[go: up one dir, main page]

SI9300286A - Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline - Google Patents

Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline Download PDF

Info

Publication number
SI9300286A
SI9300286A SI9300286A SI9300286A SI9300286A SI 9300286 A SI9300286 A SI 9300286A SI 9300286 A SI9300286 A SI 9300286A SI 9300286 A SI9300286 A SI 9300286A SI 9300286 A SI9300286 A SI 9300286A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
hydrogen
branched alkyl
group
Prior art date
Application number
SI9300286A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300286B (en
Inventor
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Rainer Endermann
Karl Georg Metzger
Klaus-Dieter Bremm
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4217776A external-priority patent/DE4217776A1/de
Priority claimed from DE4302155A external-priority patent/DE4302155A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SI9300286A publication Critical patent/SI9300286A/sl
Publication of SI9300286B publication Critical patent/SI9300286B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/20—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
Ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline
Izum se nanaša na ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline, na postopek za njihovo pripravo in na njihovo uporabo kot zdravilo.
Derivati aminopenten karboksilne kisline so znani iz J 63 287-754 A. Poleg tega so iz publikacije Chem. Ber. 106 (12), 2788 - 95 znani 2-okso-4,5-difenil-3,5ciklopentadien-l,3-dikarboksilati.
Iz EP-A 0.298.640 je znana spojina 2-amino-ciklopentan-karboksilna kislina, kot antimikrobiološko aktivna snov.
Izum se sedaj nanaša na ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline s splošno formulo (I)
A' R3R2N
T
CO-V-Ri (I), v kateri so A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni in pod pogojem, da vsaj eden od prej navedenih substituentov ni vodik, ali da stojijo za vodik, halogen, benzil, hidroksi ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran 1- do 2-krat enako ali različno s halogenom, hidroksi, fenilom, benziloksi, karboksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5, kjer sta
R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik, fenil ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ali vsakokrat B in D, E in G, ali L in M stojijo skupaj za ostanek s formulo
R6 ——-c ali =N-OH,
R7 kjer sta
R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, halogen ali nerazvejan ali razvejan alkil, alkoksi ali oksiacil z vsakokrat do 8 ogljikovimi atomi, benzil ali fenil, ali
E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo =0 ali =S, ali
B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo ostanek s formulo
G L kjer imata
D’ in G’ zgoraj naveden pomen od D in G, toda ne pomenita istočasno vodik in imata
G in L zgoraj naveden pomen
R2 stoji za vodik ali za amino zaščitno skupino, ali stoji za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1- do 2-krat enako ali različno substituiran s hidroksi, formilom ali z nerazvejanim ali razvejanim acilom z do 6 ogljikovimi atomi, ali s fenilom ali benzoilom, ki so v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituirani s halogenom, nitro, ciano, ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom z do 6 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 8 ogljikovimi atomi, ali stoji za benzoil, ki je v danem primeru substituiran, kot je opisano zgoraj, ali stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer
R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, benzil ali fenil, pri čemer so zadnji v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituirani s halogenom, hidroksi, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi, karboksi, ali z zgoraj uvedeno skupino -NR4RS, kjer imata
R4 in R5 zgoraj navedeni pomen, za fenil stoji, da je v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, nitro, trifluormetilom, trifluormetoksi, nerazvejanim ali razvejanim alkilom, acilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, za vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
kjer
R9 pomeni cikloalkil s 3 do 8 ogljikovimi atomi ali aril s 6 do 10 ogljikovimi atomi ali vodik, ali pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, pri čemer je alkil v danem primeru substituiran s ciano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil ali s skupino s formulo -NR11R12 ali R13-OC-, kjer
R11 in R12 stojita neodvisno drug od drugega za vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi ali fenil, in
R13 pomeni hidroksi, benziloksi, alkoksi z do 6 ogljikovimi atomi ali zgoraj uvedeno skupino -NRl0Rn, ali je alkil v danem primeru substituiran s cikloalkilom s 3 do 8 ogljikovimi atomi ali z arilom s 6 do 10 ogljikovimi atomi, ki je po svoji strani substituiran s hidroksi, halogenom, nitro, alkoksi z do 8 ogljikovimi atomi ali s skupino -NRnR12, kjer imata
R11 in R12 zgoraj navedeni pomen, in
R10pomeni vodik ali amino zaščitno skupino,
R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s fenilom, ali
R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
R14 pomeni vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, hidroksi, fenilom, karboksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi,
V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi ali fenil, pri čemer sta zadnja v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituirana s hidroksi, halogenom, nitro, ciano, karboksi, trifluormetilom, trifluormetoksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, v primeru fenila tudi z alkilom, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali za primer, da V stoji za -NH-skupino,
R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
R8 zgoraj navedeni pomen, v danem primeru v izomerni obliki, in njihove kislinske adicijske soli in kompleksi kovinskih soli.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko obstajajo tudi v obliki njihovih soli. V splošnem so tu navedene soli z organskimi ali anorganskimi bazami ali kislinami.
H kislinam, kijih lahko adiramo, sodijo prednostno halogenvodikove kisline, kot npr. klorovodikova kislina in bromovodikova kislina, še posebno klorovodikova kislina, nadalje fosforjeva kislina, dušikova kislina, žveplova kislina, mono- in bifunkcionalne karboksilne kisline in hidroksikarboksilne kisline, kot npr. ocetna kislina, maleinska kislina, malonska kislina, oksalna kislina, glukonska kislina, jantarna kislina, fumarna kislina, vinska kislina, citronska kislina, salicilna kislina, sorbinska kislina in mlečna kislina, kot tudi sulfonske kisline, kot npr. p-toluolsulfonska kislina, 1,5naftalindisulfonska kislina ali kamfersulfonska kislina.
Fiziološko neoporečne soli so lahko prav tako kovinske- ali amonijeve soli spojin v smislu predloženega izuma, ki imajo prosto karboksilno skupino. Posebno prednostne so npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli, kot tudi amonijeve soli, ki jih pridobimo iz amoniaka, ali organskih aminov, kot npr. etilamin, di- oz. trietilamnin, di- oz. trietanol amin, dicikloheksil amin, dimetil amino etanol, arginin, lizin, etilendiamin ali fenetil amin.
Amino zaščitne skupine v okviru izuma so običajne v peptidni kemiji uporabljene amino zaščitne skupine.
Semkaj prednostno sodijo: benziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzhiloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc.butoksikarbonil, aliloksikarbonil, viniloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, 3,4,5trimetoksibenziloksikarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, 2,2,2-triklorterc.butoksikarbonil, mentiloksikarbonil, 4-nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9metoksikarbonil (Fmoc), formil, acetil, propionil, pivaloil, 2-kloracetil, 2-bromacetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, benzil, 4-klorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ali benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4dinitrobenzil, 4-nitrofenil ali 2-nitrofenilsulfenil.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko obstajajo v steroizomernih oblikah, ki se obnašajo npr. ali kot slika in zrcalna slika (enantiomeri), ali ne kot slika in zrcalna slika (diastereomeri), oz. obstajajo kot diastereomema zmes ali kot Čisti cis- ali trans-izomeri. Izum se prav tako nanaša na antipode, racemne oblike, diastereomerne zmesi, kot tudi čiste izomere. Racemne oblike se dajo prav tako kot diastereomeri ločiti na znan način v stereomerne enotske sestavne dele. Ločevanje v stereoizomerne enotske spojine dosežemo npr. s kromatografsko racematno kolono diastereomernih estrov in amidov na optično aktivnih fazah. Poleg tega je možna kristalizacija diastereomernih soli.
Prednostne so spojine s splošno formulo (I), v kateri so A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni in pod pogojem, da vsaj eden od preje navedenih substituentov ni vodik, ali stojijo za vodik, halogen, benzil, hidroksi ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1-krat do 2-krat enako ali različno substituiran s halogenom, benziloksi, hidroksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5, kjer sta
R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali vsakokrat B in D, E in G ali L in M stojijo skupaj za ostanek s formulo R6
C ali =N-OH,
R7 kjer sta R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, fluor, klor, brom ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, benzil ali fenil, ali
E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo =0 ali =S, ali
B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo stanek s formulo kjer imata
D’ in G’ zgoraj navedeni pomen od D in G, toda istočasno ne stojita za vodik, in imata
G in L zgoraj navedeni pomen,
R2 stoji za vodik ali za Boc, benzil, benziloksi karbonil, alkiloksi karbonil ali 9-fluorenil-metiloksi karbonil (Fmoc), ali stoji za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi, formilom ali nerazvejanim ali razvejanim acilom z do 4 ogljikovimi atomi, ali s fenilom ali benzoilom, ki sta v danem primeru substituirana s halogenom, nitro, ciano ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom z do 4 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 6 ogljikovimi atomi ali za benzoil, ki je v danem primeru substituiran, kotje opisano zgoraj, ali stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer
R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, fenil ali benzil, pri čemer je zadnji v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom ali alkoksi z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali z zgoraj uvedeno skupino s formulo -NR4R5, kjer imata
R4 in R5 zgoraj navedeni pomen, za fenil stoji, da je v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, nitro, trifluormetilom, trifluormetoksi, nerazvejanim ali razvejanim alkilom, acilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR6R7 ali -SO2R8, kjer imajo
R6, R7 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
Ry
-CO^NHR10 kjer
R9 pomeni vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi ali benzil, in
R10 pomeni vodik, benziloksikarbonil, Fmoc ali terc.butiloksi-karbonil,
R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi ali benzil, ali
R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
R14 pomeni vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, hidroksi, ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi,
V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ali fenil, pri čemer so zadnji v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituirani s hidroksi, halogenom, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali v primeru, da V stoji za -NH-skupino,
R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
R8 zgoraj navedeni pomen, v danem primeru v izomerni obliki in njene kislinske adicijske soli in kompleksi kovinskih soli.
Posebno prednostne so spojine s splošno formulo (I), v kateri so
A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni, in pod pogojem, da vsaj eden od prej navedenih substituentov ni vodik, ali stojijo za vodik, fluor, klor, brom, benzil, hidroksi, ali stojijo za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1-krat do 2-krat enako ali različno substituiran s hidroksi ali benziloksi, ali stojijo vsakokrat B in D, E in G ali L in M skupaj za ostanek s formulo R6 =C ali =N-OH,
R7 kjer sta
R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, fluor, klor, brom ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali fenil, ali
E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo =0 ali =S, ali
B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo ostanek s formulo
D’ G’ ali kjer imata D’ in G’ zgoraj naveden pomen od D in G, toda istočasno ne stojita za vodik, sta G in L enaka ali različna in pomenita vodik ali metil,
R2 stoji za vodik, aliloksikarbonil, benzil, Boc ali Fmoc, ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 4 ogljikovimi atomi ali za skupino s formulo -SO2R8, kjer
R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, fenil ali benzil, pri čemer sta zadnja v danem primeru substituirana s hidroksi, fluoro, klorom, bromom, nitro, ciano, metilom, etilom ali metoksi, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
-CO^NHR10 kjer
R9 pomeni vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali benzil, in
R10 pomeni vodik, terc.butoksikarbonil ali Fmoc,
R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali
R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
R14 pomeni vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi,
V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali fenil, pri čemer sta zadnja v danem primeru substituirana s fluorom, klorom, bromom, nitro, ciano, metoksi, etoksi ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -so2r8, kjer sta
R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik, metil ali etil, in ima
R8 zgoraj navedeni pomen, ali v primeru, da V stoji za -NH-skupino,
R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
R8 zgoraj navedeni pomen, v danem primeru v izomerni obliki, in njihove kislinske adicijske soli in komplekse kovinskih soli.
Poleg tega smo odkrili postopke za pripravo spojin v smislu predloženega izuma s splošno formulo (I), označene s tem, da [Α] spojine s splošno formulo (II)
(II), v kateri imajo
A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, v organskih topilih, prednostno dioksanu, presnovimo najprej s (Cx-C3)-trialkil silil azidi, takoj nato z etri, v prisotnosti vode, v spojine s splošno formulo (III)
(III), v kateri imajo
A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in v naslednjem koraku presnovimo s kislinami, prednostno solno kislino, ob odprtju obroča v spojine s splošno formulo (la)
(la), v kateri imajo
A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in v danem primeru sledi takoj nato eliminacija s kislinami, prednostno solno kislino, ali [Β] pretvorimo spojine s splošno formulo (IV)
v kateri imajo
A, B, D, E, L, M in T zgoraj navedeni pomen, s presnovitvijo s klorsulfonilizocianatom, najprej v spojine s splošno formulo (V)
v kateri imajo
A, B, D, E, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in takoj nato sprostimo s kislinami, prednostno solno kislino, ob odprtju obroča, aminsko- in karboksi funkcionalno skupino, ali [C] pretvorimo spojine s splošno formulo (VI)
(VI), v kateri imajo
B, D, E, G, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in
R15 stoji za Cj^-C^j-alkil, s presnovitvijo z amini s splošno formulo (VII)
H2N-R16 (VII), v kateri
R16 stoji za benzil, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, NO2, ciano ali C^C^-alkilom, ali stoji za ostanek s formulo -CH(C6H4-pOCH3)2, v organskih topilih, v danem primeru v prisotnosti baze, v spojine s splošno formulo (VIII)
(Vin), v kateri imajo
B, D, E, G, L, M, R15 in R16 zgoraj navedeni pomen, in takoj nato z dvakratnim hidrogeniranjem najprej reduciramo dvojno vez, čemur sledi sprostitev amino funkcionalne skupine in v zadnjem koraku ester karboksilne kisline umilimo s kislinami, in načelno substituente A - T, v danem primeru derivatiziramo pod predvklopitvenim blokiranjem aminofunkcionalne skupine s presnovitvijo zaščitnih skupin po običajnih postopkih, npr. z oksidacijo, redukcijo ali alkiliranjem, in v primeru kislin, estre umilimo po običajnih postopkih in v primeru za V in R1 zgoraj navedenih drugih definicij, derivatiziramo prav tako po običajnih postopkih, kot je npr. amidiranje, sulfoniranje, ali sulfoamidiranje, v danem primeru v prisotnosti pomagal, kot so katalizatorji in dehidratizacijska sredstva, izhajajoč iz ustreznih karboksilnih kislin, v danem primeru pod predvklopitveno aktivacijo, in v primeru čistih enantiomerov izvedemo ločitev racemata.
Postopek v smislu predloženega izuma lahko zgledno pojasnimo z naslednjo formulsko shemo:
[Α]
NaBH4, H3COH ▼
HCl
-►
[Β]
CH,
1. asozN=c=o
2. N^SOg
CH,
HCl
HN
CH,
H,N CO,H
Kot topila za posamezne korake postopkov [Α], [Β] in [C] pridejo v poštev voda in vsa inertna organska topila, ki se pod reakcijskimi pogoji ne spremenijo. Semkaj sodijo prednostno alkoholi kot metanol, etanol, propanol, izopropanol, etri, kot dietileter, dioksan, diizopropileter, tetrahidrofuran, glikolmonometileter ali glikoldimetileter, ali klorirani ogljikovodiki, kot kloroform ali metilenklorid, ali amidi, kot dimetilformamid, dimetilacetamid ali triamid heksametilfosforjeve kisline ali led ocet, dimetilsulfoksid, acetonitril ali piridin. Za posamezne korake so prednostni diizopropileter, dietileter, dioksan, metanol, etanol in diklormetan.
Reakcijske temperature lahko variiramo v velikem območju. V splošnem delamo med -78°C in + 150°C, prednostno med -10°C in +100°C.
Presnove lahko izvedemo pri normalnem tlaku, toda tudi pri povišanem ali znižanem tlaku (npr. 0,5 do 80 bar). Splošno delamo pri normalnem tlaku ali pri povišanem tlaku od 3 do 80 bar.
Pri izvedbi postopkovnih izvedb v smislu predloženega izuma [Α], [Β] in [C], je razmerje pri reakciji udeležnih snovi poljubno. Splošno pa delamo z molarnimi količinami reaktantov. Izolacijo in čiščenje substanc v smislu predloženega izuma izvedemo prednostno tako, da topilo v vakuumu oddestiliramo in da v danem primeru najprej po ohladitvi na ledu pridobljen kristaliničen ostanek v primernem topilu prekristaliziramo. V nekaterih primerih je lahko smiselno spojine v smislu predloženega izuma očistiti s kromatografijo.
Kot oksidacijska sredstva so primerna npr. vodikov peroksid, natrijev perjodat, perkisline kot m-klorperbenzojska kislina ali kalijev permanganat. Prednostni so vodikov peroksid, m-klorperbenzojska kislina in natrijev perjodat.
Kot baze so primerni organski amini (trialkil(Cl-C6)amini), kot npr. trietilamin ali heterocikli, kot piridin, metilpiperidin, piperidin ali morfolin. Prednosten je trietilamin.
Kot kisline za odprtje obroča (V) uporabljamo splošno mineralne kisline. Prednostno pri tem uporabimo klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, žveplovo kislino, fosforjevo kislino ali tudi zmesi navedenih kislin. Prednostna je klorovodikova kislina.
Kot kisline za deblokiranje (III) so primerne C^-Cg-karboksilne kisline, kot npr. ocetna kislina ali propionska kislina. Prednostna je ocetna kislina.
Kislino splošno uporabimo v količini od 2 mol do 30 mol, prednostno od 5 mol do 15 mol, vsakokrat glede na 1 mol spojin s splošnimi formulami (III) in (V).
Umiljenje estrov karboksilnih kislin izvedemo po običajnih postopkih, tako da estre v inertnih topilih obdelamo z običajnimi bazami, pri čemer lahko najprej nastale soli z obdelavo s kislino pretvorimo v proste karboksilne kisline.
Umiljenje estrov karboksilnih kislin lahko prav tako izvedemo z eno izmed zgoraj navedenih kislin.
Kot baze so za umiljenje primerne običajne anorganske baze. Semkaj sodijo prednostno alkalijski hidroksidi ali zemljo alkalijski hidroksidi, kot npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali barijev hidroksid, ali alkalijski karbonati, kot natrijev- ali kalijev karbonat ali natrijev hidrogenkarbonat, ali alkalijski alkoholati, kot natrijev etanolat, natrijev metanolat, kalijev etanolat, kalijev metanolat ali kalijev terc.butanolat. Posebno prednostno uporabimo natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid.
Kot topilo je za umiljenje primerna voda ali za umiljenje običajna organska topila. Semkaj sodijo prednostno alkoholi, kot metanol, etanol, propanol, izopropanol ali butanol, ali etri, kot tetrahidrofuran ali dioksan, ali dimetilformamid ali dimetilsulfoksid. Posebno prednostno uporabljamo alkohole kot metanol, etanol, propanol ali izopropanol. Prav tako je možno, da uporabimo zmesi navedenih topil.
Umiljenje splošno izvedemo v temperaturnem območju od 0°C do +100 °C, prednostno od +20 °C do +80 °C.
Splošno umiljenje izvedemo pri normalnem tlaku. Mogoče pa je tudi delati pri podtlaku ali nadtlaku (npr. ob 0,5 do 5 bar).
Pri izvedbi umiljenja uporabimo bazo ali kislino v splošnem v količini od 1 do 3 mol, prednostno od 1 do 1,5 mol glede na 1 mol estra. Posebno prednostno uporabimo molarne količine reaktantov.
Pri izvedbi reakcije nastajajo v prvem koraku soli spojin v smislu predloženega izuma kot vmesni produkti, ki jih lahko izoliramo. Kisline v smislu predloženega izuma dobimo z obdelavo soli z običajnimi anorganskimi kislinami. Semkaj sodijo prednostno mineralne kisline, kot npr. klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, žveplova kislina ali fosforjeva kislina. Pri pripravi karboksilnih kislin se je kot koristno pokazalo nakisati bazično reakcijsko zmes umiljenja v drugem koraku brez izolacije soli. Kisline lahko nato izoliramo na običajen način.
Zgledno za zgoraj navedene možnosti derivatizacije, naj tu pojasnimo amidiranje in sulfoniranje oz. sulfonamidiranje.
Amidiranje izvedemo splošno v inertnih topilih v prisotnosti baze in dehidratizacijskega sredstva.
Kot topila so pri tem primerna inertna organska topila, ki se pod reakcijskimi pogoji ne spremenijo. Semkaj sodijo halogenogljiikovodiki kot diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, trikloetan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan ali tri18 kloretilen, ogljikovodiki kot benzoi, ksilol, toluol, heksan, cikloheksan ali naftne frakcije, nitrometan, dimetilformamid, acetonitril ali triamid heksametilfosforjeve kisline. Prav tako je možno, da uporabimo zmesi topil. Posebno prednosten je diklormetan.
Kot baze za amidiranje so primerne običajne bazične spojine. Semkaj sodijo prednostno alkalijski in zemljoalkalijski hidroksidi kot litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali barijev hidroksid, alkalijski hidridi kot natrijev hidrid, alkalijskiali zemljoalkalijski karbonati kot natrijev karbonat, kalijev karbonat ali alkalijski alkoholati kot npr. natrijev metanolat ali -etanolat, kalijev metanolat ali -etanolat ali kalijev-terc.builat, ali organski amini kot beziltrimetilamonijev hidroksid, tetrabutilamonijev hidroksid, piridin, trietilamin ali N-metilpiperidin.
Amidiranje izvedemo splošno v temperaturnem območju od 0°C do 150°C, prednostno pri 25°C do 40°C.
Amidiranje izvedemo splošno pri normalnem tlaku. Je pa tudi možno, da postopek izvedemo pri podtlaku ali nadlaku (npr. v območju od 0,5 do 5 bar).
Kot dehidratizacijski reagenti so primerni karbodiimidi kot npr. diizopropilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid ali N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimidhidroklorid ali karbonilne spojine kot karbonildiimidazol ali 1,2-oksazolijeve spojine kot 2-etil-5-fenil-l,2-oksazolijev 3-sulfonat ali anhidrid propanfosforjeve kisline ali izobutilkloroformat ali benzotriazoliloksi-tris-(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat ali difenilester amid fosfonske kisline ali klorid metansulfonske kisline, v danem primeru v prisotnosti baz kot je trietilamin ali N-etilmorfolin ali N-metilpiperidin ali dicikloheksilkarbodiimid in N-hidroksisukcinimid.
Sulfoniranje ali sulfoamidiranje izvedemo v zgoraj omenjenih inertnih topilih, v danem primeru z dodatkom prav tako zgoraj uvedenih baz in dehidratizacijskih sredstev.
Sulfoniranje in sulfoamidiranje izvedemo splošno pri normalnem tlaku. Je pa tudi možno, da postopek izvedemo pri podtlaku ali nadtlaku (npr. v območju od 0,5 do 5 bar).
Sulfoniranje in sulfoamidiranje izvedemo splošno v temperaturnem območju od 0°C do +150°C, prednostno od +25°C do +40°C.
Za amidiranje so primerni v splošnem v literaturi znani, tržno razpoložljivi amini in njihovi derivati.
Sulfoniranje in sulfoamidiranje izvedemo splošno prav tako z običajnimi sulfonskimi kislinami in njihovimi aktiviranimi derivati.
Zaestrenje kislin izvedemo po običajnih postopkih, tako da presnovimo kisline v danem primeru v enem izmed zgoraj navedenih topil, v prisotnosti katalizatorja, z ustreznimi alkoholi. Prednostno uporabimo ta alkohol tudi kot topilo.
Kot katalizatorje lahko uporabimo anorganske kisline, kot npr. žveplovo kislino ali anorganske kislinske kloride, kot npr. tionilklorid, ali p-toluolsulfonsko kislino.
Splošno uporabimo 0,01 do 1, prednostno 0,05 do 0,5 mol katalizatorja glede na 1 mol reakcijskega partnerja.
Tako zaestrenje kot tudi amidiranje lahko v danem primeru poteče preko aktiviranih stopenj karboksilnih kislin, kot npr. kislinskega halogenida, ki ga lahko pripravimo iz ustrezne kisline s presnovitvijo s tionilkloridom, fosforjevim trikloridom, fosforjevim pentakloridom, fosforjevim tribromidom ali oksalilkloridom.
Kislinske adicijske soli spojin s formulo (I) lahko pridobimo na enostaven način po običajnih postopkih za tvorbo soli, npr. z raztopitvijo spojine s formulo (I) v primernem topilu in dodatkom kisline, npr. klorovodikove kisline, in jih izoliramo na znan način, npr. s filtracijo, in v danem primeru jih očistimo s spiranjem z inertnim organskim topilom.
Odstranitev amino zaščitnih skupin izvedemo na znan način.
Pretvorbo dvojnih vezi v karbonilni funkcionalni skupini izvedemo z ozonolizo in redukcijo ozonida z redukcijskimi sredstvi kot npr. dimetilsulfoksidom, cinkom ali (C^-C^-trialkilfosfinom.
Redukcijo alkoksikarbonilnih spojin ali aldehidov do ustreznih alkoholov izvedemo splošno s hidridi, kot natrijevim borohidridom ali kalijevim borohidridom, prednostno z natrijevim borohidridom, v inertnih topilih kot etrih, ogljikovodikih ali alkoholih ali njihovih zmeseh, prednostno v etrih, kot npr. dietiletru, tetrahidrofuranu ali dioksanu, ali alkoholih, kot etanolu, v primeru ketonov in aldehidov prednostno z natrijevim borohidridom v etanolu v temperaturnem območju 0°C do +150°C, prednostno od +20°C do +100°C, pri normalnem tlaku.
Uvedbo dvojnih vezi izvedemo splošno s pretvorbo alkoholov v ustrezne mezilate, tozilate, bromide, jodide ali arilselenil spojine, prednostno z 2-nitrofenilselenocianatom in tri-n-butilfosfinom, in temu sledečo eliminacijo odhodnih skupin z bazami, prednostno z enim izmed zgoraj navedenih organskih aminov, ali z eliminacijo selenilnih skupin z oksidacijo, prednostno z H2O2 v H2O / THF.
Kot topila za alkiliranje so primerna običajna organska topila, ki se pod reakcijskimi pogoji ne spremenijo. Semkaj sodijo prednostno etri, kot dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ali ogljikovodiki, kot benzoi, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ali naftne frakcije, ali halogenogljikovodiki kot diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ali klorbenzol, ali ocetni estr ali trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforjeve kisline, acetonitril, aceton ali nitrometan. Prav tako je možno, da uporabimo zmesi navedenih topil. Prednosten je diklormetan.
Alkiliranje izvedemo v zgoraj navedenih topilih, pri temperaturah od 0°C do + 150°C, prednostno pri sobnih temperaturah do + 100°C, pri normalnem tlaku.
Hidrogeniranje (redukcije, cepitve zaščitnih skupin) izvedemo v splošnem v enem izmed zgoraj navedenih topil, kot alkoholih, npr. metanolu, etanolu ali propanolu, v prisotnosti žlahtno kovinskega katalizatorja, kot je platina, platina/C, paladij, paladij na oglju ali Raney-nikelj, v primeru dvojne vezi spojine s splošno formulo (VIII) je prednostno z H2/platini ali z H2/paladiju.
Kot katalizatorje uporabljamo splošno kisline. Semkaj sodijo prednostno anorganske kisline, kot npr. solna kislina ali žveplova kislina, ali organske sulfon- ali karboksilne kisline, kot npr. metansulfonska kislina, etansulfonska kislina, benzolsulfonska kislina, toluolsulfonska kislina, ocetna kislina ali propionska kislina.
Hidrogeniranje lahko izvedemo pri normalnem, povišanem ali znižanem tlaku (npr.
0,5 - 5 bar).
Katalizatorje in baze splošno uporabljamo v količini od 0 mol do 10 mol, prednostno od 1,5 mol do 3,5 mol, vsakokrat glede na en mol spojin s splošnimi formulami (IV), (V), (VI) in (VIII).
Kislino v splošnem uporabljamo v količini od 2 mol do 30 mol, prednostno od 5 mol do 15 mol, vsakokrat glede na 1 mol spojin s splošnimi formulami (IV), (V), (VI) in (VIII).
Spojine s splošno formulo (II) so večinoma nove in jih lahko npr. pripravimo tako, da spojine s splošno formulo (IX)
(IX) v kateri imajo
A, B, D, L, M in T zgoraj naveden pomen najprej z bazičnim umiljenjem, prednostno z litijevim hidroksidom / H2O v enem od zgoraj navedenih topil, prednostno tetrahidrofuranu, sprostimo ustrezne dikarboksilne kisline, ki jih takoj nato presnovimo z anhidridom propionske kisline.
Spojine s splošno formulo (IX) so znane ali jih lahko pripravimo po običajnih postopkih [prim. H.J. Gais, J. Org. Chem. 1989,54,5115].
Spojine s splošnimi formulami (V) in (VIII) so nove in jih lahko npr. pripravimo po zgoraj uvedenem postopku.
Spojine s splošno formulo (IV) so znane ali jih lahko pripravimo po običajnem postopku.
Spojine s splošno formulo (VI) so v glavnem znane ali jih lahko pripravimo po postopkih, ki so znani iz literature [prim. Joe. 1983, 48, 5364; JACS, 1951, 73, 4286; JACS, 1978,100, 6728],
Amini s splošno formulo (VII) so znani in jih lahko pripravimo po običajnih postopkih ali jih lahko kupimo.
Spojine s splošno formulo (la) so nove in jih lahko pripravimo po enem zgoraj uvedenih postopkov.
Čiste enantiomere lahko pridobimo tako da, izhajajoč iz racemata, najprej blokiramo amino funkcionalno skupino z zaščitno skupino, prednostno Fmoc, ki jo takoj nato presnovimo s kiralnimi amini, kot npr. fenetilaminom ali (-)-kininom, prednostno s fenetilaminom, ki kristalizira ustrezne diastereomerne soli in v zadnjem koraku odcepimo zaščitno skupino, npr. s tekočim amoniakom.
Postopek lahko zgledno pojasnimo z naslednjo formulsko shemo:
(S)-(-)-FenetilaminJt H3 \ZH fl' NHy -► \ / * 2>Ha
Fmoo-HN CO^H
Fmoc-HN' 'CC©
Fmoc-HN (R)-f)- Fenetilamin Kristalizacija
HsC H l.fUNHj
2. HCl
(-)-Enantiomer
H/J CO2H
CO©
Fmoc =
O \ II O-C23
Predloženi postopki priprave so podani samo za ponazoritev. Priprava spojin v smislu izuma s splošnima formulama (I) in (la) ni omejena na ta postopek, na enak način za pripravo je uporabna vsaka modifikacija tega postopka.
Spojine v smislu predloženega izuma s splošno formulo (I) in njihove kislinske adicijske soli imajo močna antimikrobiološka in antimikotična delovanja. Tako imajo npr. zelo širok antimikotičen spekter delovanja, še posebno proti dermatofitom in kvasovkam, kot tudi bifaznim glivam, npr. proti vrstam Candida, kot Candida albicans, vrstam Epidermophyton, kot je Epidermophyton Floccosum, vrstam Aspergillus, kot je Aspergillus niger in Aspergillus fumigatus, vrstam Trichophoyton, kot je Trichophyton mentagrophytes, vrstam Microsporon, kot so Microsporn felineum kot tudi vrstam Torulopsis, kot je Torulopsis glabrata. Naštevanje teh mikroorganizmov na noben način ne predstavlja omejevanja zatiranih klic, ampak ima le pojasnevalni značaj.
Legenda k tabeli A
Spojine v smislu izuma preizkusimo v aplikacijskih nočnih podkrožnega (sc) ali oralnega (po) odmerka na modelu mišje-kandidoze na njihovo antimikotično in vivo učinkovitost.
Samce CF^SPF-miši inficiramo s l-3xl06 trosnimi celicami C.ablicans na žival, z injekcijo suspenzije klic v fiziol. NaCl-raztopini (0,2 ml/žival) v repno veno. Neobdelane kontrolne živali razvijejo pod temi infekcijskimi pogoji ledvično kandidozo in umre do 95-100 % uporabljenih živali v 6 dneh po injekciji zaradi te infekcije. Če inicirane živali 2-krat dnevno, s pričetkom na dan infekcije, obdelujemo s spojinami v smislu izuma oralno ali parenteralno, v dozah 2 x 25 do 2 x 50 mg/kg telesne teže preko 2 - 5 dni preživi infekcijo 60 - 90 % živali v dobrem stanju. Števila klic C. albicans v ledvicah inficiranih in obdelanih živali ležijo 4 dan p.i. povprečno za 2 desetiški potenci pod tistimi od neobdelanih, inficiranih kontrolnih živali.
V naslednji tabeli so prikazani in vivo učinki nekaterih spojin v smislu izuma na modelu mišje kandidoze.
a
TABELA A:
Primer št. Kontrola Doza [mg/kg, 2 x dnevno] Aplikacija Število preživelih živali 1/10
1 25,50 sc,po 7/10
2 25 sc,po 9/10
9 25 sc 3/10
32 10 sc,po 10/10
37 10 sc,po 10/10
41 50 po 7/10
45 25 po 10/10
46 25 po 8/10
47 25 Po 8/10
49 10 po 8/10
Kot indikacijska področja v humani medicini lahko npr. navedemo:
dermatomikoze in sistemske mikoze, povzročene z, kot so Trichophyton metagrophytes in druge vrste Trichophton, vrste Microsporon kot tudi Epidermophyton floccosum, kvasovke in bifazne glive, kot tudi plesni.
Kot inikacijska področja v veterini lahko npr. navedemo:
vse dermatomikoze in sistemske mikoze, še posebno take, ki jih povzročijo zgoraj navedeni povzročitelji.
Spojine v smislu predloženega izuma imajo poleg tega nepredviden, pomemben antibakterijski spekter delovanja.
Antibakterijsko učinkovite so pri manjši toksičnosti proti gram pozitivnim klicam, predvsem tudi proti takim klicam, ki so rezistentne proti različnim antibiotikom, kot npr. Penicilline, Cephalosporine, Tetrazykline, Makrolide, Chinolone.
Te pomembne lastnosti omogočajo njihovo uporabo kot kemoterapevtske aktivne snovi v medicini, kot tudi snovi za konzerviranje anorganskih in organskih materialov, še posebno organskih materialov vseh vrst, npr. polimerov, maziv, barv, vlaken, usnja, papiija in lesa, živil in vode.
S pomočjo spojin v smislu predloženega izuma lahko 'zatiramo gram pozitivne bakterije, kot tudi preprečujemo, izboljšujemo in/ali zdravimo s temi povzročitelji povzročena obolenja. Zato so še posebno dobro primrne za profilakso in kemoterapijo lokalnih in sistemskih infekcij v humani medicini in veterini, ki so povzročene s temi povzročitelji.
Tako logaritemsko naraščajočo S. aureus 133-kulturo razredčimo s fiziološko raztopino kuhinjske soli, tako da lahko v miši intraperitonealno injiciramo 1 χ 108 bakterij v 0,25 ml. Zdravljenje inficiranih živali izvedemo 0,5 in 3 ure po infekciji. Preživele miši protokuliramo do 6. dneva po infekciji.
% preživelih na
Primer 32 1. 2. 3. 4. 5. 6. dan
Dozirna skupina
2 x 25 mg/kg 100 50 50 50 50 50
2 x 50 mg/kg 100 67 50 50 50 50
2 x 100 mg/kg 100 100 83 83 83 83
Infekcijska 33 17 17 17 17 17
kontrola
Primer 32 kaže v primerjavi z neobdelano infekcijsko kontrolo od doze odvisno
terapevtsko delovanje.
Primer št. % preživelih na % preživelih infekcijska kontrola
1. dan 2. dan 1. dan 2. dan
2 83 50 33 16
5 67 33 33 16
16 83 50 33 16
17b 50 50 33 16
24 83 33 33 16
37 100 50 67 16
Novo aktivno snov lahko na znan način pretvorimo v običajne formulacije, kot tablete, dražeje, kapsule, pilule, granulate, supozitorije, aerosole, sirupe, emulzije, suspenzije in raztopine, paste, mazila, gele, kreme, lasione, pudre ali spreje, ob uporabi inertnih, netoksičnih farmacevtsko sprejemljivih nosilcev ali topil. Pri tem naj bo terapevtsko učinkovita spojina vsakokrat prisotna v koncentraciji od okoli 0,1 do 99,9 mas.%, prednostno od okoli 0,5 do 95 mas.% celotne zmesi, t.j. v količinah, ki so zadostne, da dosežemo navedeni dozirni prostor.
Aktivna snov ali aktivne snovi lahko v danem primeru obstajajo v enem ali več zgoraj navedenih nosilcih in v mikro zakapsulacijski obliki.
Zgoraj navedeni farmacevtski pripravki lahko poleg spojin v smislu izuma vsebujejo tudi nadaljnje farmacevtske aktivne snovi.
Formulacije npr. pripravimo z mešanjem aktivnih snovi s topili in/ali nosilnimi snovmi, v danem primeru ob uporabi emulgirnih sredstev in/ali dispergirnih sredstev, pri čemer npr. v primeru omočenja z vodo kot razredčila, lahko v danem primeru uporabimo organska topila kot pomožna topila.
Aplikacijo izvedemo na običajen način, prednostno oralno ali parenteralno, še posebno perlingualno ali intravenozno.
V primeru parenteralne uporabe, lahko uporabimo raztopine aktivne snovi ob uporabi primernih tekočih nosilcev.
V splošnem se je izkazalo koristno, tako v humani medicini, kot tudi v veterini, za doseganje želenih rezultatov dajati ali aktivne snovi v smislu predloženega izuma v celotnih količinah od okoli 0,5 do okoli 500, prednostno 5 do 100 mg/kg telesne teže na 24 ur, v danem primeru v obliki večih posameznih odmerkov. Posamezni odmerek vsebuje aktivno snov ali aktivne snovi v smislu predloženega izuma prednostno v količinah od okoli 1 do okoli 80, še posebno 3 do 30 mg/kg telesne teže.
V splošnem se je kot koristno izkazalo, da dajemo pri intravenozni aplikaciji količine od okoli 0,001 do 10 mg/kg, prednostno okoli 0,01 do 5 mg/kg telesne teže, za doseganje učinkovitih rezultatov in pri oralni aplikaciji znaša doziranje okoli 0,01 do 25 mg/kg, prednostno 0,1 do 10 mg/kg telesne teže.
Kljub temu je lahko v danem primeru smiselno, da odstopamo od navedenih količin, in sicer v odvisnosti od telesne teže oz. načina poti aplikacije, od individualnega obnašanja glede na zdravilo, vrste njegove formulacije in časa oz. intervala, v katerem izvedemo dajanje. Tako je lahko v nekaterih primerih zadostno shajati z manjšimi, kot so prej navedene najmanjše količine, medtem ko moramo v drugih primerih navedeno zgornjo mejo prekoračiti. V primeru aplikacije večjih količin je lahko priporočljivo, da te porazdelimo v več posameznih odmerkov preko dneva.
Izhodne spojine
Primer I l,2-cis-4-metilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilna kislina
ho2c co2h
K raztopini dietil estra l,2-cis-4-metilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline (19,0 g; 84 mmol) v 100 ml THF vkapamo pri 0°C raztopino LiOH x H2O (7,8 g; 185 mmol) v 150 ml vode. Nastalo raztopino mešamo 20 h pri sobni temperaturi, v vakuumu odstranimo THF in ostanek 1-krat ekstrahiramo s 40 ml etra. Vodno fazo privedemo z 10 %-no solno kislino na pH 2 in jo ekstrahiramo 3-krat s po 200 ml ocetnega estra. Očiščene ocetno estrske faze posušimo preko Na2SO4 in v vakuumu odstranimo topilo.
Dobitek: 13,4 g (93 % teoretičnega)
Tal.: 116 do 120 °C
CgH10O4 (170,2)
Primer II
Anhidrid l,2-cis-4-metilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera I (13,0 g; 76,5 mmol) segrevamo 3 h pod povratnim tokom v 65 ml anhidrida propionske kisline. Topilo pri 60°C / 6,66 Pa odstranimo in ostanek destiliramo.
Dobitek: 10,0 g (86 % teoretičnega)
Vrel.: 130 do 140 °C/13,33 Pa
Tal.: 47 do 49 °C
CgH8O3 (152,1)
Primer III
6-metilen-ciklopentano[3,4-d]oksazin-2,4-(lH)-dion
Raztopino spojine iz primera II (8,8 g, 58 mmol) in trimetilsililazid (7,9 g, 69 mmol) v 60 ml dioksana segrevamo 2 h na 80 °C. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v 80 ml etra in dodamo H2O (0,52 g, 29 mmol). Zmes 5 min. močno mešamo in vzdržujemo 2 dni pri 6 °C. Izpadli produkt odfiltriramo in speremo z dietiletrom.
Dobitek: 4,2 g (43 % teoretičnega) Tal.: 145 °C (razpad)
C8H9NO3 (167,2)
Primer IV
Metilester-l,2-cis-2-N-(terc.butiloksikarbonil)amino-4-(2-nitrofenil)-selenil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 63 (3,30 g, 12,7 mmol) v 50 ml THF pri sobni temperaturi pod argonom obdelamo z 2-nitrofenilselenocianatom (3,64 g, 15,2 mmol) in takoj nato z 3-n-butilfosfinom (3,08 g, 15,2 mmol). Zmes mešamo 1 h pri sobni temperaturi, v vakuumu odstranimo topilo in ostanek kromatografiramo na silika gelu (eter: petroleter = 2:1).
Dobitek: 4,45 g (79 % teoretičnega)
Diastereomerno razmerje D3: D2 = 3 :1
Rf = 0,28 in 0,39 (eter/petroleter = 2:1) Cl8 H24N2O6Se (443>4)
Splošni delovni predpis A za metilni ester 2-benzilamino-ciklopent-l-en-karboksilne kisline
Raztopino susbstituiranega metilestra 2-hidroksi-ciklopent-l-en-karboksilne kisline (160 mmol) in benzilamina (34,2 g, 320 mmol) v 540 ml diklormetana obdelamo z p-toluolsulfonsko kislino (200 mg) in 108 g molekularnim sitom (4 A) in segrevamo 24 h na vodnem ločilniku pod povratnim tokom. Zmes filtriramo in filtrat v vakuumu zgostimo. Ostanek kromatografiramo na silika gelu.
Primer V
Metilester 2-benzilamino-4,4-dimetil-ciklopent-l-en-karboksilne kisline
Analogno z delovnim podpisom A pripravimo naslovno spojino.
Dobitek: 30,0 g (72 % teoretičnega)
Rf = 0,49 (petroleter/ocetni ester = 3:1) C16H2iNO3 (259,3)
Primer VI
Metilester 2-benzilamino-5-metil-ciklopent-l-en-karboksilne kisline
Analogno z delovnim predpisom A pripravimo naslovno spojino.
Dobitek: 27,9 g (71 % teoretičnega)
Rf = 0,42 (eter/petroleter = 5:1)
C15H19NO2 (245,3)
Primer VII
Metilester 2-benzilamino-3-metil-ciklopent-l-en-karboksilne kisline
Analogno z delovnim predpisom pripravimo naslovno spojino.
Dobitek: 20,0 g (51 % teoretičnega)
Rf = 0,45 (eter/petroleter = 5:1)
C15H19NO2 (245,3)
Primer VIII
Dietilester 4-etiliden-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
H3CH2CO2C CO2CH2CH3
K raztopini kalijevega-t-butanolata (24,8 g, 220 mmol) v 1000 ml dietiletra damo pri sobni temperaturi pod argonom etil-trifenilfosfonijev bromid (100 g, 270 mmol) in pustimo mešati 20 h pri sobni temperaturi. Pri 0 °C dokapamo raztopino dietilestra 4-ciklopentanon-l,2-dikarboksilne kisline (15,8 g, 69 mmol) v 120 ml dietiletra in pustimo mešati 1 h pri 0 °C. Obdelamo s 300 ml vode, speremo organsko fazo z nasičeno raztopino NaCl, posušimo preko Na2SO4, filtriramo in v vakuumu odstranimo topilo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter/eter = 2:1).
Dobitek: 13,1 g (79 %) cis/trans-diastereomerne zmesi ^-NMR (CDC13): δ = 1,23 (t, 6H), 1,58 (m, 3H), 2,3 - 2,6 (m, 4H), 3,0 - 3,22 (m, 2H), 4,17 (q, 4H), 5,35 (cm, IH)
PRIMER IX
4-etiliden-ciklopentan-l,2-dikarboksilna kislina
CH
HO2C co2h
K raztopini spojine iz primera VIII (13,1 g, 54,5 mmol) v 70 ml THF dokapamo pri 0 °C raztopino LiOH x H2O (5,1 g, 120 mmol) v 130 ml vode. Raztopino mešamo 20 h pri sobni temperaturi, v vakuumu odstranimo THF in ostanek 1-krat ekstrahiramo s ml etra. Vodno fazo privedemo s 10 %-no solno kislino na pH 2 in jo 3-krat ekstrahiramo s po 200 ml ocetnega estra. Prečiščene ocetno estrske faze posušimo preko Na2SO4 in topilo v vakuumu odstranimo.
Dobitek: 9,0 g (90 %) diastereomerne zmesi
Tal.: 170 °C
C9H12O4 (184,2)
Primer X
Anhidrid l,2-cis-4-etiliden-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
CH
Raztopino spojine iz primera IX (8,25 g, 44,7 mmol) v 37 ml anhidrida propionske kisline segrevamo 3 h pod povratnim tokom. Topilo pri 60°C / 6,66 Pa odstranimo in ostanek destiliramo.
Dobitek: 2,0 g (27%)
Tal.: 150 °C /13,33 Pa (Kugelrohr destilacija)
C9HlgO2 (166,2)
Primer XI
6-etiliden-ciklopentano[3,4-d]oksazin-2,4-(lH)-dion
CH
HN
Raztopino spojine iz primera X (2,0 g, 12,0 mmol) in trimetilsililazid (1,66 g, 14,4 mmol) v 12 ml dioksana segrevamo 2 h na 80 °C. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v 13 ml etra in obdelamo z vodo (0,22 g, 12 mmol). Zmes 5 min.
močno mešamo in vzdržujemo 3 h pri 6 °C. Izpadli produkt odsesamo in speremo z etrom.
Dobitek: 0,48 g (22 %) diastereomeme zmesi Tal.: > 250 °C (razp.)
C9HnNO3 (181,2)
Primer XII
Dietilester 4-benziliden.ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
K raztopini kalijevega-t-butonolata (22,0 g, 196 mmol) v 1200 ml dietiletra dodamo pri sobni temperaturi pod argonom benzil-trifenilfosfonijev klorid (95,4 g, 245 mmol) in pustimo mešati 4 h pri sobni temperaturi. Takoj nato dokapamo raztopino dietilestra 4-ciklopentanon-l,2-dikarboksilne kisline (14,0 g, 61,3 mmol) pri 0 °C in segrevamo 8 h pod povratnim tokom. Nadaljnja obdelava poteka analogno s predpisom primera VIII.
Dobitek: 15,9 g (86 %), cis/trans-izomerov
Rr = 0,37, 0,43 (petroleter/eter = 5:1) XH-NMR (CDC13): δ = 1,25 (2t, 6H), 2,70 - 3,35 (m, 6H), 4,17 (q, 4H), 6,38 (cm, IH), 7,12 - 7,40 (m, 5H).
C18H22O4 (302,37)
Primer XIII
4-benziliden-ciklopentan-l,2-dikarboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera IX.
Dobitek: 128 g (100 %)
Tal.: 172 °C
C14H14O4 (246,26)
Primer XIV
Dietilester l,2-cis-4-difluormetilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
K raztopini dietilestra l,2-cis-4-ciklopentanon-l,2-dikarboksilne kisline (20,0 g, 87,6 mmol) in dibromidifluormetanu (36,8 g, 175 mmol) v THF (400 ml) dokapamo 30 min. pri 0°C pod argonom tris-(dimetilamino)-fosfin (57,1 g, 350 mmol). Zmes pustimo počasi segreti na sobno temperaturo in jo še 1 uro mešamo pri tej temperaturi. Obdelamo s trietilaminom (17,6 g, 175 mmol) in pustimo mešati 15 h pri sobni temperaturi. Po dodatku 500 ml vode reakcijsko zmes ekstrahiramo z dietiletrom (3 x 500 ml) in združene organske faze speremo z nasičeno raztopino NaCl (2 x 300 ml), posušimo preko Na2SO4 in v vakuumu zgostimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter / dietileter =1:1).
Dobitek: 5,93 g (27 %) XH-NMR (CDC13): δ = 1,28 (t, 6H), 2,55 - 2,90 (4H), 3,17 (dt, 2H), 4,17 (q, 4H). C12H16F2O4 (262,4)
Primer XV l,2-cis-4-difluormetilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera IX.
Dobitek: 3,86 g (85 %) Tal.: 147 do 149 °C C8H8F2O4 (206,1)
Primer XVI
Anhidrid 4-difluormetilen-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera X.
Dobitek: 2,25 g (65 %)
Tal.: 140 do 145 °C/ 0,05 mbar (Kugelrohr destilacija) C8H6F2O3 (188,1)
Primer XVII
6-difluormetilen-ciklopentano[3,4-d]oksazin-2,4-(TH)-dion
F. F
Naslovno spojino pripravimo analogno s primerom XI.
Dobitek: 1,40 g (59 %)
Tal.: 130 °C (razp.)
C8H7F2NO3 (203,1)
Primer XVIII
Dietilester 4,4-difluor-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
K raztopini dietilestra 4-ciklopentanon-l,2-dikarboksilne kisline (6,43 g, 28,2 mmol) v 100 ml toluola dokapamo pri 0 °C dietilaminožveplov trifluorid (11,28 g, 70 mmol) in pustimo mešati 5 h pri sobni temperaturi. Raztopino zlijemo na ledeno vodo, ekstrahiramo z ocetnim estrom (2 x 200 ml), posušimo organsko fazo (Na2SO4) in odstranimo topilo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter / dietileter =1:1).
Dobitek: 3,79 g (56 %) diastereomeme zmesi
Rf = 0,65 (petroleter / dietileter =1:1)
Ή-NMR (CDC13); 8 = 1,28 (t, 6H), 2,52 (cm, 4H), 3,29 (cm, 2H), 4,18 (q, 4H).
ςΛόΟΛ (250,2)
Primer XIX
4,4-difluor-ciklopentan-l,2-dikarboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera XI.
Dobitek: 4,40 g (77 %)
Tal.: 128 °C
C7H8O4F2 (194,1)
Primer XX
Anhidrid 4,4-difluor-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera X.
Dobitek: 2,90 g (75 %)
Vrel.: 150 °C/ 0,15 mbar (Kugelrohr destilacija)
C7H6F2O3 (176,12)
Primer XXI
6,6-difluor-ciklopentano[3,4-d]oksazin-2,4-(lH)-dion
F. F
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera XI.
Dobitek: 2,33 g (74 %)
Tal.: 116 °C (razp.)
C7H7F2NO3 (191,1)
Primer XXII
Etilester 3-benziloksimetil-ciklopentan-2-on-l-karboksilne kisline
K raztopini litijevega diizopropilamida (138 mmol) v 300 ml THF dokapamo pri -78°C pod argonom raztopino 2-benziloksimetil-ciklopentan-2-ona (23,5 g, 115 mmol), priprava po Murata S., Tetrahedron Letters, 1980, 2527) v 100 ml THF in pustimo mešati 30 min. pri -78 °C in 10 min. pri -40 °C. Pri -78 °C dokapamo 1,3dimetiltetrahidro-2-(lH)-pirimidona (14,7 g, 115 mmol) in končno vkapamo tako pripravljeno raztopino pri - 78 °C k raztopini etilestra cianmravljinčne kisline (22,8 g, 230 mmol). Po 10 min. zlijemo reakcijsko zmes na 200 ml vode, odstranimo THF v vakuumu in ostanek prevzamemo v 1100 ml dietiletra. Organsko fazo speremo z vodo (3 x 100 ml), posušimo (Na2SO4) in v vakuumu zgostimo. Ostanek kromatografiramo na silikageiu (petroleter/dietileter = 2:1).
Dobitek: 19,3 g (61 %)
Rf = 0,34 (petroleter/dietileter = 2:1)
W4 (276,3)
Primer XXIII
Etilester 2-benzilamino-3-benziloksimetil-ciklopent-l-en-karboksilne kisline
Ph
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera V, izhajajoč iz primera XXII.
Dobitek: 14,2 g (54 %)
Rf = 0,62 (petroleter/dietileter = 2:1) C^NO, (377,48)
Primeri priprave
Primer 1
Hidroklorid etilestra l,2-cis-2-amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
K raztopini spojine iz primera III (3,90 g, 23,3 mmol) v 48 ml EtOH dokapamo acetilklorid (3,01 g, 38,4 mmol). Raztopino mešamo 20 h pri sobni temperaturi in topilo v vakuumu odstranimo.
Dobitek: 4,79 g (100 %)
Rf = 0,48 (eter : acetonitril: konc. NH3 /10:1: 0,1)
C9H15NO2 x HCl (169,2 x 36,5)
Primer 2
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera III (0,500 g, 3,00 mmol) v 30 ml 0,1 N HCl (3,00 mmol) mešamo 4 h pri sobni temperaturi. Topilo v vakuumu pri 30 °C odstranimo in ostanek sušimo 12 h pri 30 °C /13,33 Pa.
Dobitek: 0,513 g (96 %)
Tal.: 190 °C
C7HnNO3 x HCl (141,2 x 36,5)
Primer 3
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.butiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 1 (15,4 g, 75,0 mmol) in trietilamin (22,8 g, 225 mmol) v 225 ml CH2C12 obdelamo pri 0 °C z di-terc.butildikarbonatom (24,8 g, 112 mmol) in mešamo 4 h pri sobni temperaturi. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu (eter / petroleter =1:3).
Dobitek: 18,0 g (91 %)
Rf = 0,29 (eter / petroleter = 1:3)
0^140,(269,3)
Primer 4
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.butiloksikarbonil)amino-4-okso-ciklopentan-l-karboksilne kisline
O
BocHN CO2C2H5
Skozi raztopino spojine iz primera 3 (18,0 g, 67,0 mmol) pri -70 °C vodimo ozon do plavega obarvanja in takoj nato kisik do razbarvanja. Obdelamo z dimetilsulfidom (24,8 g, 0,40 mol), pustimo segreti na sobno temperaturo in še mešamo 2 h pri tej temperaturi. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek zmešamo z diizopropiletrom, odsesamo in speremo z dietiletrom.
Dobitek: 15,1 g (83 %)
Tal.: 132 °C
C13H21NO5 (271,3)
Primer 5
Hidroklorid etilestra l,2-cis-2-amino-4-okso-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 4 (0,980 g, 3,60 mmol) v 5 ml 4 N HCI v dioksanu mešamo 3 h pri sobni temperaturi. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek sušimo 20 h pri 50 °C/13,33 Pa.
Dobitek: 0,734 g (98%) ^-NMR (DMSO-d6): δ = 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,14 - 2,80 (m, 4H); 3,49 - 3,62 (m, IH), 4,02 - 4,28 (m, 3H); 8,53 (s, širok, 3H).
CgH13NO3 x HCI (171,2 x 36,5)
Primer 6
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-okso-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 5 (0,500 g, 2,41 mmol) v 40 ml 3 N HCI segrevamo 2 h na 80 °C. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek sušimo 20 h pri 50 °C /13,33 Pa. Dobitek: 0,432 g (100 %) ^-NMR (DMSO-dJ: δ = 2,42 - 2,76 (m, 4H); 3,42 - 3,56 (m, IH); 4,08 (s, širok, IH); 8,45 (s, širok, 3H).
C6H9NO3 χ HCI / (141,3 x 36,5)
Primer 7
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.butiloksikarbonil)amino-4-hidroksi-ciklopentankarboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 6 (5,00 g, 18,5 mmol) v 150 ml MeOH obdelamo pri 5 °C z NaBH4 (0,345 g, 9,0 mmol) in mešamo 1 h pri sobni temperaturi. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v vodo in ekstrahiramo s CH2C12. Organsko fazo posušimo preko Na2SO4 in topilo v vakuumu odstranimo.
Dobitek: 4,9 g (97 %)
Diastereomemo razmerje D4: D2 = 3 :1
Rf = 0,42 in 0,48 (eter)
C^NO, (273,3)
Primer 8
Hidroklorid etilestra l,2-cis-2-amino-4-hidroksi-ciklopentankarboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 7 (1,10 g, 4,0 mmol) v 6 ml 4N HCl v dioksanu mešamo 1 h pri sobni temperaturi. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek sušimo 20 h pri 50 °C/13,33 Pa.
Dobitek: 0,82 g (97%)
Diastereomemo razmerje D4: D2 = 3 :1
MS (DEI): m/z = 174 (M+H)
CgH15NO3 x HCl (173,2 x 36,5)
Primer 9
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-hidroksi-ciklopentan-l-karboksilne kisline
OH
HCl x H2N CO2H
Raztopino spojine iz primera 8 (210 mg, 1,0 mmol) v 13 ml 3 N HCl mešamo 2 h pri 80 °C. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek sušimo 20 h pri 50 °C /13,33 Pa. Dobitek: 151 mg (83 %)
Diastereomerno razmerje D7: D2 = 3 :1
MS (DEI): m/z = 146 (M+H)
C6HuNO3 x HCl (145,2 x 36,5)
Primer 10
Metilester l,2-cis-2-benzilamino-4,4-dimetil-ciklopentan- 1-karboksilne kisline
HN CO2CH3
Raztopino spojine iz primera VI (8,15 mmol) v 70 ml EtOH obdelamo z 1 g platine ( 5 % na aktivnem oglju) in 20 h pri 35 °C in 80 bar H2 hidrogeniramo. Katalizator odfiltriramo, filtrat v vakuumu zgostimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu. Dobitek: 2,13 g (51 %)
Rf = 0,49 (ocetni ester / petroleter =1:2)
C16H23NO2 (261,3)
Primer 11
Metilester l,2-cis-2-benzilamino-5-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Analogno s predpisom primera 10 pripravimo naslovno spojino. Dobitek: diastereomer Dp 0,67 g (33 %)
Rf = 0,49 (ocetni ester / petroleter = 1:2)
Diastereomer D2 = 0,59 (29 %)
Rf = 0,34 (ocetni ester / petroleter =1:2)
C^NO, (247,34)
Primer 12
Metilester l,2-cis-2-benzilamino-3-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Analogno s predpisom primera 10 pripravimo naslovno spojino. Dobitek: 1,41 g (71 %) diastereomera D1: D2 = 4 :1
Rf = 0,49 in 0,31 (ocetni ester / petroleter =1:4)
C15H21NO2 (247,34)
Primer 13
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-4,4-dimetil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 10 (7,70 mmol) v 77 ml 0,1 N HCl (7,70 mmol), 80 ml H2O in 110 ml EtOH obdelamo s 710 mg paladija (10 % na aktivnem oglju) in 20 h pri sobni temperaturi in 3 bar H2 hidrogeniramo. Katalizator odfiltriramo, filtrat v vakuumu zgostimo in ostanek sušimo 12 h pri 50 °C /13,33 Pa.
Dobitek: 1,52 g (95 %)
Tal.: 148 °C
C9H17NO2 x HCl (171,2 x 36,5)
Primer 14
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-5-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
HCl x H2N CO2CH3
Analogno s predpisom primera 10 pripravimo naslovno spojino. Dobitek: diastereomer A: 1,43 g (96 %)
Tal.: 169 °C
Diastereomer B: 1,46 g (98 %)
Tal.: 64 °C
C8H15NO2 X HCl (157,2 x 36,5)
Primer 15
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-3-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
H·
HCl x H2N CO2CH3
Analogno s predpisom primera 10 pripravim naslovno spojino. Dobitek: 1,50 g (100 %) diastereomera: D1: D2 = 4 :1
Rf = 0,45 (eter / acetonitril / konc. NH3 = 10 :1: 0,1)
CgH15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)
Primer 16
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4,4-dimetil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
HCl x H2N
co2h
Raztopino spojine iz primera 13 (4,20 mmol) v 70 ml 3 N HCl segrevamo 2 h pod povratnim tokom. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek speremo s THF in sušimo 20 h pri 50 °C/13,33 Pa.
Dobitek: 0,81 g (100 %)
Tal.: 190 °C (razp.)
C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)
Primer 17a in 17b
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-5-metilciklopentan-l-karboksilne kisline
HCl x H·
Analogno s predpisom primera 16 pripravimo naslovno spojino. Dobitek: diastereomer A: 0,61 (81 %) (primer 17a)
Tal.: 134 °C
Diastereomer B: 0,73 g (97 %) (primer 17b)
Tal.: 200 °C (razp.)
C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)
Primer 18
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-3-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
H,C
HCl x H2N CO2H
Analogno s predpisom primera 16 pripravimo naslovno spojino. Dobitek: 0,68 g (90 %)
Diasteromerno razmerje D3: D2 = 4 : 1 Tal.: 206 °C
C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)
Primer 19
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-2-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
H3C c°2H
NH2xHC1 g (0,12 mol) 2-metil-6-azabiciklo[3.2.0]heptan-7-ona [prim. T. Sasaki et al., Tetrahedron 32, 437 (1976)] suspendiramo po delih v 100 ml koncentrirane solne kisline in suspenzijo mešamo do točke bistrosti pri 40 °C. Raztopino 1-krat ekstrahiramo z dietiletrom in vodno fazo zgostimo do suhega. Po sušenju v visokem vakuumu dobimo 20,7 g (96 %) bele trdne snovi.
Tal.: 194 °C
C7H13NO2x HCl (143x36,5)
Primer 20 l,2-cis-2-amino-4-metil-ciklopentan-l-karboksilna kislina
co2h h2n g (0,024 mol) 4-metil-6-azabiciklo[3.2.0]heptan-7-on [pridobivanje: T. Sasaki et al., Tetrahedron 32, (1976)]mešamo 2 h skupaj s 15 ml konc. solne kisline pri sobni temperaturi. Po zaetrenju raztopine zgostimo do suhega. Ostanek posušimo pri 40 °C v visokem vakuumu.
Dobitek: 2,9 g (67 %)
Tal.: 188,5 °C
C7H13NO2 x HCl (143 x 36,5)
Primer 21 l,2-cis-2-N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina „
K raztopini iz primera 2 (0,500 g, 2,81 mmol) v 20 ml 10 %-ne vodne raztopine Na2CO3 vkapamo pri 0 °C raztopino N-(9-fluorenilmetiloksikarboniloksi)sukcinimida (0,995 g, 2,95 mmol) v 10 ml dioksana. Zmes mešamo 12 h pri sobni temperaturi in jo 3-krat ekstrahiramo s po 10 ml etra. Vodno fazo pri 0 °C naravnamo s konc. solno kislino na pH 2 in jo 2-krat ekstrahiramo z vsakokrat 40 ml etra. Etrske faze posušimo preko Na2SO4 in topilo v vakuumu odstranimo.
Dobitek: 0,940 g (92 %)
Tal.: 137 °C
C22H21NO4 (363,4)
Primer 22 in primer 23 l,2-cis-2-N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)-amino-4-metil-ciklopent-3-en-l-karboksilna kislina (primer 22)
(22) l,2-cis-2-N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)-amino-4-metil-ciklopent-4-en-l-karboksilna kislina (primer 23)
(23)
Raztopino spojine iz primera 2 (0,870 g, 4,90 mmol) v 20 ml 10 %-ne solne kisline mešamo 20 h pri sobni temperaturi in takoj nato v vakuumu uparimo. Ostanek raztopimo v 25 ml 10 %-ne vodne raztopine Na2CO3 in pri 0 °C obdelamo z raztopino N-(9-fluorenilmetiloksikarboniloksi)-sukcinimida (1,65 g, 4,30 mmol) v 15 ml dioksana. Pustimo mešati 48 h pri sobni temperaturi, dodamo 50 ml H2O in ekstrahiramo 2-krat s po 20 ml etra. Vodno fazo naravnamo pri 0 °C na pH 2 in jo 2-krat ekstrahiramo s po 50 ml etra. Etrske faze posušimo preko Na2SO4, topilo v vakuumu odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu (metilenklorid / metanol =
20:1).
Dobitek: 0,211 g (12 %) (primer 22)
Rf = 0,31 (metilenklorid / metanol 20 :1) (primer 22)
Dobitek: 0,187 g (11 %) (primer 23)
Rf = 0,28 (metilenklorid / metanol = 20:1) (primer 23)
C22H21NO4 (363,4)
Primer 24 l,2-cis-2-amino-4-metil-ciklopent-4-en-l-karboksilna kislina
Raztopino iz primera 2 (0,870 g, 4,90 mmol) v 20 ml 10 %-ne solne kisline mešamo 20 h pri sobni teperaturi in takoj nato v vakuumu uparimo. Ostanek raztopimo v 8 ml etanola, obdelamo s 15 ml etra in pustimo stati 5 h pri 5 °C. Izpadli produkt odsesamo in speremo z etrom.
Dobitek: 0,246 g (28 %)
Tal.: 196 °C
C7HuNO2 X HCl (141,2 x 36,5)
Primer 25 l,2-cis-2-amino-4-metil-ciklopent-4-en- 1-karboksilna kislina
Raztopino iz primera 23 (0,380 g, 1,05 mmol) v 30 ml tekočega amoniaka mešamo 10 h. Amoniak pustimo odpariti, obdelamo s 50 ml etra, pustimo 1 h mešati pri sobni temperaturi, filtriramo in speremo ostanek z 20 ml etra. Ostanek prevzamemo v 5 ml vode in mešamo 10 min. Filtriramo, speremo s 3 ml vode in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek prekristaliziramo iz 80 %-nega vodnega etanola.
Dobitek: 0,082 g (55%)
Tal.: 190 °C
C?H NO2 (141,2)
Primer 26 l,2-cis-2-amino-4-metil-cikIopent-3-en-l-karboksilna kislina
Raztopino iz primera 22 (0,410 g, 1,13 mmol) v 30 ml tekočega amoniaka mešamo 10 h. Amoniak pustimo odpariti, obdelamo s 50 ml etra, pustimo mešati 1 h pri sobni temperaturi, filtriramo in speremo ostanek z 20 ml etra. Ostanek prevzamemo v 5 ml vode in mešamo 10 min. Filtriramo, speremo s 3 ml vode in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek prekristaliziramo iz 80 %-nega vodnega etanola.
Dobitek: 0,112 g (70%)
Tal.: 221 °C
C7HnNO2 (141,2)
Primer 27
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-metil-ciklopent-3-en-l-karboksilne kisline
HCI x H2N
CH3
co2h
Spojino iz primera 2 (0,110 g, 0,78 mmol) raztopimo v 7,80 ml (0,78 mmol) 0,1 N HCI. Raztopino takoj nato uparimo v vakuumu.
Dobitek: 0,138 g (100 %)
Tal.: 188 °C (razp.)
C7HnNO2 x HCI (141,2 x 36,5)
Primer 28 (+)-l,2-cis-2-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina (R)-fenetilamonijeva sol
CH.
FMOC-HN
Raztopino iz primera 21 (10,0 g, 27,5 mmol) v 4,5 ml terc.-butilmetiletru in 15 ml EtOH obdelamo z (R)-(+)-fenetilaminom (3,33 g, 27,5 mmol). Zmes segrejemo pod povratnim tokom in vkapamo približno 80 ml EtOH, dokler ne nastane bistra raztopina. Preko noči pustimo počasi ohladiti na sobno temperaturo, odsesamo izpadli surovi produkt in speremo z 20 ml terc.-butilmetiletra / EtOH (3 : 1). Surovi produkt takoj nato še 1-krat prekristaliziramo iz 30 ml terc.-butilmetiletra in 70 ml etanola.
Dobitek: 3,49 g (26%)
Tal.: 163 °C [α] D20 = +17,1 (c= 1, MeOH) C20H21NO4 χ C8HuN (363,4 x 121,2)
Primer 29 (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksil56 na kislina (S)-fenetilamonijeva sol
Θ
Pripravo izvedemo analogno, kot je opisana namesto (R)-fenetilaminom.
Dobitek: 3,48 g (26 %)
Tal.: 165 °C [a]20D= -17,8 (c = 0,73, MeOH)
C20H21NO4 x CgHnN (363,4 x 121,2) v primeru 28 z (S)-fenetilaminom,
Primer 30 (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)amino-4-metiIen-ciklopentan-lkarboksilna kislina
Primer 29 (3,49 g, 7,20 mmol) suspendiramo v 40 ml vode in 40 ml ocetnega estra. Obdelamo z 1 N HCI do pH 2, ločimo faze in ekstrahiramo vodno fazo še 2-krat s po 40 ml ocetnega estra. Združene organske faze posušimo preko Na2SO4 in topilo v vakuumu odstranimo.
Dobitek: 2,46 g (94 %) [a]20D= -18,8 (c = 1, MeOH)
Tal.: 137 °C
Enantiomerni prebitek e.e. = 99,5 % (HPLC, Chiralpak AS)
C22H21NO4 (363,4)
Primer 31 (+)-1,2-cis-2-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina fmoc-hn
Pripravo izvedemo, kot je opisano za primer 30.
Dobitek: 2,46 g (94 %) [a]20D= +18,4 (c = 0,48 MeOH)
Tal.: 137 °C
Enantiomerni prebitek e.e. = 99,0 % (HPLC, Chiralpak AS) C22H21NO4 (363,4)
Primer 32
Hidroklorid (-)-l,2-cis-2-amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Primer 31 (1,35 g, 3,71 mmol) obdelamo s 100 ml tekočega amoniaka, pustimo mešati približno 10 h in takoj nato amoniak uparimo. Ostanek obdelamo s 120 ml etra, in pustimo mešati lh pri sobni temperaturi. Filtriramo in ostanek prevzamemo v 5 ml vode, ponovno filtriramo, speremo ostanek s 3 ml vode in filtrat zgostimo v vakuumu. Ostanek prekristaliziramo iz 80 %-nega vodnega etanola. Dobljeno prosto amino kislino (0,451 g, 3,19 mmol) obdelamo z IN HCI (31,9 ml, 3,19 mmol) in nastalo raztopino v vakuumu zgostimo in ostanek v vakuumu posušimo pri 50 °C /13,33 Pa.
Dobitek: 0,567 g (86 %)
Tal.: 184 °C, [a]20D= -11,6 (c = 1, H2O)
C7HnNO2 x HCI (141,2 x 36,5)
Primer 33
Hidroklorid (+)-l,2-cis-2-amino-4-metilen-ciklopentan- 1-karboksilne kisline
Pripravo izvedemo analogno, kot je opisano za primer 32. Dobitek: 0,566 g (86 %)
Tal.: 186 °C [«^=+11,4(6 = 1,04,^0)
C7HnNO2 x HCI (141,2 x 36,5)
Primer 34
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-etiliden-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Spojino iz primera XI (0,30 g, 1,66 mmol) obdelamo z 0,1 N HCI (16,6 ml, 1,66 mmol). Zmes mešamo 5 h, dokler ne nastane bistra raztopina. Topilo v vakuumu pri 30 °C odstranimo in ostanek sušimo 12 h pri 30 °C /13,33 Pa.
Dobitek: 0,32 g (100 %) diastereomerne zmesi
Tal.: 188 °C
C8H13NO2 x HCI (155,2 x 36,5)
Primer 35 (-)-l,2-cis-2-(t-butiloksikarbonil)amino-4-metilen-l-karboksilna kislina
Raztopino spojine iz primera 32 (2,0 g, 11,3 mmol) v 20 ml dioksana obdelamo s 16,8 ml 1 M raztopino Na2CO3 in pri 0 °C z di-terc.-butildikarbonatom (2,68 g, 12,3 mmol). Pustimo mešati 20 h pri sobni temperaturi, dodamo 30 ml ocetnega estra in raztopino privedemo z 10 %-no solno kislino na pH 2. Vodno fazo še 2-krat ekstrahiramo s po 30 ml ocetnega estra. Združene organske faze speremo z nasičeno raztopino NaCl, posušimo preko Na2SO4 in zgostimo v vakuumu.
Dobitek: 2,73 g (100 %) [a]V-41,3(c = 0,72,CH3OH)
C.2Hi,N°4 (241,3)
Primer 36
Etilester- (-)-l,2-cis-2-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
K raztopini spojine iz primera 35 (2,73 g, 11,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,14 g, 1,1 mmol) in metanola (1,09 g, 34 mmol) v 30 ml diklormetana pri 0 °C vkapamo raztopino dicikloheksilkarbodiimida (2,57 g, 12,5 mmol) v 10 ml diklormetana. Pustimo mešati 2 h pri sobni temperaturi, odsesamo izpadlo dicikloheksil sečnino in speremo s 50 ml diklormetana. Filtrat speremo s 30 ml 0,1 N HCl in 30 ml nasičene raztopine NaHCO3, posušimo preko Na2SO4 in v vakuumu zgostimo. Ostanek kromatografiramo na silika gelu (petroleter ί ocetni ester = 3:1).
Dobitek: 2,36 g (82 %)
Tal.: 64 °C [a]20D= -86,8 (c = 1,02, CH3OH) c13h21no4
Primer 37
Hidroklorid metilestra (-)-l,2-cis-2-amino-4-metilen-ciklopenatan-l-karboksilne kisline
K raztopini spojine iz primera 36 (2,10 g, 8,20 mmol) in 2,6-lutidina (1,76 g, 16,5 mmol) v 50 ml diklormetana vkapamo pri sobni temperaturi pod argonom trifluormetansulfonska kislina-(terc.butildimetil)sililester (3,27 g, 12,3 mmol). Pustimo mešati 15 min., obdelamo s 100 ml nasičene raztopine NH4C1 in ektrahiramo 2-krat s po 100 ml etra. Organske faze speremo z nasičeno raztopino NaCl, posušimo preko MgSO4 in zgostimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 50 ml THF in obdelamo z vodo (0,30 g, 16,5 mmol) in tetrabutilamonijevim fluoridom (1,1 M raztopina v THF, 7,5 ml, 8,2 mmol) pri 0 °C. Pustimo mešati 1 h pri 0 °C, dodamo 100 ml vode, privedemo raztopino na pH 9 s konc. NH3, dodamo 15 g NaCl in ekstrahiramo 3-krat s po 80 ml ocetnega estra. Organske faze posušimo preko MgSO4 in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (eter / acetonitril / konc. NH3 = 10 :1: 0,1). Dobitek: 1,15 g (73 %)
Tal.: 146 °C/ [a]20D= -4,2 (c = 1,23, H2O)
C8H13NO2 x HCl (155,2 x 36,5)
Primer 38
Metilester (-)- 1,2-cis -2-(N-terc.-butiloksikarbonil)-glicinil)-amino-4-metilenciklopentan-l-karboksilne kisline
K raztopini spojine iz primera 36 (0,40 g, 2,09 mmol), 1-hidroksi-lH-benzotriazola x H2O (0,282 g, 2,09 mmol), N-etilmorfolina (0,261 g, 2,09 mmol) in N-(terc.butiloksikarbonil)glicina (0,366 g, 2,09 mmol) v 18 ml THF vkapamo pod argonom pri 0 °C raztopino dicikloheksilkarbodiimida (0,430 g, 2,09 mmol) v 2 ml THF. Pustimo mešati 1 h pri 0 °C in 20 h pri sobni temperaturi, filtriramo, speremo z 10 ml THF in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek raztopimo v 40 ml ocetnega estra, speremo z 20 ml nasičene raztopine NaHCO3 in 20 ml nasičene raztopine NaCl, posušimo preko Na2SO4 in zgostimo v vakuumu.
Dobitek: 0,585 g (100 %)
Ή-NMR (d6-DMSO): a = 1,38 (s, 5H); 2,18 - 2,73 (m, 4H);
3,08 (dt, IH); 3,18 in 3,46 (AB od ΑΒΧ, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,40 (ddt, IH);
4,90 (m, 2H);6,88 (X od ΑΒΧ, IH), 7,71 (d, IH) Ci5H24N2O5 (312,4)
Primer 39
Metilester (-)-l,2-cis-2-(N-(terc.-butiloksikarbonil)(S)-alanil)amino-4-metilen ciklopentan-l-karboksilne kisline
O OC(CH3)3
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 38.
Dobitek: 0,630 g (86 %) ^-NMR (d6-DMSO): a = 1,09 (d, 3H); 1,36 (s, 9H), 2,22 - 2,72 (m, 4H),
3,10 (dt, IH); 3,52 (s, 3H), 3,95 (dq, IH),
4,40 (ddt, IH), 4,90 (cm, 2H), 6,78 (d, IH)
7,83 (d, IH).
W2o5 (326>4)
Primer 40
Hidroklorid metilestra (-)-l,2-cis-2-(N-glicinil)amino-4-metilen-ciklopentan-l karboksilne kisline ch2
ch2 nh2.hci
K raztopini spojin iz primera 38 (0,52 g, 1,66 mmol) in 2,6-lutidina (0,59 g, 5,50 mmol) v 10 ml diklormetana vkapamo pri 0 °C pod argonom tirfluormetansulfonska kislina-(terc.-butildimetil)sililester (1,10 g, 4,15 mmol) in pustimo mešati še 20 h pri sobni temperaturi. Obdelamo z 20 ml nasičene raztopine NH4C1, ekstrahiramo 2-krat s po 50 ml etra, speremo organske faze z nasičeno raztopino NaCl, posušimo preko MgSO4 in topilo v vakuumu odstranimo.
Ostanek prevzamemo v 10 ml THF, obdelamo z vodo (0,06 g, 3,3 mmol) in dokapamo 1,1 M raztopine v tetrabutilamonijevem fluoridu v THF (3,0 ml, 3,3 mmol) pri 0 °C. Pustimo mešati 1 h pri 0 °C, obdelamo z 20 ml vode in privedemo raztopino s konc. NH3 na pH 9. Dodamo 4 g NaCl, 3-krat ekstrahiramo s po 20 ml ocetnega estra, organske faze speremo z nasičeno raztopino NaCl, posušimo preko MgSO4 in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (ocetni ester / MeOH / konc. NH3 = 10:1 : 0). Tako pridobljeno prosto bazo prevzamemo v 10 ml 0,1 N HCl in topilo odstranimo v vakuumu. Ostanek sušimo 12 h pri 30 °C / 13,33 Pa.
Dobitek: 0,202 g (49 %)
Ή-NMR (DMSO); a = 2,25 - 2,72 (m, 4H), 3,12 (dt, IH), 3,40 - 3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,49 (ddt, IH), 4,92 (cm, 2H), 8,05 (s, širok, 3H), 8,42 (d, IH).
C10H16N2O3 x HCl (212,2 x 36,5).
Primer 41
Hidroklorid metilestra (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-alanil)amino-4-metilen-ciklopentan-lCHo karboksilne kisline n
co2ch3 hq.h2n CIi3 Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 40. Dobitek: 0,249 g (57 %) [^ = -66,3(0= 1,1 H2O)
CnHi8H2O3xHCl
Primer 42 (-)-l,2-cis-2-[N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)-(S)-norvalinil]amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina
K raztopini spojine iz primera 32 (3,00 g, 16,9 mmol) in NaHCO3 (2,84 g, 33,8 mmol) v 60 ml vode vkapamo raztopino FMOC-Norvalin-O-sukcinimida (7,38 g, 16,9 mmol) v dimetoksietanu (72 ml) in pustimo mešati preko noči pri sobni temperaturi. Obdelamo s THF (180 ml) in privedemo raztopino z 10 %-no solno kislino na pH 2. Ekstrahiramo z etrom (3 x 300 ml), speremo združene etrske faze z vodo (100 ml) in nasičeno raztopino NaCl (100 ml) in posušimo preko Na2SO4. Topilo odstranimo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na silikagelu (diklormetan / metanol =
10:1).
Dobitek: 4,58 g (59 %)
Tal.: 124 °C
Rf = 0,43 (CH2C12 / MeOH =10:1)
C^N^ (462,54).
Primer 43 (-)-l,2-cis-2-[N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)-(S)-norlevcil]amino-4-metilen-
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 42. Dobitek: 4,97 g (74%)
Tal.: 151 °C
Rf = 0,45 (CH2C12 / MeOH = 10:1) C28H32N2O5 (476,57).
Primer 44 (-)-l,2-cis-2-[N-(9-fluorenilmetiloksikarbonil)-(S)-levcil]amino-4-metilen-ciklopent
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 42. Dobitek: 3,17 g (47 %) [a]20D = -28,3 (c = 1,24, MeOH)
Rf = 0,21 (CH2C12 / MeOH = 20 :1)
C^N^ (476,57).
Primer 45
Hidroklorid-(-)-l,2-cis-2-(N-(S)-norvalinil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksil66
Primer 42 (4,53 g, 9,80 mmol) obdelamo s 150 ml tekočega amoniaka, pustimo mešati približno 10 h in takoj nato amoniak uparimo. Ostanek obdelamo z 200 ml etra, in pustimo mešati 1 h pri sobni temperaturi. Filtriramo in prevzamemo ostanek v 60 ml vode, ponovno filtriramo, speremo ostanek z 20 ml vode in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek raztopimo v 89 ml 0,1 N solne kisline, topilo odstranimo v vakuumu in ostanek posušimo preko P2O5.
Dobitek: 2,50 g (92 %)
Tal.: 130 do 135 °C [a]20D = -27,1 (c = 1,05, MeOH)
C^H^N^ x HCl (240,3 x 36,5)
Primer 46
Hidroklorid (-)-l,2-cis-2(N-(S)-norlevcil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
nh2.hci
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 45. Dobitek: 1,63 g (54 %)
Tal.: 108 °C [a]20D = _34>3 (c = 1>27, MeOH) Ci3H22N2°3 x HC1 (2543 x 36,5)
Primer 47
Hidroklorid (-)-l,2-cis-2(N-(S)-levcil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 45. Dobitek: 1,82 g (96 %)
Tal.: 70 do 80 °C [a]2^ = -21,5 (c = 1,4, MeOH) Ci3H22N2°3 x HCI (254,3 x 36,5)
Primer 48
Metilester-(-)-l,2-cis-2(N-(terc.-butiloksikarbonil)-(S)-levcil)amino-4-metilen ciklopentan-l-karboksilne kisline
co2CH3 hn ^OC(CH3)3
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 38. Dobitek: 0,584 g (56%)
Tal.: 124 °C ς8Η30Ν2Ο5 (354,5).
Primer 49
Hidroklorid metilestra (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-levcil)amino-4-metilen-ciklopentan-l karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 40. Dobitek: 0,259 g (65%)
Tal.: 70 °C
M“d = -52,1(c = 1,04,H2O)
CuH,4N,O, X HCl (268,4x 36,5).
Primer 50
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-benziliden-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera XIII (12,53 g, 50,9 mmol) v 43 ml anhidrida propionske kisline segrevamo 3 h pod povratnim tokom. Topilo odstranimo pri 60 °C / 66,66 Pa, ostanek sušimo 30 min. pri 100 °C / 13,33 Pa in raztopimo v 60 ml dioksana. Po dodatku trimetilsililazida (6,84 g, 59,4 mmol) reakcijsko zmes segrevamo 2 h pri 80 °C. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v 200 ml etra in obdelamo z 0,78 g (43,4 mmol) vode. Pustimo močno mešati 30 min. in vzdržujemo zmes 2 h pri 5 °C. Oborino odsesamo in zavržemo. (Oborina sestoji pretežno iz primera XIII). Filtrat zgostimo na volumen približno 50 ml in ohlajamo 12 h na 0 °C, pri čemer izkristalizira 6-benziliden-ciklopentano[3,4]oksazin-2,4-(lH)-dion (2,52 g), kristale odsesamo, speremo z malo etra in obdelamo trdno snov s 103 ml 0,1 N solne kisline. Pustimo mešati 1 h pri sobni temperaturi, filtriramo in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek posušimo preko Ρ4Ο1θ v vakuumu.
Dobitek: 0,95 g (7 %) 5:1 E/Z-izomerne zmesi
Tal.: 234 °C
Ή-NMR (DMSO-d6): δ = 2,70 - 3,55 (m, 5H), 3,70 (cm, IH), 6,48 (s, IH), 7,12 - 7,42 (m, 5H)
C13H15NO2 x HCI (217,3 x 36,5).
Primer 51
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-difluormetilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 2. Dobitek: 1,26 g (96 %)
Tal.: 215 °C (razp.)
C7H9F2NO2 x HCI (177,2 x 36,5)
Primer 52
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4,4-difluor-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 2. Dobitek: 1,85 g (83 %)
Tal.: 222 °C (razp.)
C6H9F2NO2 x HCI (165,1 x 36,5)
Primer 53
Hidroklorid (-)-l,2-cis-2-amino-4-metil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Raztopino primera 32 (400 mg, 2,25 mmol) v 30 ml EtOH in 5 ml H2O v prisotnosti 50 mg paladija na aktivnem oglju (10 %) pri 3 bar in sobni temperaturi hidrogeniramo 3h. Filtriramo skozi silikagel in zgostimo filtrat v vakuumu. Ostanek sušimo 12 h pri 25 °C / 0,1 mbar.
Dobitek: 396 mg (98 %) 5 : 1 diastereomerne zmesi s C-4
Tal.: 156 °C
C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5)
Primer 54
Hidroklorid (-)-l,2-cis-2-amino-4-etil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 53, izhajajoč iz primera
34.
Dobitek: 140 g (93 %) 16 :1 diastereomerne zmesi
Tal.: 205 °C (razp.)
C8H15NO2 x HCl (157,2 x 36,5)
Primer 55
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-4-benzil-ciklopentan-l-karboksilne kisline hclh2n
co2h
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 53, izhajajoč iz primera 50.
Dobitek: 198 g (90 %) 3 :1 diastereomerne zmesi s C-4
Tal.: 104 °C (razp.)
C13H17NO2 x HCI (219,3 x 36,5)
Primer 56 l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina „ (CH3)CO2C-HN co2h
Raztopino spojine iz primera 2 (30,0 g, 170 mmol) v 350 ml dioksana in 252 ml IN raztopine Na2CO3 obdelamo pri 0 °C z di-terc.-butildikarbonatom (40,5 g, 185 mmol) in mešamo 16 h pri sobni temperaturi. Dioksan odstranimo v vakuumu in vodni ostanek obdelamo z 200 ml ocetnega estra. Z dodatkom 1 N vodne raztopine KHSO4 naravnamo pH vrednost vodne faze na pH 2-3. Organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z ocetnim estrom (2 x 200 ml). Združene organske faze speremo z vodo (2 x 100 ml), posušimo preko Na2SO4 in zgostimo v vakuumu.
Dobitek: 38,3 g (93 %)
Ή-NMR (DMSO-dJ: δ = 1,39 (s, 9H), 2,30 - 2,72 (m, 4H), 3,00 (dt, IH), 4,12 (dt, IH), 4,85 (s, 2H), 6,78 (d, IH), 12,08 (s, IH)
C12H19NO4 (214,3)
Primer 57
Metilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Raztopino spojine iz primera 56 (54,5 g, 226 mmol), metanol (21,8 g, 680 mmol) in
4-(N,N-dimetilamino)piridin (2,76 g, 22,6 mmol) v 600 ml CH2C12 pri 0 °C počasi obdelamo z raztopino dicikloheksilkarbodiimida (51,4 g, 250 mmol) v 200 ml CH2C12. Po 2 h mešanja pri sobni temperaturi filtriramo, filtrat speremo z 0,lN HCI (300 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (300 ml) in vodo (300 ml), posušimo (Na2SO4) in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter / ocetni ester = 3 :1).
Dobitek: 42,0 g (73%)
Tal.: 55 °C
Rf = 0,30 (petroleter / ocetni ester = 3:1)
C13H21NO4 (255,3)
Primer 58
Metilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-okso-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 4, izhajajoč iz primera 57.
Dobitek: 34,4 g (92 %)
Tal.: 135 °C
C12H19NO5 (257,3)
Primer 59
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-oksimino-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Raztopino primera 58 (500 mg, 1,94 mmol), piridin (0,80 ml, 9,80 mmol) in hidroksilamin-hidroklorid (148 mg, 2,25 mmol) v 10 ml EtOH segrevamo 20 h pod povratnim tokom. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v vodo (20 ml) in ektrahiramo z etrom (3 x 20 ml). Združene etrske faze speremo z vodo (1 x 10 ml), posušimo (Na2SO4) in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (dietileter).
Dobitek: 269 mg (51 %)
Rf = 0,67 / 0,71 (dietileter)
C12H20N2O5 (272,3)
Primer 60
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-4-oksimino-ciklopentan-l-karboksilne kisline
OH
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 5, izhajajoč iz primera 59.
Dobitek: 130 mg (54 %)
Tal.: 90 do 95 °C (razp.)
C7H12N2O3 x HCl (223,1 x 36,5)
Primer 61
Metilester l,2-trans-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Raztopino primera 57 (1,00 g, 3,9 mmol) in 1,8 diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (0,90 g, 5,9 mmol) v 20 ml MeOH segrevamo 12 h pod povratnim tokom. Topilo v vakuumu odstranimo, ostanek prevzamemo v ocetni ester (30 ml), speremo z 1 N HCl (10 ml) in vodo (10 ml), posušimo (Na2SO4) in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter / ocetni ester = 3:1).
Dobitek: 520 mg (52 %)
Tal.: 140 °C
Rf = 0,26 (petroleter / ocetni ester = 3:1)
C13H21NO4 (255,3)
Primer 62
Metilester l,2-trans.-2-amino-4-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 37, izhajajoč iz primera 61.
Dobitek: 141 mg (30 %) XH-NMR (DMSO): δ = 2,30 - 2,50, 2,67 - 2,90 (2m, 4H), 3,08 (dt, IH), 3,68 (s, 3H), 3,72 (dt, IH), 4,95 (s, 2H), 8,40 (s, 3H)
C8H13NO2 x HCI (155,2 x 36,5)
Primer 63
Metilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-hidroksi-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 7, izhajajoč iz primera 58.
Dobitek: 3,30 g (97 %) 3 :1 diastereomerne zmesi XH-NMR (CDC13): δ = 1,45 (s, 9H), 3,14 in 3,32 (2dt, IH), 3,68 in 3,70 (2s, 3H), 4,40 in 4,46 (2dt, IH), 5,40 (d, IH)
C12H21NO5 (259,3)
Primer 64
Metilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-4-ciklopenten-l-karboksilne kisline
Raztopino primera IV (3,90 g, 8,80 mmol) v 87 ml THF pri 0 °C počasi obdelamo s 30 %-nim H2O2 (5,23 g, 46,3 mmol) in še mešamo 3 h pri sobni temperaturi. Po dodatku 100 ml ledene vode ekstrahiramo s CH2C12 (3 x 100 ml), združene organske faze speremo z nasičeno raztopino NaCl (100 ml), posušimo (Na2SO4) in zgostimo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na silikageiu (petroleter / dietileter = 2 : 1, Rf = 0,33). Dobimo 1,32 g (62 %) 35 : 65-zmesi naslovne spojine in ustreznega
3-ciklopenten-izomera. Po frakcionirni kristalizaciji iz n-heksana (naslovna spojina se nahaja vsakokrat v matični lužnici) dobimo naslovno spojino.
Dobitek: 142 mg (7 %) XH-NMR (CDC13); δ = 1,48 (s, 9H), 2,37, 2,70 (AB-del ΑΒΧ-sistema, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (m, IH), 4,62 (dt, IH), 5,20 (d, IH), 5,71 (m, IH), 5,96 (m, IH)
C12H19NO4 (241,3)
Primer 65
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-4-ciklopenten-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 5, izhajajoč iz primera
64.
Dobitek: 93 mg (89 %)
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 2,40 - 2,85 (m, 2H), 3,86 (m, IH), 4,01 (dt, IH), 5,76 (m,
IH), 5,97 (m, IH), 8,10 (s, 3H)
C7HuNO2 X HCI (141,2 x 36,5)
Primer 66
Etilester l,2-cis-2-benzilamino-3-benziloksimetil-ciklopentan- 1-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 10, izhajajoč iz primera XXIII.
Dobitek: 8,38 g (76 %)
Tal.: 215 °C (razp.)
Diastereomerno razmerje D£: D2 = 6 :1
Rf = 0,43 (D£), 0,34 (D2), (petroleter / dietileter =1:1)
0^^0,(379,50)
Primer 67
Hidroklorid etilestra l,2-cis-2-amino-3-hidroksimetil-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 13, izhajajoč iz primera 66.
Dobitek: 3,14 g (97%)
Diastereomerno razmerje D£: D2 = 6 :1
Ή-NMR (CDC1,): δ = 1,28,1,29 (2t, 3H), 1,72 - 2,30 (m, 4H), 2,71 (D2) in 2,88 (D2) (2m, IH), 3,06 (D2) in 3,27 (D2) (2m, IH), 3,50 - 3,90 (m, 3H), 4,10 - 4,32 (m, 3H), 8,40 (s, 3H).
C9H17NO3 x HCl (187,2 x 36,5)
Primer 68
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3-hidroksimetil-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 3, izhajajoč iz primera 67.
Dobitek: 2,98 g (98 %)
Diastereomerno razmerje Dt: D2 = 5 :1 ^-NMR (CDC13): 1,28, (2t, 3H), 1,45 (2s, 9H), 1,65 - 2,38 (m, 5H), 3,02 (D2), 3,06 (DJ (2dt, IH), 3,22 - 3,60 (m, 2H), 3,95 - 4,40 (m, 4H), 4,95 (Dx), 5,61 (D2) (2d, IH) C^NO, (287,4)
Primer 69
Etilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
K raztopini primera 68 (2,25 g, 7,83 mmol) v 210 ml THF vkapamo pod argonom pri sobni temperaturi 2-nitrofenilselenocianat (3,56 g, 15,7 mmol) in raztopino tri-nbutilfosfina (3,17 g, 15,7 mmol) v 20 ml THF. Po 30 min. mešanja vkapamo 30 %-ni H2O2 (1,33 g, 39,2 mmol) in pustimo mešati preko noči pri sobni temperaturi. Po dodatku vode (500 ml) ektrahiramo z ocetnim estrom (3 x 250 ml), združene organske faze speremo z nasičeno raztopino NaHCO3 (200 ml), posušimo (MgSO4) in topilo v vakuumu odstranimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu (petroleter t dietileter = 2:1).
Dobitek: 1,67 g (79 %)
Tal.: 64 °C
C14H23NO4 (269,3)
Primer 70 l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3-metilen-ciklopentan-l-karboksilna kislina
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera IX, izhajajoč iz primera
69.
Dobitek: 1,71 g (97 %)
Tal.: 135 °C
C12H19NO4 (241,3)
Primer 71
Metilester l,2-cis-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 57, izhajajoč iz primera
70.
Dobitek: 1,59 g (91 %)
Tal.: 44 °C
C13H21NO4 (255,3)
Primer 72
Hidroklorid l,2-cis-2-amino-3-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
K raztopini primera 70 (500 mg, 2,07 mmol) in 2,6-lutidinu (890 mg, 8,30 mmol) v 5 ml CH2C12 vkapamo pri sobni temperaturi pod argonom trifluormetansulfonska kislina-(terc.-butildimetil)sililester (1,64 g, 6,21 mmol). Pustimo mešati 3 h, dodamo 10 ml nasičene raztopine NH4C1, ektrahiramo z etrom (2 x 20 ml), speremo združene organske faze z nasičeno raztopino NaCl (10 ml), posušimo (Na2SO4) in odstranimo topilo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v 20,7 ml 0,1 N solne kisline in 20 ml THF, pustimo mešati 20 h, odstranimo THF v vakuumu, speremo ostanek z etrom (10 ml) in zgostimo vodno fazo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 7 ml propenoksida in segrevamo 30 min. pod povratnim tokom. Izpadlo trdno snov odsesamo, speremo z etrom in prevzamemo ostanek (136 mg) v 9,6 ml 0,lN solne kisline. Topilo v vakuumu odstranimo in ostanek v vakuumu posušimo preko P4O10.
Dobitek: 190 mg (52 %)
Tal.: 208 °C (razp.)
C7HnNO2 x HCI (141,2 x 36,5)
Primer 73
Hidroklorid metilestra l,2-cis-2-amino-3-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 37, izhajajoč iz primera
71.
Dobitek: 145 mg (39 %)
Tal.: 143 °C
C8H13NO2 X HCI (155,2x36,5)
Primer 74
Metilester l,2-trans-2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3-metilen-ciklopentan-lkarboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 61, izhajajoč iz primera
71.
Dobitek: 410 mg (82 %)
Tal.: 74 °C
Rf = 0,43 (petroleter / ocetni ester = 3:1)
C13H21NO4 (255,3)
Primer 75
Hidroklorid metilestra l,2-trans-2-amino-3-metilen-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 37, izhajajoč iz primera 74.
Dobitek: 228 mg (82 %)
Tal.: 166 °C
C8H13NO2x HCl (155,2x36,5)
Primer 76
Metilester 2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-ciklopentan-3-on-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 4, izhajajoč iz primera 71.
Dobitek: 898 mg (89 %) diastereomera cis : trans = 2:1
Tal.: 98 °C
C12H19NO5 (257,3)
Primer 77
Metilester 2-amino-ciklopentan-3-on-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 5, izhajajoč iz primera 76.
Dobitek: 139 mg (92 %) diastereomera cis : trans = 2:1
Tal.: 250 °C
C7HuNO3 x HCl (157,2 x 36,5)
Primer 78
Metilester 2-N-(terc.-butiloksikarbonil)amino-3,3-difluor-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera XVIII, izhajajoč iz primera 76.
Dobitek: 176 mg (32 %), cis : trans = 2:1 XH-NMR (CDC13): S = 1,46 (s, 9H), 2,10 - 2,42 (m, 2H), 2,49 - 2,70 (m, 2H), 2,72 (dt, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,30 - 4,52 (m, IH), 4,85 (cis, s, IH), 5,20 (trans, s, IH) C12H19F2NO4 (279,3)
Primer 79
Metilester 2-amino-3,3-difluor-ciklopentan-l-karboksilne kisline
Naslovno spojino pripravimo analogno s predpisom primera 5, izhajajoč iz primera 78.
Dobitek: 61 mg (48 %), cis / trans = 2:1
Tal.: 118 °C
C7HnF2NO2 x HCl (176,2 x 36,5)
Za
BAYER
ΡΑΤΒΠΟ ljubljan,

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline s splošno formulo (I) (I),
    A
    R3R2N 'T
    CO-V-Ri v kateri so
    A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni in pod pogojem, da vsaj eden od prej navedenih substituentov ni vodik, ali da stojijo za vodik, halogen, benzil, hidroksi ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran 1- do 2-krat enako ali različno s halogenom, hidroksi, fenilom, benziloksi, karboksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5, kjer sta
    R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik, fenil ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ali vsakokrat B in D, E in G, ali L in M stojijo skupaj za ostanek s formulo R6 =C ali =N-OH,
    R7 kjer sta
    R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, halogen ali nerazvejan ali razvejan alkil, alkoksi ali oksiacil z vsakokrat do 8 ogljikovimi atomi,b enzil ali fenil, ali
    E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo -O ali =S, ali
    B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo ostanek s formulo kjer imata
    D’ in G’ zgoraj navedeni pomen od D in G, toda ne pomenita istočasno vodik in imata
    G in L zgoraj navedeni pomen,
    R2 stoji za vodik ali za v peptidni kemiji običajno amino zaščitno skupino, ali stoji za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1- do 2-krat enako ali različno substituiran s hidroksi, formilom ali z nerazvejanim ali razvejanim acilom z do 6 ogljikovimi atomi, ali s fenilom ali benzoilom, ki so v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituirani s halogenom, nitro, ciano, ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom z do 6 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 8 ogljikovimi atomi, ali stoji za benzoil, kije v danem primeru substituiran, kot je opisano zgoraj, ali stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer
    R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, benzil ali fenil, pri čemer so zadnji v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituirani s halogenom, hidroksi, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi, karboksi, ali z zgoraj uvedeno skupino -NR4R5, kjer imata
    R4 in R5 zgoraj navedeni pomen, za fenil stoji, da je v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, nitro, trifluormetilom, trifluormetoksi, nerazvejanim ali razvejanim alkilom, acilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, za vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
    R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
    R* —CO^NHR10 kjer
    R9 pomeni cikloalkil s 3 do 8 ogljikovimi atomi ali aril s 6 do 10 ogljikovimi atomi ali vodik, ali pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, pri čemer je alkil v danem primeru substituiran s ciano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil ali s skupino s formulo -NRnR12 ali R13-OC-, kjer
    R11 in R12 stojita neodvisno drug od drugega za vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi ali fenil, in
    R13 pomeni hidroksi, benziloksi, alkoksi z do 6 ogljikovimi atomi ali zgoraj uvedeno skupino -NR10Rn, ali je alkil v danem primeru substituiran s cikloalkilom s 3 do 8 ogljikovimi atomi ali z arilom s 6 do 10 ogljikovimi atomi, ki je po svoji strani substituiran s hidroksi, halogenom, nitro, alkoksi z do 8 ogljikovimi atomi ali s skupino -NRnR12, kjer imata
    R11 in R12 zgoraj navedeni pomen, in
    R10 pomeni vodik ali v peptidni kemiji običajno amino zaščitno skupino,
    R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, kije v danem primeru substituiran s fenilom, ali
    R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
    R14 pomeni vodik ali ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi, kije v danem primeru substituiran s halogenom, hidroksi, fenilom, karboksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi,
    V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
    R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 8 ogljikovimi atomi ali fenil, pri čemer sta zadnja v danem primeru do 3-krat enako ali različno substituirana s hidroksi, halogenom, nitro, ciano, karboksi, trifluormetilom, trifluormetoksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, v primeru fenila tudi z alkilom, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 6 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
    R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali za primer, da V stoji za -NH-skupino,
    R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
    R8 zgoraj navedeni pomen.
  2. 2. Ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označene s tem, da so A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni in pod pogojem, da vsaj eden od preje navedenih substituentov ni vodik, ali stojijo za vodik, halogen, benzil, hidroksi ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1-krat do 2-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, benziloksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi ali s skupino s formulo -NR4R5, kjer sta
    R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali vsakokrat B in D, E in G ali L in M stojijo skupaj za ostanek s formulo R6 ali =N-OH,
    R7 kjer sta R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, fluor, klor, brom ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, benzil ali fenil, ali
    E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo =0 ali =S, ali
    B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo stanek s formulo kjer imata
    D’ in G’ zgoraj navedeni pomen od D in G, toda istočasno ne stojita za vodik, in imata
    G in L zgoraj navedeni pomen,
    R2 stoji za vodik ali za Boc, benzil, benziloksi karbonil, aliloksi karbonil ali 9-fluorenilmetiloksi karbonil (Fmoc), ali stoji za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s hidroksi, formilom ali z nerazvejanim ali razvejanim acilom z do 4 ogljikovimi atomi, ali s fenilom ali benzoilom, ki so v danem primeru substituirani s halogenom, nitro, ciano ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom z do 4 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 6 ogljikovimi atomi ali za benzoil, ki je v danem primeru substituiran, kot je opisano zgoraj, ali stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer
    R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, fenil ali benzil, pri čemer je zadnji v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituiran s halogenom, hidroksi, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi ali z nerazvejanim ali razvejanim alkilom ali alkoksi z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali z zgoraj uvedeno skupino s formulo -NR4R5, kjer imata R4 in R5 zgoraj navedeni pomen, za fenil stoji, da je v danem primeru do 2-krat enako ali različno sub90 stituiran s halogenom, hidroksi, nitro, trifluormetilom, trifluormetoksi, nerazvejanim ali razvejanim alkilom, acilom, alkoksi ali alkoksikarbonilom, z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR6R7 ali -SO2R8, kjer imajo R6, R7 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
    -CO^NHR10 kjer
    R9 pomeni vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi ali benzil, in
    R10 pomeni vodik, benziloksikarbonil, terc.butiloksi-karbonil ali Fmoc,
    R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi ali benzil, ali
    R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
    R14 pomeni vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, hidroksi, ali z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi,
    V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
    R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 6 ogljikovimi atomi, ali fenil, pri čemer so zadnji v danem primeru do 2-krat enako ali različno substituiran s hidroksi, halogenom, nitro, ciano, trifluormetilom, trifluormetoksi, z nerazvejanim ali razvejanim alkoksi, acilom ali alkoksikarbonilom z vsakokrat do 4 ogljikovimi atomi, ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer imajo
    R4, R5 in R8 zgoraj navedeni pomen, ali v primeru, da V stoji za -NH-skupino,
    R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
    R8 zgoraj naveden pomen.
  3. 3. Ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označene s tem, da so A, B, D, E, G, L, M in T enaki ali različni in pod pogojem, da vsaj eden od prej navedenih substituentov ni vodik, stojijo za vodik, fluor, klor, brom, benzil, hidroksi, ali stojijo za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ki je v danem primeru 1-krat ali 2-krat enako ali različno substituiran s hidroksi ali benziloksi, ali stojijo vsakokrat B in D, E in G ali L in M skupaj za ostanek s formulo R6 =0 ali =N-0H
    R7 kjer sta
    R6 in R7 enaka ali različna in pomenita vodik, fluor, klor, brom ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali fenil, ali
    E in G in/ali B in D stojijo skupaj za ostanek s formulo =0 ali =S, ali
    B, D, E in G ali E, G, L in M vsakokrat skupaj tvorijo ostanek s formulo
    D’ G’ G L \=/ ali \=/ kjer imata
    D’ in G’ zgoraj navedeni pomen od D in G, toda istočasno ne stojita za vodik, sta
    G in L enaka ali različna in pomenita vodik ali metil,
    R2 stoji za vodik, aliloksikarbonil, benzil, Boc ali Fmoc, ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali stoji za nerazvejan ali razvejan acil z do 4 ogljikovimi atomi ali za skupino s formulo -SO2R8, kjer
    R8 pomeni nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, fenil ali ben92 zil, pri čemer sta zadnja v danem primeru substituirana s hidroksi, fluorom, klorom, bromom, nitro, ciano, metilom, etilom ali metoksi, ali stoji za aminokislinski ostanek s formulo
    -CO^NHR10 kjer
    R9 pomeni vodik, nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali benzil, in
    R10 pomeni vodik, terc.butoksikarbonil ali Fmoc,
    R3 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi, ali
    R2 in R3 stojita skupaj za ostanek s formulo =CHR14, kjer
    R14 pomeni vodik ali nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi,
    V stoji za kisikov ali žveplov atom ali za -NH-skupino,
    R1 stoji za vodik ali za nerazvejan ali razvejan alkil z do 4 ogljikovimi atomi ali fenil, pri čemer sta zadnja v danem primeru substituirana s fluorom, klorom, bromom, nitro, ciano, metoksi, etoksi ali s skupino s formulo -NR4R5 ali -SO2R8, kjer sta
    R4 in R5 enaka ali različna in pomenita vodik, metil ali etil, in ima
    R8 zgoraj navedeni pomen, ali v primeru, da V stoji za -NH-skupino,
    R1 stoji za skupino s formulo -SO2R8, kjer ima
    R8 zgoraj navedeni pomen.
  4. 4. Ciklopentan- in -penten-/3-amino kisline s splošno formulo (I) po zahtevkih 1 do 3, označene s tem, da obstajajo v izomerni obliki kot kislinske adicijske soli ali kompleksi kovinskih soli.
  5. 5. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) po zahtevkih 1 do 4, označen s tem, da [Α] spojine s splošno formulo (II) (II), v kateri imajo
    A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, v organskih topilih, prednostno dioksanu, presnovimo najprej z (CjC3)-trialkilsililazidi, takoj nato z etri, v prisotnosti vode, v spojine s splošno formulo (III) (HI), v kateri imajo
    A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in v naslednjem koraku presnovimo s kislinami, prednostno solno kislino, ob odprtju obroča v spojine s splošno formulo (Ia) v kateri imajo
    A, B, D, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in v danem primeru sledi takoj nato eliminacija s kislinami, prednostno solno kislino, ali [Β] pretvorimo spojine s splošno formulo (IV) v kateri imajo
    A, B, D, E, L, M in T zgoraj navedeni pomen, s presnovitvijo s klorsulfonilizocianatom, najprej v spojine s splošno formulo (V) (V), v kateri imajo
    A, B, D, E, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in takoj nato sprostimo s kislinami, prednostno s solno kislino, ob odprtju obroča, aminsko- in karboksi funkcionalno skupino, ali [C] pretvorimo spojine s splošno formulo (VI) (VI), v kateri imajo B, D, E, G, L, M in T zgoraj navedeni pomen, in
    R15 stoji za C^-Cj-alkil, s presnovitvijo z amini s splošno formulo (VII)
    H2N-R16 (VII), v kateri
    R16 stoji za benzil, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, NO2, ciano ali C^^-alkilom, ali stoji za ostanek s formulo -CH(C6H4-pOCH3)2, v organskih topilih, v danem primeru v prisotnosti baze, v spojine s splošno formulo (VIII) v kateri imajo B, D, E, G, L, M, R15 in R16 zgoraj navedeni pomen, in takoj nato z dvakratnim hidrogeniranjem najprej reduciramo dvojno vez, takoj nato sprostimo amino funkcionalno skupino in v zadnjem koraku ester karboksilne kisline umilimo s kislinami, in načelno substituente A - T, v danem primeru pod predvklopitvenim blokiranjem aminofunkcionalne skupine; derivatiziramo s presnovitvijo zaščitnih skupin po običajnih postopkih, npr. z oksidacijo, redukcijo ali alkiliranjem,
  6. 6.
  7. 7.
  8. 8.
    6.
    7.
    8.
    in v primeru kislin, estre umilimo po običajnih postopkih in v primeru za V in R1 zgoraj uvedenih drugih definicij, derivatiziramo prav tako po običajnih postopkih, kot je npr. amidiranje, sulfoniranje ali sulfoamidiranje, v danem primeru v prisotnosti pomagal, kot so katalizatorji in dehidratizacijska sredstva, izhajajoč iz ustreznih karboksilnih kislin, v danem primeru pod predvklopitveno aktivacijo, in v primeru čistih enantiomerov izvedemo ločitev racemata.
    Spojine s splošno formulo (I) po zahtevkih 1 do 4, označene s tem, da jih uporabljamo pri zdravljenju bolezni.
    Uporaba spojin s formulo (I) po zahtevkih 1 do 4 za pripravo zdravil.
SI9300286A 1992-05-29 1993-05-28 Cyclopentan- and -penten-beta-amino acids SI9300286B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4217776A DE4217776A1 (de) 1992-05-29 1992-05-29 Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren
DE4302155A DE4302155A1 (de) 1993-01-27 1993-01-27 Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300286A true SI9300286A (sl) 1993-12-31
SI9300286B SI9300286B (en) 2001-12-31

Family

ID=25915249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300286A SI9300286B (en) 1992-05-29 1993-05-28 Cyclopentan- and -penten-beta-amino acids

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5739160A (sl)
EP (1) EP0571870B1 (sl)
JP (1) JP3565878B2 (sl)
KR (1) KR100300692B1 (sl)
CN (1) CN1065237C (sl)
AT (1) ATE169900T1 (sl)
AU (1) AU673824B2 (sl)
CA (1) CA2097044C (sl)
CZ (1) CZ286591B6 (sl)
DE (1) DE59308884D1 (sl)
DK (1) DK0571870T3 (sl)
ES (1) ES2121892T3 (sl)
FI (2) FI932427L (sl)
HK (1) HK1005132A1 (sl)
HR (1) HRP930938B1 (sl)
HU (1) HUT65188A (sl)
IL (1) IL105797A (sl)
MX (1) MX9303123A (sl)
MY (1) MY128260A (sl)
NO (1) NO304784B1 (sl)
NZ (1) NZ247715A (sl)
PH (1) PH31079A (sl)
RU (1) RU2126379C1 (sl)
SI (1) SI9300286B (sl)
SK (1) SK282660B6 (sl)
TW (1) TW264461B (sl)
UA (1) UA39918C2 (sl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE4400749A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
GB2291873A (en) * 1994-08-03 1996-02-07 Zeneca Ltd Fungicidal cyclopenta-oxazines and thiazines
DE19526274A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Bayer Ag Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren
DE19526275A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Bayer Ag Cyclopentan-beta-aminosäure-tripeptide
DE19617772A1 (de) * 1996-05-03 1997-11-13 Bayer Ag Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren
WO1997047194A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6060585A (en) 1997-03-04 2000-05-09 Wisconsin Alumni Research Foundation β-polypeptide foldamers of well-defined secondary structure
AU2200199A (en) * 1997-12-17 1999-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2000028328A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
WO2003008439A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Wisconsin Alumni Research Foundation ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS CONTAINING β-AMINO ACID OLIGOMERS
US7084178B2 (en) * 2003-11-26 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
CN102459169B (zh) 2009-05-15 2014-12-31 莱德克斯制药有限公司 氧化还原药物衍生物
CN103154075B (zh) * 2010-09-30 2016-03-16 日本瑞翁株式会社 环戊烯开环聚合物及其制造方法
WO2017051922A1 (ja) 2015-09-25 2017-03-30 三菱レイヨン株式会社 （メタ）アクリル系共重合体、重合体溶液、重合体含有組成物、防汚塗料組成物及び（メタ）アクリル系共重合体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040546A (en) * 1962-12-12 1966-09-01 Ici Ltd An organic compound
HU177576B (en) * 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
GB9108384D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Bicycloheptanes

Also Published As

Publication number Publication date
TW264461B (sl) 1995-12-01
PH31079A (en) 1998-02-05
CN1065237C (zh) 2001-05-02
FI932427A0 (fi) 1993-05-27
EP0571870A1 (de) 1993-12-01
AU3829393A (en) 1993-12-02
RU2126379C1 (ru) 1999-02-20
US5739160A (en) 1998-04-14
CZ286591B6 (cs) 2000-05-17
MX9303123A (es) 1993-11-01
SK282660B6 (sk) 2002-11-06
HK1005132A1 (en) 1998-12-24
FI932427L (fi) 1993-11-30
SI9300286B (en) 2001-12-31
HRP930938B1 (en) 1999-12-31
UA39918C2 (uk) 2001-07-16
NO931718D0 (no) 1993-05-11
AU673824B2 (en) 1996-11-28
HU9301584D0 (en) 1993-09-28
HRP930938A2 (en) 1996-12-31
SK55093A3 (en) 1994-01-12
CA2097044A1 (en) 1993-11-30
KR100300692B1 (ko) 2001-10-22
NO304784B1 (no) 1999-02-15
NZ247715A (en) 1995-09-26
HUT65188A (en) 1994-05-02
ATE169900T1 (de) 1998-09-15
MY128260A (en) 2007-01-31
JPH0656751A (ja) 1994-03-01
EP0571870B1 (de) 1998-08-19
JP3565878B2 (ja) 2004-09-15
CA2097044C (en) 2005-05-10
IL105797A (en) 1998-06-15
DE59308884D1 (de) 1998-09-24
CZ100893A3 (en) 1994-01-19
FI20010045L (fi) 2001-01-10
DK0571870T3 (da) 1999-05-25
NO931718L (no) 1993-11-30
IL105797A0 (en) 1993-09-22
KR930023329A (ko) 1993-12-18
ES2121892T3 (es) 1998-12-16
CN1080634A (zh) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004011767T2 (de) Cyclohexylsulfone als gamma-sekretase-inhibitoren
SI9300286A (sl) Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline
CN1015541B (zh) (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
MXPA06004647A (es) Sal antagonista de ccr-2.
FR2572399A1 (fr) Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
EP1758855B1 (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
EP0441191A2 (de) Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln
US5631291A (en) Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
US5321042A (en) Use of substituted tetrahydrothiophenes, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation
DE4302155A1 (de) Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
CA2080867A1 (en) Use of substituted pyrrolidines, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation
US5654461A (en) Sulfamate compound containing carbamoyl group
DE4217776A1 (de) Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren
JPH05222021A (ja) 新規な置換テトラヒドロフラン
JPH10231280A (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法
DE4134757A1 (de) Neue substituierte 2,3-dihydropyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD299191A5 (de) Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20090219