[go: up one dir, main page]

SK282660B6 - Cyklopentán-beta-aminokyseliny a cyklopentén-beta-aminokyseliny, spôsob ich výroby a použitie - Google Patents

Cyklopentán-beta-aminokyseliny a cyklopentén-beta-aminokyseliny, spôsob ich výroby a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282660B6
SK282660B6 SK550-93A SK55093A SK282660B6 SK 282660 B6 SK282660 B6 SK 282660B6 SK 55093 A SK55093 A SK 55093A SK 282660 B6 SK282660 B6 SK 282660B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
formula
branched alkyl
Prior art date
Application number
SK550-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK55093A3 (en
Inventor
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Rainer Endermann
Karl-Georg Metzger
Klaus-Dieter Bremm
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4217776A external-priority patent/DE4217776A1/de
Priority claimed from DE4302155A external-priority patent/DE4302155A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK55093A3 publication Critical patent/SK55093A3/sk
Publication of SK282660B6 publication Critical patent/SK282660B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/20—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty význam uvedený v opisnej časti, spôsob ich výroby a ich použitia ako liečiv. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami majú silné antimikrobiálne a antimykotické účinky.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka cyklopcntán-p-aminokysclín a cyklopentén-p-aminokysclín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Deriváty kyseliny aminopenténkarboxylovej sú známe z patentového spisu J 63 287 - 754. Okrem toho sú známe z publikácie Chem. Ber. 106 (12), 2788 - 2795, 2-oxo-4,5-difenyl-3,5-cyklopentadién-1.3 -dikarboxyláty.
Z EP-A 0 298 640 je známa zlúčenina kyselina 2-amino-cyklopentán-karboxylová ako antimikrobiálna účinná látka.
Podstata vynálezu
Predmetom pedloženého vynálezu sú cyklopcntán-p-amino-kyseliny a cyklopentén-p-aminokyseliny všeobecného vzorca (I)
R3R2N CO-V-R[ v ktorom
A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, benzyloxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca
-NR4R5, pričom
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo vždy
B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca RS
I
- C alebo -N-OH, i
R7 pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo oxacylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo
E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca d· g· g L 't=//alebo pričom
D1 a G’ majú uvedený význam pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
G a L majú uvedený význam,
R2 znamená vodíkový atóm, alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, ktoré taktiež sú prípadne až dvakrát substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovú skupinu, ktorá je takisto prípadne substituovaná, ako je uvedené, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo uvedenou skupinou -NR4R5, v ktorej majú R4 a R5 uvedený význam, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
R9 -ΟΟ^ΝΗΚ10 , v ktorom
R9 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je prípadne substituovaný kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRnR12 alebo R13-OC-, pričom
R11 a R12 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R13 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo uvedenú skupinu NR10Rn, alebo je alkyl prípadne substituovaný cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je sama substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR1'R12, pričom R11 a R12 majú uvedený význam a
R10 znamená vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo
R2 a R3 znamená skupinu vzorca =CHR14, pričom
R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alebo v prípade fenylovej skupiny tiež alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
R1 znamená skupinu -SO2Rs, pričom R8 má uvedený význam, prípadne v izomérnej forme, a ich adičné soli s kyselinami a komplexy kovových solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne tu možno uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
Ku kyselinám, ktoré sa môžu adovať, patria predovšetkým kyseliny halogenovodikové, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, obzvlášť kyselina chlorovodíková, ďalej kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, monofúnkčné a bifunkčné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina oxálová, kyselina glukónová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina sorbová a kyselina mliečna taktiež sulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 1,5-naňaléndisulfónová alebo kyselina camfersulfónová.
Ako fyziologicky neškodné soli je možné taktiež uviesť kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúcich voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietulamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo fenetylamín.
Ochranné skupiny aminoskupiny v rámci uvedenej definície predstavujú všeobecne ochranné skupiny, používané v chémii peptidov, napríklad zo skupiny zahrnujúcej: benzyloxykarbonylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitro-4,5-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, tere.-butoxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, vinyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitro-benzyloxykarbonylovú skupinu, 3,4,5-trimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, ftaloylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trichlór-terc.-butoxykarbonylovú skupinu, metyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrofenoxykarbonylovú skupinu, fluórenyl-9-metoxykarbonylovú skupinu (Fmoc), formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, 2-chlóracetylovú skupinu, 2-brómacetylovú skupinu, 2,2,2-trifluóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóracetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu, 4-brómbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, ftalimidovú skupinu, izovaleroylovú skupinu, benzyloxymetylénovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2,4-dinitrobenzylovú skupinu, 4-nitrofenylovú skupinu alebo 2-nitrofenylsulfenylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantiomery), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry), prípadne ako zmesi diastereomérov alebo ako čisté cis- alebo trans-izoméry. Predložený vynález sa týka tak antipódov, ako aj racemických foriem, ako i diastereomémych zmesí a čistých izomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti. Delenie na stereoizomérne jednotné zlúčeniny sa vykonáva napríklad cez chromatografícké racemátové štiepenie diastereomémych esterov a amidov na opticky aktívne fázy. Okrem toho je možná kryštalizácia diastereomérnych solí.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5, pričom
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo vždy
B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca
R6
I = C alebo =N-OH,
I
R7 pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo
E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca
D’ G’ \=/ , x alebo
G L \=/ pričom
SK 282660 Β6
D' a G' majú význam uvedený pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
G a L majú uvedený význam,
R2 znamená vodíkový atóm, alebo
Boe, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, alebo 9-fluórenylmetyloxykarbonylovú skupinu (Fmoc), alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, ktoré taktiež sú prípadne substituované atómom chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovú skupinu, ktorá je takisto prípadne substituovaná, ako je uvedené, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxvlovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo uvedenou skupinou -NR4R5, v ktorej majú R4 a R5 uvedený význam, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktoiých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
R9 -CO^NHR1» , v ktorom
R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu a
R10 znamená vodíkový atóm, benzyloxykarbonylovú skupinu, Fmoc alebo tere.-butoxykarbonylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu alebo
R2 a R3 znamená spoločne skupinu vzorca =CHR14, pričom
R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alebo alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
R1 znamená skupinu -SO2R8, pričom R8 má uvedený význam, prípadne v izomemej forme, a ich adičné soli s kyselinami s komplexy kovových solí.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo benzyloxyskupinou, alebo vždy
B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca
R6
I = C alebo =N-OH,
I
R7 pričom
Rs a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca
D’ G’ G L alebo pričom
D' a G' majú uvedený význam pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
G a L majú uvedený význam,
R2 znamená vodíkový atóm, alebo
Boe, benzylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu alebo 9-fluórcnylmctyloxykarbonylovú skupinu (Fmoc), alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne rovnako alebo rôzne substituované atómom chlóru, fluóru, brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
R9
-CO^NHR10 , v ktorom
R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu a
R10 znamená vodíkový atóm, Fmoc alebo terc.-butoxykarbonylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo
R2 a R3 znamená spoločne skupinu vzorca =CHR14, pričom
R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne substituované atómom chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, trifluórmetylovou etoxyskupinou, alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
R8 má uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
R1 znamená skupinu -SO2R8, pričom Rs má uvedený význam, prípadne v izomémej forme, a ich adičné soli s kyselinami s komplexmi kovových solí.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) D Jl l v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, v organických rozpúšťadlách, výhodne v dioxáne, najprv s trialkylsilylazidmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch a potom s estermi, za prítomnosti vody, na zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, a v nasledujúcom kroku sa tieto nechajú reagovať s kyselinami, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou, za otvorenia kruhu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
HCl v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, a prípadne nasleduje eliminácia s kyselinami, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou, alebo sa [B] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
H.C
M (IV),
A T v ktorom majú A, B, D, E, L, M a T uvedený význam, reakciou s chlórsulfonylizokyanátom všeobecného vzorca (V)
v ktorom majú A, B, D, E, L, M a T uvedený význam, a potom sa pomocou kyselín, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, uvoľnia amínové a karboxylové funkcie za otvorenia kruhu, alebo sa [C] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
v ktorom majú B, D, E, G, L, M a T uvedený význam a
R15 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou s amínmi všeobecného vzorca (VB)
N2H-R16, (VII), v ktorom
R16 znamená benzylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CH(C6H4-pOCH3)2, v organických rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom majú B, D, E, G, L, M, R15 a R16 uvedený význam, a potom sa dvojnásobnou hydrogenáciou najprv redukuje dvojitá väzba, potom sa uvoľní amínová funkcia a v poslednom kroku sa zmydelní ester karboxylovej kyseliny pomocou kyselín, a v zásade sa substituenty A - T derivatizujú po prípadnom predchádzajúcom blokovaní amínovej reakciou s ochrannými skupinami pomocou obvyklých metód, napríklad oxidáciou, redukciou alebo alkyláciou, a v prípade kyselín sa estery zmydelnia bežnými metódami, a v prípade inej uvedenej definície pre V a R1 sa taktiež derivatizuje pomocou bežných metód, ako je napríklad amidácia, sulfonácia alebo sulfonamidácia, prípadne za prítomnosti pomocných látok, ako sú katalyzátory a dehydratačné činidlá, vychádzajúc zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, po prípadne predchádzajúcej aktivácii, a v prípade čistých enantiomérov sa prevedie štiepenie racemátu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
(A)
HO
O ή BocHN ΟΟ,Ο,Η, | NaBHj.HjCOH
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobov [A], [B] a [C] prichádzajú do úvahy voda a všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol a izopropylalkohol, étery, ako je napríklad diétyléter, dioxán, diizopropyléter, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, chlórované uhľovodíky, ako je napríklad chloroform alebo metylénchlorid, amidy, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, ďalej etylester kyseliny octovej, dimetylsulfoxid, acetonitril alebo pyridín. Ako výhodné možno pre jednotlivé kroky uviesť diizopropylctcr, dietyléter, dioxán, metylalkohol, etylalkohol a dichlórmetán.
Reakčné teploty môžu kolísať v širokom rozsahu. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí -78 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí -10 °C až 100 °C.
Reakcie sa môžu vykonávať za normálneho tlaku, môže sa ale pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 a ž 8,0 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku alebo za tlaku zvýšeného v rozmedzí 0,3 až 8,0 MPa.
Pri vykonávaní variantov spôsobov [A], [B] a [C] je pomer látok zúčastňujúcich sa reakcie ľubovoľný. Všeobecne sa však pracuje s molámym množstvom reaktantov. Izolácia a čistenie látok podľa predloženého vynálezu sa vykonáva výhodne tak, že rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a kryštalický zvyšok, získaný prípadne po ochladení ľadom, sa prekryštalizuje za vhodného rozpúšťadla. V niektorých prípadoch môže byť potrebné čistiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu chromatograficky.
Ako oxidačné činidlá je vhodný napríklad peroxid vodíka, jodistan sodný, alebo perkyseliny, ako je napríklad kyselina m-chlórperbenzoová, alebo manganistan draselný. Ako výhodný možno uviesť peroxid vodíka, kyselinu m-chlórperbcnzoovú a jodistan sodný.
Ako kyseliny na otvorenie kruhu (V) sa používajú všeobecne minerálne kyseliny. Výhodne sa pritom používa kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo zmesi uvedených kyselín. Výhodná je kyselina chlorovodíková.
Ako kyseliny na deblokáciu (III) sú vhodné karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina propiónová. Výhodná je kyselina octová.
Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 2 až 30 mol, výhodne 5 až 15 mol, vždy vztiahnuté na jeden mol zlúčenín všeobecných vzorcov (III) a (V).
Zmydelňovanie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou obvyklých metód tak, že sa estery spracovávajú v inertných rozpúšťadlách obvyklými bázami, pričom sa najskôr vznikajúce soli môžu previesť spracovaním s kyselinami na voľné karboxylové kyseliny.
Zmydelnenie esterov karboxylových kyselín sa môže taktiež tak vykonať pomocou niektorej z uvádzaných kyselín.
Ako bázy na zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrouhličitan sodný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo tere.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo je na zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé na zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.
Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza alebo kyselina používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárnc množstvá reaktantov.
Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získavajú spracovaním solí s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria výhodne minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať.
Uvádzané možnosti derivatizácie sa dajú príklad ne objasniť na amidácii a sulfonácii, prípadne sulfónamidácii.
Amidácia sa vykonáva všeobecne v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a dehydratačného činidla.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria halogénové uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Takisto j c možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán.
Ako bázy na amidáciu sú vhodné obvyklé bázické zlúčeniny. K týmto patria obzvlášť hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-butylát draselný, alebo organické amíny, ako j c napríklad benzyltriamóniumhydroxid tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.
Amidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 25 °C až 40 °C.
Amidácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Bázy sa používajú v množstve 0,5 molov až 10 molov, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej kyseliny alebo esteru.
Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 11,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino)-fosfónium-hexafluórfbsfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-hydroxysukcinimid.
Sulfonácia a sulfónamidácia sa vykonávajú v uvažovaných rozpúšťadlách, prípadne za prídavku taktiež vyššie uvedených báz a dehydratačných činidiel.
Sulfonácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného tlaku alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Sulfonácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 25 °Caž40 °C.
Na amidáciu sú všeobecne vhodné z literatúry známe na trhu dostupné amíny a ich deriváty.
Sulfonácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne takisto s obvyklými sulfónovými kyselinami a ich aktivovanými derivátmi.
Esterifikácia kyselín sa vykonáva pomocou obvyklých metód tak, že sa kyseliny, prípadne v jednom z uvedených rozpúšťadiel a za prítomnosti katalyzátora, nechajú reagovať so zodpovedajúcimi alkoholmi. Výhodne sa tento alkohol používa tiež ako rozpúšťadlo.
Ako katalyzátory je možné použiť anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová, alebo anorganické chloridy kyselín, ako je napríklad tionylchlórid, alebo kyselinu p-toluénsulfónovú.
Všeobecne sa používa 0,01 až 1 mol, výhodne 0,05 až 0,5 molov katalyzátora, vztiahnuté na jeden mol reakčných partnerov.
Tak ako esterifikácia, tiež aj amidácia sa môžu vykonávať prípadne cez aktivovaný stupeň karboxylových kyselín, ako sú napríklad halogenidy kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforitým, chloridomfosforečným, bromidom fosforitým alebo oxalylchloridom.
Adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu jednoduchým spôsobom obvyklými metódami na tvorbu solí, napríklad rozpustením zlúčeniny vzorca (I) vo vhodnom rozpúšťadle a prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Izolácia sa takisto vykonáva známymi spôsobmi, napríklad odfiltrovaním a prípadné čistenie sa môže vykonať premytím v inertnom organickom rozpúšťadle.
Odštiepovanie ochranných skupín aminoskupín sa vykonáva osebe známym spôsobom.
Prevedenie dvojitých väzieb v karbonylových funkciách sa vykonáva ozonolýzou a redukciou ozonidov redukčnými činidlami, ako je napríklad dimetylsuloxid, zinok alebo trialkylfosflny s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch.
Redukcia alkoxykarbonylových zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva všeobecne pomocou hydridov, ako je napríklad nátriumbórhydrid alebo káliumbórhydrid, výhodne pomocou nátriumbórhydridu v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad étery, uhľovodíky alebo alkoholy alebo ich zmesi. Výhodné sú étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofúrán alebo dioxán, alebo alkoholy, ako je napríklad etylalkohol. V prípade ketónov a aldehydov sa výhodne pracuje s nátriumbórhydridom a etylakohole pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 100 °C, za normálneho tlaku.
Zavádzanie dvojitých väzieb sa vykonáva všeobecne prevedením alkoholov na zodpovedajúce metyláty, tosyláty, bromidy, jodidy, alebo arylselenylové zlúčeniny, výhodne pomocou 2-nitrofenylselenokyanátu a tri-n-butylfosfmu a nasledujúcou elimináciou odštiepiteľných skupín bázami, výhodne pomocou niektorého z uvedených organických amínov, alebo elimináciou selenylových skupín oxidáciou, výhodne pomocou peroxidu vodíka v zmesi vody a tetrahydrofuránu.
Ako rozpúšťadlá na alkyláciu sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery', ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofúrán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénové uhľovodíky, ako je napr. dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodný je tu možné uviesť dichlórmetán.
Alkylácia sa v uvedených rozpúšťadlách vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C a ž 150 °C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 °C a za normálneho tlaku.
Hydrogenácia (redukcia, odštiepovanie ochranných skupín) sa vykonáva všeobecne v jednom z uvádzaných rozpúšťadiel, ako sú alkoholy, napríklad v metylalkohole, etylalkohole alebo propylalkohole, za prítomnosti katalyzátora na báze vzácnych kovov, ako je napríklad platina, platina na uhlí, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo Reynerov nikel. V prípade dvojitej väzby zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa výhodne hydrogenuje vodíkom s použitím platiny alebo paládia.
Ako katalyzátory sa všeobecne používajú kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo organické sulfónové alebo karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová, kyselina octová alebo kyselina propiónová.
Hydrogenácia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, môže sa ale tiež pracovať za zvýšeného tlaku alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Katalyzátory a bázy sa všeobecne používajú v množstve 0 mol až 10 mol, výhodne 1,5 mol až 3,5 mol, vždy vztiahnuté na jeden mol zlúčenín všeobecných vzorcov (IV), (V), (VI) a (VIII).
Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 2 mol až 30 mol, výhodne 5 mol až 15 mol, vždy vztiahnuté na jeden mol zlúčenín všeobecných vzorcov (IV), (V), (VI) a (VIII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú z väčšej časti nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca (IX)
Hs0 v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, najprv bázickým zmydelnením, výhodne pomocou hydroxidu lítneho a vody v jednom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne, uvoľní zodpovedajúca dikarboxylová kyselina a tá sa potom nechá zreagovať s anhydridom kyseliny propiónovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sú osebe známe alebo sa dajú pomocou obvyklých metód vyrobiť (pozri H. J. Gais, J. Org. Chem. 1984,54,5115).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VIII) sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť podľa uvedených spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú osebe známe alebo sa môžu vyrobiť obvyklými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú z väčšej časti známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou metód, známych z literatúry (pozri Joc. 1983, 48, 5364; JACS, 1951, 73, 4286; JACS, 1978,100, 6728).
Amíny všeobecného vzorca (VII) sú známe a je možné ich vyrobiť pomocou obvyklých metód alebo sú dostupné na trhu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou uvedených spôsobov.
Čisté enantioméry sa môžu získať tak, že sa vychádza z racemátu, najprv sa blokuje amínová funkcia ochrannou skupinou, výhodne Fmoc, potom sa reakciou s chirálnym amínom, ako je napríklad fenetylamín alebo (-)-chinín, výhodne s fenetylamínom, vykryštalizujú zodpovedajúce diastereomérne soli a v poslednom kroku sa ochranná skupina odštiepi, napríklad kvapalným amoniakom.
Uvedený spôsob je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
ά
HClxHjNόο,η
IFinoc-OSn
A
A Í2__.> Q * C01H
Predchádzajúce spôsoby výroby sú uvádzané len na ozrejmenie. Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) a (la) nie je obmedzená na tieto spôsoby, na výrobu je použiteľná každá modifikácia týchto postupov rovnakým spôsobom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) a ich adičné soli s kyselinami majú silné antimikrobiálne a antimykotické účinky. Majú napríklad veľmi široké spektrum antimykotického účinku, obzvlášť proti dermatofytom a výhonkatým hubám, ako i bifazickým hubám, napríklad proti druhu Candida, ako je napríklad Candida albicans, druhu Epidermophyton, ako je napríklad Epidermophyton floccosum, druhu Aspergillus, ako je napríklad Aspergillus niger alebo Aspergillus fumigatus, druhu Trichophyton, ako je napríklad Trichophyton mentagrophytes, druhu Microsporon, ako je napríklad Microsporon felineum, ako i druhu Torulopsis, ako je napríklad Torulopsis glabrata. Výpočet týchto mikroorganizmov nepredstavuje v žiadnom prípade obmedzenie potierateľných zárodkov, má len objasňujúci charakter.
Tabuľka A
Príklad dávka Cmg/kg, 2x denne) apl i kácia poSet prežívajúcich zvierat
kontrola 1/10
1 25.50 s. c. . p.o. 7/10
2 25 s. c. . p.o. 9/10
9 25 s.c. 3/10
32 10 s. c. . P.o. 10/10
37 10 s. c. . P-O. 10/10
41 50 p.o. 7/10
45 25 p.o. 10/10
46 25 p.o. 8/10
47 25 P- o. 8/10
49 10 po. 8/10
Ako indikačné oblasti v humánnej medicíne je možné napríklad uviesť:
Dermatomykózy a systemmykózy, vyvolané Trichophyton mentagrophytes a inými kmeňmi Trichophyton a Mikrosporon, ako i Epidermophyton floccosum, výhonkatými hubami a bifazickými hubami, ako i pliesňami.
Ako indikačnými oblasťami vo veterinárnej medicíne je možné napríklad uviesť:
Všetky dermatomykózy a systemmykózy, obzvlášť také, ktoré boli vyvolané uvedenými pôvodcami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú i okrem toho nepredpokladateľné, cenné spektrum antibakteriálneho účinku.
Sú pri nepatrnej toxicite antibakteriálne účinné proti grampozitívnym zárodkom, predovšetkým tiež proti zárodkom, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefasporíny, tetracyklíny, makrolidy a chinolóny.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v medicíne, ako i látok na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, ako sú napríklad polyméry, mazivá, farby, vlákna, koža, papier, drevo, potraviny a voda.
Pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu potierať grampozitívne baktérie, ako i ošetrovať a/alebo liečiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami. Sú preto obzvlášť vhodné na profylaxiu chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré boli vyvolané uvedenými pôvodcami.
Logaritmický rastúca kultúra Staphylococcus aureus 133 bola zriedená fyziologickým roztokom chloridu sodného tak, aby bolo možné injikovať myšiam intraperitoneálne v 0,25 ml 1 x 108 baktérií. Terapia infikovaných myší sa protokoluje až do šiesteho dňa po infekcii.
Tabuľka B
Príklad 32 1. 2. % prežitých ku dňu
3. 4. 5. 6.
dávka
2 x 25 ng/kg 100 50 50 50 50 50
2 x 50 mg/kg 100 67 50 50 50 50
2 x 1OO ng/kg 1OO 100 83 83 83 83
infekčná kontrola 33 17 17 17 17 17
Zlúčenina podľa príkladu 32 má v porovnaní s neošetrenou infekčnou kontrolou terapeutický účinok, závislý od dávky.
Tabuľka C
Príklad % prežitých 1. 2. % prežitých inf. kontroly
1. 2.
2 83 50 33 16
5 67 33 33 16
16 83 50 33 16
17b 50 50 33 16
24 83 33 33 16
37 1OO 50 67 16
Nové účinky látok sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, supozitória, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, púdre alebo spreje, s použitím inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,1 až 99,9 % hmotnostných celkovej zmesi, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, teda v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať s jedným alebo niekoľkými nosičmi a v mikroenkapsulovanej forme.
Uvádzané farmaceutické prípravky môžu popri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne s použitím emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky' účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo tak v humánnej, ako aj veterinárnej medicíne ako výhodné, podávať účinnú látku alebo účinné látky podľa vynálezu na docielenie účinných výsledkov v množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodne asi 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme niekoľkých jednotlivých dávok, na dosiahnutie požadovaných výsledkov. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg, výhodne 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 10 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 25 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Aj napriek tomu môže byť potrebné od uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, ale tiež od individuálnej znášanlivosti proti medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad 1
Kyselina 1,2-cis-4-metylén-cyklopentán-1,2-dikarboxylová
ho2c co2h
K roztoku diefylesteru kyseliny l,2-cis-4-metyléncyklopentán-l,2-dikarboxylovej (19,0 g; 84 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (7,8 g; 185 mmol) v 150 ml vody. Vzniknutý roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, tetrahydrofurán sa potom vo vákuu odtiahne a zvyšok sa raz extrahuje 40 ml dietyléteru. Vodná fáza sa potom okyslí pomocou 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 a trikrát sa extrahuje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa za vákua odtiahne. Výťažok: 13,4 g (93 % teórie) Teplota topenia: 116- 120 °C C8H10O4 (170,2).
Príklad II
Anhydrid kyseliny l,2-cis-4-metylén-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu I (13,0 g; 76,5 mmol) v 65 ml anhydridu kyseliny propiónovej sa zahrieva počas 3 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri teplote 60 °C a zvyšok sa destiluje.
Výťažok: 10,0 g (86 % teórie)
Teplota topenia: 47 - 49 °C
Teplota varu: 130 - 140 ΌΌ,Ι ton
C8H8O3 (152,1)
Príklad III 6-Metylén-cyklopentano[3,4-d]oxazín-2,4-(lH)-dión
o
Roztok zlúčeniny z príkladu II (8,8 g; 58 mmol) a trimetylsilylazidu (7,9 g; 69 mmol) v 60 ml dioxánu sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa vyberie do 80 ml dietyléteru a zmieša sa s vodou (0,52 g; 29 mmol). Zmes sa počas 5 minút rýchlo mieša a počas 2 dní sa nechá pri teplote 6 °C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom. Výťažok: 4,2 g (43 % teórie) Teplota topenia: 145 °C C8H9NO3 (167,2).
Príklad IV
Metylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-(2-nitrofenyl)-selenyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
Boc-HX CO:CH3
Roztok zlúčeniny z príkladu 63 (3,30 g; 12,7 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou mieša s 2-nitrofenylselenokyanátom (3,46 g; 15,2 mmol) a potom sa zmieša s tri-n-butylfosfínom (3,08 g; 15,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa chromatografiije na silikagéli (dietyléter : petroléter = 2 : 1).
Výťažok: 4,45 g (79 % teórie) Pomer diastereomérov D!: D2 = 3 : 1 Rf = 0,28 a 0,39 (éter/petroléter = 2:1) C18H24N2O6Se (443,4).
Príklad A
Všeobecný predpis na výrobu metylesteru kyseliny 2-benzylamino-cyklopent-1 -én-karboxylovej
HN CO;CH3
Roztok substituovaného metylesteru kyseliny 2-benzylamino-cyklopent-l-én-karboxylovej (160 mmol) a benzylamínu (34,2 g; 320 mmol) v 540 ml dichlórmetánu sa zmieša s kyselinou p-toluénsulfónovou (200 mg) a 108 g molekulového sita (4 A) a počas 24 hodín sa zahrieva na odlučovači vody za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a získaný filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
Príklad V
Metylester kyseliny 2-benzylamino-4,4-dimetyl-cyklopent-1 -én-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade A.
Výťažok: 30,0 g (72 % teórie)
Rf= 0,49 (petroléter/etylacetát = 1 : 1)
C16H21NO3 (259,3).
Príklad VI
Metylester kyseliny 2-benzylamino-5-metyl-cyklopent-l-én-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade A.
Výťažok: 27,9 g (71 % teórie)
Rf = 0,42 (dietyléter/petroléter = 5:1)
C15H19NO2 (245,3).
Príklad VII
Metylester kyseliny 2-benzylamino-3-metyl-cyklopent-l-én-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade A.
Výťažok: 20,0 g (51 % teórie)
Rf= 0,45 (dietyléter/petroléter = 1 : 5)
C15H19NO2 (245,3).
Príklad VIII
Dietylester kyseliny 4-etylidén-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
h3ch2co2c co2ch2ch3
K roztoku tere.-butanolátu draselného (24,8 g; 220 mmol) v 1000 ml dietyléteru sa pridá pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou etyl-trifenylfosfóniumbromid (100 g; 270 mmol) a reakčná zmes sa nechá miešať počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok dietylesteru kyseliny 4-cyklopentanón-l,2-dikarboxylovej (15,8 g; 69 mmol) v 120 ml dictyléteru a nechá sa miešať počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Ďalej sa reakčná zmes zmieša s 300 ml vody, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/dietyléter = 2:1).
Výťažok: 13,1 g (79 % teórie) cis/trans diastereomérnej zmesi.
‘H-NMR (CDCIj): δ = 1,23 (t, 6H); 1,58 (m, 3H); 2,3 - 2,6 (m, 4H); 3,0 - 3,22 (m, 2H); 4,17 (q, 4H); 5,35 (cm, 1H) C13H20O4.
Príklad IX
Kyselina 4-ctylidén-cyklopentán-1,2-dikarboxylová
ho2c co2h
K roztoku zlúčeniny z príkladu VIII (13,1 g; 54,5 mmol) v 70 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri teplote 0 °C roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (5,1 g; 120 mmol) v 130 ml vody. Roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, tetrahydrofurán sa potom za vákua odparí a získaný zvyšok sa raz extrahuje 40 ml diétyléteru. Vodná fáza sa okyslí pomocou 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 a trikrát sa extrahuje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa za vákua odtiahne. Výťažok: 9,0 g (90 % teórie) diastereomémej zmesi Teplota topenia: 170 °C C9H12O4( 184,2).
Príklad X
Anhydrid kyseliny l,2-cis-4-etylidén-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu IX (8,25 g; 44,7 mmol) v 37 ml anhydridu kyseliny propiónovej sa mieša počas 3 hodín za zahrievania pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom pri teplote 60 °C za vákua odtiahne a získaný zvyšok sa destiluje.
Výťažok: 2,0 g (27 % teórie) Teplota topenia: 150 °C/0,l torr (destilácia v guľôčkovej kolóne)
C9H18O2 (166,2).
Príklad XI 6-Etylidén-cyklopentano[3,4-d]oxazín-2,4-(lH)-dión
Roztok zlúčeniny z príkladu X (2,0 g; 12,0 mmol) a trimetylsilylazidu (1,66 g; 14,4 mmol) v 12 ml dioxánu sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 13 ml dietyléteru a zmieša sa s vodou (0,22 g; 12 mmol). Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas 5 minút a potom sa ponechá počas 3 hodín pri teplote 6 °C. Vyzrážaný produkt sa odsaje a premyje sa dietyléterom.
Výťažok: 0,48 (22 % teórie) diastereomémej zmesi Teplota topenia: > 250 °C
C9HnNO3 (181,2).
Príklad XII
Dietylester kyseliny 4-benzylidén-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
EtOjC CO2Et
K roztoku tere.-butanolátu draselného (22,0 g; 196 mmol) v 1200 ml dietyléteru sa pridá pi teplote miestnosti pod argónovou atmosférou benzyl-trifenylfosfóniumchlorid (95,4 g; 245 mmol) a nechá sa miešať počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká roztok dietylesteru kyseliny 4-cyklopentanón-l,2-dikarboxylovej (14,0 g; 61,3 mmol) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa zahrieva počas 8 hodín pod spätným chladičom. Ďalšie spracovanie sa vykonáva analogicky, ako je opísané v príklade VIII.
Výťažok: 15,9 g (86 % teórie), cis/trans-izoméry Rf=0,37; 0,43 (petroléter/dietyléter = 5 : 1) ’H-NMR (CDCh): δ = 1,25 (2t, 6H); 2,70 - 3,35 (m, 6H);
4,17 (q, 4H); 6,38 (cm, 1H); 7,12 - 7,40 (m, 5H) C18H22O4 (302,37).
Príklad XIII
Kyselina 4-benzylidén-cyklopentán-1,2-dikarboxylová
H02c co2h
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade IX.
Výťažok: 12,8 g (100 % teórie) Teplota topenia: 172 °C
C14H14O4 (246,26).
Príklad XIV
Dietylester kyseliny l,2-cis-4-difluórmetylén-cyklopentán-1,2-dikarboxylovej
EtOjC CO.Et
K roztoku dietylesteru kyseliny 1,2-cis-cyklopentanón-1,2-dikarboxylovej (20,0 g; 87,6 mmol) a dibrómdifluórmetánu (36,8 g; 175 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml) sa pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou prikvapká v priebehu 30 minút tris-(dimetylamino)-fosfin (57,1 g; 350 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa potom ešte počas jednej hodiny pri tejto teplote. Potom sa zmieša s trietylamínom (17,6 g; 175 mmol) a nechá sa miešať počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 500 ml vody sa reakčná zmes extrahuje dietyléterom (3 x 500 ml) a spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 300 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléler/dietyléter = 1:1).
Výťažok: 5,93 g (27 % teórie) ’H-NMR (CDC13): δ = 1,28 (t, 6H); 2,55 - 2,90 (4H); 3,17 (dt, 2H); 4,17 (q, 4H).
Príklad XV
Kyselina 1,2-cis-4-difluórmetylén-cyklopentán-1,2-dikarboxylová
HOjC COjH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade IX.
Výťažok: 3,86 g (85 % teórie)
Teplota topenia: 147 - 149 °C C8H8F2O4 (206,1).
Príklad XVI
Anhydrid kyseliny 4-difluórmetylén-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade X.
Výťažok: 2,25 g (65 % teórie)
Teplota topenia: 140 - 145 °C/0,05 mbar (destilácia v guličkovej kolóne)
C8H6F2O3 (188,1)
Príklad XVII
6-Difluórmetylén-cyklopentano[3,4-d]oxazín-2,4-(lH)-dión
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade XI.
Výťažok: 1,40 g (59 % teórie)
Teplota topenia: 130 °C (rozklad) C8H7F2NO3 (203,1).
Príklad XVIII
Dietylester kyseliny 4,4-difluór-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
EtOjC COjEt
K roztoku dietylesteru kyseliny 4-cyklopentanón-l,2-dikarboxylovej (6,43 g; 28,2 mníol) v 100 ml toluénu sa prikvapká pri teplote 0 °C dietylaminosíratrifluorid (11,28 g; 70 mmol) a reakčná zmes sa nechá miešať počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa potom vleje do ľadovej vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej (2 x 200 ml), organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/dietyléter = 1 : 1). Výťažok: 3,79 g (56 % teórie) diastereomémej zmesi Rf = 0,65 (petroléter/dietyléter =1:1) ’H-NMR (CDClj): δ = 1,28 (t, 6H); 2,52 (cm, 4H); 3,29 (cm, 2H); 4,18 (q, 4H) CnHl6O4F2 (250,2).
Príklad XIX Kyselina 4,4-difluór-cyklopentán-1,2-dikarboxylová
IIOjC COjH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade XI.
Výťažok: 4,40 g (77 % teórie)
Teplota topenia: 128 °C C7H8O4F-Z (194,1).
Príklad XX
Anhydrid kyseliny 4,4-difluór-cyklopentán-l,2-dikarboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade X.
Výťažok: 2,90 g (75 % teórie)
Teplota topenia: 150 °C/0,15 mbar (destilácia v guľôčkovej kolóne)
C7H6O3F2 (176,12)
Príklad XXI
6,6-Difluór-cyklopentano[3,4-d] oxazín-2,4-( 1 H)-dión
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade XI.
Výťažok: 2,33 g (74 % teórie)
Teplota topenia: 116 °C (rozklad)
C7H7F2NO3 (191,1).
Príklad XXII
Etylester kyseliny 3-benzyloxymetyl-cyklopentán-2-ón-l-karboxylovej o
K roztoku lítiumdiizopropylamidu (138 mmol) v 300 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri teplote -78 °C pod argónovou atmosférou roztok 2-benzyloxymetyl-cyklopentán-2-ónu (23,5 g; 115 mmol; výroba podľa Murata S., Tetrahedron Letters, 1980, 2527) v 100 ml tetrahydrofuránu sa nechá miešať počas 30 minút pri teplote -78 °C a počas 10 minút pri teplote -40 °C. Pri teplote -78 °C sa potom prikvapká 1,3-dimetyltetrahydro-2-(lH)-pyrimidón (14,7 g; 115 mmol) a nakoniec sa takto vyrobený roztok prikvapká pri teplote -78 °C k roztoku etylesteru kyseliny kyanooctovej (22,8 g; 230 mmol). Po 10 minútach sa reakčná zmes vleje do 200 ml vody, tetrahydrofurán sa vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa vyberie do 1100 ml dietyléteru. Organická fáza sa premyje vodou (3 x 100 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/dietyléter = 2 :1).
Výťažok: 19,3 g (61 % teórie) Rf= 0,34 (petroléter/dietyléter = 2 : 1) Ci6H20O4 (276,3).
Príklad XXIII
Etylester kyseliny 2-benzylamino-3-benzyloxymetyl-cyklopent-1 -én-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade V, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu XXII.
Výťažok: 14,2 g (54 % teórie) Rf = 0,62 (petroléter/dietyléter = 2:1) C24H;7NO3 (377,48).
Výrobné príklady
Príklad 1
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 1,2-cis-2-amino-4-metyléncyklopentán-1 -karboxylovej
HClxHjN C02C2H5
K roztoku zlúčeniny z príkladu III (3,90 g; 23,3 mmol) v 48 ml etylalkoholu sa prikvapká acetylchlorid (3,01 g;
38,4 mmol). Získaný roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Výťažok: 4,79 g (100 % teórie)
Rf= 0,48 (dietyléter/acetonitril/konc. amoniak = 10:1: 0,1) C9H15NO2 x HC1 (169,2 x 36,5).
Príklad 2
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
HC1xH2N C02H
Roztok zlúčeniny z príkladu III (0,500 g; 3,00 mmol) v 30 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za vákua pri teplote 30 °C odparí a získaný zvyšok sa suší počas 12 hodín pri teplote 30 °C/0,l torr. Výťažok: 0,513 g (96 % teórie) Teplota topenia: 190 °C C7HuNO3xHCl(141,2x36,5).
Príklad 3
Etylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (15,4 g; 75,0 mmol) a trietylamínu (22,8 g; 225 mmol) v 225 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C zmieša s di-terc.-butyldikarbonátom (24,8 g; 112 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za vákua odtiahne a získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (dietyléter/petroléter =1:3).
Výťažok: 18,0 g (91 % teórie) Rf = 0,29 (dietyléter/petroléter =1:3) C14H23NO4 (269,3).
Príklad 4
Etylester kyseliny 1,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-oxo-cyklopentán-1 -karboxylovej o
BocHN CC2C,H5
Roztokom zlúčeniny z príkladu 3 (18,0 g; 67,0 mmol) sa pri teplote -78 °C prebubláva ozón až do modrého sfarbenia a potom kyslík až do odfarbenia. Potom sa zmieša s dimetylsulfidom (24,8 g; 0,40 mol), nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa nechá pri tejto teplote miešať ešte počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s diizopropyléterom, odsaje sa a premyje sa dietyléterom. Výťažok: 15,1 g (83 % teórie) Teplota topenia: 132 °C C13H21NO5 (271,3).
Príklad 5
Hydrochlorid etylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-4-oxo-cyklopentán-1 -karboxylovej o
HCUHjN co2c2h3
Roztok zlúčeniny z príkladu 4 (0,980 g; 3,60 mmol) v 5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa mieša počas hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za vákua odparí a získaný zvyšok sa suší počas 20 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr.
Výťažok: 0,734 g (98 % teórie) ’H-NMR (DMSO-d6): ô = 1,24 (t, J=7 Hz, 3H); 2,14 - 2,80 (m, 4H); 3,49 - 3,62 (m, 1H); 4,02 - 4,28 (m, 3H); 8,53 (s, široký, 3H)
CsH13NO3xHCl(171,2x36,5).
Príklad 6
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-oxo-cyklopentán-1-karboxylovej o
HClxHjN CO2H
Roztok zlúčeniny z príkladu 5 (0,500 g; 2,41 mmol) v 40 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom za vákua odtiahne a získaný zvyšok sa suší počas 20 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr.
Výťažok: 0,432 g (100 % teórie) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,42 - 2,76 (m, 4H); 3,42 - 3,56 (m, 1H); 4,08 (s, široký, 1H); 8,45 (s, široký, 3H) C6H9NO3 x HC1 (141,3 x 36,5).
Príklad 7
Etylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-hydroxy-cyklopentán-karboxylovcj
OH
Boc-HN COjCjHj
Roztok zlúčeniny z príkladu 6 (5,00 g; 18,5 mmol) v 150 ml metylalkoholu sa pri teplote 5 CC zmieša s nátrium -bórhydridom (0,345 g: 9,0 mmol) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za vákua odtiahne, získaný zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje sa dichlóretánom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne.
Výťažok: 4,9 g (97 % teórie) Pomer diastereomérov D] : D2 = 3 : 1 Rf = 0,42 a 0,48 (dietyléter) C13H23NO5 (273,3).
Príklad 8
Hydrochlorid etylesteru kyseliny 1,2-cis-2-ammo-4-hydroxycyklopentánkarboxylovej
OH
HClxHjN COjCjHj
Roztok zlúčeniny z príkladu 7 (1,10 g; 4,0 mmol) v 6 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa suší počas 20 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr.
Výťažok: 0,82 g (97 % teórie) Pomer diastereomérov Df : D2 = 3 : 1 MS (DEI): m/z = 174 (M + H).
C8H15NO3 x HC1 (173,2 x 36,5).
Príklad 9
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-hydroxy-cyklopentán-1 -karboxylovej
OH
HClxH2N co2h
Roztok zlúčeniny z príkladu 8 (210 mg; 1,0 mmol) v 13 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa suší počas 20 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr. Výťažok: 151 mg (83 %teórie) Pomer diastereomérov D]: D2 = 3 : 1 MS (DEI): m/z= 146 (M + H) C6HnNO3 x HC1 (145,3 x 36,5).
Príklad 10
Metylester kyseliny 1,2-cis-2-benzylamino-4,4-dimetyl-cyklopentán-1 -karboxylovej h3c ch3 ň HN CO2CH3
Roztok zlúčeniny z príkladu VI (8,15 mmol) v 70 ml etylalkoholu sa zmieša s 5 g platiny (5 % na aktívnom uhli) a hydrogenuje sa počas 20 hodín pri teplote 35 °C a tlaku vodíka 8,0 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.
Výťažok: 2,13 g (51 % teórie)
Rf= 0,49 (etylacetát/petroléter = 1 : 2) Ci6H23NO2 (261,3).
Príkladll
Metylester kyseliny l,2-cis-2-benzylamino-5-metyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
Analogicky, ako je opísané v príklade 10, sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina.
Výťažok: diastereomér Df 0,67 g (33 % teórie)
Rf = 0,49 (etylacetát/petroléter =1:2)
Výťažok: diastereomér D2: 0,59 g (29 % teórie)
Rf= 0,34 (etvlacetát/petroléter = 1 : 2)
C15H21NO2 (247,34).
Príklad 12
Metylester kyseliny l,2-cis-2-benzylamino-3-metyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade 10.
Výťažok: 1,41 g (71 % teórie) diastereoméry D j : D2 = 4 : 1
Rf = 0,49 a 0,31 (etylacetát/petroléter =1:4) C15H21NO2 (247,34)
Príklad 13
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-4,4-dimetyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
HCIkHjN co2ch3
Roztok zlúčeniny z príkladu 10 (7,70 mmol) v 77 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (7,70 mmol), 80 ml vody a 110 ml etylalkoholu sa zmieša so 710 mg paládia (10 % na aktívnom uhlí) a hydrogenuje sa počas 20 hodín pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,3 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa suší počas 12 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr.
Výťažok: 1,52 g (95 % teórie) Teplota topenia: 148 °C
C9H17NO2xHCl(171,2x36,5).
Príklad 14
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-5-metylcyklopentán-1 -karboxylovej
HClxH2N co2ch3
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade 10.
Výťažok: diastereomér A: 1,43 g (96 % teórie) Teplota topenia: 169 °C diastereomér B: 1,46 g (98 % teórie) Teplota topenia: 64 °C C8H15NO2 x HC1 (157,2 x 35,5).
Príklad 15
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-amino-3-metyl-cyklopentán-l-karboxylovej
HC1xH2N co2ch3
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade 10.
Výťažok: 1,50 g (100 % teórie) diastereoméry D] : D2 = 4 : 1
Rf-0,45 (dietyléter/acetonitril/konc. amoniak = 10 : 1 : 0,1) CgH15NO2 x HC1 (157,2 x 36,5).
Príklad 16
Hydrochlorid kyseliny 1,2-cis-2-amino-4,4-dimetyl-cyklopentán-1 -karboxylovej h3c CH3
HC1xH2N CO2H
Roztok zlúčeniny z príkladu 13 (4,20 mmol) v 70 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom a suší sa počas 20 hodín pri teplote 50 °C/0,l torr.
Výťažok: 0,81 g (100 % teórie) Teplota topenia: 190 °C (rozklad) CeHijNOz x HC1 (157,2 x 36,5).
Príklad 17a a 17b
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-5-metyl-cyklopentán-1-karboxylovej
HCl x h2n co2h
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade 16.
Výťažok: diastereomér A: 0,61 g (81 % teórie) (pr. 17a) Teplota topenia: 134 °C diastereomér B: 0,73 g (97 % teórie) (pr. 17b) Teplota topenia: 200 °C (rozklad C7H13NO2x HCl (143,4 x 36,5).
Príklad 18
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-3-metyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
HCl t H2N COjH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je uvedené v príklade 16.
Výťažok: 0,68 g (90 % teórie) diastereoméry D] : D2 = 4 : 1 Teplota topenia: 206 °C C7H13NO2 x HCl (143,2 x 36,5).
Príklad 19
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-2-metyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
NH, x HCl g (0,12 mol) 2-metyl-6-azabicyklo[3.2.0]heptan-7-ónu (pozri T. Sasaki a kol., Tetrahedron 32, 437 /1976/) sa po častiach suspenduje v 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a suspenzie sa mieša pri teplote 40 °C až do vyčírenia. Získaný roztok sa potom raz extrahuje dietyléterom a vodná fáza sa zahustí do sucha. Po vysušení za vysokého vákua sa získa 20,7 g (96 % teórie) bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 194 °C C7H13NO2xHCl (143 x 36,5).
Príklad 20
Kyselina 1,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopentán-1 -karboxylová
HjN g (0,024 mol) 4-metyl-6-azabicyklo[3.2.0]heptan-7-ónu (pozri T. Sasaki a kol., Tetrahedron 32, /1976/) sa spoločne s 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po rozmiešaní roztoku s dietyléterom sa tento zahustí do sucha a získaný zvyšok sa usuší za vysokého vákua pri teplote 40 °C. Výťažok: 2,9 g (67 % teórie) Teplota topenia: 188,5 °C C7H13NO2 x HCl (143 x 36,5).
Príklad 21
Kyselina l,2-cis-2-N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová
K roztoku zlúčeniny z príkladu 2 v 20 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu (0,995 g; 2,95 mmol) v 10 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a trikrát sa extrahuje vždy 10 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslí pri teplote 0 °C koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a dvakrát sa extrahuje vždy 40 ml dietyléteru. Éterové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odtiahne vo vákuu. Výťažok: 0,940 g (92 % teórie) Teplota topenia: 137 °C C22H21NO4 (363,4).
Príklad 22 a 23
Kyselina 1,2-cis-2-N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metyl-cyklopent-3-én-l-karboxylová (pr. 22)
Kyselina 1,2-cis-2-N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metyl-cyklopent-4-én-l-karboxylová (pr. 23)
CH,
Roztok zlúčeniny z príkladu 2 (0,870 g; 4,90 mmol) v 20 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa za vákua odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 25 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a pri teplote 0 °C sa zmieša s roztokom N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu (1,65 g; 4,30 mmol) v 15 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 50 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa pri teplote 0 °C okyslí na pH 2 a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Éterové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (metylénchlorid/metylalkohol = 20 :1). Výťažok: 0,211 g (12 % teórie) (pr. 22)
Rf = 0,31 (metylénchlorid/metylalkohol = 20:1) (pr. 22) Výťažok: 0,187 g (11 % teórie)) (pr. 23)
Rf = 0,28 (metylénchlorid/metylalkohol = 20 : 1) (pr. 23) C22H2iNO4 (363,4).
Príklad 24
Kyselina 1,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopent-4-én-1 -karboxylová
CH,
Roztok zlúčeniny z príkladu 2 (0,870 g; 4,90 mmol) v ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa za vákua odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 8 ml etylalkoholu, zmieša sa s 15 ml dietyléteru a nechá sa stáť počas 5 hodín pri teplote 5 °C. Vzniknutý produkt sa odsaje a premyje sa dietyléterom.
Výťažok: 0,246 g (28 % teórie)
Teplota topenia: 196 °C C7HnNO2 x HC1 (141,2 x 36,5).
Príklad 25
Kyselina l,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopent-4-én-l-karboxylová
Roztok zlúčeniny z príkladu 23 (0,380 g: 1,05 mmol) v 30 ml kvapalného amoniaku sa mieša počas 10 hodín. Potom sa nechá amoniak odpariť, získaný zvyšok sa zmieša s 50 ml dietyléteru, nechá sa miešať počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a získaný zvyšok sa premyje 20 ml dietyléteru. Tento zvyšok sa vyberie do 5 ml vody a mieša sa počas 10 minút. Potom sa prefiltruje, premyje sa 3 ml vody a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z 80 % vodného etylalkoholu. Výťažok: 0,082 g (55 % teórie) Teplota topenia: 190 °C
C^HnNO, (141,2).
Príklad 26
Kyselina l,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopent-3-én-l-karboxylová
CH,
Roztok zlúčeniny z príkladu 22 (0,410 g; 1,13 mmol) v 30 ml kvapalného amoniaku sa mieša počas 10 hodín. Potom sa nechá amoniak odpariť, zvyšok sa zmieša s 50 ml dietyléteru, zmes sa nechá miešať počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a získaný zvyšok sa premyje 20 ml dietyléteru. Tento zvyšok sa vyberie do 5 ml vody a mieša sa počas 10 minút. Potom sa prefiltruje, premyje sa 3 ml vody a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z 80 % etylalkoholu.
Výťažok: 0,112 g (70 % teórie) Teplota topenia: 221 °C C7HtlNO2 (141,2).
Príklad 27
Hydrochlorid kyseliny 1,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopent-3-én-1 -karboxylovej
CH,
Zlúčenina z príkladu 2 (0,110 g; 0,78 mmol) sa rozpustí v 7,80 ml (0,78 mmol) 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa potom vo vákuu odparí.
Výťažok: 0,138 g (100 % teórie) Teplota topenia: 188 °C (rozklad) C7H11NO2xHCl(141,2x36,5)
Príklad 28 (R)-Fenetylamóniová soľ kyseliny (+)-1,2-cis-2-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 21 (10,0 g; 27,5 mmol) v 4,5 ml tere.-butylmetyléteru a 15 ml etylalkoholu sa zmieša s (R)-(+)-fenetylamínom (3,33 g; 27,5 mmol). Reakčná zmes sa potom zahreje pod spätným chladičom a prikvapká sa asi 80 ml etylalkoholu, až vznikne číry roztok. Tento sa nechá pomaly cez noc ochladiť na teplotu miestnosti, odsaje sa vzniknutý surový produkt a premyje sa 20 ml zmesi tere.-butylmetyléteru a etylalkoholu (3 : 1). Tento produkt sa potom ešte raz prekryštalizuj e zo zmesi 30 ml tere.-butylmetyléteru a 70 ml etylalkoholu.
Výťažok: 3,49 g (26 % teórie) Teplota topenia: 163 °C [a] D20 = +17,1 (c=l,MeOH) C20H21NO4 x CsHnN (363,4 x 121,2).
Príklad 29 (S)-Fenetylamóniová soľ kyseliny (-)-l,2-cis-2-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
Výroba prebieha analogicky, ako je uvedené v príklade 28, s použitím (S)-fenetylamínu namiesto (R)-fenetylamínu.
Výťažok: 3,48 g (26 % teórie)
Teplota topenia: 165 °C [a] D20 = -17,8 (c = 0,73, MeOH) C20H21NO4 x C8HhN (363,4 x 121,2).
Príklad 30
Kyselina (-)-1,2-cis-2-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-l -karboxylová
Zlúčenina z príkladu 29 (3,49 g; 7,20 mmol) sa suspenduje v 40 ml vody a 40 ml etylesteru kyseliny octovej. Táto zmes sa okyslí pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 2, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát vždy 40 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Výťažok: 2,46 g (94 % teórie) [a] D20 = -18,8 (c= l.MeOH) Teplota topenia: 137 °C
Prebytok enantioméru e. e. = 99,5 % (HPLC, Chiralpak AS) C22H21NO4 (363,4).
Príklad 31
Kyselina (+)-1,2-cis-2-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylová
SK 282660 Β6
Výroba prebieha rovnako, ako je uvedené v príklade 30.
Výťažok: 2,46 g (94 % teórie) [a] D20 = + 18,4 (c = 0,48, MeOH)
Teplota topenia: 137 °C
Prebytok enantioméru e. e. = 99,0 % (HPLC, Chiralpak AS) C22H21NO4 (363,4).
Príklad 32
Hydrochlorid kyseliny (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
Zmieša sa zlúčenina z príkladu 31 (1,35 g; 3,71 mmol) so 100 ml kvapalného amoniaku, táto zmes sa nechá miešať počas asi 10 hodín a potom sa amoniak odparí. Získaný zvyšok sa zmieša s 120 ml dietyléteru a nechá sa miešať počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje, zvyšok sa vyberie do 5 ml vody, znova sa prefiltruje, zvyšok sa premyje 3 ml vody a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z 80 % etylalkoholu. Získaná voľná aminokyselina (0,451 g; 3,19 mmol) sa zmieša s 1 N kyselinou chlorovodíkovou (31,9 ml; 3,19 mmol) a vzniknutý- roztok sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa usuší za vákua pri teplote 50 °C. Výťažok: 0,567 g (87 % teórie) [a] D20 = -11,6 (c=1,H2O) Teplota topenia: 184 °C CvHnNOj x HC1 (141,2 x 36,5).
Príklad 33
Hydrochlorid kyseliny (+)-l,2-cis-2-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
Výroba uvedenej zlúčeniny prebieha analogicky, ako je uvedené v príklade 32.
Výťažok: 0,566 g (86 % teórie) [a] D20 = + 11,4 (c = 1,04, H2O)
Teplota topenia: 186 °C
CyHuNOj x HC1 (141,2 x 36,5).
Príklad 34
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-etylidén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Zlúčenina z príkladu XI (0,30 g; 1,66 mmol) sa zmieša s 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou (16,6 ml; 1,66 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín, pokiaľ nevznikne číry roztok. Rozpúšťadlo sa potom za vákua odtiahne pri teplote 30 °C a získaný zvyšok sa suší počas 12 hodín pri teplote 30 °C/0,l torr.
Výťažok: 0,32 g (100 % teórie) zmesi diastereomérov
Teplota topenia: 188 °C
C8H13NO2xHCl(155,2x36,5).
Príklad 35
Kyselina (-)-l,2-cis-2-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-1 -karboxylová
Roztok zlúčeniny z príkladu 32 (2,0 g; 11,3 mmol) v 20 ml dioxánu sa zmieša so 16,8 ml 1 M roztoku uhličitanu sodného a pri teplote 0 °C s di-tere.-butyldikarbonátom (2,68 g; 12,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať počas 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá 30 ml etylesteru kyseliny octovej a roztok sa okyslí pomocou 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 2. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia.
Výťažok: 2,73 g (100 % teórie) [a] D20 = -41,3 (c = 0,72, CH3OH) C12H19NO4 (241,3).
Príklad 36
Etylester kyseliny (+)-l,2-cis-2-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
K roztoku zlúčeniny z príkladu 35 (2,73 g: 11,3 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,14 g; 1,1 mmol) a metylalkoholu (1,09 g; 34 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri teplote 0 °C roztok dicyklohexylkarbodiimidu (2,57 g; 12,5 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odsaje a premyje sa 50 ml dichlórmetánu. Filtrát sa premyje 30 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/etylacetát = 3 : 1). Výťažok: 2,36 g (82 % teórie) [a] D20 = -86,8 (c = 1,02, CH3OH) C12H21NO4.
Príklad 37
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (+)-l,2-cis-2-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
K roztoku zlúčeniny z príkladu 36 (2,10 g; 8,20 mmol) a 2,6-lutidínu (1,76 g; 16,5 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou (terc.-butyldimetyl)silylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (3,27 g; 12,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať počas 15 minút, zmieša sa so 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa dvakrát vždy 100 ml dietyléteru. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa
SK 282660 Β6 rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s vodou (0,30 g; 16,5 mmol) a tetrabutylamóniumfluoridom (1,1 M roztok v tetrahydroíuráne; 7,5 ml; 8,2 mmol) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá miešať počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, potom sa k nemu pridá 100 ml vody, roztok sa zalkalizuje pomocou koncentrovaného amoniaku na pH 9, pridá sa k nemu 15 g chloridu sodného a trikrát sa extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dietyléter/acetonitril/konc. amoniak = 10 : 1 : 0,1). Výťažok: 1,15 g (73 % teórie) [a] D20 = -4,2 (c= 1,23, H2O) Teplota topenia: 146 °C CSH13NO2.
Príklad 38
Metylester kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-/terc.-butoxykarbonyl/-glycinyl)-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
K roztoku zlúčeniny z príkladu 36 (0,40 g; 2,09 mmol), monohydrátu 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (0,282 g; 2,09 mmol), N-etylmorfolínu (0,261 g; 2,09 mmol) a N-(terc.-butoxykarbonyl)-glycínu (0,366 g; 2,09 mmol) v 18 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pod argónovou atmosférou pri teplote 0 °C roztok dicyklohexylkarbodiimidu (0,430 g; 2,09 mmol) v 2 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá miešať počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a počas 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje, zvyšok sa premyje 10 ml tetrahydrofuránu a filtrát sa za vákua zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 40 ml etylesteru kyseliny octovej, roztok sa premyje 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahusti sa vo vákuu.
Výťažok: 0,585 g (100 % teórie) ’H-NMR (d6-DMSO): a = 1,38 (s, 5H); 2,18 - 2,73 (m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,18 a 3,46 (AB ABX, 2H); 3,57 (s,3H); 4.40 (ddt, 1H); 4,90 (m, 2H); 6,88 (X ABX, 1H); 7,71 (d, 1H)
C15H24N2O5 (312,4).
Príklad 39
Metylester kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-/terc.-butoxykarbonyl/(S)-alanyl)-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 38.
Výťažok: 0,630 g (86 % teórie) ’H-NMR (d6-DMSO): a = 1,09 (d, 3H); 1,36 (s, 9H); 2,22 2,72 (m, 4H); 3,10 (dt, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,95 (dq, 1H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (cm, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,83 (d, 1H)
Ci6H2SN2O5 (326,4).
Príklad 40
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-glycinyl)-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
CO ch2
NHj.HO
K roztoku zlúčenín z príkladu 38 (0,52 g; 1,66 mmol) a 2,6-lutidínu (0,59 g; 5,50 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou terc.-butyldimetylsilylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,10 g; 4,15 mmol) a nechá sa miešať počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa dvakrát vždy 50 ml dietyléteru, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s vodou (0,06 g; 3,3 mmoi) a prikvapká sa 1,1 M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydroíuráne (3,0 ml 3,3 mmol) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá miešať počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom sa zmieša s 20 ml vody a roztok sa zalkalizuje koncentrovaným amoniakom na pH 9. Polom sa pridajú 4 g chloridu sodného, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (etylacetátfmetylalkohol/konc. amoniak = 10 : 1 : 0,1). Takto získaná voľná fáza sa vyberie do 10 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa suší počas 12 hodín za vákua pri teplote 30 °C.
Výťažok: 0,202 g (49 % teórie) ’H-NMR (d6-DMSO): a = 2,25 - 2,72 (m, 4H); 3,12 (dt, 1H); 3,40 - 3,62 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 4,49 (ddt, 1H); 4,92 (cm, 2H); 8,05 (s, široký, 3H); 8,42 (d, 1H) C10H16N2O3 x HCI (212,2 x 36,5).
Príklad 41
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-alanyl)-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 40.
Výťažok: 0,249 g (57 % teórie) [a] D20 = -66,3 (c = 1,1, H2O)
C„HlgN2O3.
Príklad 42
Kyselina (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluórcnylmetyloxykarbonyl)-(S)-norvalinyl]amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylová
FMOC
K roztoku zlúčeniny z príkladu 32 (3,00 g; 16,9 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,84 g; 33,8 mmol) v 60 ml vody sa prikvapká roztok Fmoc-norvalín-O-sukcinimidu (7,38 g; 16,9 mmol) v dimetoxyetáne (72 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s tetrahydrofúránom (180 ml) a roztok sa okyslí 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Extrahuje sa potom dietyléterom (3 x 300 ml), spojené éterové fázy sa premyjú vodou (100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol = 10 : 1). Výťažok: 4,58 g (59 % teórie) Teplota topenia: 124 °C
Rf = 0,43 (dichlórmetán/metanol = 10 : 1) C27H30N2O5 (462,54).
Príklad 43
Kyselina (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-(S)-norleucyl]amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová
FMOC
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 42.
Výťažok: 4,97 g (74 % teórie) Teplota topenia: 151 °C
Rf = 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 :1) C28H32N2O5 (476,57).
Príklad 44
Kyselina (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-(S)-leucyl]amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylová
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 42.
Výťažok: 3,17 g (47 % teórie) [a] D20 = -28,3 (c = 1,24, metanol)
Rf = 0,21 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1) C28H32N2O5 (476,57).
Príklad 45
Hydrochlorid kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-norvalinyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Zmieša sa zlúčenina z príkladu 42 (4,53 g; 9,80 mmol) so 150 ml kvapalného amoniaku, reakčná zmes sa nechá miešať počas asi 10 hodín a potom sa amoniak odparí. Získaný zvyšok sa zmieša s 200 ml dietyléteru a nechá sa miešať počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje, zvyšok sa vyberie do 60 ml vody, znovu sa prefiltruje, zvyšok sa premyje 20 ml vody a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustí v 89 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne a zvyšok sa vysuší vo vákuu pomocou oxidu fosforečného. Výťažok: 2,50 g (92 % teórie) Teplota topenia: 130 - 135 °C [a] D20 = -27,1 (c = 1,05, Metanol) Ci2H20N2O3 x HC1 (240,3 x 36,5).
Príklad 46
Hydrochlorid kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-norleucyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 45.
Výťažok: 1,63 g (54 % teórie)
Teplota topenia: 108 °C [a] D20 = -34,3 (c = 1,27, metanol) C13H22N2O3 x HC1 (254,3 x 36,5).
Príklad 47
Hydrochlorid kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-leucyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 45.
Výťažok: 1,85 g (54 % teórie)
Teplota topenia: 70 - 80 °C [a] D20 = -21,1 (c = 1,4, metanol)
C13H22N2O3 x HC1 (254,3 x 36,5).
Príklad 48
Metylester kyseliny (-)-l,2-cis-2-[N-(terc.-butoxykarbonyl)-(S)-leucyl]amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 38.
Výťažok: 0,584 g (56 % teórie)
Teplota topenia: 124 °C C18H30N2O5 (354,5).
Príklad 49
Hydrochlorid metylesteru kyseliny (-)-l,2-cis-2-(N-(S)-leucyl)-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade 40.
Výťažok: 0,259 g (65 % teórie)
Teplota topenia: 70 °C [a] D20 = -52,1 (c = 1,04, voda) C14H24N2O3 x HC1 (268,4 x 36,5).
Príklad 50
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-benzylidén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu XIII (12,53 g; 50,9 mmol) v 43 ml anhydridu kyseliny propiónovej sa zahrieva počas 3 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom pri teplote 60 °C/66,6 Pa odtiahne, získaný zvyšok sa suší počas 30 minút pri teplote 100 °C /13,3 Pa a potom sa rozpustí v 60 ml dioxánu. Po prídavku trimetylsilylazidu (6,84 g; 59,4 mmol) sa reakčná zmes zahrieva počas 2 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne a získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml dietyléteru, načo sa zmieša s 0,78 g (43,4 mmol) vody. Reakčná zmes sa rýchlo mieša počas 30 minút a potom sa ponechá počas 2 hodín pri teplote 5 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje a odstráni (zrazenina pozostáva prevažne zo zlúčeniny z príkladu XIII). Filtrát sa zahustí na objem asi 50 ml a chladí sa počas 12 hodín na teplotu 0 °C, pričom vykryštalizuje 6-benzylidén-cyklopentano[3,4]oxazín-2,4-(lH)-dión (2,52 g). Vytvorené kryštály sa odsajú, premyjú sa malým množstvom dietylctcru a pevná látka sa zmieša so 103 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa nechá miešať počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa usuší vo vákuu pomocou oxidu fosforečného.
Výťažok: 0,95 g (7 % teórie) zmesi E/Z-izomérov (5:1) Teplota topenia: 234 °C ’H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,70 - 3,55 (m, 5H); 3,70 (cm, 1 H); 6,48 (s,1 H); 7,12 - 7,42 (m, 5H) Ci3H15NO2xHC1(217,3 x 36,5).
Príklad 51
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-difluórfenyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
HCLHjN CO2H
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 2.
Výťažok: 1,26 g (96 % teórie)
Teplota topenia: 215 °C (rozklad)
C7H9F2NO2 x HC1 (177,2 x 36,5).
Príklad 52
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4,4-difluór-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 2.
Výťažok: 1,85 g (83 % teórie)
Teplota topenia: 222 °C (rozklad)
C6H9F2NO2 x HC1 (165,1 x 36,5).
Príklad 53
Hydrochlorid kyseliny (-)-l,2-cis-2-amino-4-metyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 32 (400 mg; 2,25 mmol) v 30 ml etylalkoholu a 5 ml vody sa hydrogenuje za prítomnosti 50 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) za tlaku vodíka 0,3 MPa a pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Potom sa zmes prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa suší počas 12 hodín pri teplote 25 °C/10 Pa.
Výťažok: 396 mg (98 % teórie) zmesi diastereomérov na C-4 (5 : 1)
Teplota topenia: 156 °C C7H13NO2 x HC1 (143,2 x 36,5).
Príklad 54
Hydrochlorid kyseliny (-)-l,2-cis-2-amino-4-etyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 53, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 34.
Výťažok: 140 g (93 % teórie) zmesi diastereomérov 16:1 Teplota topenia: 205 °C (rozklad) C8H|5NO2xHCl(157,2x36,5).
Príklad 55
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-4-benzyl-cyklopen· tán-1-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 53, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 50.
Výťažok: 198 mg (90 % teórie) zmesi diastereomérov na C-4 3 : 1
Teplota topenia: 104 °C (rozklad) C]3H|7NO2 x HC1 (219,3 x 36,5).
Príklad 56
Kyselina 1,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová
(CH3XX>2C-BN CChH
Roztok zlúčeniny z príkladu 2 (30,0 g; 170 mmol) v 350 ml dioxánu a 252 ml 1 N roztoku uhličitanu sodného sa pi teplote 0 °C zmieša s di-terc.-butyldikarbonátom (40,5 g; 185 mmol) a mieša sa počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Dioxán sa potom vo vákuu odtiahne a vodný zvyšok sa zmieša s 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Prídavkom 1 N vodného roztoku hydrogensiranu draselného sa hodnota pH vodnej fázy nastaví na 2 - 3. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (2 x 100 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia.
Výťažok: 38,3 g (93 % teórie) 'H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,39 (s, 9H); 2,30 - 2,72 (m, 4H); 3,00 (dt, 1H); 4,12 (dt, 1H); 4,85 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 12,08 (s, 1H) C12HI9NO4 (214,3).
Príklad 57
Metylester kyseliny 1,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 56 (54,5 g; 226 mmol), metytalkoholu (21,8 g; 680 mmol) a 4-(N,N-dimetylaminojpyridínu (2,76 g; 22,6 mmol) v 600 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pomaly zmieša s roztokom dicyklohexylkarbodiimidu (51,4 g; 250 mmol) v 200 ml dichlórmetánu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes prefiltruje, filtrát sa premyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou (300 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (300 ml) a vodou (300 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/etylacetát = 3:1).
Výťažok: 42,0 g (73 % teórie) Teplota topenia: 55 °C
Rf = 0,30 (petroléter/etylacetát = 3:1) C13H21NO4 (255,3).
Príklad 58
Metylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-oxo-cyklopentán-1 -karboxylovej
O
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 4, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 57.
Výťažok: 34,4 g (92 % teórie) Teplota topenia: 135 °C
C12H19NO5 (257,3).
Príklad 59
Etylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-oximino-cyklopentán-1 -karboxylovej
OH
Roztok zlúčeniny z príkladu 58 (500 mg; 1,94 mmol), pyridínu (0,80 ml, 9,80 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (148 mg; 2,25 mmol) v 10 ml etylalkoholu sa zahrieva počas 20 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa vyberie do vody (20 ml) a extrahuje sa dietyléterom (3 x 20 ml). Spojené éterové fázy sa premyjú vodou (1x10 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dietyléter).
Výťažok: 269 mg (51 % teórie) Rf = 0,67/0,71 (dietyléter) Ci2H20N2O5 (272,3).
Príklad 60
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-4-oximino-cyklopentán-1 -karboxylovej
OH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 5, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 59.
Výťažok: 103 mg (54 % teórie) Teplota topenia: 90 - 95 °C (rozklad) C7H12N2O3 x HC1 (223,1 x 36,5).
Príklad 61
Metylester kyseliny l,2-trans-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 57 (1,0 g; 3,9 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (0,90 g; 5,9 mmol) v 20 ml metylalkoholu sa zahrieva počas 12 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odtiahne, zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej (30 ml), premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a vodou (10 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/etylacetát = 3 : 1).
Výťažok: 520 mg (52 % teórie)
Teplota topenia: 140 °C
Rf= 0,26 (petroléter/etylacetát = 3 : 1)
C13H21NO4 (255,3).
Príklad 62
Metylester kyseliny l,2-trans-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 37, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 61.
Výťažok: 141 mg (30 % teórie) 'H-NMR (ds-DMSO): δ = 2,30 - 2,50, 2,67 - 2,90 (2m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,72 (dt, 1H); 4,95 (s, 2H); 8,40 (s, 311)
C8H13NO2 x HC1 (155,2 x 36,5).
Príklad 63
Metylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-hydroxy-cyklopentán-l-karboxylovej
OH
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 7, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 58.
Výťažok: 3,30 g (97 % teórie) zmesi diastereomérov (3 : 1) 'H-NMR (CDCL3): δ = 1,45 (s, 9H); 3,14 a 3,32 (2dt, 1H); 3,68 a 3,70 (2s, 3H); 4,40 a 4,46 (2dt, 1H); 5,40 (d, 1H) C12H21NO5 (259,3).
Príklad 64
Metylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-4-cyklopentén-1 -karboxylovej
BOC-HN COjCHj
Roztok zlúčeniny z príkladu IV (3,90 g; 8,80 mmol) v 87 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pomaly zmieša s 30 % peroxidom vodíka (5,23 g; 46,3 mmol) a táto zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku 100 ml ľadovej vody sa zmes extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/dietyléter = 2 : 1, Rf = 0,33). Získa sa takto 1,32 g (62 % teórie) zmesi 35 : 65 v názve uvedenej zlúčeniny a zodpovedajúceho 3-cyklopentén-izoméru. Po frakcionovanej kryštalizácii z n-hexánu (v názve uvedená zlúčenina sa vždy nachádza v materskom roztoku) sa získa v názve uvedená zlúčenina.
Výťažok: 142 mg (7 % teórie) 'H-NMR (CDClj): δ = 1,48 (s, 9H); 2,37, 2,70 (AB-časť ABX-systému, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,71 (m, 1H); 4,62 (dt, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,71 (m, 1H); 5,96 (m, 1H)
C12H19NO4 (241,3).
Príklad 65
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-4-cyklopentén-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 5, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 64.
Výťažok: 93 mg (89 % teórie) 'H-NMR (dĎ-DMSO): δ = 2,40 - 2,85 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,01 (dt, 1H); 5,76 (m, 1H); 5,97 (m, 1H); 8,10 (s, 3H) C7HnNO2xHCl(141,2x36,5).
Príklad 66
Etylester kyseliny l,2-cis-2-benzylamino-3-benzyloxymetyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
NHCH2Ph
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 10, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu XXIII.
Výťažok: 8,38 g (76 % teórie) Teplota topenia: 215 °C (rozklad)
Pomer diastereomérov Di: D2 = 6 : 1
Rf = 0,43 (D]), 0,34 (D2), (petroléter/dietyléter =1:1) C24H29NO3 (379,50).
Príklad 67
Hydrochlorid etylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-3-hydroxymetyl-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade 13, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 66.
Výťažok: 3,14 g (97 % teórie) Pomer diastereomérov Dj: D2 = 6 : 1 'H-NMR (CDC13): δ = 1,28,1,29 (2ζ 3H); 1,72 - 2,30 (m, 4H); 2,71 (D2) a 2,88 (D2) (2m, 1H); 3,06 (D2) a 3,27 (D2) (2m, 1H); 3,50 - 3,90 (m, 3H); 4,10 - 4,32 (m, 3H); 8,40 (s, 3H) C9H17NO3 x HC1 (187,2 x 36,5).
Príklad 68
Etylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-3-hydroxymetyl-cyklopentán-l-karboxylovej
HO
t BOC
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 3, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 67.
Výťažok: 2,98 g (98 % teórie) Pomer diastereomérov Dj: D2 = 5 : 1 ‘H-NMR (CDClj): δ = 1,28 (2ζ 3H); 1,45 (2s, 9H); 1,65 - 2,38 (m, 5H); 3,02 (D2); 3,06 (DJ (2dt, 1H); 3,22 - 3,60 (m, 2H); 3,95 - 4,40 (m, 4H); 4,95 (D,), 5,61 (D2) (2d, 1H) C14H25NO5 (287,4).
Príklad 69
Etylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
K roztoku zlúčeniny z príkladu 68 (2,25 g; 7,83 mmol) v 210 ml tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou prikvapká pri teplote miestnosti 2-nitrofenylselenokyanát (3,56 g; 15,7 mmol) a roztok tri-n-butylfosfínu (3,17 g; 15,7 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa prikvapká 30 % peroxid vodíka (1,33 g; 39,2 mmol) a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Po prídavku vody (500 ml) sa zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej (3 x 250 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (petroléter/dietyléter = 2:1). Výťažok: 1,67 g (79 % teórie) Teplota topenia: 64 °C C14H23NO4 (269,3).
Príklad 70
Kyselina 1,2-cis-2-N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade IX, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 69.
Výťažok: 1,71 g (97 % teórie)
Teplota topenia: 135 °C C12H19NO4 (241,3).
Príklad 71
Metylester kyseliny l,2-cis-2-N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 57, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 70.
Výťažok: 1,59 g (91 % teórie) Teplota topenia: 44 °C C13H22NO4 (255,3).
Príklad 72
Hydrochlorid kyseliny l,2-cis-2-amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
K roztoku zlúčeniny z príkladu 70 (500 mg; 2,07 mmol) a 2,6-ludidínu (890 mg; 8,30 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká ter.-butyldimetylsilylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,64 g; 6,21 mmol) pri teplote miestnosti a pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 3 hodín, potom sa pridá 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa dietyléterom (2 x 20 ml), spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Získaný zvyšok sa vyberie do 20,7 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml tetrahydrofuránu, nechá sa miešať počas 20 hodín, tetrahydrofurán sa vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa premyje dietyléterom (10 ml) a vodná fáza sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa rozpustí v 7 ml propénoxidu a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom. Vyzrážaná pevná látka sa odparí, premyje sa dietyléterom a získaný zvyšok (136 mg) sa vyberie do 9,6 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa vysuší pomocou P4O10.
Výťažok: 190 mg (52 % teórie) Teplota topenia: 208 °C (rozklad) C7H11NO2xHCl(141,2x36,5).
Príklad 73
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-cis-2-amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 37, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 71. Výťažok: 145 mg (39 % teórie) Teplota topenia: 143 °C C8H,3NO2 x HC1 (155,2 x 36,5).
Príklad 74
Metylester kyseliny l,2-trans-2-N-(terc.-butoxykarbonyl)amino-3 -metylcn-cyklopcntán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 61, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 71. Výťažok: 410 mg (82 % teórie) Teplota topenia: 74 °C
Rf = 0,43 (pctrolctcr/ctylacetát = 3:1) C13H21NO4 (255,3).
Príklad 75
Hydrochlorid metylesteru kyseliny l,2-trans-2-amino-3-metylén-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 37, keď sa vychádza zo zlúčenín}' z príkladu 74.
Výťažok: 228 mg (82 % teórie) Teplota topenia: 166 °C C8H13NO2 x HC1 (155,2 x 36,5).
Príklad 76
Metylester kyseliny 2-N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino-cyklopentan-3-ón-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 4, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 71. Výťažok: 898 mg (89 % teórie)
SK 282660 Β6 diastereoméry cis/trans = 2:1
Teplota topenia: 98 °C
C12H19NO5 (257,3).
Príklad 77
Metylester kyseliny 2-amino-cyklopentan-3-ón-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 5, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 76.
Výťažok: 139 mg (92 % teórie) diastereoméry cis/trans = 2:1 Teplota topenia: 250 °C C7Hi1NO3xHC1(157,2x36,5).
Príklad 78
Metylester kyseliny 2-(N-terc.-butyloxykarbonyl)amino-3,3-difluór-cyklopentán-1 -karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade XVII, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 76.
Výťažok: 176 mg (32 % teórie) diastereoméry cis/trans = 2:1 ’H-NMR (CDCIj): δ = 1,46 (s, 9H); 2,10 - 2,42 (m, 2H); 2,49 - 2,70 (m, 2H); 2,72 (dt, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,30 - 4,52 (m, IH); 4,85 (cis, s, IH); 5,20 (trans, s, IH) C12H19F2NO4 (279,3)
Príklad 79
Hydrochlorid metylesteru kyseliny 2-amino-3,3-difluór-cyklopentán-l-karboxylovej
V názve uvedená zlúčenina a vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 5, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 78.
Výťažok: 61 mg (48 % teórie) diastereoméry cis/trans = 2:1 Teplota topenia: 118 °C C7HnF2NO2 (176,2 x 36,5).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklopentán-p-aminokyseliny a cyklopentén-P-aminokyseliny všeobecného vzorca (I)
    A-]----h-T ro'
    R3R2N CO-V-Rj v ktorom
    A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rov nako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, benzyloxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca
    -NR4R5, pričom
    R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo vždy
    B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca
    R»
    I
    - C alebo -N-OH,
    I
    R7 pričom
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo oxacylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo
    E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
    B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca
    D’ G’ G L \=/ , u / >
    alebo pričom
    D' a G' majú uvedený význam pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
    G a L majú uvedený význam,
    R2 znamená vodíkový atóm, alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, ktoré taktiež sú prípadne až dvakrát substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovú skupinu, ktorá je takisto prípadne substituovaná, ako je uvedené, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
    R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo vyššie uvedenou skupinou -NR4R5, v ktorej majú R4 a R5 uvedený význam, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
    R9
    -CO^NHR10 v ktorom
    R9 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je prípadne substituovaný kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR1'R12 alebo Rn-OC-, pričom
    R11 a R12 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
    R13 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo uvedenú skupinu NR10Rn, alebo je alkyl prípadne substituovaný cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je sama substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR^R12. pričom R11 a R12 majú uvedený význam a
    R10 znamená vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,
    R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo
    R2 a R3 znamená skupinu vzorca =CHR14, pričom
    R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
    V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alebo v prípade fenylovej skupiny tiež alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 vyššie uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
    R1 znamená skupinu -SO2R8, pričom R8 má uvedený význam.
  2. 2. Cyklopcntán-p-aminokyseliny a cyklopentén-P-aminokyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
    A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca
    -NR4R3, pričom
    R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo vždy
    B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca
    R6
    I = C alebo =N-OH?
    I
    R7 pričom
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo
    E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
    B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca
    D- G’ g L \=/ . . \=/ , alebo pričom
    D' a G' majú uvedený význam pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
    G a L majú uvedený význam,
    R2 znamená vodíkový' atóm, alebo
    Boe, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu alebo 9-fluórenylmetyloxykarbonylovú skupinu (Fmoc), alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, formylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, ktoré taktiež sú prípadne substituované atómom chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovú skupinu, ktorá je takisto prípadne substituovaná, ako je uvedené, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
    R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo uvedenou skupinou -NR4R5, v ktorej majú R4 a R5 uvedený význam, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
    R9 ~CO'i'NHR10 , v ktorom
    R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu a
    R10 znamená vodíkový atóm, benzyloxykarbonylovú skupinu, Fmoc alebo terc.-butoxykarbonylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu alebo
    R2 a R3 znamená spoločne skupinu vzorca =CHR14, pričom
    R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
    V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou, alebo alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých majú R4, R5 a R8 uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
    R1 znamená skupinu -SO2R8, pričom R8 má uvedený význam.
  3. 3. Cyklopentán-p-aminokyseliny a cyklopentén-p-aminokyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
    A, B, D, E, G, L, M a T sú rovnaké alebo rôzne s tou podmienkou, že aspoň jeden z týchto substituentov neznamená vodíkový atóm, pričom znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo benzyloxyskupinou, alebo vždy
    B a D, E a G alebo L a M znamená spoločne zvyšok vzorca
    R6
    I
    - C alebo -N-Ott,
    I
    R7 pričom
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
    E a G a/alebo B a D znamenajú spoločne zvyšok vzorca =0 alebo =S, alebo
    B, D, E a G alebo E, G, L a M vždy spoločne tvoria zvyšok vzorca
    D’ G’ G L alebo ’ pričom
    D1 a G1 majú uvedený význam pre D a G, ale neznamenajú súčasne vodíkový atóm a
    G a L majú uvedený význam,
    R2 znamená vodíkový atóm, alebo
    Boe, benzylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu alebo 9-fluórenylmetyloxykarbonylovú skupinu (Fmoc), alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -SO2R8, pričom
    R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne rovnako alebo rôzne substituované atómom chlóru, fluóru, brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo zvyšok aminokyseliny vzorca
    R9
    -COÄNHR10 v ktorom
    R9 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu a
    R10 znamená vodíkový atóm, Fmoc alebo terc.-butoxykarbonylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo
    R2 a R3 znamená spoločne skupinu vzorca =CHR14, pričom
    R14 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    V znamená kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH a R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom posledné sú prípadne substituované atómom chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, trifluórmetylovou etoxyskupinou, alebo skupinou vzorca -NR4R5 alebo -SO2R8, v ktorých
    R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
    R8 má uvedený význam, alebo v prípade, že V znamená -NH-skupinu
    R1 znamená skupinu -SO2R8, pričom R8 má uvedený význam.
  4. 4. Cyklopentán-p-aminokyseliny a cyklopentén-p-aminokyseliny podľa nároku 1 - 3 všeobecného vzorca (I), kto ré sa vyskytujú v izomérnej forme, ako adičné soli s kyselinami alebo komplexy s kovovými soľami.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 až4, vyznačujúci sa tým, že sa [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    D Jl L b-VY-m v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, v organických rozpúšťadlách, výhodne v dioxáne, najprv s trialkylsilylazidmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch a potom s étermi, za prítomnosti vody, na zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, a v nasledujúcom kroku sa tieto nechajú reagovať s kyselinami, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou, za otvorenia kruhu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
    HCl x h2n co2h v ktorom majú A, B, D, L, M a T uvedený význam, a prípadne nasleduje eliminácia s kyselinami, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou, alebo sa [B] prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v organických rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
    COjU15 v ktorom majú B, D, E, G, L, M, R15 a R16 uvedený význam, a potom sa dvojnásobnou hydrogenáciou najprv redukuje dvojitá väzba, potom sa uvoľní amínová funkcia a v poslednom kroku sa zmydelní ester karboxylovej kyseliny pomocou kyselín, a v zásade sa substituenty A - T derivatizujú po prípadnom predchádzajúcom blokovaní amínovej fimkcie reakciou s ochrannými skupinami pomocou obvyklých metód, napríklad oxidáciou, redukciou alebo alkyláciou, a v prípade kyselín sa estery zmydelnia bežnými metódami, a v prípade inej uvedenej definície pre V a R1 sa takisto derivatizuje pomocou bežných metód, ako je napríklad amidácia, sulfonácia alebo sulfónamidácia, prípadne za prítomnosti pomocných látok, ako sú katalyzátory a dehydratačné činidlá, vychádzajúc zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, po prípadne predchádzajúcou aktiváciou, a v prípade čistých enantiomérov sa prevedie štiepenie racemátu.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
  7. 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 4 na výrobu liečiv.
  8. 8. Liečivo, obsahujúce cyklopentán-p-aminokyseliny a cyklopentén-p-aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4.
    Koniec dokumentu v ktorom majú A, B, D, E, L, M a T uvedený význam, reakciou s chlórsulfonvlizokvanátom všeobecného vzorca (V) v ktorom majú A, B, D, E, L, M a T uvedený význam, a potom sa pomocou kyselín, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, uvoľnia amínové a karboxylové funkcie za otvorenia kruhu, alebo sa [C] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) v ktorom majú B, D, E, G, L, M a T uvedený význam, a
    R15 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou s amínmi všeobecného vzorca (VII)
    H2N-R16 (VII), v ktorom
    Rls znamená bcnzylovu skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca
    -CH(CsH4-pOCH3)2,
SK550-93A 1992-05-29 1993-05-28 Cyklopentán-beta-aminokyseliny a cyklopentén-beta-aminokyseliny, spôsob ich výroby a použitie SK282660B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4217776A DE4217776A1 (de) 1992-05-29 1992-05-29 Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren
DE4302155A DE4302155A1 (de) 1993-01-27 1993-01-27 Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK55093A3 SK55093A3 (en) 1994-01-12
SK282660B6 true SK282660B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=25915249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK550-93A SK282660B6 (sk) 1992-05-29 1993-05-28 Cyklopentán-beta-aminokyseliny a cyklopentén-beta-aminokyseliny, spôsob ich výroby a použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5739160A (sk)
EP (1) EP0571870B1 (sk)
JP (1) JP3565878B2 (sk)
KR (1) KR100300692B1 (sk)
CN (1) CN1065237C (sk)
AT (1) ATE169900T1 (sk)
AU (1) AU673824B2 (sk)
CA (1) CA2097044C (sk)
CZ (1) CZ286591B6 (sk)
DE (1) DE59308884D1 (sk)
DK (1) DK0571870T3 (sk)
ES (1) ES2121892T3 (sk)
FI (2) FI932427L (sk)
HK (1) HK1005132A1 (sk)
HR (1) HRP930938B1 (sk)
HU (1) HUT65188A (sk)
IL (1) IL105797A (sk)
MX (1) MX9303123A (sk)
MY (1) MY128260A (sk)
NO (1) NO304784B1 (sk)
NZ (1) NZ247715A (sk)
PH (1) PH31079A (sk)
RU (1) RU2126379C1 (sk)
SI (1) SI9300286B (sk)
SK (1) SK282660B6 (sk)
TW (1) TW264461B (sk)
UA (1) UA39918C2 (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE4400749A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
GB2291873A (en) * 1994-08-03 1996-02-07 Zeneca Ltd Fungicidal cyclopenta-oxazines and thiazines
DE19526274A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Bayer Ag Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren
DE19526275A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Bayer Ag Cyclopentan-beta-aminosäure-tripeptide
DE19617772A1 (de) * 1996-05-03 1997-11-13 Bayer Ag Neues effizientes und hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan-beta-aminosäuren
WO1997047194A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
US6060585A (en) 1997-03-04 2000-05-09 Wisconsin Alumni Research Foundation β-polypeptide foldamers of well-defined secondary structure
AU2200199A (en) * 1997-12-17 1999-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2000028328A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
WO2003008439A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Wisconsin Alumni Research Foundation ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS CONTAINING β-AMINO ACID OLIGOMERS
US7084178B2 (en) * 2003-11-26 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-cycloalkylcarboxamides derivatives
FR2874014B1 (fr) * 2004-08-03 2010-05-14 Univ Paris Descartes Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation et leur synthese
CN102459169B (zh) 2009-05-15 2014-12-31 莱德克斯制药有限公司 氧化还原药物衍生物
CN103154075B (zh) * 2010-09-30 2016-03-16 日本瑞翁株式会社 环戊烯开环聚合物及其制造方法
WO2017051922A1 (ja) 2015-09-25 2017-03-30 三菱レイヨン株式会社 （メタ）アクリル系共重合体、重合体溶液、重合体含有組成物、防汚塗料組成物及び（メタ）アクリル系共重合体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040546A (en) * 1962-12-12 1966-09-01 Ici Ltd An organic compound
HU177576B (en) * 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
GB9108384D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Bicycloheptanes

Also Published As

Publication number Publication date
TW264461B (sk) 1995-12-01
PH31079A (en) 1998-02-05
CN1065237C (zh) 2001-05-02
FI932427A0 (fi) 1993-05-27
EP0571870A1 (de) 1993-12-01
AU3829393A (en) 1993-12-02
RU2126379C1 (ru) 1999-02-20
US5739160A (en) 1998-04-14
CZ286591B6 (cs) 2000-05-17
MX9303123A (es) 1993-11-01
HK1005132A1 (en) 1998-12-24
FI932427L (fi) 1993-11-30
SI9300286B (en) 2001-12-31
HRP930938B1 (en) 1999-12-31
UA39918C2 (uk) 2001-07-16
NO931718D0 (no) 1993-05-11
AU673824B2 (en) 1996-11-28
HU9301584D0 (en) 1993-09-28
HRP930938A2 (en) 1996-12-31
SK55093A3 (en) 1994-01-12
CA2097044A1 (en) 1993-11-30
KR100300692B1 (ko) 2001-10-22
NO304784B1 (no) 1999-02-15
NZ247715A (en) 1995-09-26
HUT65188A (en) 1994-05-02
ATE169900T1 (de) 1998-09-15
MY128260A (en) 2007-01-31
JPH0656751A (ja) 1994-03-01
EP0571870B1 (de) 1998-08-19
JP3565878B2 (ja) 2004-09-15
CA2097044C (en) 2005-05-10
IL105797A (en) 1998-06-15
DE59308884D1 (de) 1998-09-24
CZ100893A3 (en) 1994-01-19
FI20010045L (fi) 2001-01-10
SI9300286A (sl) 1993-12-31
DK0571870T3 (da) 1999-05-25
NO931718L (no) 1993-11-30
IL105797A0 (en) 1993-09-22
KR930023329A (ko) 1993-12-18
ES2121892T3 (es) 1998-12-16
CN1080634A (zh) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282660B6 (sk) Cyklopentán-beta-aminokyseliny a cyklopentén-beta-aminokyseliny, spôsob ich výroby a použitie
JP3126183B2 (ja) 抗微生物剤、並びに置換２−シクロヘキサン−２−イル−アミン誘導体およびその製造法
US5935988A (en) Tolerability of pharmaceutically active β-amino acids
DE3872213T2 (de) 5-substituierte ornithin-derivate.
US5770622A (en) Method of preserving materials using 4-methylene-2-amino-cyclopentane-1-carboxylic acids
US5321042A (en) Use of substituted tetrahydrothiophenes, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation
CZ151193A3 (en) 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid
US5276169A (en) Antimycotic carbonyl- and amino-substituted tetrahydrofurans
JPH05194380A (ja) 置換されたピロリジン
DE4302155A1 (de) Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
DE4217776A1 (de) Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren
EP0478941A1 (de) Arzneimittel welche substituierte 2-Cyclohexen-1yl-amin-Derivate enthalten und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten
DE4134757A1 (de) Neue substituierte 2,3-dihydropyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel