CN1328240C - 苯甲酰氧基乙醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是制备苯甲酰氧基乙醛(Ⅰ)的新方法。该方法以苯甲酸钠和环氧氯丙烷为起始原料,经酯化、水解得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(Ⅲ);也可用丙三醇和硼酸为起始原料,经络合、酯化、水解得Ⅲ;Ⅲ以吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐氧化制得(Ⅰ)。本发明原料易得,反应条件温和、操作简便、产品收率高、反应环境友好。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,是苯甲酰氧基乙醛(I)的制备新方法。
背景技术
苯甲酰氧基乙醛(I)是合成拉米夫定(Lamivudine)、恩曲他滨(Emtricitabine)等核苷类药物的重要中间体。国外文献:J Am Chem Soc1939,61:1156~1159报道了以苯甲酸烯丙酯为起始原料,在丙酮酸水溶液中通入臭氧(O3),氧化分解得到苯甲酰氧基乙醛;该方法操作步骤少,但起始原料不易得,反应收率也较低,粗品收率仅为56%;并且反应中要使用毒性大且腐蚀严重的臭氧(O3),给大量制备带来困难,也对环境造成危害。瑞士专利683613(CH683613)以2-丁烯-1,4-二醇双苯甲酸酯为起始原料,在乙酸乙酯溶液中通入臭氧(O3)氧化,得到苯甲酰氧基乙醛,该方法虽操作步骤少,收率高(94.8%),但仍存在使用臭氧的弊端,且原料制备困难。美国专利5047407(US5047407)和世界专利/9529176(WO95/29176)报道了以1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷为原料,在二氯甲烷/水混合溶剂中用NaIO4氧化,制得苯甲酰氧基乙醛;该方法克服了使用臭氧的弊端,但氧化收率偏低,仅为62.14%。文献Can J Research 1933,8:129~136和Ber 1920,53:1589~1605描述了1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷的合成方法,该方法以甘油缩丙酮为起始原料,在喹啉或三乙胺存在条件下与苯甲酰氯缩合,得到甘油缩丙酮苯甲酸酯,再在HCl水溶液中脱丙酮保护基,即得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷;由于所用原料甘油缩丙酮不易得,还需进一步制备,因此该方法存在合成步骤多、操作繁琐、收率底、“三废”污染严重、成本高等不足。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足,提供一种收率高、成本低、反应条件温和、后处理简便、反应环境友好的制备苯甲酰氧基乙醛(I)的新方法。
本发明所提出的苯甲酰氧基乙醛(I)制备新方法,是以价廉易得的苯甲酸钠、环氧氯丙烷或丙三醇、硼酸、苯甲酸为起始原料,其合成路线如下:
方法一:
方法二:
对于上述两条合成路线,其具体步骤为:
a)苯甲酸钠和环氧氯丙烷酯化,制得苯甲酸缩水甘油酯(II)。
b)由步骤a)得到的化合物(II)在酸性水溶液中水解,得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。
c)丙三醇和硼酸缩合,制得硼酸双甘油酯(IV)。
d)由步骤c)得到的化合物(IV)与苯甲酸酯化,得苯甲酰硼酸双甘油酯(V)。
e)由步骤d)得到的化合物(V)在酸性水溶液中水解,得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。
f)由步骤b)或步骤e)得到的化合物(III),经氧化得到苯甲酰氧基乙醛(I)。
其中,步骤(c)、步骤(d)和步骤(e)可一锅反应完成。
本合成方法的各步骤具体描述如下:
步骤a):苯甲酸钠和环氧氯丙烷在合适的溶剂中,经相转移催化酯化,制得苯甲酸缩水甘油酯(II)。其中,酯化反应合适的溶剂可为低分子量的酮如:丙酮、丁酮、甲基异丙基酮,低分子量的卤代烃如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷,以及芳烃如:苯、甲苯、氯苯、二甲苯,优选溶剂为甲苯和氯苯;合适的相转移催化剂可为季铵盐如:溴化四丁基铵(TBAB)、苄基三乙基铵(TEBA)、苄基三丁基铵(TBBA)、新洁尔灭,聚乙二醇如:聚乙二醇-400(PEG-400)、聚乙二醇-600(PEG-600)、聚乙二醇-800(PEG-800),或季铵盐和聚乙二醇的组合物,优选相转移催化剂为溴化四丁基铵、聚乙二醇-400;苯甲酸钠、环氧氯丙烷和相转移催化剂的摩尔配比为1∶1~2.5∶0.01~0.2,优选摩尔配比为1∶1.5∶0.1;反应温度为室温~180℃,优选反应温度为回流温度。
步骤b):苯甲酸缩水甘油酯(II)在稀酸水溶液中水解,得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中,所用酸可为无机酸如:硫酸、盐酸、磷酸,H型阳离子交换树脂如:732型、Dowex-50型,优选酸为硫酸和H型732阳离子交换树脂;水解反应温度为室温~80℃,优选反应温度为40~60℃。
步骤c):丙三醇和硼酸在溶剂中回流反应,经脱水缩合制得络合物硼酸双甘油酯(IV)。其中,络合反应合适的溶剂可为甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷,优选溶剂为甲苯;丙三醇和硼酸的摩尔配比为2~2.2∶1,优选摩尔配比为2∶1。
步骤d):化合物(IV)不经分离,直接与苯甲酸在酸催化下,回流脱水,得苯甲酰硼酸双甘油酯(V)。其中,酯化反应合适的催化剂可为质子酸如:HCl、H2SO4、对甲苯磺酸,或Lewis酸如:FeCl3、SnCl4、CuCl2,优选催化剂为对甲苯磺酸和SnCl4。
步骤e):化合物(V)不经分离,直接在酸性水溶液中水解,得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中,水解反应合适的酸为质子酸如:HCl、H2SO4、对甲苯磺酸,优选酸为HCl和H2SO4;水解反应温度为室温~150℃,优选温度为室温。
步骤f):步骤b)或步骤e)得到的化合物(III),在适当溶剂中,经氧化反应得苯甲酰氧基乙醛(I)。其中,氧化反应合适的溶剂可为低分子量的卤代烃如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷,优选溶剂为二氯甲烷和氯仿;所用氧化剂可为吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐如:NaIO4、KIO4;反应温度为室温。
本发明的优点在于:与现有技术相比,该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、成本低、反应环境友好,适合大量制备苯甲酰氧基乙醛。
具体实施方式
一.苯甲酸缩水甘油酯(II)的制备
实施例1
将苯甲酸钠14.4g(0.1mol)、环氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、溴化四丁基铵3.2g(0.01mol)和甲苯50ml混合,升温回流搅拌反应2小时。反应结束后,过滤,滤液用15mL×2去离子水洗涤,甲苯液经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂和过量的环氧氯丙烷,得淡黄色苯甲酸缩水甘油酯油状液体16.67g,收率93.5%。
实施例2
将苯甲酸钠14.4g(0.1mol)、环氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、聚乙二醇-4004.0g(0.01mol)和氯苯60ml混合,升温回流搅拌反应1.5小时。反应结束后,过滤除去少量固体,滤液用15mL×2去离子水洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂和过量的环氧氯丙烷,得淡黄色苯甲酸缩水甘油酯油状液体17.08g,收率95.8%。
二.1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)的制备
实施例1
在反应瓶中加入苯甲酸缩水甘油酯21.4g(0.12mol)和0.05mol/L的硫酸水溶液120ml,于50~55℃搅拌反应,直至油状液消失为止,约需3.5小时。反应结束后,冷却至室温,用Na2CO3中和溶液pH至中性,向溶液中加入NaCl至饱和,混合液用乙醚60mL×3提取,乙醚液经无水Na2SO4干燥后,减压蒸除溶剂,冷却后得类白色低熔点固体20.4g,收率86.5%。1H-NMR(CDCl3)δ:8.06(m,2H,Ar-H),7.56(m,1H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),4.44(m,2H,PhCOOCH2),4.10(t,1H,J=4.8Hz,CH),3.81(dd,1H,J=4.8Hz,7.6Hz,CH2OH),3.70(dd,1H,J=5.6Hz,7.6Hz,CH2OH);MS(EI)m/e:196(M+)。
实施例2
将苯甲酸缩水甘油酯21.4g(0.12mol)、去离子水120ml和处理成H型的732阳离子交换树脂10.0g加入反应瓶中,于50℃搅拌反应2.5小时。反应结束后,冷却至室温,过滤,滤液中加入NaCl至饱和,混合液用乙醚60mL×3提取,乙醚液经无水Na2SO4干燥后,减压蒸除溶剂,冷却,得类白色低熔点固体22.72g,收率96.5%。
实施例3
将丙三醇18.4g(0.2mol)、硼酸6.18g(0.1mol)和甲苯80mL混合,在搅拌下回流分水反应,5小时后结束反应,分出约5.5mL水。反应液稍冷却后,加入苯甲酸24.4g(0.2mol)和对甲苯磺酸1.9g(0.01mol),继续回流分水至反应完成,约需7小时。反应结束后,减压蒸除溶剂,残余油状物冷却至室温,加入1.0mol/L盐酸水溶液160mL,室温搅拌反应2小时后,用Na2CO3中和pH至中性,乙醚100mL×3提取,乙醚液经无水Na2SO4干燥后,减压蒸除溶剂,冷却后得类白色低熔点固体33.83g,总收率86.2%。
实施例4
将丙三醇9.2g(0.1mol)、硼酸3.09g(0.05mol)和甲苯50mL混合,在搅拌下回流分水反应,4小时后结束反应,分出约2.7mL水。反应液稍冷却后,加入苯甲酸12.2g(0.1mol)和五水四氯化锡1.0g,继续回流分水至反应完成,约需5小时。反应结束后,减压蒸除溶剂,残余油状物冷却至室温,加入0.5mol/L硫酸水溶液100mL,室温搅拌反应1.5小时后,用Na2CO3中和pH至中性,乙醚50mL×3提取,提取液经无水Na2SO4干燥后,减压蒸除溶剂,冷却后得类白色低熔点固体17.52g,总收率89.3%。
三.苯甲酰氧基乙醛(I)的制备
实施例1
在反应瓶中加入NaIO4/硅胶吸附物30.0g(约0.04mol)和二氯甲烷150ml,搅拌均匀后,加入1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol),室温搅拌反应40分钟,反应结束后,过滤,少量二氯甲烷洗涤滤饼,滤液及洗液合并,减压蒸出溶剂,得几乎无色油状液体3.18g,收率97.0%。1H-NMR(CDCl3)δ:9.72(s,1H,CHO),8.10(m,2H,Ar-H),7.61(d,1H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),4.90(s,2H,CH2);MS(EI)m/e:164(M+)。
实施例2
在反应瓶中加入HIO4/硅胶吸附物28.0g(约0.04mol)和氯仿150ml,搅拌均匀后,加入1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol),室温搅拌反应1小时,反应结束后,过滤,少量氯仿洗涤滤饼,滤液及洗液合并,减压蒸出溶剂,得几乎无色油状液体3.05g,收率92.8%。
上述实施例仅用于说明本发明的实施方式,但本发明不仅限于上述实例。
Claims (5)
1.一种苯甲酰氧基乙醛(I)的制备新方法
其特征在于:
a)以苯甲酸钠和环氧氯丙烷为起始原料,在溶剂中经相转移催化酯化,制得苯甲酸缩水甘油酯(II);
b)由步骤a)得到的化合物(II)在稀酸水溶液中水解,得1,2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III);
c)由步骤b)得到的化合物(III),在适当溶剂中,经氧化反应得苯甲酰氧基乙醛(I)。
2.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a)合适的溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯;合适的相转移催化剂为季铵盐、聚乙二醇、或季铵盐和聚乙二醇的组合物。
3.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a)中苯甲酸钠、环氧氯丙烷和相转移催化剂的摩尔配比为1∶1~2.5∶0.01~0.2;反应温度为室温~180℃。
4.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤b)所用酸为无机酸或H型阳离子交换树脂;反应温度为室温~80℃。
5.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c)反应合适的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷;所用氧化剂为吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐;反应温度为室温。
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