NO300098B1 - Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) - Google Patents

Description

Mange organiske aminofosfonsyrer og deres salter er velkjente forbindelser, spesielt for deres anvendelse i chelaterende metall-ioner. Noen av disse organiske aminofosfonsyrene og deres salter benyttes som "threshold inhibitors". US-patent 2.599.807 omtaler enkelte av disse forbindelsene og beskriver fremgangsmåter for deres fremstilling. Et eksempel på fremstilling angitt i patentet, består i å oppvarme en vandig oppløsning av etylendiamin og deretter tilsette en oppløsning av natriumsaltet av klormetylen-fosfonsyre og et overskudd av en base, f.eks. Na2C03, for å holde en pH på 10-11,5. Etter tilsetning av minst en støkiometrisk mengde av fosfoneringsmidlet, dvs. tilstrekkelig til å danne det fullstendig fosfonerte aminsalt [dvs. natriumsaltet av etylen-diamintetra(metylenfosfonsyre), (kjent som NaEDTMP)], tilbake-løpsbehandles oppløsningen ved kokepunktet fra 1 til 5 timer. Oppløsningen blir deretter avkjølt og nøytralisert til en pH på 6-7 og inndampet til tørrhet for å isolere den ønskede etylen-diamintetra(metylenfosfonsyre) [kjent som EDTMP].

En annen fremgangsmåte som fører til symmetrisk etylendiamin-(metylenfosfonsyre) i godt utbytte, innebærer behandling av en vandig oppløsning av to molare deler aminometylenfosfonsyre med en molar del av et alkylendihalogenid ved høyere temperatur i tilstrekkelig lang tid til å sikre fullstendig omsetning. Reaksjonen kan fullføres i løpet av noen få timer under tilbakeløp i 50% etanol.

I et annet patent, US-patent 3.738.987, innledes reaksjonen for å danne aminofosfonsyren ved å tilsette PC13 til vann for å danne fosforsyrling og saltsyre. Polyaminet innføres deretter i denne sure oppløsningen. Det foretrekkes å benytte et overskudd av PC13 på 5-10%. Under tilsetningen av aminet har reaksjonsmediet en temperatur på ca. 38-50°C. Når alt amin er tilsatt, heves temperaturen til ca. 93-104°C og en vandig oppløsning av formaldehyd dusjes inn i reaksjonsblandingen, hvorunder temperaturen holdes ved dette nivå i flere timer før blandingen tilslutt avkjøles.

I det mer nylig publiserte japanske patent nr. 55-150501, hevdes det at vesentlig høyere utbytter av det ønskede produkt oppnås ved å tilsette aminet til en blanding av fosforsyrling og saltsyre, hvor H3P03 foreligger i overskudd i forhold til aminet, fortrinnsvis fra ca. 4,3 til 5,5 mol syre per mol amin. Konsentrert HC1 benyttes, fortrinnsvis ca. 2,2 mol HC1 per mol amin. For meget syre kan bevirke at mengden av vann i systemet øker, hvilket ikke er ønskelig. Ytterligere vannmengde tilsettes ikke til reaksjonsblandingen, og dette er antagelig årsaken til de forbedrede utbytter, i og med at alle andre prosesser benytter vann og fortynnede syrer.

Det er nylig oppdaget at enkelte av de metylenfosfonerte aminene er egnet for avbildningsformål og andre radiofarmasøytiske anvendelser når de komplekseres som chelater med radioaktive metaller. Bruk av forbindelsene for slike formål fordrer materialer av høyeste renhet.

Det har nå vist seg at selv om de foretrukne kjente fremgangsmåter benyttes, dannes det forurensninger, f.eks. de N-metylerte forbindelser hvor et aminhydrogen er erstattet med en metylgruppe i stedet for med metylenfosfonsyre-delen.

Selv om en fremgangsmåte for å oppnå aminofosfonsyre av høy renhet er kjent, er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike produkter med enda høyere renhet. Foreliggende prosess innebærer enkelte fremgangsmåter for omkrystallisasjon for å oppnå de ønskede produkter med høy renhet.

Det er nå funnet en krystallisasjonsprosess som fører til 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-l,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre)

[kjent som DOTMP], med forbausende høy renhet (99<+> prosent). En tilsvarende prosess for rensing av etylendiamintetra(metylenfosfonsyre) [kjent som EDTMP] som er gjenstand for stamsøknaden 90.3419 (patent 178.196). DOTMP kan kompleksbindes til ulike metaller for å danne farmasøytiske produkter (se for eksempel henholdsvis US-patent 4.898.724 og 4.882.142). Andre aminofosfonsyrer lar seg ikke lett rense på denne måte på grunn av deres høyere oppløselighet i vann ved lave pH-verdier. For eksempel kan ikke dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) [kjent som DTPMP] og nitrolotri(metylenfosfonsyre) [kjent som NTMP] renses gjennom foreliggende fremgangsmåte.

Foreliggende fremgangsmåte for omkrystallisasjon av DOTMP oppnås gjennom følgende trinn: (a) oppløsning av DOTMP i en vandig base; (b) tilsetning av oppløsningen fra trinn (a) til en sur opp-løsning som eventuelt holdes ved høyere temperatur for å utfelle DOTMP på nytt; (c) oppvarming av oppløsningen i tilstrekkelig lang tid til å sikre at utfelling av DOTMP har startet; (d) avkjøling av oppløsningen til en lavere temperatur, idet den får være ved denne temperatur i tilstrekkelig lang tid til å sikre utfelling av DOTMP; (e) frafiltrering av aminofosfonsyrekrystallene; og (f) vasking av krystallene med vann.

I det første trinn (a) oppløses aminofosfonsyren DOTMP i en vandig base, fortrinnsvis ammoniumhydroksyd, som etterfølges av surgjøring av oppløsningen med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre, til en pH i området fra 0 til 4 (trinn b). Den sure oppløs-ningen tilbakeløpsbehandles deretter, fortrinnsvis ved en temperatur fra 35 til 105°C, særlig fra 70 til 105°C, i et tidsrom på fortrinnsvis 0,5 til 3 timer, særlig fra 0,5 til 1 time (trinn c). Oppløsningen kan deretter eventuelt avkjøles, fortrinnsvis til fra ca. romtemperatur til ca. 95°C, særlig fra 25 til 45°C, og får deretter holde denne temperatur i et tidsrom som tillater utfelling, fortrinnsvis fra 1 til 24 timer, særlig fra 12 til 24 timer (trinn d). Den utfelte, dvs. omkrystalliserte, aminofosfonsyre filtreres deretter ved den lavere temperatur for å oppnå de ønskede rensede krystaller (trinn e) som så vaskes grundig med vann for å fjerne eventuell oppløsning som kunne inneholde uønskede forurensninger (trinn f). Prosessen gjentas én eller flere ganger dersom den ønskede renhet ikke er oppnådd. Et produkt som inneholder 0,1%, eller mindre, urenheter kan oppnås ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte.

Selvsagt vil det antall ganger omkrystallisasjonsprosessen i henhold til oppfinnelsen gjentas, avhenge av renheten som ønskes i sluttproduktet og også av renheten av utgangs-aminometylenfosfon-syren.

Best resultater oppnås dersom filtreringen foretas mens reak-sj onsmediet holder tilbakeløpstemperatur. Det antas at dette skyldes at forurensningene er mer oppløselige i den varme oppløs-ningen.

Det etterfølgende eksempel illustrerer fremstillingsmetoden som resulterer i det reneste DOTMP-produkt. Ytterligere eksempler nedenfor viser at omkrystallisasjonen gir produkter som kan benyttes for farmasøytiske formål.

Eksempel 1 ( Utganqsmateriale)

a) Fremstilling av DOTMP

I en 100 ml trehalset rundkolbe, forsynt med et termometer,

tilbakeløpskjøler og varmemantel, ble det anbragt 3,4 8 g (20,2 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododecan (et kommersielt produkt fra Parish Chemical Company, Orem, Utah) og 14 ml vann. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 17,2 ml kons. HC1 og 7,2 g H3P03 (87,7 mmol), hvorpå oppløsningen ble oppvarmet til 105°C. Den tilbakeløpskokende oppløsning ble kraftig omrørt mens 13 g (160,2 mmol) formaldehyd (37% vandig oppløsning) ble tilsatt i løpet av 1 time. Den tilbakeløpskokende oppløsning ble omrørt i ytterligere 2 timer. Oppvarmingen ble deretter avbrutt og oppløs-ningen gitt anledning til avkjøling til romtemperatur og henstand i 62,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert ved oppvarming til 40°C i vakuum til et rødaktig, brunt halvfast stoff. En 30 ml porsjon vann ble tilsatt og førte til en suspensjon. Suspensjonen ble deretter helt over i 400 ml aceton under kraftig omrøring. Det resulterende hvitaktige bunnfall ble frafiltrert under vakuum og tørket over natten for å gi 10,69 g (97% utbytte) DOTMP.

b) Rensning av DOTMP

En 2,0 g (3,65 mmol) prøve av DOTMP fra trinn a) ble oppløst

i 2 ml vann ved tilsetning av 700 ul kons. NH4OH i 100

porsjoner, for å gi en oppløsning med en pH på 2-3. Denne oppløs-ningen ble deretter på én gang tilsatt til 4,5 ml 3N HCl (13,5 mmol), blandet grundig og satt tilside. I løpet av 1 time hadde små, nesten kvadratiske krystaller begynt å dannes på glass-sidene nedenfor væskeoverflaten. Krystallveksten fikk fortsette, og krystallene ble forsiktig dunket av beholderveggene, filtrert, vasket med fire 3 ml porsjoner vann og lufttørket til konstant vekt for å gi 1,19 g (60% utbytte) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 270°C (d).

DOTMP-signalet i det dekoblede P-31 NMR-spektrum av utgangsmaterialet representerte 78,1% av de totalt forekommende fosfor-signaler, mens spekteret av produkt oppnådd etter base/syre-omkrystalliseringen, utgjorde 94,7% av det totalt foreliggende fosfor.

Eksempel 2 ( Utganqsmateriale)

Fremstilling av DOTMP

I et 250 ml begerglass inneholdende 85,77 g (0,871 mol) kons. HCl ble det tilsatt fast fosforsyrling (57,11 g, 0,696 mol) som ble oppløst under omrøring. En 2 50 ml trehalset rundkolbe ble tilsatt 1,4,7,10-tetraazacyklododecan (10,00 g, 0,58 mol) og påsatt en tilbakeløpskjøler. Apparatet ble anbragt på et varme/røre-plate og forsynt med et termometer som styrte en infrarød lampe via en temperatur-regulator. Den sure oppløsningen ble forsiktig tilsatt til reaksjonskolben som inneholdt 1,4,7,10-tetraazacyklododecan .

Reaksjonsblandingen som var gått over i en hvit oppslemming, ble bragt til kokepunktet (ca. 105°C) . Vandig 37% formaldehyd-oppløsning (94,12 g, 1,16 mol) ble tilsatt ti reaksjonsblandingen i én porsjon. Oppslemmingen gikk umiddelbart over i en klar oppløsning. Reaksjonen ble fortsatt ved kokepunktet under konstant omrøring i ca. 5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt og 188 ml overført til en 1 liter Erlenmeyer-kolbe og fortynnet med 470 ml 0,1M saltsyreoppløsning (1 til 3,5 fortynning). Oppløsningen ble podet med noen få korn DOTMP og anbragt i kjøle-skapet over natten. Det resulterende hvite bunnfall (1,35 g) ble oppsamlet 17 timer senere ved filtrering på en trakt med middels glassfritte. Filtratet ble overført fra filteret tilbake til 1 liters Erlenmeyerkolben, podet på nytt med noen få korn DOTMP og anbragt i kjøleskap over natten. Neste dag ble det hvite bunnfallet frafiltrert (2,70 g) og filtratet konsentrert under vakuum til 80 ml. Dette filtratet ble deretter fortynnet med 200 ml vann, podet som ovenfor og satt tilside i kjøleskap i 72 timer, hvorpå det hvite faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi 8,85 g (28% utbytte) DOTMP.

Eksempel 3

Rensning av DOTMP

I reaktoren fra Eksempel 2 ble en 50 ml trehalset kolbe tilsatt 15,6 ml 3N HCl-oppløsning (46,8 mmol) og anbragt på en varme/røre-plate. Oppløsningen ble bragt til kokepunktet (ca. 103°C). En separat oppløsning ble fremstillet ved å anbringe DOTMP (8,00 g, 14,6 mmol), fremstillet i Eksempel 15, i et 50 ml begerglass og oppløse det ved tilsetning av 8,00 g vann av HPLC-kvalitet og konsentert (14,3M) ammoniumhydroksyd (2,52 ml,

36,0 mmol).

DOTMP/NH3-oppløsningen ble under konstant omrøring tilsatt i én porsjon til den tilbakeløpskokende 3N HCl-oppløsningen. Temperaturen sank til ca. 75°C og ble hurtig bragt tilbake til kokepunktet og holdt der i ca. 1 time. Temperaturen ble senket til 4 3°C og holdt der i 21 timer. Denne oppslemmingen ble deretter filtrert gjennom en filtertrakt med middels glassfritte under overføring med ca. 4 ml vann og vask av filterkaken med ytterligere ca. 4 ml vann. Filterkaken ble lufttørket for å gi 6,79 g (85% utbytte) av et fint, hvitt faststoff. Analyse viste at biproduktene var redusert fra 6,85% i den opprinnelige DOTMP-prøve i Eksempel 15 til 3,11% i denne prøve.

Eksempel 4

Rensning av DOTMP

I en 50 ml trehalset kolbe forsynt med et termometer og tilbakeløpskjøler med vannkappe, ble det anbragt en 3N HCl-oppløsning (13,25 ml, 39,76 mmol). Apparatet ble plassert på en varme/røre-plate og oppvarmet til kokepunktet.

En separat oppløsning av DOTMP ble fremstillet ved å tilsette det DOTMP (6,79 g, 12,38 mmol) som var fremstillet i Eksempel 1, til et 50 ml begerglass og oppløse det ved tilsetning av 6,8 g vann og 2,14 ml (3 0,59 mmol) konsentrert ammoniumhydroksyd. Denne oppløsningen ble filtrert gjennom et papirfilter for å fjerne spor av faststoffer; deretter i én porsjon tilsatt til den tilbakeløps-kokende saltsyreoppløsningen fremstillet ovenfor. Den resulterende hvite suspensjon ble oppvarmet i 1 time til kokepunktet, hvoretter temperaturen ble senket til 4 3°C. Etter at suspensjonen var omrørt ved denne temperatur i tilsammen ca. 21 timer, ble det hvite faststoffet frafiltrert gjennom en trakt med fin glassfritte og vasket med ca. 8 ml deionisert vann, hvorpå det fikk lufttørke. Det ble således totalt oppnådd 6,14 g (90% utbytte) DOTMP som et fint hvitt faststoff. Analyse ved P-31 NMR viste en forbedring av renheten fra 96,89% for det DOTMP som var benyttet som utgangs-materiale til 98,37% for det gjenvundne DOTMP-produkt.

Eksempel 5

Rensning av DOTMP

I en 50 ml trehalset rundkolbe ble det anbragt 12,0 g

(36,0 mmol) 3N saltsyreoppløsning. Det ble tilsatt en rørestav, og HCl-oppløsningen ble bragt opp til kokepunktet under konstant omrøring.

Et 50 ml begerglass ble tilsatt 6,14 g (11,2 mmol) DOTMP fremstillet i Eksempel 4. En tilsvarende vektmengde deionisert vann ble tilsatt (341,1 mmol) og DOTMP bragt i oppløsning ved tilsetning av 1,94 ml (27,7 mmol) konsentrert ammoniumhydroksyd. Denne oppløsningen ble filtrert gjennom et papirfilter for å fjerne uoppløste faststoffer, og deretter under kraftig omrøring tilsatt i én porsjon til den tilbakeløpskokende saltsyre-oppløsningen. Det oppsto umiddelbart et hvitt bunnfall gjennom blandingen av de to vannklare oppløsningene. Suspensjonen ble oppvarmet til kokepunktet og fikk deretter omrøres i ca. en (1) time ved denne temperatur. Temperaturen i kolben ble deretter senket til ca. 4 3°C, hvoretter omrøringen fikk fortsette ved denne temperatur i totalt ca. 21 timer.

Det hvite faststoffet ble frafiltrert ved denne temperatur, vasket med 8 ml vann og lufttørket for å gi 5,90 g (87% utbytte) av renset DOTMP. Analyse ved P-31 NMR tydet på at en renhet på mer enn 99% DOTMP var oppnådd.

Eksempel 6

Rensning av DOTMP

Prøvene av 1,35 g og 2,7 g DOTMP fremstillet i Eksempel 2, ble slått sammen og malt til et fint pulver. En P-31 NMR-analyse av denne prøve indikerte at 6,40% ikke-DOTMP fosfor-holdige biprodukter forelå. En 1,00 g (1,82 mmol) prøve av dette DOTMP ble tilsatt til et lite glass (3-dram) med en 1,00 g porsjon vann og en rørestav. Denne oppslemmingen ble omrørt mens konsentrert ammoniumhydroksyd (315 /xl, 4,5 mmol) ble tilsatt i små porsjoner (42 /il) inntil fullstendig oppløsning. Et lite glass (4-dram) ble tilsatt 1,95 ml 3N HCl-oppløsning (5,85 mmol) og forsynt med en rørestav og en tilbakeløpskjøler. Oppløsningen ble bragt til kokepunktet ved å benytte et mineralolje-bad. Den ovenfor oppnådde DOTMP-oppløsning ble tilsatt til den kokende HCl-oppløsningen under omrøring, hvorved temperaturen sank til 7 5°C. Oppløsningen ble igjen bragt til kokepunktet og holdt ved denne temperatur i 1 time under konstant omrøring. Temperaturen ble deretter senket til 43°C og holdt der under konstant omrøring i totalt 21 timer. Det hvite bunnfallet ble deretter frafiltrert og vasket med fire porsjoner 0,5 ml kaldt vann. Det således rensede 0,7 2 g (72% utbytte) DOTMP viste kun 2,28% fosfor-holdige biprodukter ved analyse med P-31 NMR.

Eksempel 7

Rensning av DOTMP

Omkrystallisasjonen fra Eksempel 6 ble gjentatt bortsett fra at faststoffet etter 1 times tilbakeløpsbehandling ble frafiltrert i varm tilstand, vasket med varmt vann og tørket for å gi 0,84 g (84% utbytte) DOTMP. Dette materialet ble analysert ved P-31 NMR og funnet å inneholde kun 1,74% fosfor-holdige biprodukter, mens DOTMP-utgangsmaterialet inneholdt 6,4 0%.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for rensning av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) (DOTMP), karakterisert ved følgende trinn: (a) oppløsning av DOTMP i en vandig base; (b) tilsetning av oppløsningen fra trinn (a) til en sur opp-løsning som eventuelt holdes ved høyere temperatur for å utfelle DOTMP på nytt; (c) oppvarming av oppløsningen i tilstrekkelig lang tid til å sikre at utfelling av DOTMP har startet; (d) avkjøling av oppløsningen til en lavere temperatur, idet den får være ved denne temperatur i tilstrekkelig lang tid til å sikre utfelling av DOTMP; (e) frafiltrering av aminofosfonsyrekrystallene; og (f) vasking av krystallene med vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved ved at den vandige base i trinn (a) er ammoniumhydroksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den sure oppløsningen i trinn (b) er en oppløsning av en mineralsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at mineralsyren er saltsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at pH er fra 0 til 4.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingstiden i trinn (c) er fra 0,5 til 3 timer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppvarmingstiden er fra 0,5 til 1 time.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen i trinn (c) er fra 35 til 105°C.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at temperaturen er fra 70 til 105°C.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) til og med (e), gjentas minst én gang.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen i trinn (d) er i området fra romtemperatur til 95°C.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at temperaturen er i området fra 25 til 45°C.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at prosesstiden er fra 1 til 24 timer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at prosesstiden er fra 12 til 24 timer.