SK14302000A3 - Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom - Google Patents
Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom Download PDFInfo
- Publication number
- SK14302000A3 SK14302000A3 SK1430-2000A SK14302000A SK14302000A3 SK 14302000 A3 SK14302000 A3 SK 14302000A3 SK 14302000 A SK14302000 A SK 14302000A SK 14302000 A3 SK14302000 A3 SK 14302000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- acid
- radical
- group
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 N-substituted indole-3-glyoxylamides Chemical class 0.000 claims description 37
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 17
- 239000006071 cream Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDAGVUMNRGHHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=N1 DDAGVUMNRGHHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMRJRZJXQIBGQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C(C=O)(=O)NC1=C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)F)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 CAMRJRZJXQIBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- CAYGMWMWJUFODP-UWQYKGISSA-N Ratjadone Natural products CC=CC1OC(CC(O)C1C)C(O)C=CC=C(/C)CC(C)C=C(C)/C=C/C2CC=CC(=O)O2 CAYGMWMWJUFODP-UWQYKGISSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000337 alpha-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUKGDSYLOIXDTL-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[2-oxo-2-(pyridin-4-ylamino)acetyl]indol-6-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 GUKGDSYLOIXDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- GXMIHVHJTLPVKL-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N(C)C GXMIHVHJTLPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka indolyl-3-glyoxylamidov, ktoré nachádzajú všestranné použitie ako farmakodynamické aktívne zlúčeniny a ako syntézne elementy v farmaceutickej chémii.
Doterajší stav techniky
V patente Neth. Appl. 6502481 sú popísané zlúčeniny, ktoré majú protizápalový alebo antipyretický účinok a analgetickú aktivitu.
V britskej prihláške GB-PS 1 028 812 sa spomínajú deriváty indolyl-3-glykoxylovej kyseliny a ich amidov ako analgetický, antikonvulzívne a β-adrenergicky účinné zlúčeniny.
G. Domsche et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) popisuje 3-indolyl-glyoxylamidy, ktoré nie sú farmakologicky charakterizované.
E. Walton referuje v J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) o derivátoch indolyl-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré inhibičné pôsobia na glycerofosfát-dehydrogenázu a laktát-dehydrogenázu.
V európskom patente EP 675110 sú popísané amidy lH-indol-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré sú profilované ako sPLA2-inhibítory a môžu byť použité pri liečení septického šoku, pri pankreatitíde, pri liečení alergickej rinitídy a reumatickej artritídy.
Cielom predkladaného vynálezu je dať k dispozícii N-substituované indol-3-glyoxyamidy, ktoré disponujú ·· ···· • · • ·
- 2 protinádorovým účinkom a tým obohatiť dostupné lieky.
Menované zlúčeniny sú už známe ako liečivá s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/ imuno modulačným účinkom z DE-OS 196 36 150 A 1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je preto použitie N-substituovaných indol-3-glyoxyamidov amidov všeobecného vzorca 1 k príprave protinádorových prostriedkov, protinádorových prostriedkov
s obsahom účinnej látky podía vzorca 1 a ich použitie k liečeniu nádorových ochorení, | |
Rx V Xa z | R ?'R' |
R· A, | |
vzorec 1 | |
pričom zvyšky R, Ri, R2, R3, význam: | R^ a Z majú nasledujúci |
R = vodík, (Ci-Ce) -alkyl, pričom alkyl skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými fenylovými kruhmi |
a tento fenylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, (Ci-Ce)-alkylom, (Cj-CvHcykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cí-alkanolmi,
BB ···· • B
BB BB
B B B · · B B BB • · B · BBB
B B B B* B B B
BBB · B BB BBBB BB
- 3 trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj na fenylovej časti raz alebo viacero (Ci-Cg)alkylskupinami, atómami halogénov alebo benzylskupinami substituovanými trifluórmetylskupinami,
R zastupuje ďalej benzyloxykarbonylovú skupinu (skupinu Z) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok (boc-zvyšok), a ďalej acetylskupinu.
Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý je substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-Cé) -alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, kyano, halogén, trifluórmetyl, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, alkoxykarbonylamino a respektíve karboxylovou Ci-Cs-alkanolmi, alebo (Ci—C6) -alkylamino, (Ci-Cg)karboxylovou skupinou, skupinou esterifikovanou znamená pyridínový skelet vzorca 2 a ich N-oxid, a tohto N-oxid,
vzorec 2 pričom pyridínový skelet môže byť podlá volby viazaný na uhlíkové atómy 2, 3 a 4 kruhu a môže byť substituovaný substituentmi R= a Rg. Zvyšky R5 a Rg môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu mať význam (Ci-Cg)-alkyl, ako aj význam (Cj-C?)-cykloalkyl, (Ci—C.3)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogén a • · · ···· ··· • · · · · · · • · ··· · · · ···· · ·· ···· ·· ··· trifluórmetyl a ďalej predstavujú zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkoxy, pri ktorej je alkyl skupina k dispozícii cez atómy uhlíka 1-4.
Ri môže ďalej byť 2- respektíve 4-pyrimidinylový heterocyklus, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylskupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3-, a 4- a 8- chinolínový skelet substituovaný (Ci-C5)-alkylom, halogénem, nitroskupinou, aminoskupinou a zvyškom (Ci-Cg)-alkylamino, môže predstavovať 2-, 3-, a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíkové atómy kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetyl zvyšku môžu byť substituované skupinami (C;-C6)-alkyl, (Ci—Cg) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino.
Ri môže ďalej predstavovať pre prípad, že R = vodík, metylskupina alebo benzylskupina ako aj benzyloxykarbonylový zvyšok (zvyšok Z), terc.butoxykarbonylový zvyšok (zvyšok BOC) a acetylskupinu, ktoré znamenajú nasledujúce zvyšky:
-CH2COOH; -CH (CH3) COOH; - (CH3) 2-CH- (CH2) 2-CH-COO-; H3CH2C-CH (CH3) -CH (COOH) -; HO-H2C-CH-(COOH)-; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)NH- (CH2) 3-CH (COOH) -; H2N- (CH2) 4-CH (COOH)-; H2N-CO-CH2CH(COOH)-; HOOC-(CH2) 2-CH(COOH)-;
Ri môže byť ďalej - pre prípad, že R znamená vodík, skupinu Z, zvyšok BOC, acetylskupinu alebo benzylskupinu - zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, napríklad α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, a-izoleucyl, a-seryl, a-fenyl• · · · · · • ·
- 5 ···· · • · · · · ·· ···· ·· · alanyl, α-histidyl, α-prolyl, α-arginyl, α-lysyl, α-aspargyl a α-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny každej aminokyseliny existujú nechránené alebo môžu byť chránené. Ako ochranné skupiny aminofunkcie prichádzajú do úvahy zvyšok karboxybenzoxy (zvyšok Z) a terc.butoxylový zvyšok (BOC zvyšok), ako aj acetylskupina. V prípade aspargylového alebo glutamylového zvyšku, nárokovaného pre Ri, existuje druhá neviazaná karboxylová skupina ako volná karboxylová skupina alebo vo forme esteru s Οχ-Οβalkanolmi, napríklad ako metylester, etylester, respektíve terc.butylester.
Ďalej môže Ri znamenať skupinu allylaminokarbonyl-2metyl-prop-l-yl.
R a Ri môžu predstavovať spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, piperazínový kruh vzorca 3 alebo tvoriť homopiperazínový kruh, pokiaľ Ri predstavuje aminoalkylénovú skupinu, pri ktorom f~\ —N N—R v_y 7 vzorec 3
R? predstavuje alkylový zvyšok, znamená fenylový kruh, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, halogén, nitro, aminofunkčnou skupinou a (Ci-Ce)-alkylaminoskupinou. R7 ďalej znamená benzhydrylovú skupinu a bis-p-fluórbenzylhydrylovú skupinu.
R: môže znamenať vodík a (C1-C5)-alkyl skupinu, pričom ···· ·· · ···· ···· • · ·· ···· • · · · j· ···· · • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ···
- 6 alkylskupina je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg) -alkylom, (C3-C7)cykloalkylom, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Ci-Ce-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.
(Ci~C6)-alkylskupina uplatnená pre R2 môže byť ďalej substituovaná 2-chinolyskupinou a 2-, 3- a 4pyridylovým skeletom, obidva môžu byť zakaždým raz alebo viackrát substituované halogénmi, (Ci-CJ -alkylskupinami alebo (Ci-C6)-alkoxyskupinami. R- zastupuje ďalej aroylový zvyšok, pričom predstavuje arylovú časť fenylového kruhu príslušnú tomuto zvyšku, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg) -alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cfj-alkanolmi a trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.
R3 a Rj môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenať vodík, (Ci-C6) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-C6)alkanoyl, (Ch-Ce) -alkoxy, halogén a benzyloxy. Ďalej môžu R3 a R4 znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú (C1-C4)-ir.ono- alebo dialkyl, a (Οι-Οδ)-alkoxy-karbonylamino-funkciu alebo (Ci-Có) -alkoxy-karbonylamino- (Οι-Οε) -alkyl-funkciu.
Z zastupuje O alebo S.
Označením skupín alkyl-, alkanol-, alkoxy- alebo alkylamino sa rozumejú zvyšky R, Ri, R2, R3, R)z R5, R5, R7 ·· ···· ·· • · • · · · · • · · · · • .· · · · · • · · · · ·· ···· ·· a spravidla ako s priamymi tak tiež s rozvetvenými alkylskupinami, pričom alkylskupiny s priamym reťazcom môžu znamenať napríklad zvyšky ako metyl, etyl, n-propyl, n-hexyl a rozvetvené alkylskupiny ako izopropyl alebo terc.butyl, sa rozumejú zvyšky ako napríklad n-butyl, n-pentyl, napríklad zvyšky Cykloalkylom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Označenie halogén zastupuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.
Zlúčeniny môžu byť tiež použité ako adukty s kyselinami typu solí, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako je napríklad kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina glukónová, kyselina glukurónová, kyselina citrónová, kyselina embónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina jantárová a 2-hydroxy-etánsulfónová kyselina.
Ako zlúčeniny vzorca 1 tak tiež ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny vzorca 1 môžu byť spracované vo volnej forme alebo ako soli s fyziologicky znášanými kyselinami. Aplikácia sa môže uskutočňovať perorálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne alebo inhalačné.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jednej zo zlúčenín vzorca 1 alebo ich solí s fyziologicky znášanými anorganickými alebo organickými kyselinami a rovnako farmaceutický použitelnými nosičmi a/alebo riediacimi respektíve pomocnými látkami. Ako ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · ·*·· ··· ···· · ·· ···· ·· ··· aplikačné formy sú vhodné napríklad tablety, dražé, kapsle, infúzne roztoky alebo ampule, čipky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.
Spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu je popísaný v nasledujúcich reakčných schémach 1 a 2 ak aj vo všeobecných predpisoch. Všetky zlúčeniny možno pripraviť tak ako je popísané alebo analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = O, Ri = aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl, ak aj R2 = alkyl, aralkyl a heteroaralkyl, je možno získať podlá nasledujúcej schémy 1:
Schéma 1
·· ··«· ·· · • · ···· ·· ·· • · · · • · · β • · · . · · · • · · · • ·· ····
1. stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný na C-2 alebo fenylovom skelete, sa rozpustí v protickom, dipolárnom aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylopyrrolidón, dioxán, toluén alebo metylénchlorid, a po kvapkách sa pridáva v trojhrdlovej banke pod dusíkovou atmosférou k molárnej alebo v prebytku pripravovanej suspenzii použitej bázy ako napríklad nátriumhydrid, práškový hydroxid draselný, terc.butylát draselný, dimetylaminopyridín alebo nátriumamid - vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá napríklad žiadaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid, pripadne heteroalkylhalogenid, v danom prípade za pridania katalyzátora ako napríklad medi, a ponechá sa po nejakú dobu napríklad 30 minút až 12 hodín reagovať a teplota sa udržuje v oblasti od 0°C do 120°C s výhodou medzi 30°C až 80°C, najmä medzi 50°C až 65°C. Po ukončení reakcie sa reakční zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metylterc.butyléterom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením alebo sa olejovitý zvyšok čistí prekryštalizovaním, destiláciou alebo stĺpcovou prípadne rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 8:2 (obj./obj.), alebo zmes dichlórmetánu a etanolu v pomere 9:1 (obj./obj.).
• ·
• · · ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · • · ··
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný vyššie uvedeným predpisom stupňa 1, sa v dusíkovej atmosfére rozpúšťa v aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle ako je napríklad metyl-terc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, metylénchlorid alebo chloroform a pridáva sa v dusíkovej atmosfére k roztoku molárneho až 60 percentného prebytočného množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri, metylterc.butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride, pričom teplota sa udržuje medzi -5°C a 20°C. Potom sa reakčný roztok zahrieva na teplotu medzi 10°C a 130°C, s výhodou medzi 20°C a 80°C, zvlášť výhodne medzi 30°C a 50°C po dobu 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok takto vytvoreného chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofurándioxáne, dietyléteri, toluéne alebo tiež v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10°C a -15°C, s výhodou medzi -5°C a 0°C a za prítomnosti lapača kyseliny nechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy vyššie použité rozpúšťadlo na rozpúšťanie chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej. Ako lapač kyseliny sa použije trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, bázické iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, ak aj v prebytku do reakcie použitý primárny alebo sekundárny amín. Reakcia prebieha pri ·· ···· ·· ·· ···· teplote od 0°C do 120°C prednostne pri 20°C až 80°C, zvlášť výhodne medzi 40°C a 60°C. Po 1-3 hodinovej reakčnej dobe a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa prefiltruje hydrochlorid lapača kyseliny, filtrát sa vo vákuu zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z organického rozpúšťadla alebo sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza sa používa napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (95:5 obj./obj.).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych príkladov vyhotovenia znázornených na obr. la Murine leucemia L 1210:D-24851 p.o. a lb Murine leucemia L 1210-.D-24851 i.p.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podía týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, pre ktoré je základom schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce zlúčeniny, ktorých príslušné chemické označenie vyplýva z údajov v nasledujúcom prehľade. V tabuľkách la - j na stranách A - J sú zo všeobecných vzorcov 1 a substituentov Ri - R4 a Z zjavné štruktúry týchto zlúčenín a ich body topenia:
Príklad 1
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241) ·· ·· • ·
1. stupeň ·· • · · • · . · · • · '· ····
1-(4-fluórbenzyl)-indol
Do zmesi 2,64 g hydridu sodného (0, 11 mol, suspenzia v minerálnom oleji) v 100 ml dimetylsulfoxide sa pridá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5 hodiny na 60°C, potom sa nechá ochladiť a prikvapkáva sa 15,9 g ( 0,11 mol) 4-fluórbenzylchoridu. Roztok sa zahrieva na 60°C , ponechá stáť cez noc a potom sa naleje pri miešaní do 400 ml vody. Viackrát sa extrahuje celkom so 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje sa a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu: 21,0 g (96 % teórie), b.v. (0,5 mm): 140°C.
2. stupeň
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0°C a pod dusíkom po kvapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluórbenzyl)-indolu v 25 ml éteru. Zahrieva sa 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí rozpúšťadlo. Potom sa pridá k zvyšku 50 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -5°C a po kvapkách sa podrobí reakcii s roztokom 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridínu v 200 ml THF. Zahrieva sa 3 hodiny pod spätným chladičom a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. 4-Aminopyridínhydrochlorid sa odsaje, zrazenina sa premyje s THF, filtrát sa vákuovo zahustí a ·· ····
- 13 ·· ·· ·· * · · · · · · · • · · · · · t ···· · • ·' · · · ·· ···· ·· · zvyšok sa prekryštalizuje z esteru kyseliny octovej
Výťažky: 7, | 09 g (90 % | teórie) | |||
Bod topenia | : 225-226° | C | |||
Elementárna | analýza: | ||||
vypočítané | C 70,77 | H | 4,32 | N | 11,25 |
nájdené | C 71,09 | H | 4,36 | N | 11,26 |
Príklad 2. D 24242 N-(pyridín-4-yl)-(l-metyl-indol-3-yl) glyoxylamid
Príklad 3. D 24834 N-(pyridín-3-yl)-[1-4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 4. D 24835 N-(pyridín-3-yl)-(l-benzyl-indol-3-yl) · glyoxylamid
Príklad 5. D 24836 N-(pyridín-3-yl)-[1-(2-chlórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 6. D 24840 N-(4-fluórfenyl)-[1-(4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 7. D 24841 N-(4-nitrofenyl)-[1-(4-fluórbenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 8. D 24842 N-(2-chlórpyridín-3-yl)-[1-(4fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid ·· ···· ··
- 14 ····
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
9. D | 24843 | N-(pyridín-4-yl)-(1-benzylindol- 3-yl)-glyoxylamid |
10. D | 24848 | N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
11. D | 24849 | N-(4-fluórfenyl)-[1-(2-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
12. D | 24850 | N-(4-fluórfenyl)-[1-(3-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
13. D | 24851 | N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
14. D | 24852 | N-(pyridín-4-yl)-[1-(2-chlórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
15. D | 24853 | N-(pyridín-2-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
16. D | 24847 | N-(pyridín-4-yl)-[1-(2-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid |
17. D | 24858 | (4-fenyl-piperazín-l-yl)-[1-(4- fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid |
Príklad 18. D 24854 N-(pyridín-2-yl)-[ l-benzyl-indol-3yl]-glyoxylamid ·· ····
- 15 Príklad 19. D 25421 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-6etoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid ·· ·« • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· «·
Príklad 20. D 25422 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5etoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid
Príklad 21. D 25423 N-(pyridín-4-yl)[1-(4-fluórbenzyl)-6cyklopentyloxykarbonylamino-indol-3yl ]-glyoxylamid
Príklad 22
D 25420 4-(pyridín-4-yl)-piperazín-l-yl)-[1(4 — fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 23. D 24866 N-(3, 4,5-trimetoxybenzyl)-N(allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-lyl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
Príklad 24
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5metoxy-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 25
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5etoxykarbonylamino-indol-3-yl]-glyoxylamid
Východiskové stupne pre zlúčeniny pripravené podlá schémy syntézy 1 o všeobecnom vzorci 1, ktoré vyplývajú z tabulky 1.
- 16 · ··· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · « • · · ·* · ···· · ·· ···· ·· • · • ·
Pre koncový stupeň syntézy
24241 | D | 24242 | D | 24834 | D | 24835 |
24836 | D | 24840 | D | 24841 | D | 24842 |
24843 | D | 24848 | D | 24849 | D | 24850 |
24851 | D | 24852 | D | 24853 | D | 24847 |
24858 | D | 24854 | D | 25420 | D | 25422 |
25421 | D | 25423 |
všetky predstupne možno zakúpiť.
Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = 0, R, = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl a skupina allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-l-yl, ako aj R3 = alkyl, aralkyl a heteroalkylová skupina, ktoré tiež možno získať metódou syntézy podía schémy 2:
Schéma 2
1. stupeň
NaH, DMSO
2. stupeň
·· ···· • · · ·
- 17 Podía predkladanej schémy 2 boli získané zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834 (2. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabulku 1), ako aj ich príslušné predstupne D 24825, D 24831, D 24832 a D 24833 (1. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabulku 2 na strane K).
N-(pyridín-4-yl)-[1- (4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
1. stupeň
N-(pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru bol po kvapkách pridávaný pri 0°C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru. Zmes sa udržuje 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pri -5°C prikvapkáva suspenzia 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridínu v 500 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa pri miešaní zahrieva 3 hodiny na teplotu spätného toku a ponechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Zrazenina sa filtrovala, premyla vodou a suchá zlúčenina sa čistila na silikagélovom stĺpci (silikagél 60, firma Merck AG, Darmstadt) za použitia elučného prostriedku metylénchlorid/etanol (10:1, obj./obj.).
Výťažok: 9,8 g (43,3 % teórie)
Bod tuhnutia: od 250°C
2. stupeň ··
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid ·· ···« • ·
- 18 • · · ··· 9 • ·' · ·· ···· (D 24241)
N-(pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid získaný po
1. stupni bol podrobený reakcii podía benzylačného predpisu (strana 5) s 4-fluórbenzylchloridom a izolovala sa získaná zlúčenina D 24241.
Výťažok: 41 % teórie
Bod topenia: 224-225°C
Elementárna analýza:
vypočítané C 70,77 H 4,32 N 11,25 nájdené C 70,98 H 4,40 N 11,49
Všeobecný predpis pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa schémy 2
1. stupeň
K roztoku pripravenému pod dusíkovou atmosférou jednomolárneho až do 60 percent prebytkového množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle ako je napríklad dietyléter, metyl-terc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo tiež dichlórmetán, sa pri teplote medzi -5°C a +5°C po kvapkách pridáva rozpustený indolový derivát, rozpustený v rozpúšťadle ako napríklad v rozpúšťadle udanom vyššie pre oxalylchlorid, pričom indolový derivát môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na C-2 prípadne na fenylovom kruhu. Potom sa reakčný roztok zahrieva 1 až 5 hodín na teplotu medzi 10°C a 120°C, s výhodou medzi 20°C a 80°C, zvlášť výhodne medzi 30°C a 60°C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok chloridu (indol-3-yl)glyoxylovej kyseliny sa rozpustí respektíve suspenduje v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad • · • ·
- 19 ·· ···· ·· ♦
···· • · · · • · · • é ·* ·· ···· tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne, alebo tiež v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformanide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi -10°C a +10°C, prednostne na -5°C až 0°C a za prítomnosti lapača kyseliny sa ponechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy rozpúšťadlo použité k rozpusteniu chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej”. Ako lapače kyseliny nachádzajú použitie trietylamín, pyridín, dimetylaminopiridín, zásadité iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškovitý hydroxid draselný ako aj prebytočný, k reakcii použitý primárny alebo sekundárny amín. Reakcia prebieha pri teplote od 0°C do 120°C, s výhodou pri 20°C až 80°C, obzvlášť výhodne medzi 40°C a 60 °C. Po 1 - 4 hodinovej reakčnej dobe a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa filtruje, zrazenina sa premýva vodou, odsaje a suší sa vo vákuu. Žiadaná zlúčenina sa čistí prekryštalizovaním z organického rozpúšťadla alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza nachádza použitie napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (10:1 obj./obj.).
2. stupeň
Indol-3-yl-glyoxylamid získaný podľa vyššie uvedeného predpisu stupňom 1 sa rozpustí v protickom, dipolárne aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle ako napríklad sulfoxide, v izopropanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dimetyldimetylacetamide, N-metylpyrrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po ·· ····
- 20 ·· ··· ·· kvapkách sa pridáva k molárnej alebo v prebytku použitej suspenzii bázy, ktorá je pripravená pod dusíkovou atmosférou v trojhrdlovej banke, ako napríklad k hydridu sodnému, práškovému hydroxidu draselnému, terc.butylátu sodnému, dimetylaminopiridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá žiadaný alkyl-, aralkylrespektíve heteroalkylhalogenid buď nezriedený alebo v riediacom prostriedku, ktorý môže byť napríklad použitý tiež k rozpusteniu indol-3-yl-glyoxylamidu, rovnako za pridania katalyzátora, ako napríklad medi a ponechá sa určitý čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržuje v rozmedzí 0°C a 120°C, s výhodou medzi 30°C a 80°C, obzvlášť výhodne medzi 50°C a 80°C. Po ukončení reakcie sa dá reakčná zmes do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom, tetrahydrofuránom respektíve n-butanolom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením respektíve olejovitý zvyšok sa čistí destiláciou alebo stĺpcovou respektíve rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes metylénchloridu a dimetylchloridu v pomere 8:2 (obj./obj.) alebo zmes metylénchloridu a etanolu v pomere 9:1 (obj./obj.). Podlá týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, ktorých princíp je v schéme syntézy 2, boli pripravené zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834, ktoré boli tiež už predstavené podlá priebehu syntézy v reakčnej schéme 1 a vyplývajú z tabuľky 1. Predstupne týchto zlúčenín sú zrejmé z tabuľky 2 na strane K a L.
Zlúčeniny vykazujú dobrý, na dávkach závislý ·· ···· • ·
- 21 protinádorový účinok v nasledujúcich farmakologických modeloch:
Indoly, najmä D-24851 a D-24241 boli podrobené najskôr proliferačnému testu XTT /cytotoxickému testu (tab. 3 a tab. 3a). V tomto systéme testov sa skúmal vplyv substancií na proliferačné správanie nádorových bunečných línií. Pritom bol sledovaný cytotoxický potenciál týchto látok. Testovacia metóda je popísaná v práci Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Pri štúdiu boli použité nasledujúce nádorové bunečné línie:
bunečná línia KB epidermálneho karcinómu dutiny ústnej, bunečná línia L1210 lymfatickej leukémie myši, bunečná línia LNCAP karcinómu prostaty a bunečná línia SK-OV-3 karcinómu vaječníka.
Vo všetkých nádorových bunečných líniách bol velký počet rôznych indolov účinný. Najsilnejšie účinky ukázali D-24851 a D-24241, pričom D-24851 bol účinnejší ako D-24241 (tab. 3 a 4) . V ďalších porovnávacích štúdiách s D-24851 a D-24241 pri skúškach dutých vlákien na holej myši a na L1210 (myš) mohol byť u obidvoch zlúčenín pozorovaný silný, na dávkovaní závislý protinádorový účinok (tabulky 3 a 5) . Pri analýze dutých vlákien (Hohlfaser) boli obidve zlúčeniny skoro rovnako účinné, zatiaľ čo na L1210 účinkoval D-24851 po perorálnom a intraperitoneálnom podávaní výrazne silnejšie ako D-24241. Pri porovnaní s protinádorovými látkami, nachádzajúcimi sa na trhu, je D-24851 v leukemickom modeli vo vela prípadoch výrazne silnejšie účinný ako známe porovnávacie látky (tab. 5).
Ďalšou veľkou prednosťou D-24851 v porovnaní • · • · t ·
- 22 ·· ·«·· ·· • · · • · · ·· ···» s protinádorovými látkami, ktoré sú na trhu, je malá toxicita zlúčeniny (tab. 3 a 5) . S hodnotami LD50 1000 mg/kg p. o. a väčšími ako 1000 mg/kg i. p. disponuje zlúčenina velkou terapeutickou šírkou. Ďalej neboli pozorované žiadne fragmentácie DNA u D-24851. Tiež pokus hematopoese nepozmenil skúmané parametre krvi intraperitoneálnym podávaním D-24851.
V ďalšom chemoterapeutickom modeli Dunningovho nádoru na krysách mohol byť po niekoľkonásobnom perorálnom podávaní D-24851 zastavený rast nádoru a u niektorých zvierat bola dokonca pozorovaná regresia tumoru.
V pokuse KB na holej myši mohol byť rovnako podávaním obidvoch indolov D-24851 a D-24241 pozorovaný protinádorový účinok (tabuľky 3, 3a a 4) .
Pri štúdiách s bunečnými líniami L1210 nádoru lymfatickej leukémie myši sa ukázalo po intraperitoneálnom respektíve perorálnom podávaní D-24851 s 100 a 147 mg/kg viacnásobným podávaním výrazné, na dávkach závislé predĺženie doby života (obrázok la a obrázok lb).
Na základe dobrej terapeutickej šírke, ktorá bola experimentálne dokázaná, možno dávkovať účinnú látku vyššie ako známe obchodné nádorové liečivá.
Bez toho aby sa chcelo podľa nasledujúcich údajov obmedzovať rozsah vynálezu, je treba konštatovať, že je možné orálne dávkovať od cca 20 mg až do 500 mg denne. Pri intravenóznej aplikácii ako injekcie alebo ako infúzie možno podávať až 250 mg/deň alebo viacej podľa telesnej hmotnosti pacienta a individuálnej znášanlivosti.
- 23 ·· ···· · · · » · I » · · > · · ·· ····
Tabulka 3
Zhrnutie D-24851 podľa príkladu 13
D 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
Model | Výsl. | SK-OV-3 | KB | L1210 | LNCaP | MCF-7 | Tox. |
XTT (gg/mi) | EC50 | =0,003 | =0,017 | =0,017 | =0,003 | ||
1x ip (mg/kg) | DĽ50 | = 1000 | |||||
Ixperos (mg/kg) | DLso | > 1000 | |||||
dutí vlákna intraperitoneálne 4 x 46 mg/kg ip | % 1NH | bez účinku | 56 | 38 | |||
duté vlákna intraperitoneálne 4 x 147 mg/kg ip | % INH | 12 | 60 | 68 | |||
duté vlakna subkutánne 4 x 46 mg/kg ip | % INH | 44 | bez účinku | 47 | |||
duté vlákna subkutánne 4 x 147 mg/kg ip | % INH | 35 | 67 | 68 | |||
In vivo: | |||||||
1 x 681 mg/kg ip 1 x 464 mg/kg ip | % ILS | 0 18 | |||||
4 x 215 mg/kg ip 4 x 147 mg/kg ip | % ILS | 13 94 | |||||
7 x 100 mg/kg ip 7 x 147 mg/kg ip | % ILS | 35 59 | |||||
1 x 681 mg/kg po 4 x 215 mg/kg po 7 x 100 mg/kg po 7 x 147 mg/kg po | % ILS | 22 31 63 75 | |||||
7 x 46 mg/kg ip 2 x 215 mg/kg po | %WHI | 33 18 |
• ·
J» • · ··
- 24 ·· ···· ··
TabuXka 3a
Látka podľa príkladu | Nádorové bunky XTT | |||
D-číslo | KB | L 1210 | LNCAP | SK-OV-3 |
ECm fLiq/mll | ECm (uQ/ml| | EC» |ua/ml| | EC» fua/ml| | |
1 (D 24241) | 0.020 | 0.170 | >31,600 | 0,170 |
3 (D 24834) | 1.75 | 1.75 | 9.250 | 1,750 |
4(D 24835) | 17.5 | 1,750 | >31.6 | 9.200 |
6 (0 24840) | 3.100 | 1.750 | >31.6 | 17.5 |
9 (D 24843) | 0,050 | 0,090 | 3,240 | 1,750 |
10 (D 24848) | 4.060 | 1.75 | >31,6 | 7,220 |
11 (D 24849) | 4.590 | 1.750 | 17.500 | 4,250 |
12 (0 24850) | >31,6 | 0.017 | >31,6 | >31,6 |
13 (D 24851) | 0,017 | 0,017 | 0,030 | 0,030 |
14 (0 24852) | 1.75 | 1.75 | 17,5 | 2,58 |
15(0 24853) | >31.6 | 3.1 | >31,6 | >31,6 |
16(D 24847) | 4.59 | 1.75 | 17,500 | 4,250 |
Tabuľka 2 (D 24831) | 17.5 | 17.5 | 17.5 | 17.5 |
- 25 ·· ···· • · · • · • · • · ···· · ·· ·· · • · · · · • · · · • F · · · • · · · • ···· ·ι
Ďalšie experimentálne výsledky na zvieratách:
Pri Dunningovom nádore mohlo byť po podaní 7 x 100 mg/kg a 7 x 147 mg/kg p.o. D-24851 pozorované zastavenie rastu nádoru, u niektorých zvierat regresia nádoru. Testovanie kryštalickej formy neprinieslo v porovnaní s pôvodnou formou žiadne rozdiely.
D-24851 nespôsobuje žiadnu fragmetáciu DNA.
V experimente hematopoese sa intraperitoneálnym podávaním D-24851 nezmenil žiadny zo skúmaných parametrov krvi.
Tabuľka 4
D 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid podľa príkladu 1
Model | Výsl. | SK-OV-3 | KB | L1210 | LNCaP | MCF-7 | Tox. |
XTT (ng/ml) | EC» | =0,17 | =0,02 | =0,17 | >31,6 | ||
1 x ip (mg/kg) | DLm | «158 | |||||
1x per os (mg/kg) | DLso | >1000 | |||||
duté vlákna intraperitoneálne 4x15.8 mg/kg ip | % INH | 46 | 43 | bez účinku | |||
dutá vlákna subkutánne 4 x 158mg/kg ip | % INH | 81 | 68 | 33 | |||
In vivo: | |||||||
1 x 14 7 mg/kg ip | % ILS | bez účinku | |||||
1 x 30 mg/kg per os | % ILS | bez účinku | |||||
1 x 464 mg/kg per os | % ILS | 44 | |||||
4 x 30 mg/kg per os | %ILS | bez účinku | |||||
6 x 30 mg/kg per os | % ILS | bez účinku | |||||
14 x 30 mg/kg per os | % ILS | bez účinku | |||||
19 x 50 mg/kg per os | % ILS | 50 | |||||
2 x 46 4 mg/kg ip | %WHI | 22 | |||||
4 x 21.5 mg/kg ip | %WHI | bez účinku | |||||
2 x 215 mg/kg po | %WHI | 47 |
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ; ··· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ··
- 26 Tabulka 5
Porovnanie protinádorového účinku D-24851 respektíve D-24241 so štandardnými zlúčeninami
Látka
Tox.
mg/kg
L 1210 mg/kg
XTT EC 50 (pg/ml)
D-24851 | =1000 i.p. | 4x 147 i.p. 94% ILS | KB «0.017 L1210 «0.017 SKOV3 « 0.03 LNCAP « 0.03 |
D-24241 | « 158 i.p. | 19x 50 p.o. 50% ILS | KB «0.02 L1210 «0.17 SKOV3«0.17 LNCAP >31.6 |
Mitoxantron | 16 i.v. | 1 x 4.64 i.v. 144% ILS | KB - 0.174 L1210 <0.0003 SKOV3 -0.174 LNCAP -0.017 |
5-Fluoruracil | 1x 147 i.p. 72% ILS 4x 68.1 i.p 83% ILS |
Methotrexat ..... | 1x 53 7 i.p. | KB -0.007 |
39% ILS | L1210 n.d. SKOV3 . 31 6 LNCAP nd |
·· ···· • · · · · · ··· • · · · · · ·
- 27 - | • · · · · ···· · ·· ···· | ||
Etoposid | »158.0 i.p > 68.1 i.v. | 1 x 46.4 i.p. 56% ILS | — |
Ratjadon | -16.0 i.p. - 30.0 i.v. | 1x 1.47 i.p. 22% ILS | KB < 0.003 L1210 < 0.003 SKOV3<0.003 LNCAP<0.003 |
Epothilon B | »100.0 i.p. | 1x10 i.p. 44% ILS | KB -0.0002 L1210-0.0017 SKOV3-0.0031 LNCAP-0.014 |
Taxol | »158 i.p. | 1x 14.7 i.v. 22 % 1x 46.4 i.v. 61 % ILS | KB c 0.003 L1210< 0.003 SK0V3< 0.003 LNCAP< 0.003 |
Vincristin | » 3.0 i.v. | 1x1.0 i.p. 29% ILS | KB < 0.001 L1210 0.004 SK0V3 0.003 LNCAP 0.004 |
Adriamycin | » 27.0 i.v. | 1x14,7 i.v. 111% ILS | KB 0.15 L1210 0.174 SKOV3 0.089 LNCAP 0.17 |
Cisplatin | » 16.0 i.p. » 73.0 p.o. | 1x3.16 i.p. 38.9% ILS | L1210 0.30 |
Carboplatin | »158.0 i.p. »841.0 p.o. | 1x100 i.p. 41% ILS | |
Lobaplatin | » 34.0 i.p. | 1x14.7 i.p. 55.0% ILS | |
Cyclophosphamid | »340.7 i.v. | 1x46.4 i.v. 40% ILS | |
Ifosfamid | »732 i.p. | 1x316 i.p. 89% ILS | |
Miltefosin | » 46.4 i.p. »464-1000 p.o. | keine Wkg. |
·· ···· ··
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy všeobecného vzorca (1) na používanie ako protinádorové prostriedky, pričom zvyšky R, Rx, R2, R3, a Z majú nasledujúci význam:R = vodík, (Ci-Cg)-alkyl, pričom alkyl skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými fenylovými kruhmi a tento fenylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, (Ci-Cs)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj môžu byť na fenylovej časti substituované jednou alebo viacero (Cj-Cs)-alkylskupinami, atómami halogénov alebo benzylskupinou substituovanou trifluórmetyl skupinami,R zastupuje ďalej benzyloxykarbonylovú skupinu (skupinu Z) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok (boc-zvyšok), a ďalej acetylskupinu.·· BBBB- 29 Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý je substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, kyano, halogén, trifluórmetyl, hydroxy,BB • B B B BBBBB • B BBBBBB BBB • B BBB • B .B BBBBB B · B B • B BBBB BB B benzyloxy, nitro, amino, alkoxykarbonylamino a respektíve karboxylovou Ci-Cg-alkanolmi, alebo vzorca 2 a ich N-oxid, a tohto N-oxid, (Ci-Cg) -alkylamino, (Ci-Cô)karboxylovou skupinou, skupinou esterifikovanou znamená pyridínový skelet vzorec 2 pričom pyridínový skelet môže byť podľa voľby viazaný na uhlíkové atómy 2, 3 a 4 kruhu a môže byť substituovaný substituentmi Rs a Rs. Zvyšky R5 a Rs môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu mať význam (Ci-C6) -alkyl, ako aj význam (C3-C7) -cykloalkyl, (C1-C6)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogén a trifluórmetyl a ďalej predstavujú zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkoxy, pri ktorej je alkyl skupina k dispozícii cez atómy uhlíka 1-4.Ri môže ďalej byť 2- respektíve 4-pyrimidinylový heterocyklus, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylskupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3-, a 4- a 8- chinolínový skelet ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · • · ··· ···· • · ···'·· ···· · ·· ···· ·· ·- 30 substituovaný (Cj-Cs)-alkylom, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a zvyškom (Ci~C6)-alkyl-amino, môže predstavovať 2-, 3-, a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíkové atómy kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované skupinami (Ci-C5) -alkyl, (Ci-Ce) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-C6) -alkoxykarbonylamino.Ri môže ďalej predstavovať pre prípad, že R = vodík, metylskupina alebo benzylskupina ako aj benzyloxykarbonylový zvyšok (zvyšok Z), terc.butoxykarbonylový zvyšok (zvyšok BOC) a acetylskupinu, ktoré znamenajú nasledujúce zvyšky:-CH.’COOH; -CH (CHj) COOH; - (CHj) ?-CH-(CH.;) 2-CH-COO-; H3CH.-.C-CH (CHj)-CH (COOH)HO-H2C-CH- (COOH) -; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)HN=C(NH2)NH-(CH2) 3-CH (COOH)-; H2N-(CH2) «-CH (COOH)-; HZN-CO-CHZCH (COOH) -; HOOC- (CH>)2-CH (COOH) -;R- môže byť ďalej - pre prípad, že R znamená vodík, skupinu Z, zvyšok BOC, acetylskupinu alebo benzylskupinu - zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, napríklad α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, a-izoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, α-histidyl, a-prolyl, a-arginyl, a-lysyl, a-aspargyl a α-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny príslušných aminokyselín existujú nechránené alebo môžu byť chránené. Ako ochranná skupina aminofunkcie prichádza do úvahy zvyšok karboxybenzoxy (zvyšok Z) a terc.butoxylový zvyšok (BOC zvyšok), ako aj acetylskupina. V prípade aspargylového alebo glutamylového zvyšku, nárokovaného99 ···· • · · • · ···· · ·· 99 • · · · • e · * · · ·· ···· ·· · • · ·· • · · : ! :·· ·· pre R;, existuje druhá neviazaná karboxylová skupina ako volná karboxylová skupina alebo vo forme esteru s Ci-Cs-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester, respektíve terc.butylester.Ďalej môže Ri znamenať skupinu allylaminokarbonyl-2metyl-prop-l-yl.R a Ri môžu predstavovať spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, piperazínový kruh vzorca 3 alebo tvoriť homopiperazínový kruh, pokiaľ R; predstavuje aminoalkylénovú skupinu, pri ktorom vzorec 3R7 predstavuje alkylový zvyšok, znamená fenylový kruh, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci—Cô) -alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, halogén, nitro, aminofunkčnou skupinou a (Ci-Ce)-alkylaminoskupinou. R7 ďalej znamená benzhydrylovú skupinu a bis-p-fluórbenzylhydrylovú skupinu.R? môže znamenať vodík a (Ci-Ce) -alkyl skupinu, pričom alkylskupina je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg)-alkylom, (C3-C7) cykloalkylom, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Ci-C6~alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami. (C1-C5) -alkylskupina uplatnená pre R2 môže byť ďalej ·· ···· • · • · • 9 ···· ·· substituovaná 2-chinolvskupinou a 2-, 3- a 4pyridylovým skeletom, obidva môžu byť zakaždým raz alebo viackrát substituované halogénmi, (Ci-CJ -alkylskupinami alebo (Cj-C6) -alkoxyskupinami. R? zastupuje ďalej aroylový zvyšok, pričom predstavuje arylovú časť fenylového kruhu príslušnú tomuto zvyšku, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-C6) -alkylom, (C3-C?) -cykloalkylom, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanolmi a trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenať vodík, (Ci-Cs) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg)- alkanoyl, (Ci-C5)-alkoxy, halogén a benzyloxy. Ďalej môžu R3 a Rj znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú (C1-C4)-mono- alebo dialkyl, a (C1-C3) -alkoxy-karbonylamino-funkciu alebo (Ci-Cís) -alkoxy-karbonylamino- (C1-C5) -alkyl-funkciu.Z zastupuje O alebo S.
- 2. N-substituované indol-3-glyoxylamidy podía nároku so vzorcom la na používanie ako protinádorové prostriedky, vzorec la ‘2 ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • · 9 9 · · · • · ···’·» ···· 9 99 9999 ·9 9 pričom zvyšky znamenajú R = vodíkRi = 4- pyridyl, 4-fluórfenylR? = benzyl, 4-chlórbenzyl, 4-fluórbenzyl, 3-pyridylmetyl,4-brómbenzyl R3 a Rj = vodík aZ = kyslík.
- 3. Farmaceutický prípravok s protinádorovým účinkom, vyznačujúci sa obsahom aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca 1 respektíve la, prípadne tiež ako adukt s kyselinami typu solí, ako napríklad minerálnych kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, solí organických kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumárovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukurónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny embónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny jantárovej a 2-hydroxy-etánsulfónovej kyseliny ako aj pokial možno ich N-oxidov.
- 4. Používanie N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj ich fyziologicky • akceptovateľných aduktov s kyselinami typu solí pre prípravu protinádorových prostriedkov na liečenie nádorových «ochorení pri použití týchto prostriedkov a to predovšetkým nasledujúcich zlúčenín respektíve ich solí s fyziologicky znášanými kyselinami, prípadne pokiaľ možno aj ich N-oxidov:·· ····- 34 ·· ·· • · · * ·D 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamidD 24843 N-(pyridín-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid D 24850 N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]glyoxylamidD 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamidD 25505 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid HCl
- 5. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu účinnú látku jeden alebo viacero N-substituovaných indol-3yl-glyoxylamidov všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj prípadne ich fyziologicky znášané adukty s kyselinami typu solí, predovšetkým však jednu alebo viacero zlúčenín podlá nároku 4.
- 6. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látkuD 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid respektíve jeho hydrochlorid
- 7. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látkuD 24843 N-(pyridín-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
- 8. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látkuD 24850 N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
- 9. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu ·· ··«·- 35 ·* • · · 9 9 • 99 99 99 9 9 «· ··9 9 · 9 9 9 99 · · · ·9 9 9 9 » ·· ···· ·· · účinnú látkuD 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
- 10. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu účinnú látku jeden alebo viacero N-substituovaných indol-3yl-glyoxylamidov podlá všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj prípadne ich fyziologicky znášané adukty s kyselinami typu solí, a to aj pokial možno N-oxidov, predovšetkým jednej alebo viacero zlúčenín podlá nároku 4 ako aj 6 až 8, a farmaceutický použiteľný nosič a/alebo riediacu respektíve pomocnú látku vo forme napríklad tabliet, dražé, kapslí, infúznych roztokov alebo ampulí, čípkov, náplastí, inhalačné použiteľných práškových prípravkov, suspenzií, krémov a mastí.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19814838A DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
PCT/EP1999/001918 WO1999051224A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-03-22 | Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14302000A3 true SK14302000A3 (sk) | 2001-11-06 |
SK286393B6 SK286393B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=7863398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1430-2000A SK286393B6 (sk) | 1998-04-02 | 1999-03-22 | Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6232327B1 (sk) |
EP (1) | EP1071420B1 (sk) |
JP (2) | JP5253696B2 (sk) |
KR (1) | KR100583545B1 (sk) |
CN (1) | CN1148183C (sk) |
AR (1) | AR018175A1 (sk) |
AT (1) | ATE304352T1 (sk) |
AU (1) | AU768510B2 (sk) |
BG (1) | BG64838B1 (sk) |
BR (1) | BR9909902A (sk) |
CA (1) | CA2326833C (sk) |
DE (2) | DE19814838C2 (sk) |
DK (1) | DK1071420T3 (sk) |
EE (1) | EE04354B1 (sk) |
ES (1) | ES2249884T3 (sk) |
GE (1) | GEP20032967B (sk) |
HK (1) | HK1036408A1 (sk) |
HR (1) | HRP20000643A2 (sk) |
HU (1) | HUP0101530A3 (sk) |
ID (1) | ID26504A (sk) |
IL (2) | IL138737A0 (sk) |
IS (1) | IS2307B (sk) |
NO (1) | NO327721B1 (sk) |
NZ (1) | NZ507084A (sk) |
PL (1) | PL192779B1 (sk) |
RS (1) | RS49866B (sk) |
RU (1) | RU2262339C2 (sk) |
SK (1) | SK286393B6 (sk) |
TR (1) | TR200002853T2 (sk) |
TW (1) | TWI230608B (sk) |
UA (1) | UA70942C2 (sk) |
WO (1) | WO1999051224A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200006150B (sk) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
US6849656B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-01 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
EP1214298B1 (en) * | 1999-09-17 | 2012-05-30 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
US6541661B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-04-01 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
GB9928696D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Swan Thomas & Co Ltd | Optical devices and methods of manufacture thereof |
IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
IT1318641B1 (it) * | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2460347A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
US6903104B2 (en) | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
US7109227B2 (en) | 2002-08-26 | 2006-09-19 | National Health Research Institutes | Imidazolamino compounds |
CA2509222A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
DE10318611A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
CN1816543B (zh) * | 2003-06-05 | 2011-01-19 | 赞塔里斯有限公司 | 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 |
US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
EP1670787B1 (en) | 2003-09-11 | 2012-05-30 | iTherX Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
WO2006002887A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Baxter International Inc. | Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid |
DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
JP2008519036A (ja) * | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
KR101238525B1 (ko) | 2004-12-31 | 2013-02-28 | 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cetp 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체 |
JP5385605B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2014-01-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセットトランスポーターのモジュレーター |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
RU2008118001A (ru) * | 2005-10-06 | 2009-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы атф-зависимых транспортеров |
US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
BRPI0715324A2 (pt) | 2006-08-07 | 2015-06-23 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Composto de indol |
US20080241274A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-10-02 | Ziopharm Oncology, Inc. | Indibulin therapy |
EP1964835A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-03 | Centre National de la Recherche Scientifique | Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer |
CN101085779A (zh) * | 2007-07-11 | 2007-12-12 | 中国人民武装警察部队医学院 | 取代吲哚-3-基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途 |
GB0715103D0 (en) * | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Lectus Therapeutics Ltd | Calcium ion channel modulators and uses thereof |
GB0909441D0 (en) * | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Univ Sheffield | Novel indole derivatives |
US9585810B2 (en) | 2010-10-14 | 2017-03-07 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
PT2707101T (pt) | 2011-05-12 | 2019-05-30 | Proteostasis Therapeutics Inc | Reguladores da proteostase |
CA2845284C (en) | 2011-08-18 | 2018-03-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
CA2850022C (en) | 2011-09-27 | 2018-05-01 | Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. | 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis |
CN102942516B (zh) * | 2012-11-05 | 2015-02-25 | 宁波大学 | 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用 |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
CA2905509A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
IL225540A (en) * | 2013-04-02 | 2015-09-24 | Igal Nir | A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
CN105198788A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-30 | 蒋军荣 | 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用 |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1028812A (en) * | 1962-08-28 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Indole derivatives |
GB1089071A (en) * | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
FR2182915A1 (en) * | 1972-03-30 | 1973-12-14 | Nelson Res & Dev | Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics |
CA2126217A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Katsuhiro Shibayama | Agent for suppressing infiltration of eosinophilis |
US5405864A (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemotherapeutic maleimides |
PT675110E (pt) * | 1994-04-01 | 2002-11-29 | Lilly Co Eli | 1h-indole-3-glioxilamidas inibidoras da spla2 |
ES2124064T3 (es) * | 1995-06-07 | 1999-01-16 | Lilly Co Eli | Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas. |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
US6225329B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
WO1999046237A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
NZ507406A (en) * | 1998-04-28 | 2002-11-26 | Dresden Arzneimittel | New hydroxyindoles, their use as phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and a method of preparation |
JP2000239252A (ja) | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
WO2000067802A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
US7205299B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
DE102004031538A1 (de) | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
US20060280787A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
-
1998
- 1998-04-02 DE DE19814838A patent/DE19814838C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-22 NZ NZ507084A patent/NZ507084A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 AT AT99910372T patent/ATE304352T1/de active
- 1999-03-22 TR TR2000/02853T patent/TR200002853T2/xx unknown
- 1999-03-22 IL IL13873799A patent/IL138737A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-22 JP JP2000541995A patent/JP5253696B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-22 DK DK99910372T patent/DK1071420T3/da active
- 1999-03-22 HU HU0101530A patent/HUP0101530A3/hu unknown
- 1999-03-22 WO PCT/EP1999/001918 patent/WO1999051224A1/de active IP Right Grant
- 1999-03-22 ES ES99910372T patent/ES2249884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 CA CA002326833A patent/CA2326833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-22 UA UA2000116192A patent/UA70942C2/uk unknown
- 1999-03-22 PL PL343525A patent/PL192779B1/pl unknown
- 1999-03-22 SK SK1430-2000A patent/SK286393B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 EP EP99910372A patent/EP1071420B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 CN CNB998059234A patent/CN1148183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-22 BR BR9909902-0A patent/BR9909902A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 AU AU29349/99A patent/AU768510B2/en not_active Ceased
- 1999-03-22 EE EEP200000581A patent/EE04354B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 ID IDW20001988A patent/ID26504A/id unknown
- 1999-03-22 GE GEAP19995611A patent/GEP20032967B/en unknown
- 1999-03-22 DE DE59912562T patent/DE59912562D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 RS YUP-593/00A patent/RS49866B/sr unknown
- 1999-03-22 RU RU2000128035/15A patent/RU2262339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 KR KR1020007010934A patent/KR100583545B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-23 TW TW088104599A patent/TWI230608B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 AR ARP990101501A patent/AR018175A1/es unknown
- 1999-04-02 US US09/285,058 patent/US6232327B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-22 IS IS5635A patent/IS2307B/is unknown
- 2000-09-27 IL IL138737A patent/IL138737A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 NO NO20004916A patent/NO327721B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 HR HR20000643A patent/HRP20000643A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 BG BG104849A patent/BG64838B1/bg unknown
- 2000-10-31 ZA ZA200006150A patent/ZA200006150B/en unknown
-
2001
- 2001-03-19 US US09/810,604 patent/US20030023093A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-24 HK HK01107405A patent/HK1036408A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-04 US US10/309,204 patent/US7579365B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-20 US US11/894,591 patent/US20080027110A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-10 JP JP2011053448A patent/JP2011148809A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK14302000A3 (sk) | Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom | |
AU772745B2 (en) | Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect | |
US20020161025A1 (en) | N-substituted indole-3glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
US7452910B2 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
CZ20003483A3 (cs) | Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem | |
MXPA00009646A (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150322 |