化合物は
、軟膏、クリーム、またはローション、または経皮パッ
チとして処方され得る。軟膏およびクリームは、例えば
、水性または油性のベースと共に、適当な増粘剤および
／またはゲル化剤を添加して処方化され得る。ローショ
ンは、水性または油性のベースと共に処方され、一般に
、１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘
剤、または着色剤を含有し得る。

口腔内への局所的な投与に適した処方物は、芳香のある
ベース（通常はシ言糖およびアラビアゴムまたはトラガ
カント）中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンお
よびグリセリンまたはショ粧およびアラビアゴムなどの
不活性なベース中に活性成分を含有する錠剤；および、
適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を包含
する。

直腸への投与に適した薬剤処方物（ここで、担体は固体
である）は、最も好適には、単位投与の座薬である。好
適な担体は、ココアバターおよび、当該分野において一
般に用いられる他の材料を包含する。そして、座薬は、
活性成分と、軟化または融解した担体とを混合し、次い
で冷却して、型で成形することによって、好適に形成さ
れ得る。

膣への投与に適した処方物は、活性成分を添加した、ペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、
スプレーとして提供され、このような担体は当該分野に
おいて好適であることが知られている。

鼻腔内への投与のために、本発明の化合物は、液体スプ
レー、または粉霧可能なパウダー、または液薬（ｄｒｏ
ｐｓ）の形態で使用し得る。

液薬は、１種類以上の分散剤、溶解剤、または懸濁剤を
含有した水性または非水性のベースと共に処方される。

液体スプレーは、高圧パックから放出されることが好適
である。

吸入による投与のために、本発明による化合物は、吸入
器、噴霧器、または、高圧バックなどから、または、他
の好適な手段によってエアロゾルスプレーから放出され
ることが好ましい。高圧パックは、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素、または、他の好適なガスな
どの好適な噴射剤を含有し得る。高圧エアロゾルの場合
、投与単位は、決められた量を放出するためのバルブを
設けることによって、決定され得る。

また、吸入または吹送法による投与のために、本発明に
よる化合物は、乾燥した粉末状組成物の形態をとり得る
。例えば、この化合物と、ラクトースまたはでんぷんな
どの好適なパウダーベースとの粉末混合物である。この
粉末状の組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッ
ジまたは、そこから粉末が、吸入器または吹送器によっ
て投与され得るゼラチンまたはブリスターパックの単位
投与形態で提供され得る。

所望の場合、上述の処方物を、活性成分が持続的に放出
するように、適合させて用いることも可能である。

本発明による薬剤組成物は、抗微生物剤、または防腐剤
などの他の活性成分を含有し得る。

本発明の化合物は、他の治療薬（例えば、他の抗感染剤
）と共に用いることもできる。特に、本発明の化合物は
、公知の抗ウィルス剤と共に用い得る。

このように、本発明は、別の局面において、他の治療活
性剤（特に、抗ウィルス剤）と式（Ｉ）の化合物、また
は生理的に許容可能なそれらの誘導体との組合せを提供
する。

上記のように定義された組合せは、薬剤処方物の形態で
使用するために提供されることが好ましく、上述のよう
に定義された薬学的に許容可能な担体との組合せは、従
って、本発明の別の局面である。

このような組合せに使用するための好ましい治療薬は、
アシクロビル（ａｃ！ｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル
（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、インターフ、０ン（例え
ば、α、β−１およびγ−インターフ′エロン）などの
アクリルヌクレオシド：プロベネシドなどのグルクロネ
ーション抑制剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド移
送抑制剤；３°−アジド−２°、３−ジデオキシチミジ
ン、２°、３−ジデオキシシチジン、２°、３゛−ジデ
オキシアデノシン、２°、３゛−ジデオキシイノシン、
２′、３−ジデオキシチミジン、２°、３゛−ジデオキ
シ−２′、３゛−ジデヒドロチミジン、および２゛、３
°−ジデオ牛シー２°、３°−ジデヒドロシチジンおよ
びリババリンなどのヌクレオシド類似体；インターロイ
キン■（ＩＬ２）などの免疫調節剤および顆粒球マクロ
ファージコロニー刺激因子（ＣＭ−ＣＳＦ）　、エリス
ロポイエチン、アンブリゲン（ａ＋ｔｐｌｉｇｅｎ）　
、チモモドゥリン（ｔｈｙｍｏｍｏｄｕｌｉｎ）　、チ
モベンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、フォスカルネ
ット（ｆｏｓｅａｒｎｅｔ）　％　２−デオキシ−Ｄ−
グルコース、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎ。

ｓｐｅｒｍｉｎｅ）　、１−デオキシノジルミシン（Ｉ
−ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）などのグリコジ
ル化抑制剤；およびＣＤ４可溶物、ＣＤ４フラグメント
、およびＣＤ４−ハイブリッド分子などの、　ＣＤ４レ
セプターに結合しているＨＩＶ抑制剤を包含する。

これらの組合せの個々の成分は、分離した、または結合
した、薬剤処方物で、逐次投与、または、同時投与され
得る。

式（Ｉ）の化合物または、それらの薬学的に許容可能な
誘導体が、同一のウィルスに対して活性な第２の治療活
性剤と組み合わされて用いられた場合、それぞれの化合
物の投与量は、その化合物が単独で用いられた場合と同
じか、または異なり得る。適切な投与量は、当業者によ
って、容易に判断される。

式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な
誘導体は、類似の構造の化合物を調製すルタメの、当該
分野で公知のいずれの方法によっても容易に調製され得
る。

以下で用いられるＲ１およびＲ２は、特に断わらない限
り、上記の定義と同じ意味を有する。

上記工程の１つである工程（Ａ）において、式（Ｖｌｌ
ｌ）の１．３−オキサチオランは、適当な塩基と反応し
得る。

（以１：余白） ここで、　Ｒ１は水素または、ここで定義される水酸基
に対する保護基であり、およびアノマー基りは、置換可
能な原子または基である。Ｌに好適な基は、エトキシ基
、カルボニル基などのアルコキシ基、カルボニル基、ま
たは、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン、または、−
ＯＲであり、ここでＲは、置換のまたは非置換の、飽和
または不飽和アルキル基（例えば、メチル基などのＣ１
〜Ｃ６のアルキル基）、または、Ｒが置換または非置換
の脂肪族アシル基（例えば、アセチル基などのＣ８〜Ｃ
６′の脂肪族アシル基）、あるいは置換または無置換の
芳香族アシル基（例えば、ベンゾイル基）である。

式（■）の化合物を、適当なプリン塩基またはピリミジ
ン塩基であるＲ２−）［（前もって、ヘキサメチルジシ
ラザンのようなシリル化剤でシリル化されている）と、
塩化メチルのような相溶性の溶媒中で、ルイス酸（例え
ば、四塩化チタンまたは塩化スズ（■））またはトリメ
チルシリルトリフレートを用いて、反応させることが好
適である。

式（■）の１．３−オキサチオラン （ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅｓ）は、例えば、式（■）の
アルデヒドと式（Ｖｌ）のメルカプトアセクールとを、
トルエンのような相溶性の有機溶媒中で、パラトルエン
スルホン酸またはルイス酸（例えば、塩化亜鉛）などの
酸触媒の存在下で、反応させて調製され得る。

（上人下＃包） （ＶＩ）　　　　ＨＳＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２）＋５）２Ｃ
，Ｈ５ＣＯＯＣＨ２ＣＨＯ（■） 式（Ｖｌ）のメルカプトアセタールは、当該分野におい
て公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｇ、　Ｈ
ｅ５ｓｓと　１．　Ｊｏｒｄｅｒ、　　ｒメルカプトア
ルデヒドおよびジオキシ１．４−ジチアンＪ　、　Ｃｈ
ｅｒａ、　Ｂｅｒ。

８５、　ｐｐ、　９２４〜９３２　（Ｉ９５２）を参照
されたい。　式（■）のアルデヒドは、当該分野におい
て公知の方法によって調製され得る。例えば、 Ｅ、Ｇ、Ｈｌｌｏｑｕｉｓｔおよび■、旧ｂｂｅｒｔ、
　　ｒ炭水化物および多糖類に関する反応の研究。パー
トＸＬＩＶ：異性性ピシクリフクアセタールエーテルの
合成」。

Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　８．　ｐｐ、　
１２９〜１３６（Ｉ９３３）を参照されたい。

２番目の工程（Ｂ）において、式（Ｉ）の化合物の１つ
を、塩基相互変換によって、他の式（Ｉ）の化合物に変
換する。このような相互変換は、単純な化学的な変形（
例えば、ウラシル塩基のシトシンへの変換）によって、
または、例えば、デオキシリポシルトランスフアーゼを
用いる酵素的な変換によって、起こり得る。塩基相互変
換のための、このような方法および条件は、ヌクレオシ
ド化学の分野においてはよく知られている。

３番目の工程（Ｃ）において、式（りの化合物は、式（
ＩＸ）の化合物と 式＜Ｘ＞の化合物の反応によって調製され得る：ここで
Ｐは後に除去される保護基である。

式（■）の化合物は、適切なエポキシドである（ＸＩ）
と適当なイオウ含を化合物（例えば、チオ酢酸ナトリウ
ム）との反応によって調製される： 式（ＸＩ）の化合物は、当該分野において知られており
、またはこれと類似の方法によって得られる。

第４の工程（Ｄ）において、式（Ｘｌ＋）の化合物は、
ヌクレオシド化学の分野においてよく知られた方法によ
って、アノマーＮＨ２基を所望の塩基に変換することで
、式（Ｉ）の化合物に変換され得るＣ以下冷色） 上述の多くの反応は、プリンヌクレオシド合成に関連し
て、広範囲に報告されている。例えば、［ヌクレオシド
類似体−化学、生物学および医学的応用Ｊ　、Ｒ，Ｔ、
　Ｗａｌｋｅｒら編、　Ｐｌｅｎｕｍ　ｐｒｅｓｓ、　
ＮｅｖＹｏｒｋ　（Ｉ９７９）、　ＰＰ、１９：３〜２
２３、このテキストは参考としてここに引用されている
。

上記の反応において、官能基が保護されている出発物質
を用いることが必要、または、それが好適であること、
そして、所望の化合物を得るための中間体あるいは、最
終工程において、脱保護化が必要であることが、認めら
れる。官能基の保護および脱保護は、従来の方法を用い
てなされる。

例えば、アミ７基は、アラルキル基（例えば、ベンジル
基）、アシル基、またはアリール基（例えば、２．４−
ジニトロフェニル基）から選択される群によって保護さ
れ得る；その後の保護基の除去は、適切な標準条件を用
いて、加水分解または水素化分解によって、所望の場合
に行われる。水酸基は、従来の水酸基に対する保護基を
用いて保護され得る。そのような保護基は、例えば、「
有機化学における保護基Ｊ　、Ｅｄ、　Ｊ、Ｆ、’１１
．　ＭｃＯｍｉｅ　（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　　１
９７３）または、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ
ｅによる［有機合成における保護基Ｊ　（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙと５ｏｎｓ、　１９８１）に記載されている。

水酸基に対する保護基の好適な例は、アルキル基（例え
ば、メチル基、ｔ−ブチル基またはメトキシメチル基）
、アラルキル基（例えば、ベンジル基、ジフェニルメチ
ル基またはトリフェニルメチル基）、テトラヒドロピラ
ニル基などの複素環式化合物、アシル基（例えば、アセ
チル基またはベンゾイル基）および、トリアルキルシリ
ル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基）などのシ
リル基から選択される群を包含する。この水酸基に対す
る保護基は、従来の手法によって除去され得る。例えば
、アルキル基、シリル基、アシル基、および複素環基は
、酸性または塩基性条件下で加水分解するなどの、加溶
媒分解によって除去される。トリフェニルメチル基のよ
うなアラルキル基は、同様に酸性条件下での加水分解な
どの加溶媒分解によって除去され得る。

ベンジル基のようなアラルキル基は、例えば、ＢＦ３−
エーテル錯体、および無水酢酸で処理し、続いて、生成
するアセテート基を合成中の適当な段階において、除去
することにより、開裂させ得る。

／リル基もまた、フッ化テ）・シーｎ−ブチルアンモニ
ウムなどのフッ素イオン源を用いて好適に除去され得る
。

上述の工程において、式（Ｉ）の化合物は、股に、シス
およびトランス異性体の混合物として得られる。

これらの異性体は、例えば、アセチル化（例えば、無水
酢酸で処理し、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーなどの物理的な手法によって分離する）と脱アセチル
化（例えば、メタノール性アンモニアによる処理）によ
って、あるいは、分別結晶によって分離され得る。

本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、米国特許第
４．３８３．１１４号に記載のように調製され得る。

そしてその内容を参照としてここに挙げる。このように
、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を：Ａ製したい
場合、上述の手法の全てにおける生成物は、生成した遊
離の塩基を、従来の方法を用いて、適切な酸と処理する
ことによって、塩に変換され得る。薬学的に許容可能な
酸付加塩は、遊離の塩基と、好適な酸とを、必要に応じ
て、エステル（例えば、酢酸エチル）またはアルコール
（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツ
ール）などの好適な溶媒の存在下で、反応させることに
よって、調製され得る。無機塩基の塩は、遊離の塩基と
、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）とを
、必要に応じて、アルコール（例えば、メタノール）な
どの溶媒の存在下で、反応させることによって調製され
得る。薬学的に許容可能な塩は、その他の塩からも、ま
た調製され得る。その他の塩とは、従来の方法による式
（Ｉ）の化合物の他の薬学的に許容可能な塩を包含する
。

式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３などのリン酸化剤、ま
たは、酸ハロゲン化物または酸無水物、などの適当なエ
ステル化試薬と反応させることによって、薬学的に許容
可能なリン酸エステル、または、池のエステルに転換さ
れ得る。式（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例え
ば、加水分解によって、親化合物に変換され得る。

式（Ｉ）の化合物の単一の異性体が、望まれる場合、最
終生成物の分割、あるいは、異性体に純粋な出発物質ま
たは好適な中間体から、立体特異的な合成を行うことに
よって、得られる。

最終生成物、中間体または出発物質の分割は、従って、
当該分野において知られている適切な方法によって行わ
れる：例えば、Ｅ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ（＼ｊｃＧｒａｖ　
Ｈｉｌｌ、　１９６２）によるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒ　　ｏｆＣａｒｂｏｎ　Ｃｏｍ　ｏｕｎｄｓ、お
よびＳ、Ｈ，ＷｉｌｅｎによるＴａｂｌｅｓ　ｏｆ　Ｒ
ｅ５ｏｌｖｉｎ　　Ａ　ｅｎｔｓを参照されたい。

ｃ以下余白） （実施例） 本発明を、さらに、後述の実施例において説明さするが
、これは本発明を限定することを意図するものではない
。全ての温度は、セ氏である。

Ｃ５ＨｓＣＯＳ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈｓ）２（Ｖ　）
カリウムｔ−ブトキシド（Ｉ１，５ｇ　ｏ、ｎモル）の
ＤＭＦ　（Ｉ００ｍｌ）溶液に、チオ安息香酸（Ｉ７ｇ
ｏ、１１モル）を加え、次いで、その溶液を減圧下で、
一部蒸発させ、ベンゼンを２回に分けて連続して加え（
２ｘ　３０　鳳１）　、そしてそれぞれの添加の際に減
圧下で蒸発させた。残留したＤＭＦ溶液に、ブロモアセ
トアルデヒドジエチルアセタール（２０，３ｇ０．１モ
ル）を加え、この混合物を１２０°Ｃで１５時間攪拌し
た。冷却後、水（５００ｍｌ）中にこれを注ぎ、生成物
をエーテル（３ｘ　２００　ｍｌ）で抽出し、抽出物を
Ｎａ）ＩＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。

その後乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去した。

残渣を減圧蒸留し、１７．２ｇの純粋な式（Ｖ）で表さ
れる化合物を得た（ｂ、ｐ、　！３１〜１３３℃１０．
０７１１１ｍ）。

これを、’ＨＮＭＲδ（ｐｐ＋＊、　ＣＤＣｌ５）で同
定した。

？、９７　　　（ｄ、２）１：芳香族）７．４７　　　
（ｍ、３８；芳香族） ４．５９　　　（ｔ、１１１ニーＣＢ（ＯＣｇＨｓｈ）
３．６６　　　（ｍ、　４Ｈ：　２ＸＯＣ！１２ｃＨ３
）３．３０　　　（ｄ、　２８：　ＳＣＣ２０）１．２
３　　　（ｔ、６■；　２ＸＯＣＨ２Ｃ辻３）を減圧下
で蒸留して７．１ｇの純粋な式（ＶＩ）で表される化合
物を得た（ｂ、ｐ、　ｅｏ　〜６２℃／１８　ｍｍ）。

これを、’Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ３＞で同
定した：４．５１　　　（ｔ、　ＬＨ：　Ｃ！１（ＯＣ
２Ｈｓｈ）３．５１　　　（ｍ、　４Ｈ；　２ｘＯＣｉ
２ＣＩｈ）２．６５　　　（ｄｄ、　２Ｈ：　ＨＳ−Ｃ
且２）１．５４　　　（ｔ、ＩＨ：邸−） １．２３　　　（ｔ、　６１（；　２ＸＯＣＨ２ＣＨ３
）ＨＳＣ８２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２　　　　　　（’／
ｒ）上記のチオベンゾイル誘導体（Ｖ）　　（Ｉ７，２
ｇ）を、１００　ｍｌのＴＨＦに溶解し、次に、２０　
ｍｌの水中の６ｇのＮａＯＨを加えた。この混合物を窒
素下で、１５時間還流し、その後冷却し、水（２００ｍ
りで希釈し、そして生成物をエーテル（３ｘ　２００　
ｍｌ）で抽出した。

抽出物を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、残渣これま
でに報告されていない方法で、公知の１−ベンゾイルグ
リセロールからこの公知の中間体を調製した。つまり、
５０ｇのニーベンゾイルグリセロールを、５００　ｍｌ
のＣＨ２Ｃｌ２および２５　ｍｌ（ＤＨ２０（７）混合
物中に加え、激しく攪拌しなから、８０ｇのＮａ１Ｏａ
を、室温で、分割的して加えた。添加の後、２時間、攪
拌を続け、その後％　１００　ｇのＭｇ５Ｏａを加えて
、３０分間、攪拌を続けた。この混合物を濾過し、濾液
を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して２６　ｇ
の純粋な式（■）で表される化合物を得た（ｂ、ｐ、　
９２〜９４℃７０．２５　ａｍ）　。

’ＨＮＭＲ（Ｚｏｏ　ＭＨｚ：　ＣＤＣｌ５．　ＴＭＳ
：内部標ｔ＄）δ（ｐｐｍ）： ９．７１　　　　（ｓ、ＩＨ； １１．１１　　　　（ｄ、２Ｈニ ア、６０　　　　（ｍ、Ｉｌｌ； ７．４６　　　　（ｍ、　　２Ｈ： ４．８８　　　　（ｓ、２Ｈ： サチオラン −ＣＦ１０）。

芳香族）； 芳香族）； 芳香族）ニ ーＣ７Ｕ２ＣＨＯ）　： 明細書の浄書（内容Ｉど変更なし） 上記のメ゛ルカブトアセトアルデヒドアセクール（ＶＩ
）（７ｇ）を、７ｇの上記のベンゾイルオキシアセトア
ルデヒド（■）と共に、１００　ｍｌのトルエン中で混
合し、少量のパラトルエンスルホン酸を加え、その混合
物を窒素下で、１２０℃のオイルバスに、設置した。生
成したエタノールは、この混合物を、さらに３０分間、
１２０℃に保つことで、蒸発させた。その後、冷却し、
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸
発させた。この残渣を、減圧蒸留して、９．８ｇの純粋
な式（Ｈ１＋）で表される化合物を、シス−およびトラ
ンス−異性体の混合物として得た（ｂ、９．１４０〜１
４３℃１０．１　！１１＋１；Ｒ，０，５１（ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ）　；　　δ（ｐｐ＋ａ、　　ＣＤＣ１３
）：８．０５　　　（ｍ、２■；芳香族） 明相１！ＦＣＱ浄１１（内容に変更なし）７．５７　　
　（ｍ、ＩＨ：芳香族） ７．４３ ５．５５ ４．５５ ３．８０ ３．７６ ３．１７ １．２１ （ｍ、　２Ｈ；芳香族） （ｍ、　　２Ｈ：　Ｃ６４，Ｃ２−ｊｉ）（Ｊ　　２Ｈ
；　　Ｃ２Ｃ２−Ｃ６Ｈ５Ｃ０２ＣＨ２）（、ＩＨ：　
　Ｃ５−Ｃ６Ｈ３ＣＯ２ＣＨ２）（ｍ、　　ＩＨ；　　
Ｃ５−０ＣｉＣＨ３）（Ｉ，２Ｈ；　Ｃ４−Ｈ２） （ｔ、　　３Ｈ，Ｃｓ−０ＣＨ２Ｃｊｉ３）−５−シト
シン−１°−イル−１３−オキサチオラン明Ｉ！＋ｌｉ
！Ｆｔ／）ン７”ｉ！！’　（内ｒ：ニ変更ナシ）２．
７ｇのシトシン、３０　ｍｌのへキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）および０．３ｏ＋１のトリメチルシリルク
ロリド（ＴＭＳＣＩ）の混合物を、還流しなから、乾燥
窒素下で、透明な溶液が生じるまで（３時間）加熱し、
そして過剰の試薬を減圧下で、蒸発させた。

残留している揮発成分を高真空下で除去しく１５分）、
固体の残渣を、２５０　ｍｌの１．２−ジクロロエタン
に溶解させ、そして、５０　ｍｌのジクロロエタン中に
溶解している上記の重要中間体である中間体（Ｘｌｌｌ
）の５ｇを、乾燥アルゴン雰囲気下で加え、続いて、４
．７ｍｌのトリメチルシリルトリフレート　（ＴＭＳＴ
、）を加えた。上記反応溶液を還流しなから、アルゴン
雰囲気下で、３日間加熱した後、冷却し、３００　ｍｌ
のＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。この有機層を取
り出し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２　（２ｘ　１００　ｍｌ
）を用いて抽出し、そして抽出物を集めて水洗し、乾燥
させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３０Ｈ９：１溶液を溶出液として用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し、２６５ｇの、
シスおよびトランスの（ＸＩＶ）で表され明１ｎｌ　ｌ
ｌＦ　ノｒＹ′Ｉ訂（内容に変更なし）る化合物の１：
１混合物（’ＨＮＭＲによって確認した）を得た。これ
らを、後述の実施例に記載のように、Ｎ−アセチル誘導
体として単離した。

およびトランス− ０，１ｇの４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）
を含有した１００■ｌの乾燥ピリジン中の上記の混合物
（ＸＩＶ）　　（２，５ｇ）を室温で、無水酢酸（７ｍ
ｌ）　テ処理し、１６時間後、その混合物を、冷水に注
ぎ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて（３ｘ　１５０　ｍ
ｌ）抽出した。

この抽出物を水洗し、乾燥させ、減圧下で、蒸発させた
。この残渣に、トルエンを加え、減圧下で蒸発させ、残
留した油状物を、 ＥｔＯＡｃ：　ＣＨｓＯＨ９９：１溶液を溶出液として
用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
１．３５　ｇの式（ＸＶ）で表されるトランス−異性体
を、速く移動する生成物として、そして、１．２０ｇの
純粋な式（ＸＶ）で表されるシス−異性体を、遅く移動
する成分として得た。これらを、’ＨＮＭＲ分光光度計
で同定した。

式（ＸＶ）で表されるトランス−異性体：■、９．１５
８〜１６０℃：　Ｒｒ：０．４ｇ。

ＥｔＯＡｃ：メタノール９５：５ Ｕ、Ｖ、：　（ＣＨ３０Ｈ）λｗａｘ：２９７　ｎ＋ａ
δ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）： ９．００　　　（ｂ、　ＩＨ：　Ｃ４−Ｎｉ１−Ａｃ）
８．０６　　　（！１，２Ｈ：芳香族）７．７４　　　
　　（ｄ、　　ＩＨ：　　Ｃｓ’−１ｊ）７．５６　　
　（ｍ、ＩＨ；芳香族） ７．４７　　　（ｄ、　ＩＨ；　Ｃｓ’−ｊｉ）７．４
５ ６．５３ ５．８９ ４．４６ ３．６６ ２．２５ （ｍ、　２Ｈ：芳香族） （ｄｄ、　　ＩＨ；　　Ｃｓ４） （ｄｄ、　　ＩＨ；　Ｃ２−Ｋ） （ｄｄ、　　２８；　Ｃ２−Ｃ辻２０ＣＯＣ６Ｈ５）（
ｄｄ、　　ＩＨ；　Ｃｍ−Ｈ） （ｄｄ、　　ＩＨ；　ＣじＨ） （ｓ、　３Ｈ；　Ｎ）Ｉ−Ｃｏ（４ｇ）６．３４ ５．５２ ４．８０ ３．６６ ３．２４ ２．２３ （ｄｄ。

（ｄｄ。

（ｄｄ。

（ｄｄ。

（ｄｄ。

（ｓ。

ＩＨ：　　Ｃｓ−辻） ＩＨ：　　Ｃ２−ｊｉ） ２Ｈ：　　Ｃ２−Ｃ…ｚＯｃＯｃｓＨｓ＞ＩＨ；　Ｃ４
−Ｈ） ＩＩ（；　Ｃａ−Ｈ） ３Ｈ；　　ＮＨ−ＣＯＣＨ３） 式（ＸＶ）で表されるシス−異性体二 ａ＋、ｐ、　１５０〜１５２℃；　Ｒｒ：０．４０゜Ｅ
ｔＯＡｃ：メタノール９Ｓ：５） Ｕ、Ｖ、：　（ＣＨ３０Ｈ）λ　ｗａｘ：２９７　ｎｉ
ｌＩＨＮＭＲδ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）：９．０３　
　　（ｂ、ＩＨ，叱−Ａｃ）８．２１　　　（ｄ、　Ｉ
Ｈ：　Ｃ６’−比）８．０５　　　（ｍ、２Ｈ；芳香族
） ７．６０　　　（ａ、ＩＨ；芳香族） ７．５０　　　（ａ、２Ｈ；芳香族） ７．２９　　　（ｄ、　１１（：　Ｃ５°−１）ドレン
−１゛−イル　−１３−オキサチオランａ）式（ＸＶＩ
）で表されるトランス体の化合物＝３７５　ｍｇの、上
記の式（ＸＶＩ）で表されるトランス体’）化合物ヲ、
　ｔｏｏ　ｍ＋のメタノール性アンモニアに、２４°Ｃ
において溶解させ、１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下
で除去し、その残渣をエーテルを用いて結晶化させた。

これを、エタノール−エーテルから再結晶し、１７４　
ｍｇの純粋な生成物を得た（ｍ、ｐ、　＞２２０’Ｃ（
ｄｅｃ））。これを、ＩＨおよび１３ＣＮＭＲで同定し
た。

１）ＩＮＭＲδ（ｐｐｍ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、
５７　　　（ｄ、　　ＩＨ；　Ｃａ“−比）７．１８　
　　（ｄ、２■：Ｃ４°−Ｎ且２）６．３０　　　（ｄ
ｄ、　　ＩＨ；　Ｃａ−圧）５．６８　　　（ｄ、　　
ｌ）Ｉ；　Ｃ５−Ｈ）５．４８　　　（ｔ、　　ＩＨ；
　Ｃ２−Ｋ）５．１８　　　（ｔ、　　ＩＨ：　Ｃ２−
ＣＨ２０Ｈ）３．４５　　　（ｍ、　　３Ｈ：　Ｃｚ−
Ｃ！Ｕ２０Ｈ＋　Ｃｍ且）３．０６　　　（ｄｄ、　　
ＩＩ：　Ｃ４−１ｉ）０４、：　　（ＣＨ３０Ｈ）　　
λｓ＋ａｘ：　２７０　ｎ＋１１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、　Ｖａｒｉａｎ　ＸＬ−３００）；δ（ｐｐｍ
表示）： Ｃ２’　　　　Ｃ４°　　　Ｃ５°　　　Ｃｓ’　　　
　Ｃｓ１５４．７１　　１６５．７０　　９３．４７　
　１４０．９５　８７．７７Ｃａ　　　　　　Ｃ２！、
８２０Ｈ ３６，１４ｇ６．８０　　　６４．７１ｂ）式（ＸＹＩ
）で表されるシス体の化合物＝３７５　ｍｇの式（ＸＶ
Ｉ）で表されるシス体の化合物を、上述と同様の手順で
処理し、エタノール−エーテルから再結晶させた後、１
６５　ｍｇの純粋な生成物を得た（ｔｐ、　１７１〜１
７３°Ｃ）。これを、１Ｈおよび１３ＣＮＭＲで同定し
た。

’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）ニア、８０
　　　（ｄ、　　ＩＨ：　Ｃｏ’−比）？、２０　　　
　　　（ｄ、　　　２）１；　　Ｃ４’−ＮＨ２）６、
ｆ８　　　（ｔ、　　ＩＨ；　Ｃａ稚）５．７０　　　
（ｄ、　　ＩＨ；　Ｃｓ’−９５，１４（ｔ、　　ＩＨ
：　Ｃ２−ＣＨ２０ｊｉ＞３．７１　　　（＋＊、　　
２Ｈ：　Ｃ２−Ｃ圧２０Ｈ）３．４０　　　（ｄｄ、　
　ＩＨ：　Ｃ４−辻）２．９９　　　（ｄｄ、　　ＩＨ
：　Ｃ４−１４）ｔｌ、Ｖ、：　　（ＣＨ３０Ｈ）　　
λＭＩＸ：　２７Ｏｎ１Ｄ１３ＣＮＭＲδ　（ｐｐｍ表
示）： Ｃ２’ １５４．６３ ３６．２２ −オキソー１ Ｃシ。

１６５．５９ ８５．７５ ０５゜ ９３、＋１６ ＣＨｚＯＨ ６２，７９ ３−オキサチオラン Ｃ６゜ １４０．９１ ８６．４７ 果し、１０　ｍｌのメタノールで洗浄して、４５　ｍｇ
の純粋なスルホキシド異性体ａを得た。メタノール６液
を、減圧下で蒸発させ、固体の残渣を、ｉｓ　ｍｌのエ
タノール−エーテル（Ｉ：１）で、さらに３０　ｍｌの
エーテルで洗浄し、５０＋＋＋Ｈの純粋なスルホキシド
異性体すを得た。これらの異性体を’）ｌ　ＮＭＲで同
定した。

異ユ孫」匡■臘：　ｍ、ｐ、＞２７０°Ｃ（分解）；Ｒ
，：　０．３０（ＣＨｚＣｌｚ−？ＩｅＯＨ３：１）Ｕ
、Ｖ、　：　（Ｃ）１３０Ｈ）　　λ１％、、ｔ：２７
０ｎｍδ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　ニ ア、６８　（ｄ、　Ｉｌｌ；　Ｃ，’−）１）７．３６
　（ｓ、　２１（；　Ｃ４’−ＮＯ３）６．６９　（ｄ
ｄ、　ＩＨ；　Ｃ３−Ｈ）５．７６　（ｄ、　ＩＨ，ｃ
ｓ”−Ｈ）５．４７　（ｔ　　１）１；　Ｃ２−ＣＨ２
０１１）４．６３　（ｄｄ　ＩＨ；　Ｃｔ−８）３．８
８　（ｍ、　１８；　Ｃｚ−ＣＨ−ＯＨ）３０　　ｍｌ
の水冷したメタノール中の上述の式（ＸＶＩ）で表され
るシス体の化合物（Ｉ００ｍｇ）を、９１ｍｇのメタク
ロロ過安息香酸で処理し、次いで、１５分攪拌した後、
白色固体が析出した。それを双晶 ３．３６（ｄｄ　　ＩＩＩ；Ｃ４−ｆｌ）３．０５（ｄ
ｄ　１１（；Ｃ，−Ｈ） ｌ豆滋工匡■ル：義、ｐ、＞２２０’Ｃ（分解）；Ｒｔ
　：　０．３２（ＣＩＩｚＣｌｉ：ＭａＯＨ３：ｌ）δ
（ｐｐｍ、０１１５０−ｄ＋）　： ？、７６　（ｄ、ＩＨ：Ｃａ’４） ７．２８　（ｄ、２Ｈ，Ｃ，’・Ｎ旦、）６．６６　（
ｄｄ、　Ｉｌｌ；　Ｃ，４）５．７７　（ｄ、　Ｉｌｌ
　Ｃｓ’−１）５．４５　Ｑ、　ＩＨ；　Ｃｍ−Ｃｌ１
ｘＯＨ）４．６４　（ｔ、　ＩＮ、　Ｃ１−Ｈ）３．７
７　（ｔ、　２８；　Ｃｔ−（４ｚＯＨ）３．６５　（
ｄｄ、　ＩＩＩ：　Ｃ，−ｊｉ）メチレンシトシン−１
°−イル　−１ ３−オキサチオラン ３００　Ｂのシス−２−ヒドロキシメチル−５−（シト
シン−１−イル）−１ｊ−オキサチオランを１０　ｍｌ
のＮ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭ
Ｆ−ジメチルアセタール）に懸濁させた。この混合物を
、室温で、−晩（Ｉ８時間）攪拌し、た。揮発性の物質
は、減圧下で、蒸発させることによって除去した。

この残渣をエタノール−エーテル中で、結晶化させた。

３４５　＋ｎｇ　（収率：９３％）の純粋な生成物を得
た。

ｍ、ｐ、＞１６２〜１６４°Ｃ； Ｒｒ　：　０．５６　ＣＨｚＣＩ、：ＭｅＯＨ４：１中
Ｕ、Ｖ、：λ、、、：３２５ｎｍ ’ＨＮＭＲ：　５　（ｐｐｍ、ＤＳＭＯ−ｄｂ中）：８
．６４　（ｓ、　　１８；　Ｎ＝ＣＩ−Ｎ）８．０４　
（ｄ、　ＩＨ；Ｃ６’−ＩＩ、　Ｊ＝７．２８Ｚ）６．
２２　（ｔ、　ＩＨ；　Ｃｓ−Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）
５．９７　（ｄ、　ｉｌｌ；　Ｃｓ’−Ｈ，Ｊ＝７．２
　Ｈｚ）５．３７　（ｔ、ＩＨ；−０）１．Ｊ＝５．８
　Ｈｚ、　ＤｚＯ交換）５．２２　（ｔ、　ＩＨ；　Ｃ
ｍ−Ｈ，Ｊ＝４．４　Ｈ２）３．７７（ｔ、　２＋１．
　Ｃｚ−ＣＨｚＯＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）３．５０　（
ｄｄ、　１１４：　Ｃ，−Ｈ，Ｊ＝４．９および９．９
　）ｆｚ）３．１７　　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨｌ） ３．１２　（ｄｄ、　ＩＨ；　Ｃ，−）１．　Ｊ＝４．
２および比９　Ｈｚ）３．０４　　（ｓ、　　３Ｍ、　
　−ＣＨｚ）尖痙ｍ止 ノー１゛−イル ３−オキサチオラン ２８４　ｍｇのシス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノメチレンシトシン−１゛−イル）
−１，３−オキサチオランを、　　１０■ｌの乾燥ピリ
ジンに溶解させ、水浴中で、０°Ｃに冷却した。６０μ
ｌのスクシニルクロリドをシリンジを用いて加えた。

この混合物を、−晩（Ｉ８時間）攪拌し、Ｓｏ　ｍｌの
ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液に注いだ。この混合物を塩化メ
チレン（３ｘ５０　！１１）で抽出した。Ｃ）！２Ｃ１
２溶液を収集し、水洗（２ｘＳＯｍｌ）　Ｌ、、Ｍｇ５
Ｏｔを用いて乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で
蒸発させて除去した。泡状の残渣を、５　ｍｌのメタノ
ールを含有した１０　＋ａｌのＣ）１２ＣＩ２中に溶解
させた。酢酸の８０％水溶液の２　ｍｌを加え、この混
合物を、室温において、−晩攪拌した。この混合物を、
蒸発乾固した。この固体の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ４：１溶液を溶出液として用いたシリカゲルで精製
した。１４５　ｍｇ（収率：５４％）の純粋な生成物を
得た。

ｍ、　ｐ、分解〉２３０°Ｃ； Ｒｒ　：　０．２３（ＣＩ（ｔｃ］ｚ：ＭｅＯＨ４：１
中）ｕ、Ｖ、：（ＭｅＱ）ｌ）λ、、、ｔ：２７１ｎｍ
Ｉｌｌ　ＮＭＲ：δ（ｐｐ匝、［１Ｍ５Ｏ−ｄ、中′）
７．６９　（ｄ、　２Ｈ，２Ｘ　Ｃｂ’−Ｈ，Ｊ＝７．
６　Ｈｚ）７．２８　（ｄ、　４）１．２　ｘ　Ｎ１１
ｚ、　Ｊ＝２４．９　）（ｚ、　ＤｚＯ交換）６．２４
　（ｔ、　２Ｈ；　２　ｘ　Ｃｓ−Ｈ，Ｊ＝５．６　Ｈ
ｚ）５．７６　（ｄ、　２１（；　２　ｘ　Ｃｓ’−Ｈ
，Ｊ＝７．４　Ｈｚ）５．３５　　（ｔ、　　２１（；
　　２　ｘ　Ｃｚ−８，、Ｊ＝４．５　　Ｈｚ）４．３
７　　（ｄ、　　４Ｈ；　　２　ｘ　Ｃｚ−ＣＩＩｚＯ
−）３．４２　（ｄｄ、　２１１；　２　ｘ　Ｃ，−）
１．　Ｊ＝５．５および１０．９Ｈｚ＞３．１０　（ｄ
ｄ、　２８；　２　Ｘ　Ｃ４−Ｈ，Ｊ＝５．６および１
１．７Ｈｚ）２．６０　　（ｓ、　　４１（、２ｘ　　
−Ｃ）Ｉｔ−Ｃ−０）オラン （ＸＸ） １．７ｇの６−りｏｏプリンを、Ｓｏ　ｍｇの（ＮＨ４
）２ｓＯ４（硫酸アンモニウム）を含有しているＨＭＤ
Ｓ　（ヘキし１ サメチルジシラザン）　Ｓｏ　ｍｌ中で、その溶液が透
明になるまで加熱還流した（Ｉ時間）。過剰のＨＭＤＳ
を減圧下で、除去した。油状の残渣を高真空下で、１時
間乾燥させ、その後、１００　ｍｌの乾燥１．２−ジク
ロロエタンに溶解させた。

２．７ｇの２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキシ
−１，３−オキサチオラン（Ｘｌｌ＋）を、５００　＋
ｏｌの容量の丸底フラスコ中で減圧下で乾燥させ、５０
　＋ｍｌのベンゼンを２回加えて、それぞれ蒸発させ、
次に、２００　ｍｌの乾燥１．２−ジクロロエタンに溶
解させた。

シリル化された６−クロロプリンの溶液を、１．３−オ
キサチオラン溶液中に、アルゴン雰囲気下でカニユーレ
を通して、移した。１１　ｍｌのＩＭＴＭｓ−）リフレ
ート（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネ
ート）を、反応フラスコに加えた。この混合物を５時間
加熱還流し、その後、室温に冷却した。この混合物を３
００　ｒａｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液（ＮａＨＣ
Ｏ３溶液）中に、攪拌しなから注いだ。この有機層を集
め、水相をＣｌｌ２ＣＩ２（２ｘ　１０Ｇ　ｍｌ）を用
いて抽出した。合併した有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４を
用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を
、ヘキサン：酢酸エチル７：３溶液を溶出液として用い
たシリカゲルで、精製、分離した。１．ｏｓｇ（収率：
２８％）の低極性の、泡状の生成物を得た。それは、α
−異性体、すなわちトランス−異性体と同定された。そ
して、７１０　ｍｇの低収率の生成物は、β−異性体、
すなわちシス−異性体と同定された。合計の収率は、４
６．１％；シス：　トランス比は、１：１．４であった
。

トランス−異性体（α−異性体）； Ｒ，：　０．４３　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　１　：
　１中）ｌＪ、Ｖ、　：　（ＭｅＯ）りλｓｅｘ：２６
４．７ｎ＋ａ’）Ｉ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　ｚ）　　
’８．７６　　（ｓ、　　１）１．　　Ｃｍ’−Ｈ）８
．４８　（ｓ、　ＩＬ　Ｃｍ−Ｈ） ８．０６　（ｗ、　２）１．芳香族） ７．５６　（ｍ、　ＩＩＩ、芳香族） ７．４５　（ｍ、　２）１．芳香族） ６．９０　（ｄｄ、　ＬＨ，ｃｓ−ルＪ、５．０　Ｈｚ
）５．７８　（ｄｄ、　１１（；　Ｃｔ−且、　Ｊ＝６
．０　Ｈｚ）４．５６　　、（ｍ、　　２Ｈ，Ｃｚ−Ｃ
旦ｚＯｃＯｃａＨｓ）３．７４　（＋ｍ、　２Ｈ，Ｃｍ
−Ｈ）１生） シス−異性体（β−異性体）： Ｒｃ　：　０．３ｓ　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　１　
：　１中）Ｕ、Ｖ、　：　（ＭｅＯＨ）λ、、、：２６
４．７ｎｍ’）Ｉ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｈ）　　：８．
７２　（ｓ、　ＬＨ，Ｃｓ’−Ｈ）８．５１　（ｓ、Ｉ
Ｈ，Ｃ！’−Ｈ） ８．００　（ｎ、　２Ｈ，芳香族） ７．５６　（ｍ、　１８．芳香族） １．４４　（ａ＋、　２Ｈ，芳香族） ６．６１　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ５−）１．　Ｊ＝４．７　
）（ｚ）５．６２　（ｔ、　ＩＩ（、Ｃｔ−Ｈ，Ｊ＝４
．９　Ｈｚ）４．６９　（＋ａ、　２Ｈ，Ｃｚ−Ｃ）Ｉ
２０ＣＯＣ６Ｈｓ）３．６６　（Ｉｔ、　２Ｌ　Ｃｍ−
１（）（収率：Ｓ１％）の純粋な生成物を得、これは、
イノシン誘導体と同定された。

５５３　＋ｅｇのシス−２−ベンゾイルオキシメチル−
５−（６−クロロプリン−Ｎ−９°−イル）−１，３−
オキサチオランを、２５１１のメタノール中に溶解させ
、５ｇの水酸化ナトリウム（Ｎａ０Ｈ）および３　ｍｌ
の水を、その溶液に加えた。この混合物を、５時間加熱
還流し、室温に冷却した。次いで、この溶液を、１００
　＋ａｌの水で希釈し、ピリジニウム樹脂で、中和して
濾過した。樹脂の残渣を、１００　ｍｌのメタノールで
、洗浄した。濾液を集め、減圧下で蒸発させた。この残
渣を、ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ４：１溶液を溶出液
として用いたシリガゲルで、精製した。１８３　ｍｇｗ
、ｐ、　：　２０８〜２１０″Ｃ； Ｒｔ　：　０．２７　（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ４：１中
）ｕ、Ｖ、　二（ＭｅＯＨ）　　λ、ａ、ｌ：２４６ｎ
１１’ｌ（ＮＭＲ：δ（ｐｐ飄　ＤＭＳＯ−ｄ、中）１
２．４２　（ｓ、　ＩＨ，−ＮＨ，ｏ、ｏ交換）８．３
６　（ｓ、　１１．　ＣＩ’−Ｈ）８．０７　（ｓ、　
ＬＨ，Ｃｔ’−Ｈ）６．３７　（ｔ、　１８．　Ｃｓ−
Ｈ，Ｊ−５，１Ｈｚ）５．２９　（ｔ、　ＩＨ，−ＯＨ
，Ｊ−６，０Ｈｚ、　ＤｚＯ交換）５．２４　＜ｔ、　
１８．　Ｃｔ−ＨＩＪ冨４，９七）３．６３　（ｍ、　
４Ｈ，’Ｃ４−Ｈに起因する２ＨｉＣ４ｔｚ−ＯＲに起
因する２Ｈ） 尖玉Ｕ −５−ウラシル−Ｎ−１’−イル −１３−オキサチオラン ○ ７６０ＩＩＩｇのウラシルを、５０　ｍｇの（ＮＨ４ｈ
ＳＯｔを含有したＨＭＤＳの３０　ｍｌ中で、この溶液
が透明になるまで加熱還流した。この混合物を、減圧下
で、蒸発させた。残渣を高真空下で、１時間乾燥させ、
１００ＩＩｌｌの乾燥１．２−ジクロロエタンに溶解さ
せた。

１．５　ｇの２−ベンゾイルオキシメチル−５−エトキ
シ−１，３−オキサチオランを、５００　ｍｌの丸底フ
ラスコ中で、５０　ｍｌのベンゼンを加えて減圧乾燥す
る操作を２回行った後、１５０　ｍｌの乾燥１，２−ジ
クロロエタン中に溶解させた。

シリル化されたウラシル溶液を、オキサチオラン溶液中
に、アルゴン雰囲気下でカニユーレを通して移し、これ
に２０ａ＋１の１，２−ジクロロエタン中の１．５ａ＋
１のＴＭＳ−）リフレートを加えた。反応混合物を、ア
ルゴン雰囲気下で、４８時間、加熱還流し、室温に冷却
した後、３００　ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注
いだ。有機層を集め、水相を、Ｃ）１２ｃ１２（２ｘ１
００　ｍｌ）で抽出した。収集した有機相を水洗（２ｘ
２０Ｑ　ｍｌ）　シ、食塩溶液（ｌｘ　１５０　ａｌｌ
）で１回洗浄し、Ｍｇ５０４を用いて乾燥させた。濾過
した後、溶媒を、減圧下で蒸発させて除去し、残渣を、
ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　１：１溶液を溶出液として用
いたシリカゲル上で、精製した。５９４　ｍｇ　（収率
：３２％）の純粋な生成物を得た。

この生成物は、ＴＬＣにおいて、ただ１個のスポットを
示した。しかしなから、’ｌ（ＮＭＩ？スペクトルによ
れば、２種の異性体、すなわちシス−およびトランス−
異性体が、１：１．２の割合で存在することが判明した
。この段階では、この異性体は分離されてなかった。

Ｒ，：　０．３５　　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　３ニア中
ＩＩ　、　Ｖ　、　：　（ＭｅＯｔｌ）λ、、、：２６
１ｎａ＋ＨＮＭＲ：δ（ｐｐｔａ　　ＣＤＣｌ３中）８
．８８　（ブロードＳ＋　ＩＨ＋　Ｎ３′−Ｈ）８．０
５　（＋＊＋　２Ｈ，芳香族） ７．７１　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ，’−Ｈシス、　Ｊ＝８．
２　Ｈｚ）７．５７　（＋ｓ、　ＩＨ，芳香族） ７．４５　（ｍ、　３１１．芳香族およびＮ、’−Ｈ）
６．５５　（ｄｄ、　１）１．　ｃｓ−ｔ＋　　トラン
ス、　Ｊ、２．４および５．４　Ｈｚ）６．３５　（ｄ
ｄ、　１）１．　Ｃ５−）１　シス、　Ｊ＝４．１およ
び５．６七）５．７９　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ２−Ｈ）ラン
ス、Ｊコ５゜４七）５．７３　　（ｄ、　　１８　　Ｃ
ｓ’−Ｈ，Ｊ４．２　Ｈｚ）５．５７　　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｃｓ’−Ｈ，ＪＪ、２　Ｈｚ）５．４６　（ｔ、１
８．　Ｃｔ−■　シス、　Ｊ＝３．９　）（ｚ）４．７
３　　（ｄ１２Ｈ，−ＣＨｚＯ−ＣＯＣＪｓ）４．４５
　　（ｔ、　　２Ｈ，−Ｃ１（ＺＯＣＯＣ＆Ｈ５）３．
５７　　Ｃｍ、　　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）３．１７　　（＋
ｍ、１）１．　　Ｃ４−Ｈ）爽思１エ ル　−Ｉ３−オキサチオラン ３００　ｍｇのシス−およびトランス−２−ベンゾイル
オキシメチル−５−（ウラシル−Ｎ−１°−イル）−１
，３−オキサチオランの混合物を７５　ｍｌのメタノー
ル性アンモニア中に溶解させた。　　この混合物を、室
温で、−晩、攪拌した。この溶液を蒸発乾固させ、残渣
を精製し、２種類の異性体を、ＥｔＯＡｃ：　ＭｅＯＨ
９８：２溶液を溶出液として用いたシリカゲルで、分離
した。

主生成物は、固体状で単離され、シス−異性体と同定さ
れた。

シス−異性体： ｍ、ｐ、　１６２〜１６４°Ｃ； Ｒｒ　　：　　０．５７　　　ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９
５：５中Ｕ、　Ｖ、　：　（ＭｅＯＨ）λ、−１Ｉ：２
６１．４ｎａ＋’）ｌ　ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ　　ＤＭＳ
Ｏ−ｄｉ中）１１．３６　（ｓ、　ＩＨ，Ｎｓ’−Ｈ”
）７．８８　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ，’−Ｈ，Ｊ・８．１１
（ｚ）６．１８　（ｔ、　ＩＨ，Ｃｓ−Ｈ，Ｊ・４４８
七）５、．６２　（ｄ、　１８．　Ｃｓ’−Ｈ，ＪＪ、
Ｉ　Ｈｚ）５．３３　（ｔｔ　１）１．　Ｃ１−Ｈ，Ｊ
、５．７七）５．１７　（ｔ、ＩＨ，−ＯＨ，ＤｔＯ交
換）３．７２　（ｔ、　２Ｈ，Ｃｔ−ＣＨｚＯＨ，Ｊ−
４，６Ｈｚ）３．４１　（ｄｄ、　１）１．　Ｃ４−Ｎ
、　Ｊ＝５．７および１２Ｈｚ）３．２０　（ｄｄ、　
ＩＨ，Ｃ，−Ｈ，Ｊ、４．６および９．９Ｈｚ）−５−
チミン−Ｎ−１’−イル　−１３−オキサチオラン（Ｘ
ＸＩＶ） １．７　ｆ）ｆミンを、５０　Ｂノ（ＮＨ４）２ｓＯ４
を含有する５０　ｍｌのＨＭＤＳ中で、この溶液が透明
になるまで加熱還流した。この混合物を、減圧下で蒸発
させた。

残渣を、高真空下で、１時間乾燥させた後、１５０　ｍ
ｌの１．２−ジクロロエタン中に溶解させた。

３ｇの２−ベンゾイルオキシメチル−１，５−エトキシ
−１，３−オキサチオランを、７５ｍ１のベンゼンを加
えて減圧乾燥する操作を２回行った後、１５０　ｍｌの
乾燥１．２−ジクロロエタン中に溶解させた。

シリル化されたチミン溶液を、オキサチオラン溶液に、
アルゴン雰囲気下でカニユーレを通して移した。３０　
ｍｌの乾燥１．２−ジクロロエタン中の３．３ｍｌのＴ
ＭＳ−トリフレート（トリメチルシリルトリフレート）
を、反応混合物中に、アルゴン雰囲気下でカニユーレを
通して導入した。この溶液をアルゴン雰囲気下で、３６
時間、加熱還流し、室温に冷却した後、３００　ｍｌの
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。有機層を集め、水
相を、塩化メチレン（２ｘ１００　＋ａｌ）で、２回抽
出した。収集した有機相を、２回水洗（２ｘ２００　ｍ
ｌ）　Ｌ、、食塩溶液（ｌｘ　１５０　ｍｌ）で１回洗
浄し、Ｍｇ５Ｏａを用いて乾燥させた。溶液を濾過した
後、濾液を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：
　ＥｔＯＡｃ　ｌ：１溶液を溶出液として用いたシリカ
ゲル上で、精製した。１．３ｇ（収率：３５％）の純粋
な生成物を得た。

この生成物は、ＴＬＣにおいて、ただ１個のスポットを
示した。しかしなから、’ＨＮＭＲスペクトルによれば
、２種の異性体、すなわちシス−およびトランス−異性
体が、１：１．２の割合で存在することがわかった。

Ｒ，：　０．３０　　ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　２：３
中Ｕ、ν、：（ＭｅＯＨ）λ−−−：２６６ｎｔａ’Ｈ
ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ　Ｃ［１Ｃ１１中）８．６０　（ブ
ロードな一重線、　Ｎｚｏ−１１）８．０６　（＋＋＋
、　２Ｈ，芳香族）７．５９　（ｍ、　１８．芳香族） ７．４９　（＋ｍ、　２ｔ（、芳香族）７．３８　（ｄ
、　ＩＨ，Ｃ６’−Ｈ−シス、Ｊ・１．３±）７．２８
　（ｄ、　ＩＨ，Ｃ６’−Ｈ−トランス、　Ｊ＝１．３
Ｈｚ＞６．５５　（ｄｄ、　ＩＩ（、Ｃ３−Ｈ−）ラン
ス異性体。

Ｊ、３．１および５．６Ｈｚ） ６．３８　（ｔ、　ＩＨ，Ｃ５−Ｈ，シス異性体、　Ｊ
＝５．５Ｈｚ）５．７８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃｚ−Ｈ−
）ランス。

Ｊ、４．４　）ｔｚおよび６．４Ｈｚ）５．４６　（ｔ
、　ＩＬ　Ｃｚ−Ｌ　シス−異性体、　Ｊ−４，３）（
ｚ）４．６９　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｃ２−ＣＭ、０ＣＯ
Ｃ６ＢＳ、　　Ｊ＝４．２Ｈｚ）４．４５　　（ｒｓ、
　　２＋１．　　Ｃｚ−ＣＩＩｚＯＣＯＣ，Ｈｓ）３．
５８　　Ｃｗａ、　　Ｉｌｌ、　　Ｃ，−１１）３．１
３　　（ａ＋、　　ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）１．９３　（ｄ、
　ＩＨ，Ｃｓ’−ＣＨｌ−トランス異性体、　Ｊ＝１．
２Ｈｚ）１．７８　（ｄ、　ＩＩ（、Ｃ５’−Ｃ）ＩＨ
−シス異性体、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）１玉ｍ −＋　３−オキサチオラン ｓｏｏ　ｍｇのシス−およびトランス−２−ベンゾイル
オキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１°−イル）−１，
３−オキサナオラン（ＸＸＩＶ）を、１００　ｍｌの飽
和メタノール性アンモニア中に溶解させた。この混合物
を、室温で、−晩（Ｉ８時間）攪拌した。次いで、この
混合物を、減圧下で、蒸発乾固した。この残渣を、Ｅｔ
ＯＡｃ：　ＭｅＯＨ９８：２溶液を溶出液として用いた
シリガゲル上で、単離した。

低極性の生成物は、シス−異性体と同定された。

ｍｐ：１６７〜１６８°Ｃ； Ｒｒ　：　０．６６　　ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９５：５
中Ｕ、Ｖ、　：　（ＭｅＯＨ）λ、−、：２６６ｎｍ盲
ＨＮＭＲ：　δ　（ｐｐｍ　　　ＤＭＳＯ−ｄ　−中）
１１．３８　　（ｓ、ＩＨ，Ｎ３’−Ｈ）７．７３　（
ｄ、　　ＩＨ，Ｃｈ″−Ｈ，Ｊ−１，１七）６．１６　
（ｔ、　　ＩＨ，Ｃｓ−Ｈ，Ｊ・５．５Ｈｚ）５．３１
　（ｔｔ　　１８．　　Ｃｔ−１（、Ｊ−５，９Ｈｚ）
５．１４　（ｔ、　Ｉｌｌ、　ＯＨ，０１０交換）３．
７０　（ｔ、　２Ｈ，Ｃｚ−Ｃ）ＩｚＯＨ，Ｊ−５，１
Ｈｚ）３．３６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ４−Ｈ，Ｊ−５，
７および１．７Ｈｚ）３．１６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ４
−Ｈ，Ｊ、５．５および１１．７　Ｈｚ）１．７５　（
ｄ、　３８．　Ｃｓ’−ＣＨ，、Ｊ＝１．７　　Ｈｚ）
Ａ、以下の処方物は、以下に示す成分を、ポビドン水溶
液を用いて湿式顆粒化し、乾燥およびふるいにかけた後
、ステアリン酸マグネシウムを添加して、圧縮すること
により調製される。

（ａ）活性成分 い）ラクトースＢ、　Ｐ。

（Ｃ）ポビドンＢ、Ｐ。

（ｄ）ナトリウムスターチグリコラート（ｅ）ステアリ
ン酸マグネシウム Ｂ、以下の処方物は、直接圧縮によって調製される。

ラクトースは、直接圧縮タイプのものである。

Ｃ，（制御放出性処方物）この処方物は、以下の成分を
、ポビドン水溶液を用いて湿式顆粒化し、乾燥し、ふる
いにかけた後、ステアリン酸マグネシウムを添加して、
圧縮することにより調製される。

（ａ）活性成分 （Ｃ）ラクトースＢ、Ｐ。

（Φポビドン水溶液。

（ｅ）ステアリン酸マグネシウム ｍｕ区皿 活性成分 ラクトース アビセル（Ａｖｉｃｅｌ） ステアリン酸マグネシウム 曵Ｚ跋剋 カプセルの処方物は、以下の成分を混合し、２部分から
成る硬質ゼラチンのカプセル中に充填することによって
調製される。

活性成分 ラクトース アビセル ステアリン酸マグネシウム 展Ｚフとを４上 ７２．５ ２．５ 実１」［Ｌ止 上皿 活性成分 硬質脂肪、　Ｂ、Ｐ。

展７２Ｌ赳 活性成分０．２００ｇ ｐＨを、約１１にするために充分な量のＯ，１Ｍ水酸化
ナトリウム溶液 滅菌水を加えて１０　ｍｌとする活性成分を、いくらか
の水（加熱しておいてもよい）に懸濁させ、水酸化ナト
リウム溶液で、ｐＨを約１１に調製する。次いでこのバ
ッチの分量を調合し、滅菌グレードのメンブランフィル
タ−を用いて濾過し、　１０　ｍｌの滅菌した薬ビンに
滅菌密封する。

固形脂肪の１１５を、蒸気保温容器を用いて、最高温度
４５℃で、融解させる。活性成分を、２００μｍのふる
いに通し、これを、融解したベースに、高シェアー型の
攪拌機を用いて攪拌しなから加え、なめらかな分散を得
る。混合物を、４５°Ｃに保ち、残りの固形脂肪を、こ
の懸濁液に加え、均一な混合物が得られるまで攪拌する
。この全ての懸濁液を２５０μ■のステンレススチール
製のスクリーンに通し、さらに攪拌を続け、４０℃に冷
却する。

３８〜４０℃の温度で、２．０２ｇの混合物を、好適な
２ｍｌのプラスチックの型に充填する。この座薬を室温
に冷却する。

数種の本発明の化合物をインビトロにおいてテストを行
い、それらの抑制特性の測定を行った。

この結果を、表１および表２に示す。この記述された濃
度は、インキ１ベージ冒ン培地中の８ｇ７ｍ　１であっ
て、このインキ１ベージ冒ン培地は、Ｔ−ＩＩＢ胞の連
続系の感受性に影響を与える。このＴ−細胞は、Ｌａｄ
ｙ　Ｄａｖｉｓ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｍｅｄ
ｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　（Ｍｏｎｔｒｅａｌ）にお
いて、Ｄｒ、　Ｍａｒｋ　Ａ、Ｗａｉｎｂａｒｇによっ
て、ＨＩＭ−１ウイルスによる感染に対して開発された
もので、Ｂ、ＭｉｔｓｕｙａおよびＳ、　Ｂｒｏｄｅｒ
、　　ｒ　２°、３°−ジデオ牛ジヌクレオシドによる
、ヒトＴ−リンポトロビックウィルスタイブ■／リンパ
節疾患に伴つウィルｘ　（ＨＴＬＶ−Ｉｆｆ／ＬＡＹ）
の、インビトロにおける感染性および細胞変性効果の抑
制」、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
　ＵＳＡ、　８３゜ｐｐ、　１９１１−１５（Ｉ９８６
）に記載のプロトコルに類似のプロトコルに従って、開
発されたものである。感染に対する細胞系の保護は、標
準的な方法でウィルスタンパクをモノクロナール抗体で
、染色することによって追跡した（表１）。全ての実験
において、比較は、ＡＺＴ薬を対照としてなされた。こ
の結果を確認するために、この薬物の効果を、ヒト単球
細胞のＵ−９３７系中における逆転写酵素活性の測定に
よって追跡し、これは、トリチウムチミジントリフォス
フニー）　（ＴＴＰ）を用いる通常の方法で定量した（
表２）。最後に、よく知られた、ＭＴ−４細胞系上にお
ける■Ｈ−１の細胞溶解効果によって測定される細胞生
存率、に対する薬物の効果を、−般に認められた手法に
よって評価した（表１）。

１皿 上記のテストにおいて、毒性は認められなかった。

（バ下・傘白〕 表」− １１Ｔ−４ｆａ胞中における１式（Ｉ）の化合物にょる
Ｈｌシー１生成物の抑制 ａ）２μｇ／−の化合物を用いた場合の生存細胞数（６
日間培養） ム　　　　　　　　セル 薬物なし　　　　　　　　６，４７ ＡＺＴ　　　　　　　　　　　８８．６シス−ＸＶＩ　
　　　　　　　８７．４トランス−ＸＶＩ　　　　　　
２４ シス−ＸＶｒｌ（ｂ）　　　　　　　１４シス−ＸＸＶ
　　　　　　　　１１ シス−ＸＸ１　　　　　　　　１８ シス−ＸＸＨｒ　　　　　　　１４ ｂ）Ｐ−２４蛍光抗体法 ５．９　　　　　　　１．０ ９９　　　　　　　　１、Ｑ Ｃ）逆転写酵素分析 ３６．４３ ３３９．０ １．５６４ １．７４８ １呈 ）１−９細胞中における式（Ｉ）の化合物によるＨＩＶ
−１生成物の抑制 ２．３８１ ２．３０１ 逆転写酵素分析 培養期間 ９゜１１７ ４３８．５ ５８４．５ ３６５．２ ４３６．４ ９２．３８ １１１．１ ３２．２８ ３８４．４ ３３．６４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）で表される１，３−オキサチオラン
   、その幾何異性体および光学異性体、およびこれらの異
   性体の混合物：および薬学的に許容可能なこれらの誘導
   体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒ＿１は水素であり；Ｒ＿２は、プリン塩基ま
   たはピリミジン塩基であるか、あるいはこれらの類似体
   または誘導体であり；そして、Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およ
   びＳＯ＿２からなる群から選択される。 ２、シス異性体の形態である、請求項１に記載の、式（
   I ）で表される化合物。 ３、ＺがＳである、請求項１または２に記載の、式（
   I ）で表される化合物。 ４、Ｒ＿２が以下に示す基からなる群から選択される、
   請求項１から３のいずれかに記載の、式（ I ）で表さ
   れる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿３は、水素と、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基とからなる群から選択され；Ｒ＿４および
   Ｒ＿５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシメチル、
   トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する置換
   または無置換の飽和または不飽和のアルキル基、臭素、
   塩素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択され；
   Ｒ＿５は、水素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボ
   ニル、カルバモイル、およびチオカルバモイルからなる
   群から選択され；そして、ＸおよびＹは、互いに独立し
   て、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ基、お
   よび水酸基からなる群から選択される。 ５、Ｒ＿２が以下に示す基である、請求項１から４のい
   ずれかに記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿３は、水素と、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基とからなる群から選択され；そして、Ｒ＿
   ４は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、
   １〜６個の炭素原子を有する置換または無置換の飽和ま
   たは不飽和のアルキル基、臭素、塩素、フッ素、および
   ヨウ素からなる群から選択される。 ６、以下の化合物からなる群から選択される化合物： シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
   イル）１，３−オキサチオラン、トランス−２−ヒドロ
   キシメチル−５−（シトシン−１′−イル）−１，３−
   オキサチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−
   １′−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−２
   −ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−１′−イ
   ル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混合物
   ；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ＿４′−アセ
   チル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラ
   ン、トランス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ＿４′
   −アセチル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサ
   チオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（Ｎ＿４′−
   アセチル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチ
   オラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−
   （Ｎ＿４′−アセチル−シトシン−１′−イル）−１，
   ３−オキサチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
   イル）−３−オキソ−１，３−オキサチオラン； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ−ジメチルアミ
   ノ−メチレンシトシン−１′−イル）−１，３−オキサ
   チオラン；ビス−シス−２−サクシニルオキシメチル−
   ５−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラ
   ン；シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（６’−
   クロロプリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキサチオ
   ラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（
   ６′−クロロプリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキ
   サチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（６′−ヒドロキシ
   プリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキサチオラン；
   シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−
   Ｎ−１′−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス
   −２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−Ｎ−
   １′−イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれら
   の混合物；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシ
   ル−Ｎ−１′−イル）−１，３−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ
   −１′−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−
   ２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１′
   −イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混
   合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１′
   −イル）−１，３−オキサチオラン；および 薬学的に許容可能なこれらの誘導体であって、ラセミ混
   合物または単一の鏡像異性体の形態である誘導体。 ７、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１
   ′−イル）−１、３−オキサチオランおよび／または薬
   学的に許容可能なその誘導体。 ８、ラセミ混合物の形態である、請求項１から７のいず
   れかに記載の化合物。 ９、実質的に単一の鏡像異性体の形態である、請求項１
   から７のいずれかに記載の化合物。 １０、請求項１から９のいずれかに記載の、式（ I ）
   で表される化合物、または活性な治療剤として用いられ
   る薬学的に許容可能なその誘導体。 １１、請求項１から９のいずれかに記載の、式（ I ）
   で表される化合物、またはウィルス感染を治療するため
   の医薬品を製造するのに用いられる薬学的に許容可能な
   その誘導体。 １２、請求項１から９のいずれかに記載の、式（ I ）
   で表される化合物、または薬学的に許容可能なその誘導
   体を、薬学的に許容可能な担体と共に含有する、薬剤処
   方物。 １３、治療剤をさらに含有する、請求項１２に記載の薬
   剤処方物。 １４、次の式（VIII）で表される１，３−オキサチオラ
   ン、その幾何異性体および光学異性体、およびこれらの
   異性体の混合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１は、水素であるか、または水酸基に対す
   る保護基であり；そして、Ｌは、アルコキシカルボニル
   基、ヨウ素、臭素、塩素、または−ＯＲ基であって、Ｒ
   は、置換または無置換の飽和または不飽和のアルキル基
   、置換または無置換の飽和または不飽和の脂肪族アシル
   基、および置換または無置換の飽和または不飽和の芳香
   族アシル基からなる群から選択される。 １５、次の式（IV）で表されるエステル、その幾何異性
   体および光学異性体、およびこれらの異性体の混合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） ここで、Ｗは、ＰＯ＿４−、ＳＰＯ＿３−、または▲数
   式、化学式、表等があります▼であって、ｎは１〜１０
   の整数であり；Ｊは任意のヌクレオシドまたはヌクレオ
   シド類似体であるか、あるいはこれらの誘導体であり；
   Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ＿２であり；そして、Ｒ
   ＿２は、プリン塩基またはピリミジン塩基であるか、あ
   るいはこれらの類似体または誘導体である。 １６、Ｊが以下に示す基である、請求項１５に記載の化
   合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ １７、次の式（ I ）で表される化合物と、薬学的に許
   容可能なその誘導体との調製方法であって、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒ＿１は水素であり；Ｒ＿２がプリン塩基また
   はピリミジン塩基であるか、あるいはこれらの類　似体
   または誘導体であり；そして、Ｚは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、また
   はＳＯ＿２であり。 （ａ）次の式（VIII）で表される化合物と塩基Ｒ＿２−
   Ｈ基との反応； ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ここで、Ｒ＿１は水素であるか、あるいは水酸基に対す
   る保護基であり；そして、Ｌは置換可能な原子または基
   である； （ｂ）上の式（ I ）で表されるある化合物から、上の
   式（ I ）で表される別の化合物への塩基相互変換； （ｃ）次の式（IX）で表される化合物と、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 次の式（Ｘ）で表される化合物との反応； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｐは保護基である；または （ｄ）次の式（Ｘ I I ）で表される化合物から上の式
   （ I ）で表される化合物への変換； ▲数式、化学式、表等があります▼ を包含し、そして必要に応じて、（ａ）〜（ｄ）のいず
   れかの工程から得られる化合物を、次の反応の１つまた
   は２つにさらに供する、調製方法； （ｉ）任意の保護基を除去する反応；および（ｉｉ）上
   の式（ I ）で表される化合物またはその塩を、薬学的
   に許容可能なその塩へ変換させる反応。 １８、式（ I ）で表される化合物がシス異性体の形態
   で得られる、請求項１７に記載の方法。 １９、ＺがＳである、請求項１７または１８に記載の方
   法。 ２０、Ｒ＿２が以下に示す基からなる群から選択される
   、請求項１７から１９のいずれかに記載の方法；▲数式
   、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ
   ります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ここで、Ｒ＿３は、水素、トリフルオロメチル、および
   １〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキ
   ル基からなる群から選択され；Ｒ＿４およびＲ＿５は、
   互いに独立して、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオ
   ロメチル、１〜６個の炭素原子を有する置換または無置
   換の飽和または不飽和のアルキル基、臭素、塩素、フッ
   素およびヨウ素からなる群から選択され；Ｒ＿６は、水
   素、シアノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバ
   モイル、およびチオカルバモイルからなる群から選択さ
   れ；そして、ＸおよびＹは、互いに独立して、水素、臭
   素、塩素、フッ素、ヨウ素、アミノ基、および水酸基か
   らなる群から選択される。 ２１、Ｒ＿２が以下に示す基である、請求項１７から１
   ９のいずれかに記載の方法； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿３は、水素、トリフルオロメチル、および
   １〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキ
   ル基からなる群から選択され；そして、Ｒ＿４は、水素
   、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、１〜６個の
   炭素原子を有する置換または無置換の飽和または不飽和
   のアルキル基、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素から
   なる群から選択される。 ２２、式（ I ）で表わされる化合物が以下の化合物か
   らなる群から選択される、請求項１７から２１のいずれ
   かに記載の方法； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
   イル）−１、３−オキサチオラン、トランス−２−ヒド
   ロキシメチル−５−（シトシン−１′−イル）−１，３
   −オキサチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−
   １’−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−２
   −ベンゾイルオキシメチル−５−（シトシン−１′−イ
   ル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混合物
   ；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ＿４′−アセ
   チル−シトシン−１′−イル）−１、３−オキサチオラ
   ン、トランス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ＿４′
   −アセチル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサ
   チオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（Ｎ＿４′−
   アセチル−シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチ
   オラン、トランス−２−べンゾイルオキシメチル−５−
   （Ｎ＿４′−アセチル−シトシン−１′−イル）−１，
   ３−オキサチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１′−
   イル）−３−オキソ−１，３−オキサチオラン； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（Ｎ−ジメチルアミ
   ノ−メチレンシトシン−１′−イル）−１，３−オキサ
   チオラン；ビス−シス−２−サクシニルオキシメチル−
   ５−（シトシン−１′−イル）−１，３−オキサチオラ
   ン；シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（６′−
   クロロプリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキサチオ
   ラン、トランス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（
   ６′−クロロプリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキ
   サチオラン、およびそれらの混合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（６′−ヒドロキシ
   プリン−Ｎ−９′−イル）−１，３−オキサチオラン；
   シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−
   Ｎ−１′−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス
   −２−ベンゾイルオキシメチル−５−（ウラシル−Ｎ−
   １′−イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれら
   の混合物；シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシ
   ル−Ｎ−１′−イル）−１，３−オキサチオラン； シス−２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ
   −１′−イル）−１，３−オキサチオラン、トランス−
   ２−ベンゾイルオキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１′
   −イル）−１，３−オキサチオラン、およびそれらの混
   合物； シス−２−ヒドロキシメチル−５−（チミン−Ｎ−１′
   −イル）−１、３−オキサチオラン；および 薬学的に許容可能なこれらの誘導体であって、ラセミ混
   合物または単一の鏡像異性体の形態である誘導体。 ２３、式（ I ）で表わされる化合物が、シス−２−ヒ
   ドロキシメチル−５−（シトシン−１′−イル）−１，
   ３−オキサチオランおよび／または薬学的に許容可能な
   その誘導体である、請求項１７から２１のいずれかに記
   載の方法。 ２４、式（ I ）で表わされる化合物がラセミ混合物の
   形態で得られる、請求項１７から２３のいずれかに記載
   の方法。 ２５、式（ I ）で表わされる化合物が実質的に単一の
   鏡像異性体の形態で得られる、請求項１７から２３のい
   ずれかに記載の方法。 ２６、工程（ａ）において、前記の基Ｌがアルコキシカ
   ルボニル基、ヨウ素、臭素、塩素および−ＯＲ基からな
   る群から選択され、Ｒは、置換または無置換の飽和また
   は不飽和のアルキル基、置換または無置換の脂肪族アシ
   ル基、または置換または無置換の芳香族アシル基である
   、請求項１７から２５のいずれかに記載の方法。 ２７、工程（ａ）において、式（VIII）で表される化合
   物が、ルイス酸またはトリメチルシリルトリフレートの
   存在下、相溶性のある溶媒中で、シリル化されたプリン
   塩基またはピリミジン塩基との反応に供される、請求項
   １７から２６のいずれかに記載の方法。 ２８、薬剤処方物を調製する方法であって、該方法は、
   請求項１７に記載の、式（ I ）で表わされる化合物を
   、または薬学的に許容可能なその誘導体を、薬学的に許
   容可能な担体と混合する工程を包含する。