PL166453B1 - Sposób oczyszczania kwasów aminometylenofosfomowychUrzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób oczyszczania kwasów aminometylenofosfonowych: etylenodiaminotetra(mety- lenofosfonowego) albo 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tetra(metylenofosfonowego), znamienny tym, ze : a) rozpuszcza sie kwas aminofosfonowy w wodnym roztworze zasady; b) dodaje sie roztwór z etapu a) do roztworu kwasu ewentualnie utrzymywanego w podwyzszonej temperaturze w celu ponownego wytracenia kwasu aminofosfonowego; c) ewentualnie ogrzewa sie roztwór w czasie wystarczajacym aby rozpoczelo sie wytra- canie kwasu aminofosfonowego; d) oziebia sie roztwór jesli byl ogrzewany w etapie b) lub c) do nizszej temperatury i utrzymuje sie go w tej temperaturze w czasie wystarczajacym na wytracenie kwasu amino- fosfonowego; e) odsacza sie krysztaly kwasu aminofosfonowego; f) przemywa sie krysztaly woda. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania kwasów aminometylenofosfonowych: kwasu etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego) albo kwasu 1,4,7,10-tetraazacyklododekano1,4,7,10-tetra(metylenofosfonowego).

Wiele organicznych kwasów aminofosfonowych i ich soli jest dobrze znanych, szczególnie z uwagi na ich zastosowanie do chelatowania jonów metali. Niektóre z tych organicznych kwasów aminofosfonowych i ich soli są używane jako inhibitory progowe. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 599 807 przedstawione są niektóre z tych związków i opisane są

166 453 metody ich wytwarzania. Podany tam przykład wytwarzania obejmuje ogrzewanie wodnego roztworu etylenodiaminy, a następnie dodawanie do niego roztworu soli sodowej kwasu chloroetylenofosfonowego i nadmiaru zasady, na przykład NazCCh, w celu utrzymywania pH w zakresie pomiędzy 10 a 11,5. Po dodaniu przynajmniej stechiometrycznej ilości odczynnika fosfonującego, tj. wystarczającej do utworzenia całkowicie sfosfonowanej soli aminy [tj. soli sodowej kwasu etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego), znanej jako NaEDTMP], roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną od jednej do pięciu godzin. Następnie roztwór chłodzi się i zobojętnia do pH w zakresie pomiędzy 6 a 7 i odparowuje do suchości w celu odzyskania pożądanego kwasu etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego), znanego jako EDTMP.

Inny proces, za pomocą którego wytwarza się symetryczny kwas etylenodiaminodi(metylenofosfonowy) z dobrą wydajnością, polega na zadaniu wodnego roztworu dwóch części molowych kwasu aminometylenofosfonowego jedną częścią molową dihalogenku alkilenowego w podwyższonej temperaturze w czasie wystarczającym do zapewnienia całkowitego przereagowania. Reakcję tę można przeprowadzić w ciągu kiku godzin w 50% wodnym roztworze etanolu w temperaturze wrzenia.

W innym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 738 987 reakcję w celu utworzenia kwasu aminofosfonowego rozpoczyna się poprzez wprowadzanie PCI3 do wody dla utworzenia kwasu fosforawego i kwasu solnego (HCl). Następnie do tego kwasowego roztworu wprowadza się poliaminę. Korzystny jest nadmiar PCl3 wynoszący od 5 do 10%. Podczas dodawania aminy środowisko reakcji utrzymuje się w temperaturze od około 38°C do 50°C. Po dodaniu całej ilości aminy podnosi się temperaturę do około 93°C do 104°C i wprowadza do mieszaniny reakcyjnej wodny roztwór formaldehydu poprzez rozpryskiwanie utrzymując temperaturę w podanym zakresie. Po dodaniu całej ilości formaldehydu utrzymuje się nadal temperaturę w podanym zakresie przez kilka godzin i na koniec chłodzi się mieszaninę reakcyjną.

Z nowszego, japońskiego opisu patentowego nr 56-150 501 wiadomo, że o wiele wyższe wydajności pożądanego produktu uzyskuje się, jeżeli aminę dodaje się do mieszaniny kwasów fosforawego i solnego, w której H3PO3 jest w nadmiarze w stosunku do aminy, korzystnie od około 4,3 do 5,5 moli kwasu na mol aminy. Używa się stężonego HCl, korzystnie około 2,2 moli HCl na mol aminy. Zbyt duża zawartość kwasu powoduje wzrost ilości wody w układzie, która jest niepożądana. Nie dodaje się dodatkowo wody do mieszaniny reakcyjnej, co najwidoczniej jest przyczyną poprawy wydajności, ponieważ wszystkie inne procesy wykorzystują wodę i rozcieńczone kwasy.

Ostatnio odkryto, że niektóre z metylenofosfonowanych amin są przydatne do badań radiologicznych oraz w innych zastosowaniach, gdzie stosuje się preparaty radioaktywne, jeżeli są skompleksowane jako chelaty z metalami radioaktywnymi. Użycie związków do takich celów wymaga materiałów o najwyższej czystości.

Obecnie stwierdzono, że nawet przy użyciu korzystnych procesów wytwarzania kwasów aminofosfonowych według znanego stanu wiedzy, tworzą się zanieczyszczenia np. N-metylowane substancje, w których wodór aminowy zastąpiony jest grupą metylową a nie resztą kwasu metylenofosfonowego.

W przypadku kwasu etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego), znanego jako EDTMP i kwasu l,4,7,10-tetrazacyklododekano-1,4,7,10-tetra(metylenofosfonowego) znanego jako DOTMP, tworzą się białe krystaliczne produkty uboczne o podobnym charakterze jak żądany produkt główny i o podobnej rozpuszczalności. Nie znane są ze stanu techniki sposoby oczyszczania tych kwasów od nierozpuszczalnych w wodzie aminofosfonianowych produktów ubocznych. Ze względu na zastosowanie EDTMP i DOTMP do wytwarzania środków farmaceutycznych (kompleksowanie z metalami radioaktywnymi znane np. z opisów patentowych USA nr nr 4 898 724 i 4882142 odpowiednio), konieczne jest uzyskanie tych związków o wysokim stopniu czystości, co dotychczas było niemożliwe.

Nieoczekiwanie okazało się, że sposobem według wynalazku, w którym wykorzystuje się pewne procedury krystalizacji, można otrzymać kwas etylenodiaminotetra(metylenofosfonowy), (znany jako EDTMP) i 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tra(metylenofosfonowy) (znany jako DOTMP) o bardziej wysokiej czystości (99% i więcej). Sposób według wynalazku nie nadaje

166 453 się jednak do oczyszczania innych kwasów aminofosfonowych z powodu ich większej rozpuszczalności w wodzie przy niskich wartościach pH. Dla przykładu, ani kwas dietylenotriaminopenta(metylenofosfonowy) (znany jako DTPMP), ani kwas nitrylotri(metylenofosfonowy) (znany jako NTMP) nie mogą być oczyszczone sposobem według wynalazku.

Sposób oczyszczania kwasu etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego) i 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tetra(metylenofosfonowego) według wynalazku obejmuje następujące etapy:

(a) rozpuszczanie kwasu aminofosfonowego w wodnym roztworze zasady:

(b) dodanie roztworu z etapu (a) do roztworu kwasu ewentualnie utrzymywanego w podwyższonej temperaturze, w celu ponownego wytrącenia kwasu aminofosfonowego;

(c) ewentualnie ogrzewanie roztworu w czasie wystarczającym aby rozpoczęło się strącanie kwasu aminofosfonowego;

(d) oziębienie roztworu, jeśli był ogrzewany w etapie (b) lub (c) do niższej temperatury i utrzymanie go w tej temperaturze w czasie wystarczającym na wytrącenie kwasu aminofosfonowego;

(e) odsączenie kryształów kwasu aminofosfonowego; i (f) przemycie kryształów wodą.

W pierwszym etapie (a) kwas aminofosfonowy rozpuszcza się w wodnym roztworze zasady, korzystnie wodorotlenku amonu, po czym następnie zakwasza roztworem kwasu, korzystnie kwasem mineralnym, do pH w zakresie od 0 do 4 (b). Następnie kwaśny roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze od 35 do 105°C, bardziej korzystnie od 70 do 105°C, w ciągu, korzystnie od 0,5 do 3 godzin, bardziej korzystnie od 0,5 do 1 godziny (etap c). Roztwór można następnie ewentualnie ochłodzić, korzystnie do temperatury z zakresu od temperatury otoczenia do około 95°C, bardziej korzystnie od 25 do 45°C i pozostawia się go w tej temperaturze w czasie pozwalającym na wytrącenie, korzystnie od 1 do 24 godzin, bardziej korzystnie od 12 do 14 godzin (etap d). wytrącony, tj. rekrystalizowany, kwas aminofosfonowy odsącza się następnie w niższej temperaturze w celu uzyskania pożądanych, oczyszczonych kryształów (etap e), które z kolei przemywa się starannie wodą w celu usunięcia jakiegokolwiek roztworu, który mógłby zawierać niepożądane zanieczyszczenia (etap e). Następnie proces powtarza się jeden lub więcej razy, o ile nie osiągnięto pożądanej czystości. Sposobem według wynalazku można otrzymać produkt zawierający 0,1% lub mniej zanieczyszczeń.

Jest oczywiste, że liczba rekrystalizacji w sposobie według wynalazku, które należy wykonać, zależy od wymaganej czystości w produkcie końcowym i również od czystości wyjściowego kwasu aminometylenofosfonowego.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Korzystny sposób wytwarzania EDTMP.

Do 51 trójszyjnej kolby, wyposażonej w mechaniczne mieszadło, zaopatrzone w łopatkę z tworzywa Teflon, ładuje się kwas fosforawy (755 g), do którego dodaje się stężonego HCl (1,21). Po energicznym mieszaniu kwas fosforawy rozpuszcza się, powodując spadek temperatury do 0°C. Do tego zimnego roztworu dodaje się dichlorowodorku etylenodiaminy (271 g) i dostarcza się ciepła przy energicznym mieszaniu. W temperaturze około 60°C wydziela się duża objętość gazowego HCl, który wygodnie odzyskuje się za pomocą płuczki wodnej. W temperaturze około 88°C cała ilość dichlorowodorku etylenodiaminy rozpuszcza się, a grzanie kontynuuje się aż do osiągnięcia 100°C (refluks). Kiedy mieszanina reakcyjna osiągnie 100°C, dodaje się 37% wodnego roztworu formaldehydu (902 ml) kroplami poprzez pompę perystaltyczną w czasie 22 - 24 godzin (z szybkością 0,65 ml/min). Po dodatkowych 4 godzinach ogrzewania w temperaturze refluksu, wrzącą zawiesinę filtruje się próżniowo (filtr 1,51 ze spieku szklanego) i przemywa dwoma porcjami wody po 300 ml każda. Ciało stałe suszy się na powietrzu, uzyskując 607 g (70% wydajności teoretycznej) EDTMP, o temperaturze topnienia 216-217 (z rozkładem) (według danych literowych temperatura topnienia 214°C (z rozkładem). Analizy magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) dla jąder H-1 oraz P-31 próbki uzyskanego produktu wskazują, że poziom zanieczyszczeń jest poniżej 1%.

Oczyszczanie EDTMP. 1050 g EDTMP wytworzonego jak powyżej dodaje się do 1050 ml wody w 21 okrągłodennej kolbie, mieszanej za pomocą mieszadła mechanicznego, zaopatrzonego

166 453 w łopatkę z tworzywa Teflon. Dodaje się 325 ml stężonego NH4OH w 25 ml porcjach w przeciągu 1 godziny. Po dodaniu całej ilości NH4OH, prawie cały EDTMP przechodzi do roztworu. Małą ilość, która nie została rozpuszczona, usuwa się poprzez filtrację próżniową. Następnie mieszając, wlewa się klarowny przesącz do 2100 ml 3 M kwasu solnego, który utrzymuje się w temperaturze wrzenia w 51 okrągłodennej kolbie wyposażonej w płaszcz grzejny i termometr (nastawiony na 100°C). Otrzymany mieszany roztwór jest przejrzysty, a temperatura opada do 68°C. Mieszanie utrzymuje się i po sześciu minutach temperaturę podnosi się do 72°C, i obserwuje się delikatny osad. W ciągu 16 min. przy ciągłym mieszaniu, temperatura osiąga 87°C, a osad robi się ciężki. Po 20 minutach temperatura osiąga 100°C (temperatura refluksu). Po 30 minutach w temperaturze refluksu nastawę termometru obniża się do 43°C. Po 21-godzinnym mieszaniu w temperaturze 43°C, zawiesinę przesącza się poprzez lejek ze spiekiem szklanym, utrzymując go ciągle w cieple. Używa się 500 ml wody dla przeniesienia ciężkich kryształów z kolby do lejka filtracyjnego. Uzyskany w ten sposób placek filtracyjny przemywa się trzema porcjami wody o objętości 500 ml każda i suszy na powietrzu przez noc. Otrzymuje się 984,8 g EDTMP o temperaturze topnienia 214-215°C. Widmo P-31NMR próbki tak uzyskanych kryształów wykazuje około 0,6% zanieczyszczeń, EDTMP użyty jako materiał wyjściowy posiadał poziom zanieczyszczeń około 1%.

Przykład II. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP otrzymanego w przykładzie I (970 g, 0,6% zanieczyszczeń) rozpuszcza się w 970 ml wody w 21 kolbie okrągłodennej dodając 323 ml stężonego NH4OH w 25 ml porcjach. Po całkowitym rozpuszczeniu substancji stałych, roztwór wlewa się podczas mieszania do 1940 ml 3N wodnego roztworu HCl, utrzymywanego pod refluksem. Temperatura opada do 74°C, a po 7 minutach wzrasta do 82°C, przy czym pojawia się nikły osad. Po 30 minutach tworzy się więcej osadu, a temperatura osiąga 100°C. Zawiesinę pozostawia się pod refluksem na dodatkową godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C i miesza przez dodatkowe 13 godzin. Pod koniec zawiesinę filtruje się próżniowo, używając 450 ml wody dla przeniesienia, przemywa się trzema porcjami wody po 400 ml każda i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 920,4 g EDTMP o temperaturze topnienia 214-215°C. Widmo P-31NMR próbki pobranej z produktu wykazuje 0,4% zanieczyszczeń.

Następujące przykłady ilustrują oczyszczanie EDTMP z różnych źródeł.

Przykład III. Oczyszczanie EDTMP.

Produkt z przykładu II (0,4% zanieczyszczeń, 900 g) rozpuszcza się w 900 ml wody w 21 kolbie okrągłodennej dodając 300 ml stężonego NH4OH w ciągu 20 minut. Roztwór wlewa się mieszając do 1800 ml 3N wodnego HCl utrzymywanego pod refluksem. Temperatura otrzymanego roztworu opada do 72°C i po 5 minutach mieszania z ogrzewaniem wzrasta do 78°C i pojawia się pewna ilość osadu. W ciągu 30 minut temperatura powraca do 100°C i utrzymuje się ją na tym poziomie przez 1 godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C. Po całonocnym mieszaniu (17,5 godziny) w temperaturze 43°C ciężki osad odfiltrowuje się próżniowo, używając 400 ml wody do przeniesienia, przemywa trzema porcjami wody po 400 ml każda i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 805,62 g EDTMP, o temperaturze topnienia 215-217°C. Wysokopolowe widmo P-31 NMR wykazuje dla tej próbki EDTMP poziom zanieczyszczeń około 0,1%.

Przykład IV. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP (50 g, 115 moli) zawierającą 5,81% zanieczyszczeń według P-31 NMR rozpuszcza się w 50 ml wody dodając 13,5 ml (193 moli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w ciągu 15 minut. Roztwór soli amonowej EDTMP wlewa się następnie mieszając do 100 ml (300 moli) 3N HCl utrzymywanego pod refluksem. Temperaturę, która opada do 73°C, doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C) przy zastosowaniu dodatkowych ilości doprowadzanego ciepła i energicznym mieszaniu. EDTMP zaczyna wytrącać się z roztworu prawie natychmiast. Wytrącanie kontynuuje się przy zachowaniu mieszania i ogrzewania. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C i miesza się zawiesinę przez 21 godzin, a następnie odfiltrowuje się próżniowo w tej temperaturze ciężki biały osad, używając 25 ml wody do przeniesienia i 3 dodatkowe porcje wody po 25 ml każda do przemycia osadu. Osad suszy się na powietrzu. Otrzymuje się 44,2g (101 moli) EDTMP (89% wydajności). Analiza osadu za pomocą P-31 NMR wykazuje, że poziom zanieczyszczeń obniżył się do 2,38%.

166 453

PrzykładV. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP (50 g, 115 moli), zawierającą 5,81% zanieczyszczeń według P-31NMR, rozpuszcza się w 50 ml wody dodając 13 ml (186 moli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w przeciągu 15 minut. Ten roztwór soli amonowej EDTMP wlewa się następnie, mieszając, do 100 ml (300 moli) 3N HCl pod refluksem. Temperaturę, która opadła do 72°C, doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C), przy zastosowaniu dodatkowych ilości ciepła i energicznym mieszaniu. EDTMP zaczyna wytrącać się z roztworu prawie natychmiast i wytrąca się nadal przy ciągłym mieszaniu i ogrzewaniu. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym temperaturę obniża się do 70°C, a zawiesinę miesza się przez 21 godzin, po czym odfiltrowuje się próżniowo w tej temperaturze ciężki, biały osad, używając 25 ml wody do przeniesienia na lejek filtracyjny i 3 dodatkowe porcje wody po 25 ml do przemycia osadu. Osad suszy się na powietrzu. Otrzymuje się 41,4g (95 moli) EDTMP (83% wydajności). Analiza tego osadu przy użyciu P-31 NMR wykazuje, że poziom zanieczyszczeń opadł do 2,05%.

Przykład VI. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP (50 g, 115 moli), zawierającą 5,81 % zanieczyszczeń według P-31 NMR rozpuszcza się w 50 ml wody dodając 13 ml (186 moli) stężonego NH4OH w przeciągu 15 minut. Ten roztwór soli amonowej EDTMP wlewa się następnie mieszając do 100 ml (300 mmoli) 3N HCl pod refluksem. Temperaturę, która opadła do 72°C, doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C), przy zastosowaniu dodatkowych ilości ciepła i energicznym mieszaniu. EDTMP zaczyna wytrącać się z roztworu niemal natychmiast i wytrąca się nadal przy ciągłym mieszaniu i ogrzewaniu. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym usuwa się źródło ciepła, a zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez 21 godzin, a następnie odfiltrowuje się w temperaturze ciężki, biały osad, używając 25 ml wody do przeniesienia i 3 dodatkowe porcje wody po 25 ml dla przemycia osadu. Osad suszy się na powietrzu. Otrzymuje się 41,2 g (94 mmole) EDTMP (82% wydajności). Analiza tego osadu za pomocą P-31 NMR wykazuje obniżenie poziomu zanieczyszczeń do 2,11%.

Przykład VII. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP (50 g, 115 moli) (DE'QUEST 2041, próbka handlowa z wytwórni Monsanto Company dla szeregu czynników chelatujących z grupy kwasu aminofosfonowego) zawierającą 3,65% zanieczyszczeń według NMR, rozpuszcza się w 50 ml wody dodając 16 ml (229 mmoli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w przeciągu 15 minut. Ten roztwór soli amonowej EDTMP wlewa się następnie mieszając do 100 ml (300 mmoli) 3NHCl pod refluksem. Temperaturę, która opada do 72°C, doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C) przy zastosowaniu dodatkowych ilości ciepła i energicznym mieszaniu. EDTMP zaczyna wytrącać się z roztworu niemal natychmiast i wytrąca się nadal przy ciągłym mieszaniu i ogrzewaniu. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C, a zawiesinę pozostawia się na 21 godzin przy ciągłym mieszaniu, a następnie odfiltrowuje w tej temperaturze ciężki, biały osad, używając 25 ml wody do przeniesienia i 3 dodatkowe porcje wody po 25 ml do przemycia osadu. Osad suszy się na powietrzu. Otrzymuje się 44,3 g (102 mmoli) EDTMP (89% wydajności). Analiza osadu za pomocą P-31 NMR wykazuje, że poziom zanieczyszczeń obniżył się do 1,85%.

Przykład VIII. Oczyszczanie EDTMP.

Próbkę EDTMP (50 g, 115 mmoli) zawierającą 5,81% zanieczyszczeń według P-31 NMR rozpuszcza się w 50 ml wody dodając 16 ml (229 mmoli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w ciągu 15 minut. Taki roztwór soli amonowej EDTMP wlewa się następnie mieszając do 100 ml (300 mmoli) 3N HCl pod refluksem. Temperaturze, która opadła do 72°C, pozwala się opaść do 43°C przy ciągłym energicznym mieszaniu. EDTMP zaczyna wytrącać się z roztworu niemal natychmiast i ciągle wytrąca się w trakcie mieszania zawiesiny w ciągu 21 godzin w temperaturze 43°C. Następnie odfiltrowuje się próżniowo w tej temperaturze ciężki, biały osad, używając 25 ml wody do przeniesienia i dodatkowych 3 porcji wody po 25 ml do przemycia osadu. Osad suszy się na powietrzu. Otrzymuje się 42,7 g (98 mmoli) EDTMP (85% wydajności). Analiza osadu za pomocą P-31 NMR wykazuje obniżenie się poziomu zanieczyszczeń do 2,95%.

Następujące przykłady IX oraz X są przykładami porównawczymi.

166 453

Przykład IX. Przykład porównawczy dla DTPMP.

g próbkę (8,73 mmoli) kwasu dietylenotriaminopenta (metylenofosfonowego), DTPMP, rozpuszcza się w 4 ml wody dodając 1,526 ml (21,82 mmoli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w przeciągu 15 minut. Taki roztwór soli amonowej DTPMP wlewa się następnie mieszając do 9,15 ml (27,45 mmoli) 3N HCl pod refluksem. Temperaturę, która opadła do 76°C doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C) przy zastosowaniu dodatkowych ilości ciepła i intensywnym mieszaniu. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C i miesza zawiesinę przez 91 godzin. Nawet pod koniec tego wydłużonego okresu mieszania osad wcale nie tworzy się. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej bez mieszania na dodatkowe 8 dni, obserwując go od czasu do czasu. Osad nie wypada nawet pod koniec tego okresu.

Przykład X. Przykład porównawczy do NTMP.

Próbkę kwasu nitrylotri(metylenofosfonowego), NTMP (3g, 10 mmoli) rozpuszcza się w 4,32 ml wody dodając 1,049 ml (15,0 mmoli) stężonego NH4OH w niewielkich porcjach w przeciągu 15 minut. Otrzymany roztwór soli amonowej NTMP wylewa się następnie mieszając do 6,3 ml (18,0 mmoli) 3N HCl pod refluksem. Temperaturę, która opada do 83°C, doprowadza się ponownie do temperatury refluksu (100°C) za pomocą dodatkowych ilości ciepła i przy energicznym mieszaniu. Roztwór utrzymuje się pod refluksem przez 1 godzinę, po czym obniża się temperaturę do 43°C i miesza w tej temperaturze przez 89 godzin. Nawet pod koniec tego wydłużonego okresu mieszania osad nie wypada. Pozostawia się roztwór w temperaturze pokojowej bez mieszania na dalsze 8 dni, obserwując go od czasu do czasu. Pod koniec tego okresu osad także nie tworzy się.

Przykład XI. Otrzymywanie DOTMP.

W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w termometr, chłodnicę zwrotną i płaszcz grzejny, umieszcza się 3,48 g (20,2 mmoli) 1,4,1,10--etraazacyklododekanu (produkt handlowy otrzymany z wytwórni Parish Chemical Company w Orem, Utah) i 14 ml wody. Do tego roztworu dodaje się 17,2 ml stężonego HCl i 7,2 g H3PO3 (87,7 mmoli) i ogrzewa roztwór do 105°C. Roztwór pod refluksem miesza się energicznie w trakcie dodawania 13 g (160,2 mmoli) formaldehydu (37% roztwór wodny), które prowadzi się w przeciągu 1 godziny. Następnie miesza się roztwór pod refluksem przez dodatkowe 2 godziny. Następnie usuwa się źródło ciepła i pozwala ostudzić się roztworowi do temperatury pokojowej. Roztwór pozostawia się w tej temperaturze na 62,5 godziny. Następnie zatęża się roztwór reakcyjny poprzez ogrzewanie pod próżnią w temperaturze 40°C, aż do uzyskania czerwono-brązowej mieszaniny i półstałej konsystencji. Dodaje się porcję wody o objętości 30 ml. Wytwarza się zawiesinę. Tę zawiesinę wlewa się następnie do 400 ml acetonu, energicznie go mieszając. Otrzymany w efekcie osad, zbliżony barwą do białego, odfiltrowuje się próżniowo i suszy do następnego dnia. Otrzymuje się 10,69 g DOTMP (97% wydajności).

Przykład XII. Oczyszczanie DOTMP.

Próbkę DOTMP z przykładu XI o masie 2,0 g (3,65 mmola) rozpuszcza się w 2 ml wody dodając 0,700 ml stężonego NH4OH w porcjach po 0,100 ml. Uzyskuje się roztwór o pH w zakresie 2-3. Ten roztwór dodaje się następnie jednorazowo do 4,5 ml 3NHCl (13,5 mmola), dobrze mieszanego, po czym pozostawia do odstania. W przeciągu godziny zaczynają się tworzyć małe, prawie kwadratowe kryształy, na szklanych ściankach poniżej powierzchni cieczy. Umożliwia to dalszy wzrost kryształów, które delikatnie strąca się ze ścianek naczynia, odfiltrowuje, przemywa czterema porcjami wody po 3 ml i suszy na powietrzu do stałej masy. Otrzymuje się 1,19 g (60% wydajności) białego, krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 270°C (rozkład).

Sygnał DOTMP w rozprzęgniętym widmie magnetycznym rezonansu jądrowego dla jądra fosforu P-31 (P-31 NMR) dla wyjściowego materiału stanowi 78,1% sumy obecnych sygnałów fosforowych, podczas gdy sygnał DOTMP w produkcie uzyskanym po rekrystalizacji zasadowokwasowej stanowi 94,7% całkowitej ilości fosforu obecnej w próbce.

Przykład XIII. Otrzymywanie DOTMP.

W trójszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 250 ml, wyposażonej w termometr, regulator temperatury, dodatkowy wkraplacz i mieszadło magnetyczne, przyłączonej do chłodnicy zwrotnej, umieszcza się 6,96g (0,04 mola) 1,4,7,10--etraazacyklododekanu (produkt handlowy otrzymany z wytwórni Parish Chemical Company w Orem. Utah). Dodaje się do tego 14,5 g (1,77 mola) kwasu fosforawego, 30 ml zdejonizowanej wody i 28 ml (0,336 mola) stężonego HCl. Po

166 453 doprowadzeniu roztworu do temperatury refluksu (105°C), wprowadza się do kolby poprzez dodatkowy wkraplacz wodny roztwór formaldehydu (37%) (26,0 g, 0,32 mola) w przeciągu od 30 do 40 minut. Roztwór grzeje się i miesza przez dodatkowe 3 godziny pod refluksem, a następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury otoczenia.

Następnie przenosi się roztwór reakcyjny do okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml i podłączają do wyparki rotacyjnej. Roztwór odparowuje się do uzyskania bursztynowej, półpłynnej masy o dużej lepkości, nigdy nie przekraczając temperatury 40°C w łaźni grzejnej. Do tak otrzymanej substancji o dużej lepkości dodaje się około 300 ml acetonu o czystości wymaganej dla chromatografii cieczowej (HPLC), wytwarzając jasnobrązowy, kleisty i lepki olej, który rozpuszcza się następnie w 22 ml wody i powoli dodaje, przy zapewnieniu energicznego mieszania, do 11 acetonu. Aceton dekantuje się, a jasno zabarwiony olej suszy pod próżnią. Otrzymuje się 16,6 g surowego DOTMP (76% wydajności). Porcję (13,1 g) surowego DOTMP rozpuszcza się w 39,3 g zdejonizowanej wody, dodaje krystalicznych zarodków i pozostawia na noc do odstania. Otrzymany osad odfiltrowuje się próżniowo, przemywa zimną wodą i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 4,75 g DOTMP (36% wydajności).

Przykład XIV. Oczyszczanie DOTMP.

Część DOTMP (3,0 g, 5,47 mmola) otrzymaną w przykładzie XIII, rekrystalizuje się poprzez rozpuszczenie w 3 ml wody za pomocą dodatku 2,2 ml (31,5 mmola) stężonego NH4OH. Roztwór ten dodaje się do 2,4 ml (28,8 mmola) stężonego HCl, podczas mieszania. Wkrótce wytrąca się białe ciało stałe. Osad ten odfiltrowuje się próżniowo i suszy. Otrzymuje się 2,42 g (81% wydajności) DOTMP o temperaturze topnienia 280°C (z rozkładem).

Sygnał DOTMP w rozprzęgniętym widmie P-31 NMR w materiale wyjściowym stanowi 97,2% sumy obecnych sygnałów fosforu. Sygnał DOTMP w rozprzęgniętym widmie P-31NMR dla produktu po rekrystalizacji w układzie zasada/kwas, stanowi 98,2% sumy sygnałów fosforu obecnych w widmie.

Przykład XV. Wytwarzanie DOTMP.

Do zlewki o pojemności 250 ml, zawierającej 85,77 g (0,871 mola) stężonego HCl, dodaje się stały kwas fosforawy (57,11 g, 0,696 mola) i rozpuszcza mieszając. Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 250 ml ładuje się 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (10,00 g, 0,58 mola) i przyłącza chłodnicę zwrotną. Zestaw ten umieszcza się na zespole grzejnik/mieszadło i zaopatruje w termometr, który steruje lampą podczerwieni poprzez regulator temperatury. Do tej kolby z zawartością 1,4,7,10-teeraazacyklo<iodekanu ostrożnie dodaje się roztwór kwasu.

Mieszaninę reakcyjną, która staje się białą zawiesiną, doprowadza się do temperatury refluksu (około 105°C). Wodny 37% roztwór formaldehydu (94,12g, 1,16 mola) dodaje się szybko w jednej porcji do mieszaniny reakcyjnej. Zawiesina natychmiast niknie i tworzy sią klarowny roztwór. Reakcję prowadzi się dalej pod refluksem, ciągle mieszając, przez 5 godzin. Następnie chłodzi się roztwór reakcyjny i 188 ml przenosi do 11 kolby Erlenmeyera, rozcieńczając go 470 ml 0,1 M kwasu solnego (rozcieńczenie 1 do 3,5). Roztwór zaszczepia się paroma kryształami DOTMP i umieszcza na noc w lodówce. Uzyskany biały, stały osad (1,35 g) zbiera się 17 godzin później poprzez odfiltrowanie na lejku ze spiekiem szklanym o średniej wielkości porów. Przesącz przenosi się z kolby filtracyjnej z powrotem do 11 kolby Erlenmeyera, zaszczepia ponownie kilkoma ziarenkami DOTMP i umieszcza w lodówce na noc. Następnego dnia odfiltrowuje się biały osad (2,70 g), a przesącz zatęża pod próżnią do 80 ml. Następnie przesącz ten rozcieńcza się 200 ml wody, zaszczepia w sposób opisany powyżej i pozostawia do odstania w lodówce na 72 godziny, po czym odfiltrowuje się biały osad i suszy go. Uzyskuje się 8,85 g (28% wydajności) DOTMP.

Przykład XVI. Oczyszczanie DOTMP.

Do 50 ml kolby trójszyjnej ładuje się 15,6 ml 3N roztworu HCl (46,8 mmola) i umieszcza się ją w zespole grzejnik/mieszadło. Roztwór doprowadza się do temperatury refluksu (około 103°C). Przyrządza się także oddzielny roztwór, umieszczając DOTMP (8,00 g, 14,6 mmola), otrzymany w przykładzie XV, w zlewce o pojemności 50 ml i rozpuszczając go poprzez dodatek 8,00 g wody o czystości wymaganej do HPLC i 2,52 ml (36,0 mmola) stężonego wodorotlenku amonu (o stężeniu 14,3 3M).

Następnie, przyrządzony roztwór DOTMP w amoniaku, szybko dodaje się w jednej porcji do roztworu 3N HCl pod refluksem, zapewniając stałe mieszanie. Temperatura opada do około 75°C,

166 453 ale doprowadza się ją szybko znów do temperatury refluksu i utrzymuje tak przez około 1 godzinę. Obniża się temperaturę do 43°C i tak utrzymuje w przeciągu 11 godzin. Otrzymaną zawiesinę odfiltrowuje się następnie poprzez lejek ze spiekiem szklanym o średnim rozmiarze porów, przenosząc ją za pomocą około 4 ml wody i przemywając dodatkowo placek filtracyjny około 4 ml wody. Placek filtracyjny suszy się na powietrzu. Otrzymuje 6,79 g drobnych, białych kryształów (85% wydajności). Analiza wykazuje, że zawartość produktów ubocznych obniżyła się z 6,85% w próbce wyjściowego DOTMP z przykładu XV do 3,11% w tej próbce.

Przykład XVII. Oczyszczanie DOTMP.

Do trójszyjnej 50 ml kolby, wyposażonej w termometr i chłodnicę z płaszczem wodnym, wprowadza się 3N roztwór HCl (13,25 ml, 39,76 mmola). Zestaw umieszcza się w zespole grzejnik/mieszadło.

Przyrządza się oddzielny roztwór DOTMP, poprzez dodawanie DOTMP (6,79 g, 12,38 mmola) wytworzonego według przykładu XII, do zlewki o pojemności 50 ml i rozpuszczenie go po dodaniu 6,8 g wody i 2,14 ml (30,59 mmola) stężonego wodorotlenku amonu. Ten roztwór przesącza się poprzez bibułę filtracyjną w celu usunięcia śladów substancji stałych, a następnie szybko dodaje w jednej porcji do przyrządzonego sposobem opisanym powyżej roztworu kwasu solnego pod refluksem. Ogrzewa się uzyskaną białą zawiesinę przez 1 godzinę pod refluksem, a następnie obniża temperaturę do 43°C. Zawiesinę miesza się w tej temperaturze w przeciągu około 21 godzin, po czym białe ciało odfiltrowuje się poprzez lejek ze spiekiem szklanym o drobnych porach, przemywa około 8 ml wody zdejonizowanej, a następnie suszy na powietrzu. Odzyskuje się w ten sposób 6,24 g (90% wydajności) DOTMP w postaci drobnych, białych kryształów. Analiza wykonana przy użyciu P-31NMR wykazuje wzrost czystości z 96,89% dla DOTMP użytego jako materiału wyjściowego do 98,37% dla DOTMP odzyskanego jako produkt.

Przykład XVIII. Oczyszczanie DOTMP.

Do okrągłodennej kolby wlewa się 12,0 g (36,0 mmoli) 3N roztworu kwasu solnego. Wrzuca się mieszadełko magnetyczne i doprowadza roztwór HCl do temperatury refluksu przy nieustannym mieszaniu.

Do zlewki o pojemności 50 ml dodaje się 6,14 g (11,2 mmola) DOTMP wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XVII. Dodaje się 6,14 g wody zdejonizowanej (341,1 mmola) a rozpuszczenia dokonuje się poprzez dodatek 1,94 ml (27,7 mmola) stężonego wodorotlenku amonu. Roztwór przesącza się przez bibułę filtracyjną w celu usunięcia nierozpuszczonych cząstek stałych, a następnie szybko dodaje w całości do roztworu kwasu solnego pod refluksem przy intensywnym mieszaniu. Natychmiast tworzy się biały osad po zmieszaniu tych dwóch klarownych wodnych roztworów. Zawiesinę ogrzewa się pod refluksem, a następnie miesza się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie obniża się temperaturę kolby do około 43°C i miesza się w tej temperaturze przez około 21 godzin.

Biały osad odfiltrowuje się w tej temperaturze, przemywa się 8 ml wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 5,90 g (87% wydajności) oczyszczonego DOTMP. Analiza za pomocą P-31 NMR wykazuje, że osiągnięto wyższą niż 99% czystość DOTMP.

W następującej tabeli przedstawione są wyniki uzyskane w powyższych przykładach.

166 453

Tabela

Przykład	Kwas	Zanieczyszczenia % (% wyjściowy)
I	EDTMP	0,6	(1)
II*	EDTMP	0,4	(0,6)
III*	EDTMP	0,1	(0,4)
IV	EDTMP	2,38	(5,81)
V	EDTMP	2,05	(5,81)
VI	EDTMP	2,11	(5,81)
VII	EDTMP	1,85	(3,65)
VIII	EDTMP	2,95	(5,81)
XII	DOTMP	b
XIV DOTMP	c
XVI	DOTMP	3,11	(6,85)
XVII	DOTMP	d
XVIII	DOTMP	czy^t^^^<^2>99
a = oparty na zastrz. 13 b = 94,7% czystość po wyjściowa c = 98,2% czystość po wyjściowa d = 98,37% czystość po wyjściowa.	oczyszczeniu; 78,1% czystość oczyszczeniu, 97,2% czystość oczyszczeniu; 96,89% czystość

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób oczyszczania kwasów aminometylenofosfonowych: etylenodiaminotetra(metylenofosfonowego) albo 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tetra(metylenofosfonowego), znamienny tym, że :

   a) rozpuszcza się kwas aminofosfonowy w wodnym roztworze zasady;

   b) dodaje się roztwór z etapu a) do roztworu kwasu ewentualnie utrzymywanego w podwyższonej temperaturze w celu ponownego wytrącenia kwasu aminofosfonowego;

   c) ewentualnie ogrzewa się roztwór w czasie wystarczającym aby rozpoczęło się wytrącanie kwasu aminofosfonowego;

   d) oziębia się roztwór jeśli był ogrzewany w etapie b) lub c) do niższej temperatury i utrzymuje się go w tej temperaturze w czasie wystarczającym na wytrącenie kwasu aminofosfonowego;

   e) odsącza się kryształy kwasu aminofosfonowego;

   f) przemywa się kryształy wodą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór zasady w etapie a) stosuje się wodorotlenek amonowy.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako roztwór kwasu w etapie b) stosuje się roztwór kwasu mineralnego.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako kwas mineralny stosuje się kwas solny.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że pH jest w zakresie od 0 do 4.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ogrzewanie w etapie c) prowadzi się w ciągu od 0,5 do 3 godzin.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że okres ogrzewania wynosi od 0,5 do 1 godziny.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie c) utrzymywana jest w granicach od 35 do 105°C.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że temperatura utrzymywana jest w granicach od 70 do 105°C.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy od a) do f) włącznie powtarza się przynajmniej raz.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie d) utrzymywana jest w granicach od temperatury otoczenia do 95°C.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że temperatura utrzymywana jest w granicach od 25 do 45°C.
13. 13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że roztwór utrzymuje się w obniżonej temperaturze w czasie od 1 do 24 godzin.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że roztwór utrzymuje się w obniżonej temperaturze w czasie od 12 do 24 godzin.