SK279107B6

SK279107B6 - Spôsob čistenia aminometylénfosfónových kyselín

Info

Publication number: SK279107B6
Application number: SK3796-90A
Authority: SK
Inventors: Joseph R. Garlich; Jaime Simon; Tipton T. Masterson
Original assignee: The Dow Chemical Company
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-07-31
Publication date: 1998-06-03
Also published as: PL286349A1; CN1049351A; YU145390A; HUT54698A; ZA905564B; PL166453B1; CN1091744A; EG19250A; BR9003694A; EP0411941A3; HU205128B; DE69027818T2; AP163A; PL164908B1; SK379690A3; ES2090105T3; NO903419D0; AP9000202A0; CA2020950A1; PT94188B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu čistenia aminofosfónových kyselín.

Doterajší stav techniky

Rad organických aminofosfónových kyselín a ich solí sú známe látky, ktoré sa používajú obzvlášť na chelatáciu kovových iónov. Niektoré z týchto kyselín a ich solí sa používajú tiež na zníženie prahu. V US patentovom spise č. 2 599 807 sa opisujú niektoré z týchto zlúčenín a spôsoby ich výroby. Ako príklad výroby týchto zlúčenín slúži postup, pri ktorom sa zahrieva vodný roztok etyléndiamínu a potom sa k nemu pridá roztok sodnej soli kyseliny chlórmetyíénfosfónovej a prebytok bázy, napríklad uhličitanu sodného na úpravu pH v rozmedzí 10 až 11,5. Po pridaní aspoň stechiometrického množstva fosfonačného činidla, t. j. dostatočného na tvorbu celkom fosfonovanej soli s amínom, t. j. sodnej soli kyseliny etyléndiamíntetrametylénfosfónovej, zvyčajne udávanej ako NaEDTMP, roztok sa zahrieva na teplotu varu na 1 až 5 hodín. Potom sa ochladí, neutralizuje na pH až 7 a odparí do sucha pre získanie požadovanej kyseliny etyléndiamíntetra (metylénfosfónovej), známej ako EDTMP.

Ďalším postupom, ktorým možno získať tieto kyseliny v dobrom výťažku, je postup, pri ktorom sa na vodný roztok dvoch molámych dielov kyseliny aminometylénfosfónovej pôsobí jedným molámym dielom alkyléndihalogenidu pri vyššej teplote v čase dostatočom na dovŕšenie reakcie. Reakciu je možné dovŕšiť za niekoľko hodín pri teplote varu pod spätným chladičom v 50 % etanole.

Podľa US patentového spisu 3 738 987 sa najprv privádza do vody chlorid fosforitý za vzniku kyseliny fosforitej a kyseliny chlorovodíkovej. Do roztoku sa potom privádza polyamín. Je výhodné použiť 5 až 10 % prebytku chloridu fosforitého. Po pridaní amínu má reakčné prostredie teplotu približne 38 až 50 °C. Po pridaní všetkého amínu sa teplota zvýši na 93 až 104 °C a do reakčnej zmesi sa pomaly pridá vodný roztok formaldehydu pri udržiavaní teploty v uvedenom rozmedzí ešte niekoľko ďalších hodín, potom sa zmes chladí.

V uverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 55-150501 sa opisuje, že oveľa vyššie výťažky požadovaného produktu sa dosiahnu pridaním amínu k zmesi kyseliny fosforitej a chlorovodíkovej, v ktorom kyselina fosforitá je v prebytku vzhľadom na amín, výhodne sa použijú 4,3 až 5,5 mólov kyseliny na 1 mól amínu. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková sa výhodne použije v množstve približne 2,2 mólov na 1 mól amínu. Príliš veľké množstvo kyseliny zvýši množstvo vody v systéme, čo je nežiaduce. K reakčnej zmesi sa nepridáva žiadna voda, čo je zrejme príčinou vyšších výťažkov, pretože pri všetkých ostatných postupoch sa používa voda a zriedené kyseliny.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa zistilo, že niektoré z týchto látok možno použiť na kontrastné zobrazovanie a iné rádiofarmaceutické ciele pri použití vo forme chelátov s rádioaktívnymi kovmi. Použitie zlúčenín na tieto ciele však vyžaduje maximálnu čistotu.

Zistilo sa tiež, že k tvorbe nečistôt dochádza i pri výhodných známych pokusoch, tvoria sa hlavne N-me tylované látky, v ktorých vodík aminoskupiny je nahradený metylovým zvyškom a nie zvyškom kyseliny metylénfosfónovej.

Niektoré polyaminometylénfosfónové kyseliny s dostatočnou čistotou na rádiofarmaceutické použitie boli pripravené tak, že materiál bol prekryštalizovaný v niekoľkých stupňoch, a to:

1. bol rozpustený v báze, napríklad v hydroxide amónnom,

2. roztok bol okyslený anorganickou kyselinou, napríklad chlorovodíkovou k znovu vyzrážaniu kyseliny fosfónovej,

3. roztok bol zahrievaný na teplotu varu dlhší čas,

4. potom bol roztok zahrievaný dlhší čas na nižšiu teplotu,

5. pri tejto teplote bol sfiltrovaný a

6. výsledné kryštáliky boli premyté.

Uvedené stupne sa opakovali až do dosiahnutia požadovanej kyseliny. Týmto postupom je možné získať produkty s obsahom nečistôt 0,1 % hmotnostných i nižšie.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť postup, v ktorom možno dosiahnuť ešte vyššiu čistotu uvedených látok. Podstatou tohto postupu je rovnako prekryštalizovanie týchto zlúčenín.

V súčasnosti sa neočakávane našiel postup, ktorým možno získať kyseliny aminometylénfosfónové, a to kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónové), známe ako EDTMP a l,4,6,10-tetraazacyklododekán-l,4,7,10-tetra(metylénfosfónové), známe ako DOTMP s čistotou vyššou ako 99 %. Obidve tieto látky môžu vytvárať komplexy s rôznymi kovmi za vzniku farmaceutických produktov, opísaných napríklad v US patentových spisoch č. 4 898 724 a 4 882 142. Iné aminofosfónové kyseliny sa týmto spôsobom ľahko nečistia vzhľadom na ich vyššiu rozpustnosť vo vode pri nízkom pH. Napríklad kyselinu dietyléntriamínpenta(metylénfosfónovú), známu ako DTPMP a kyselinu nitriltri(metylénfosfónovú), známu ako NTMP nemožno týmto spôsobom čistiť.

Spôsobom podľa vynálezu sa prekryštalizovanie vykonáva tak, že sa

a) rozpustí kyselina aminofosfónová vo vodnej báze,

b) roztok zo stupňa a) sa pridá k roztoku kyseliny zahriatemu na zvýšenú teplotu pre opätovné vyzrážanie aminofosfónovej kyseliny,

c) roztok sa zahrieva v čase dostatočnom na to, aby sa kyselina aminofosfónová začala zrážať,

d) kryštáliky kyseliny aminofosfónovej sa odfiltrujú a

e) kryštáliky sa premyjú vodou.

V prvom stupni a) sa kyselina aminofosfónová rozpustí vo vodnom roztoku bázy, výhodne v hydroxide amónnom, načo sa roztok okyslí pridaním kyseliny, výhodne anorganickej na pH v rozmedzí 0 až 4 (stupeň b). Okyslený roztok sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, výhodne pri teplote 35 až 105, obzvlášť 70 až 105 °C určitý čas, výhodne 0,5 až 3, obzvlášť 0,5 až 1 hodinu (stupeň c). Roztok je potom možné prípadne ochladiť na nižšiu teplotu, výhodne na teplotu miestnosti až 95 °C, obzvlášť 25 až 45 °C a na tejto teplote sa udržiava určitý čas pre vykonanie požadovaného zrážania, výhodne počas 1 až 24, obzvlášť 12 až 24 hodín. Vyzrážaná, t. j. prekryštalizovaná aminofosfónová kyselina sa potom odfiltruje výhodne pri tejto nižšej teplote pre získanie čistených kryštálikov (stupeň d), ktoré sa potom premyjú dôkladne vodou pre odstránenie roztoku s prípadným obsahom nečistôt (stupeň e). Postup je možné niekoľkokrát opakovať v prípade, že sa nedosiahla požadovaná čistota. Týmto postupom je možné získať produkt s obsahom nečistôt 0,1 % hmotnostných alebo nižšie.

SK 279107 Β6

Počet opakovaní postupu bude závisieť od požadovanej čistoty produktu a tiež od čistoty východiskovej aminometylénfosfónovej kyseliny.

V súčasnosti sa stanovilo, že v prípade EDTMP je výhodné sfiltrovať reakčné prostredie pred väčším ochladením, pretože týmto spôsobom je možné dosiahnuť vyššiu čistotu ako v prípade, že sa reakčné prostredie ochladí pred filtráciou. Najlepšie výsledky možno dosiahnuť pri filtrácii reakčného prostredia pri teplote varu pod spätným chladičom. Príčinou je zrejme skutočnosť, že nečistoty sú rozpustnejšie v horúcom roztoku.

Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. Niektoré z príkladov uvádzajú prekryštalizovanie, ktorým je možné získať najčistejšie produkty, ktoré sú vhodné na farmaceutické ciele.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výhodný spôsob prípravy EDTMP

Do banky s obsahom 5 1 s troma hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom s teflónovým povlakom sa vloží 755 g kyseliny fosforitej a 1,2 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Za energického miešania sa kyselina fosforitá rozpustí, čím dôjde k ochladeniu roztoku na 0 °C. K tomuto chladnému roztoku sa pridá 271 g etyléndiamíndihydrochloridu a za energického miešania sa zmes zahrieva. Pri teplote 60 °C sa vyvinie veľký objem plynného chlorovodíka, ktorý sa uvádza do vody. Pri teplote 88 °C sa rozpustí všetok etyléndiamindihydrochlorid a zmes sa zahrieva na 100 °C pod spätným chladičom. Po dosiahnutí tejto teploty sa po kvapkách pridáva peristaltickým čerpadlom v priebehu 22 až 24 hodín 902 ml 37 % vodného roztoku formaldehydu rýchlosťou 0,65 ml/min. Potom sa zmes zahrieva ešte 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, vriaca suspenzia sa odfiltruje za odsávania cez sklenený fdter s obsahom 1,5 1 a premyje sa dvakrát 300 ml vody. Pevný podiel sa suší na vzduchu, v 70 % výťažku sa získa 607 g EDTMP s teplotou topenia 216 až 217 °C za rozkladu (literárne uvádzaná teplota topenia je 214 °C). H-1 a P-31 NMR analýza preukázala menej ako 1 % nečistôt.

Príklad 2

Čistenie EDTMP

050 g EDTMP, pripravenej spôsobom podľa príkladu 1, sa pridá k 1 050 ml vody v banke s objemom 2 1 a kruhovým dnom, zmes sa mieša mechanickým miešadlom s teflónovým povlakom. Po podieloch 25 ml sa v priebehu 1 hodiny pridá 325 ml hydroxidu amónneho. Po skončenom pridávaní prejde takmer všetka kyselina do roztoku. Malé nerozpustné množstvo sa odfiltruje za odsávania. Číry filtrát sa potom za miešania vleje do 2 100 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom v banke s objemom 5 1 s kruhovým dnom, opatrenej zahrievacou manžetou a teplomerom, nastaveným na 100 °C. Výsledný roztok bol číry, teplota klesla na 68 °C. Pri stálom miešaní stúpla teplota po 6 minútach na 72 °C a vytvorila sa malá zrazenina. Po 16 minútach za stáleho miešania stúpla teplota na 87 °C a zrazenina bola masívna. Po 20 minútach sa opäť dosiahla teplota 100 °C. Po 30 minútach pri tejto teplote bol teplomer nastavený na 43 °C, po 21 hodinách pri teplote bola suspenzia za tepla sfiltrovaná cez sklenený filter. Na prenesenie pevného podielu z banky na filter bolo použitých 500 ml vody. Získaný filtračný koláč bol premytý 3 x 500 ml vody a sušený na vzduchu cez noc, čím sa získalo 984,8 g EDTMP s teplotou topenia 214 až 215 °C. P-31 NMR spektrum tejto vzorky preukázalo 0,6 % nečistôt. EDTMP, použitá ako východisková látka, mala obsah nečistôt približne 1 %.

Príklad 3

Čistenie EDTMP

970 g vzorky, pripravenej v príklade 2 s obsahom nečistôt 0,6 % bolo rozpustených v 970 ml vody v banke s obsahom 2 1 a kruhovým dnom pridaním 323 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho po podieloch 25 ml. Po rozpustení pevného podielu bol roztok za miešania vliaty do 1 940 ml 3N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesla na 74 °C a po 7 minútach opäť stúpla na 82 °C za vzniku jemnej zrazeniny. Po 30 minútach sa vytvorilo väčšie množstvo zrazeniny a teplota dosiahla 100 °C. Suspenzia bola zahrievaná ešte 1 hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom, potom bola teplota znížená na 43 °C a zmes sa miešala ešte 13 hodín. Na konci tohto času bola suspenzia sfiltrovaná za odsávania s použitím 450 ml vody pre prenesenie pevného podielu, pevný podiel bol premytý 3 x 400 ml vody a sušený na vzduchu, získalo sa 920,4 g EDTMP s teplotou topenia 214 až 215 °C. P-31 NMR spektrum preukázalo 0,4 % nečistôt.

V nasledujúcich príkladoch je vysvetlené čistenie EDTMP z rôznych zdrojov.

Príklad 4

Čistenie EDTMP

900 g produktu z príkladu 3 s obsahom nečistôt 0,4 % sa rozpustí v 900 ml vody v banke s objemom 2 1 a kruhovým dnom. Pridalo sa 300 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho v priebehu 20 minút. Roztok sa vleje za miešania do 1 800 ml 3 N vodnej HC1, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota výsledného roztoku klesne na 72 °C a po 5 minútach miešania opäť stúpne na 78 °C a súčasne sa začne tvoriť zrazenina. Po 30 minútach stúpne teplota späť na 100 °C, na tejto teplote sa zmes udržiava ešte 1 hodinu a potom sa teplota zníži na 43 °C a pri tejto teplote sa mieša cez noc 17,5 hodiny, vzniknutá masívna zrazenina sa odfiltruje za odsávania pri použití 400 ml vody pre prenesenie materiálu, materiál sa premyje 3 x 400 ml vody a usuší na vzduchu, získa sa 805,62 g EDTMP s teplotou topenia 215 až 217 °C. P-31 NMR spektrum preukázalo približne 0,1 % nečistôt.

Príklad 5

Čistenie EDTMP g (115 mmól) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13,5 ml (193 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 15 minút. Roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota, ktorá klesne na 73 °C, sa opäť upraví na 100 °C pod spätným chladičom ďalším zahrievaním za energického miešania. EDTMP sa začne zrážať z roztoku takmer okamžite a za zahrievania a miešania zrážanie pokračuje. Roztok sa udržiava 1 hodinu na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C a suspenzia sa 21 hodín mieša, získaná masívna zrazenina sa odfiltruje za odsávania pri tej istej teplote pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny a 3 x 25 ml vody k jej premytiu. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 89 % získa 44,2 g (101 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto vzorky P-31 NMR je možné preukázať zníženie obsahu nečistôt na 2,38 %.

Príklad 6 Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 5 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1 s teplotou varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a ďalším zahrievaním sa zmes znova zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne v roztoku zrážať takmer okamžite a zrážanie ďalej pokračuje za miešania a zahrievania. Roztok sa udržiava 22 hodín na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa vzniknutá masívna biela zrazenina pri tejto istej teplote odfiltruje za odsávania pri použití 25 ml vody pre prenos zrazeniny na filter a 3 x 25 ml k jej premytiu. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 69 % získa 34,3 g (79 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 1,45 %.

Príklad Ί

Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpusti v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridá po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C, zmes sa opäť zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne z roztoku takmer okamžite zrážať a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa 1 hodinu udržiava na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 70 °C a suspenzia sa pri tejto teplote mieša 21 hodín, potom sa masívna biela zrazenina pri tej istej teplote odfiltruje za odsávania pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny na filter a 3 x 25 ml vody na jej premytie. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 83 % získa 41,4 g (95 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 2,05 %.

Príklad 8 Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktoiý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a potom sa roztok opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne takmer okamžite zrážať z roztoku a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa udržiava 1 hodinu na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa prestane zahrievať a suspenzia sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti, potom sa masívna biela zrazenina odfiltruje pri tejto teplote za odsávania pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny na filter a 3 x 25 ml vody na premytie zrazeniny. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 82 % získa 41,2 g (94 mmólov) EDTMP. Analýzou zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať pokles obsahu nečistôt na 2,11 %.

Príklad 9

Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP (DEQUEST 2041, komerčná vzorka od Monsanto Company na použitie ako chelatačné činidlo) s obsahom nečistôt 3,65 % (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 16 ml (229 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 5 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a zmes sa opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne zrážať z roztoku takmer okamžite a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa 1 hodinu udržiava na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C a suspenzia sa mieša 21 hodín, po tom čase sa masívna biela zrazenia odfiltruje pri tej istej teplote za odsávania pri použití 25 ml vody na prenos zrazeniny a 3 x 25 ml na jej premytie. Zrazenina sa usuší na vzduchu, vo výťažku 89 % sa získa 44,3 g (102 mmólov) EDTMP. Analýzou zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať zníženie obsahu nečistôt na 1,85 %.

Príklad 10

Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom nečistôt 5,81 % (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 16 ml (229 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HC1, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a nechá sa ďalej klesnúť na 43 °C za energického miešania. EDTMP sa začne takmer okamžite z roztoku zrážať a zrážanie pokračuje pri zahrievaní a miešaní suspenzie 21 hodín pri teplote 43 °C. Vzniknutá masívna biela zrazenina sa potom odfiltruje za odsávania pri tej istej teplote pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny a 3 x 25 ml vody na jej premytie. Zrazenina sa potom usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 85 % získa 42,7 % (98 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 2,95 %.

Ďalej budú uvedené porovnávacie príklad A a B.

Príklad A

Pokus o čistenie DTPMP g (8,73 mmólov) kyseliny dietyléntriamínpenta(metylénfosfónovej), DTPMP sa rozpusti v 4 ml vody pridaním 1,526 ml (21,82 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli DTPMP sa potom vleje za miešania do 9,15 ml (27,45 mmólov) 3N HC1, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota zmesi klesne na 76 °C a zmes sa opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. Na tejto teplote sa roztok ešte 1 hodinu udržiava, potom sa teplota zníži na 43 °C a suspenzia sa ďalej mieša 91 hodín. Ani po tomto dlhom čase miešania sa nevytvorí žiadna zrazenina. Roztok sa nechá pri teplote miestnosti stáť bez miešania ešte 8 dní za občasného pozorovania, ale ani po tomto čase sa zrazenina nevytvorí.

SK 279107 Β6

Príklad B

Pokus o čistenie NTMP g (10 mmólov) kyseliny nitriltri(metylénfosforovej), NTMP sa rozpustí v 4,32 ml vody pridaním 1,49 ml (15,0 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli NTMP sa potom vleje za miešania do 6,3 ml (18,9 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 83 °C, zmes sa zahreje späť na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. Na tejto teplote sa zmes 1 hodinu udržiava, potom sa teplota zníži na 43 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote 89 hodín. Ani po tomto dlhom čase nevznikne zrazenina. Roztok sa nechá stáť bez miešania pri teplote miestnosti ešte 8 dní. Ani po tomto čase zrazenina nevznikne.

Príklad 11

Príprava DOTMP

Do banky s objemom 100 ml s okrúhlym dnom s troma hrdlami, opatrenej teplomerom, spätným chladičom a zahrievacou manžetou sa vloží 3,48 g (20,2 mmólov) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (Parish Chemical Company, Orem, Utah) a 14 ml vody. K tomuto roztoku sa pridá 17,2 ml koncentrovanej HCI a 7,2 g H₃PO₃ (87,7 mmól) a roztok sa zahreje na 105 °C. Pri tejto teplote sa pod spätným chladičom energicky mieša a súčasne sa v priebehu 1 hodiny pridá 13 g (160,2 mmólov) 37 % vodného roztoku formaldehydu. Roztok sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom ešte dve hodiny. Potom sa zdroj tepla odstráni a roztok sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti a stáť 62,5 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí zahrievaním na 40 °C vo vákuu na červenkavohnedú polotuhú látku. Pridá sa 30 ml vody, čím vznikne suspenzia, ktorá sa vleje za energického miešania do 400 ml acetónu. Výsledná špinavobiela zrazenina sa odfiltruje za odsávania a suší cez noc, čím sa vo výťažku 97 % získa 10,69 g DOTMP.

Príklad 12

Čistenie DOTMP

2,0 g (3,65 mmólov) DOTMP z príkladu 11 sa rozpustí v 2 ml vody pridaním 700 μΐ koncentrovaného hydroxidu amónneho po podieloch 100 μΐ, čím vznikne roztok s pH 2 až 3. Tento roztok sa potom naraz pridá do 4,5 ml (13,5 mmólov) 3N HCI, zmes sa dobre premieša a nechá stáť. V priebehu jednej hodiny sa začnú tvoriť malé, takmer kubické kryštáliky na stene skla pod povrchom kvapaliny. Tieto kryštáliky sa nechajú rásť a jemne sa oddeľujú od steny nádoby, odfiltrujú sa, premyjú 4 x 3 ml vody a sušia na vzduchu do stálej hmotnosti, čím sa vo výťažku 60 % získa 1,19 g bielych kryštálikov steplotou topenia 270 °C za rozkladu.

DOTMP signál v P-31 NMR spektre východiskového materiálu reprezentuje 78,1 % všetkých signálov pre fosfor v spektre, pričom je v spektre produktu po prekryštalizovaní 94,7 % celkového fosforu.

Príklad 13

Príprava DOTMP

Do banky s objemom 250 ml, okrúhlym dnom a troma hrdlami, opatrenej teplomerom, zariadením na riadenie teploty, kvapkacou nálevkou a miešadlom a pripojenej k spätnému chladiču sa vloží 6,96 g (0,04 mólu) 1,4,7,10tetraazacyklododekánu (Parish Chemical Company, Orem, Utah). Potom sa pridá 14,5 g (1,77 mólu) kyseliny fosforečnej, 30 ml deionizovanej vody a 28 ml (0,336 mólu) koncentrovanej HCI. Roztok sa zahreje na teplotu varu 105 °C pod spätným chladičom a potom sa kvapkacou nálevkou v priebehu 30 až 40 minút pridá 26,0 g (0,32 mólu) formaldehydu vo forme 37 % vodného roztoku. Roztok sa potom zahreje a mieša ešte 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom, načo sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti.

Potom sa reakčný roztok prenesie do banky s objemom 500 ml s okrúhlym dnom a banka sa pripojí na rotačný odpaľovač. Roztok sa odparí na tmavú, viskóznu polotuhú látku, teplota kúpeľa má byť najviac 40 °C. K tomuto viskóznemu materiálu sa pridá 300 ml acetónu s vysokou čistotou (HPLC), čím vznikne svetlohnedý, lepkavý, viskózny olej, ktorý sa potom rozpustí v 22 ml vody a pridá pomaly za energického miešania do jedného litra acetónu. Acetón sa zleje a svetlo sfarbený olej sa suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 76 % získa 16,6 g surového DOTMP. 13,1 g tohto materiálu sa rozpustí v 39,3 g deionizovanej vody, roztok sa naočkuje kryštálikom a nechá stáť cez noc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje za odsávania, premyje sa chladnou vodou a suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 36 % získa 4,75 g DOTMP.

Príklad 14

Čistenie DOTMP

3,0 g (5,47 mmólov) DOTMP z príkladu 13 sa nechá prekryštalizovať tak, že sa rozpustí v 3 ml vody pridaním 2,2 ml (31,5 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Tento roztok sa pridá za miešania k 2,4 ml (28,8 mmólov) koncentrovanej HCI, čím vznikne biela zrazenina, ktorá sa filtruje za odsávania a usuší, čím sa vo výťažku 81 % získa 2,42 g DOTMP s teplotou topenia 280 °C za rozkladu.

Signál pre DOTMP vP-31 NMR spektre východiskovej látky obsahoval 97,2 % všetkých signálov pre fosfor. Po prekryštalizovaní obsahovalo toto spektrum 98,2 % všetkých signálov pre fosfor.

Príklad 15

Príprava DOTMP

Do kadičky s objemom 250 ml, obsahujúcej 85,77 g (0,871 mólu) koncentrovanej HCI sa pridá 57,11 g (0,696 mólu) pevnej kyseliny fosforitej, ktorá sa za miešania rozpustí. Do banky s objemom 250 ml a okrúhlym dnom, opatrenej troma hrdlami, sa vloží 10,0 g (0,58 mólu) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu a banka sa pripojí na spätný chladič. Zmes sa zahrieva za miešania a opatrí teplomerom, ktorý riadi infračervenú lampu. Kyslý roztok sa opatrne pridá do reakčnej banky s obsahom 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu.

Reakčná zmes sa zmení na bielu suspenziu a zahreje na teplotu varu približne 105 °C pod spätným chladičom, potom sa pridá 94,12 g (1,16 mólu) 37 % vodného roztoku formaldehydu vjednom podieli. Suspenzia sa okamžite zmení na číry roztok. Reakcia sa nechá pokračovať pri teplote varu pod spätným chladičom približne 5 hodín. Potom sa reakčný roztok ochladí, 188 ml roztoku sa prenesie do Erlenmeyerovej banky s objemom 1 liter a zriedi 470 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej (riedenie 1 : 3,5). Roztok sa naočkuje niekoľkými zrnkami DOTMP a uloží na noc do chladiaceho zariadenia. Po 17 hodinách sa 1,35 g výslednej bielej pevnej zrazeniny odfiltruje cez sklenenú fritu. Filtrát sa prenesie z filtračnej banky späť do Erlenmeyerovej banky a opäť naočkuje niekoľkými zrnkami DOTMP a znova sa uloží cez noc do chladiaceho zariadenia. Nasledujúceho dňa sa 2,70 g bielej zrazeniny oddelí filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu na objem 80 ml.

Tento filtrát sa potom zriedi 200 ml vody, rovnako sa naočkuje a nechá stáť 72 hodín v chladiacom zariadení, potom sa biela pevná látka odfiltruje a suší, čím sa vo výťažku 28 % získa 8,85 g DOTMP.

Príklad 16 Čistenie DOTMP

Do reaktora z príkladu 15 (banka s objemom 50 ml s troma hrdlami) sa vloží 15,6 ml 3N HC1 (46,8 mmólov) a roztok sa zahrieva za miešania až na teplotu varu 103 °C pod spätným chladičom. 8,00 g (14,6 mmólov) DOTMP, pripravenej podľa príkladu 15, sa vloží do banky s objemom 50 ml a rozpustí sa pridaním 8,00 g vysoko čistenej vody (HPLC) a 2,52 ml (36,0 mmólov) koncentrovaného 14,3 M roztoku hydroxidu amónneho.

Tento roztok sa potom pridá naraz za stáleho miešania k roztoku 3N HC1, zahriatemu na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesne približne na 75 °C, zmes sa rýchlo zahreje späť na teplotu varu pod spätným chladičom a na tejto teplote sa 1 hodinu udržiava. Potom sa teplota zníži na 43 °C a na tejto teplote sa udržiava 21 hodín. Suspenzia sa potom sfiltruje cez sklenený filter, prenesie sa s použitím približne 4 ml vody a filtračný koláč sa ešte premyje približne 4 ml vody. Potom sa filtračný koláč suší na vzduchu, čím sa vo výťažku 85 % získa 6,79 g bielej pevnej látky. Analýzou je možné preukázať, že obsah vedľajších produktov bol znížený z pôvodného množstva 6,85 % v príklade 15 na 3,11 %.

Príklad 17

Čistenie DOTMP

Do banky s objemom 50 ml, opatrenej troma hrdlami s teplomerom a chladičom, chladeným vodou sa vloží 13,25 ml (39,76 mmólov) 3N HC1. Potom sa roztok za miešania zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom.

Oddelene sa pripraví roztok DOTMP tak, že sa 6,79 g (12,38 mmólov) DOTMP z príkladu 12 vloží do banky s objemom 50 ml a rozpustí sa pridaním 6,8 g vody a 2,14 ml (30,59 mmól) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Roztok sa sfiltruje cez papierový filter pre odstránenie stôp pevného podielu, potom sa naraz pridá k vriacemu roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá biela suspenzia sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C. Pri tejto teplote sa suspenzia mieša celkom 21 hodín, potom sa biela pevná látka odfiltruje jemnou sklenenou ťritou, premyje sa približne 8 ml deionizovanej vody a potom sa suší na vzduchu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 90 % získa 6,14 g DOTMP ako jemne biela látka. Analýzou P-31 NMR je možné preukázať zvýšenie čistoty z pôvodnej hodnoty 96,89 % na 98,37 %.

Príklad 18

Čistenie DOTMP

Do banky s objemom 50 ml s okrúhlym dnom a troma hrdlami sa vloží 12,0 g (36,0 mmólov) 3 N HC1. Do banky sa vloží miešadlo a roztok sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom.

Do banky s objemom 50 ml sa vloží 6,14 g (11,2 mmólov) DOTMP z príkladu 17. Pridá sa 6,14 g (341,1 mmólov) deionizovanej vody a DOTMP sa rozpustí pridaním 1,94 ml (27,7 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Roztok sa sfiltruje cez papierový filter pre odstránenie nerozpusteného podielu a potom sa naraz pridá za energického miešania k roztoku kyseliny chlorovodíkovej s teplotou varu. Okamžite sa z obidvoch čírych roztokov vytvorí biela zrazenina. Vzniknutá suspenzia sa približne 1 hodinu zahrieva za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa teplota zmesi zníži na 43 °C a pri tejto teplote sa zmes mieša celkom 21 hodín.

Potom sa biela pevná látka pri tejto teplote odfiltruje, premyje sa 8 ml vody a suší na vzduchu, čím sa vo výťažku 87 % získa 5,90 g čistenej DOTMP. Analýza pomocou P-31 NMR preukázala čistotu produktu vyššiu ako 99 %.

Príklad 19

Čistenie DOTMP

2,7 g vzorky z príkladu 15 a 1,35 g DOTMP sa spojí a rozomelie na jemný prášok. Analýzou P-31 NMR sa preukázalo, že táto vzorka obsahuje 6,40 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, odlišných od DOTMP. 1,00 g (1,82 mmólov) tohto DOTMP sa pridá do banky s troma hrdlami spolu s 1,00 g vody, vloží sa miešadlo a suspenzia sa mieša za súčasného pridávania 315 μΐ (4,5 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch 42 μΐ, čím dôjde k úplnému rozpusteniu DOTMP.

Do banky so štyrmi hrdlami sa vloží 1,95 ml (5,85 mmólov) 3N HC1, vloží sa miešadlo a spätný chladič. Roztok sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom pri použití kúpeľa s minerálnym olejom. Potom sa k vriacemu roztoku HC1 pridá pripravený roztok DOTMP. Teplota klesne na 75 °C. Roztok sa znova zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a na tejto teplote sa 1 hodinu udržiava za stáleho miešania. Potom sa teplota zníži na 43 °C a na tejto teplote sa zmes za miešania udržiava spolu 21 hodín. Vzniknutá biela pevná zrazenina sa potom odfiltruje a premyje sa 4 x 0,5 ml chladnej vody. Vo výťažku 72 % sa získa 0,72 g čistenej DOTMP, ktorá obsahuje iba 2,28 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, ako je možné preukázať pomocou P-31 NMR.

Príklad 20

Čistenie DOTMP

Opakuje sa prekryštalizovanie podľa príkladu 19 stým rozdielom, že po hodinovom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pevný podiel sfiltruje za horúca, premyje sa horúcou vodou a potom sa suší, čím sa vo výťažku 84 % získa 0,84 g DOTMP. Tento materiál bol analyzovaný P-31 NMR a preukázalo sa, že obsahuje iba 1,74 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, východisková DOTMP obsahovala 6,40 % týchto nečistôt.

Príklad C

Pokus o čistenie EDTMP

V zariadení z príkladu 13 sa zmieša 7,51 g (0,125 mólu) etyléndiamínu, 47,3 g (0,5 mólu) kyseliny fosforečnej, 59 ml (0,737 mólu) koncentrovanej HC1 a 80 ml vody. Roztok sa zahrieva na teplotu varu za miešania a v priebehu 1 hodiny sa pridá 16,6 g (0,5 mólu) paraformaldehydu po malých podieloch. Potom sa roztok zahrieva ešte 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, a potom sa chladí na teplotu miestnosti, pri ktorej sa nechá stáť cez noc. Výsledná biela pevná látka sa potom sfiltruje za odsávania a premyje sa 2 x 50 ml vody. Vo výťažku 60 % sa získa 32,27 g EDTMP. Analýza vzorky P-31 NMR preukázala 6,4 % vedľajších produktov.

Príklad 21

Opakuje sa postup podľa porovnávacieho príkladu C pri použití polovice uvedeného množstva. Po pridaní paraformaldehydu sa časť reakčného roztoku udržiava cez

SK 279107 Β6 noc na teplote 90 až 97 °C, čím vznikne objemná biela zrazenina. Suspenzia sa za horúca sfiltruje a premyje sa 2 x 40 ml horúcej 3N HC1. Pevný podiel sa suší na vzduchu, čím sa získa 5,25 g EDTMP s obsahom iba 1,4 % vedľajších produktov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob čistenia kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónovej) vzorca:

alebo kyseliny l,4,7,10-tetraazacyklododekán-l,4,7,10-tetra(metylénfosfónovej) vzorca:

7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že v stupni (d) je teplota zahrievania v rozmedzí od 25 °C do 45 °C.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že časový interval je v stupni (d) v rozmedzí od 12 do 24 hodín.

9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa stupne (a) až (f) vrátane opakujú prinajmenšom raz.

10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prípade čistenia kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónovej) sa stupeň (d) vypustí.

11. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu kyseliny etyléndiamíntetra (metylénfosfónovej), ktorý zahŕňa reakciu etyléndiaminu, kyseliny fosforitej, kyseliny chlorovodíkovej a formaldehydu alebo paraformaldehydu a zahrievanie tohto reakčného média pri teplote varu pod spätným chladičom, vyznačujúci sa tým, že sa získaný produkt z reakčného média odfiltruje pred ochladením.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa filtrácia vykoná s reakčným médiom pri teplote varu pod spätným chladičom.

13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že etyléndiamín je vo forme hydrochloridu.

Koniec dokumentu vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne:

(a) rozpustenie aminofosfónovej kyseliny vo vodnom roztoku hydroxidu amónneho, (b) pridanie roztoku získaného v stupni (a) do roztoku kyseliny a prípadné udržiavanie roztoku pri teplote v rozmedzí od 35 °C do 105 °C na vyzrážanie aminofosfónovej kyseliny, (c) prípadne zahrievanie tohto roztoku pri teplote v rozmedzí od 35 °C do 105 °C v čase v rozmedzí od 0,5 hodiny do 3 hodín na zaistenie zahájenia zrážania kyseliny aminofosfónovej, (d) ochladenie tohto roztoku na teplotu v rozmedzí od 20 °C do 95 °C po vykonaní stupňa (b) alebo (c), ak bol tento roztok zahriaty a nechanie tohto roztoku pri uvedenej teplote v čase v rozmedzí od 1 do 24 hodín na zaistenie vyzrážania aminofosfónovej kyseliny, (e) odfiltrovanie kryštálikov aminofosfónovej kyseliny a (f) premytie týchto kryštálikov vodou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným roztokom kyseliny v stupni (b) je roztok minerálnej kyseliny.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že uvedenou minerálnou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že hodnota pH zmesi po pridaní roztoku kyseliny v stupni (a) je v rozmedzí od 0 do 4.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že v stupni (c) je čas zahrievania v rozmedzí od 0,5 hodiny do 1 hodiny.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že v stupni (c) je teplota zahrievania v rozmedzí od 70 °C do 105 °C.