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DE4217776A1 - Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren - Google Patents

Cyclopentan- und penten-µ-Aminosäuren

Info

Publication number
DE4217776A1
DE4217776A1 DE4217776A DE4217776A DE4217776A1 DE 4217776 A1 DE4217776 A1 DE 4217776A1 DE 4217776 A DE4217776 A DE 4217776A DE 4217776 A DE4217776 A DE 4217776A DE 4217776 A1 DE4217776 A1 DE 4217776A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
formula
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4217776A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr Mittendorf
Franz Dr Kunisch
Manfred Dr Plempel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to AU38293/93A priority patent/AU673824B2/en
Priority to NO931468A priority patent/NO304784B1/no
Priority to EP93108044A priority patent/EP0571870B1/de
Priority to DE59308884T priority patent/DE59308884D1/de
Priority to DK93108044T priority patent/DK0571870T3/da
Priority to ES93108044T priority patent/ES2121892T3/es
Priority to AT93108044T priority patent/ATE169900T1/de
Priority to IL105797A priority patent/IL105797A/en
Priority to CA002097044A priority patent/CA2097044C/en
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Description

Die Erfindung betrifft Cyclopentan- und -penten-β-Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimykotische Arzneimittel.
Aminopentencarbonsäurederivate sind aus der J 63 287-754 A bekannt. Außerdem sind aus der Publikation Chem. Ber. 106 (12), 2788-95, 2-Oxo-4,5-diphenyl-3,5- cyclopentadien-1,3-dicarboxylate bekannt.
Die Erfindung betrifft jetzt Cyclopentan- und penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,
oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten
und
G und L die oben angegebene Bedeutung haben
R2 für Wasserstoff oder
für eine Aminoschutzgruppe steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder durch die oben aufgeführte Gruppe -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert ist,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel
steht, worin
R9 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 oder R13-OC- substituiert ist,
worin
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R13 Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR10R11 bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato­ men oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R10 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet
R3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für den Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in einer isomeren Form, und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenkohlen­ wasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoff­ säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Bernstein­ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milch­ säure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfon­ säure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder Phenethylamin.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri­ chlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluor­ enyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chlor­ acetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, Benzyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitro­ phenylsulfenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, beispielsweise entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, beziehungsweise als Diastereomerengemisch oder als reine cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden, Racemformen, Diastereomerengemische sowie die reinen Isomeren. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Die Trennung in die stereoisomer einheitlichen Verbindungen erfolgt beispielsweise über eine chromatographische Racematspaltung von diastereomeren Estern und Amiden oder an optisch aktiven Phasen. Außerdem ist eine Kristallisation von diastereomeren Salzen möglich.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,
oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen
und
G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 für Wasserstoff oder
für Boc, Benzyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substiutiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch die oben aufgeführte Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist,
worin
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR6R7 oder -SO2R8 substituiert ist,
worin
R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel
steht, worin
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und
R10 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert. Butoxycarbonyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für den Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel
stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel
bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen
G und L gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, Benzyl, Boc oder Fmoc steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel
steht, worin
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und
R10 Wasserstoff oder tert. Butoxycarbonyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten
und
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder im Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in einer isomeren Form, und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    in organischen Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, zunächst mit (C1-C3)-Trialkylsilylaziden, anschließend mit Ethern, in Anwesenheit von Wasser, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und in einem nächsten Schritt mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, unter Ringöffnung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    und gegebenenfalls eine Eliminierung mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, anschließt,
    oder
  • (B) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    A, B, D, E, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    durch Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat
    zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
    A, B, D, E, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, unter Ringöffnung die Amin- und Carboxyfunktion freisetzt,
    oder
  • (C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    B, D, E, G, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    R15 für C1-C4-Alkyl steht,
    durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)H₂N-R¹⁶ (VII)in welcher
    R16 für Benzyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, NO2, Cyano oder C1-C4-Alkyl oder für den Rest der Formel -CH(C6H4-pOCH3)2 steht,
    in organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
    B, D, E, G, L, M, R15 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und anschließend durch zweifache Hydrierung zunächst die Doppelbindung reduziert, anschließend die Aminfunktion freisetzt und in einem letzten Schritt den Carbonsäureester mit Säuren verseift,
    und grundsätzlich die Substituenten A-T, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Blockierung der Aminfunktion durch Umsetzung der Schutzgruppen nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Oxidation, Reduktion oder Alkylierung derivatisiert,
    und im Fall der Säuren, die Ester nach üblichen Methoden verseift
    und im Fall der für V und R1 oben aufgeführten anderen Definitionen, ebenfalls nach üblichen Verfahren, wie beispielsweise Amidierung, Sulfonierung oder Sulfoamidierung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen wie Katalysatoren und Dehydratisierungsmitteln, ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Aktivierung, derivatisiert,
    und im Fall der reinen Enantiomere eine Racematspaltung durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren (A), (B) und (C) kommen Wasser und alle inerten organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Diiso­ propylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether oder Glykoldimethylether, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäure­ triamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt sind für die einzelnen Schritte Diisopropylether, Diethylether, Dioxan, Methanol, Ethanol und Dichlormethan.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -78°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +100°C.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig­ tem Druck (z. B. 0,5 bis 80 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder bei einem erhöhten Druck von 3 bis 80 bar.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (A), (B) und (C) ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden. Die Isolierung und Reini­ gung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie zu reinigen.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Natriumper­ jodat, Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure oder Kaliumpermanganat. Bevorzugt sind Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure und Natriumperjodat.
Als Basen eignen sich organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Als Säuren für die Ringöffnung (V) werden im allgemeinen Mineralsäuren einge­ setzt. Bevorzugt werden hierbei Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aber Gemische der genannten Säuren eingesetzt. Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsäure.
Als Säuren für die Deblockierung (III) eignen sich C1-C6-Carbonsäuren wie bei­ spielsweise Essigsäure oder Propionsäure. Bevorzugt ist Essigsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 2 mol bis 30 mol, bevorzugt von 5 mol bis 15 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (V), eingesetzt.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Die Verseifung der Carbonsäureester kann ebenso mit einer der oben aufgeführten Säuren durchgeführt werden.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoho­ late wie Natriummethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt wer­ den Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktan­ den.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolie­ rung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Beispielhaft für die oben aufgeführten Derivatisierungsmöglichkeiten sollen hier die Amidierung und Sulfonierung bzw. Sulfonamidierung erläutert werden.
Die Amidierung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor­ ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlor­ methan.
Als Basen für die Amidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Na­ triumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Die Amidierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Amidierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi­ imidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium- 3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat- oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpi­ peridin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid [vgl. J.C. Sheehan, S.L. LEdis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman et al., J. Biol. Chem. 225, 507 (1982) und N.B. Benoton, K. Kluroda, Int Pept. Prot. Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)].
Die Sulfonierung oder Sulfoamidierung erfolgt in den oben erwähnten inerten Löse­ mitteln, gegebenenfalls unter Einsatz der ebenfalls oben aufgeführten Basen und De­ hydratisierungsmittel.
Die Sulfonierung und Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Unterdruck oder Über­ druck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Sulfonierung und die Sulfoamidierung wird im allgemeinen in einem Tempera­ turbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +40°C, durchgeführt.
Zur Amidierung eignen sich im allgemeinen die literaturbekannten, käuflichen Amine und deren Derivate (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bad. XI/1 und XI/2).
Die Sulfonierung und Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen ebenfalls mit den üblichen Sulfonsäuren und deren aktivierte Derivate (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band IX, S. 407 ff.; Beilstein 11, 26).
Die Veresterung der Säuren erfolgt nach üblicher Methode, indem man die Säuren gegebenenfalls in einem der oben aufgeführten Lösemittel in Anwesenheit eines Katalysators mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Bevorzugt wird dieser Alkohol auch als Lösemittel eingesetzt.
Als Katalysatoren können anorganische Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure oder anorganische Säurechloride, wie beispielsweise Thionylchlorid, oder p-Toluolsulfonsäure eingesetzt werden.
Im allgemeinen setzt man 0,01 bis 1, bevorzugt 0,05 bis 0,5 mol Katalysator bezogen auf 1 mol Reaktionspartner ein.
Sowohl die Veresterung als auch die Amidierung können gegebenenfalls über akti­ vierte Stufen der Carbonsäuren, wie beispielsweise Säurehalogenide, die aus der entsprechenden Säure durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid hergestellt werden können, verlaufen.
Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösemittel und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlor­ wasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösemit­ tel gereinigt werden.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl. Th. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1. Aufl. J. Wiley & Sons, New York 1981 und Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 1).
Die Überführung von Doppelbindungen in Carbonylfunktionen erfolgt durch Ozono­ lyse und Reduktion der Ozonide mit Reduktionsmitteln wie beispielsweise Di­ methylsulfoxid, Zink oder (C1-C3)-Trialkylphophine.
Die Reduktion von Alkoxycarbonylverbindungen oder Aldehyden zu den entspre­ chenden Alkoholen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, wie Natriumborhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt mit Natriumborhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen wie Ethanol, im Fall der Ketone und Aldehyde bevorzugt mit Natrium­ borhydrid in Ethanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C, bei Normaldruck.
Die Einführung von Doppelbindungen erfolgt im allgemeinen durch Überführung der Alkohole in die entsprechenden Mesylate, Tosylate, Bromide, Iodide oder Arylselenylverbindungen, vorzugsweise mit 2-Nitrophenylselenylcyanid und Tri-n-butylphosphin, und anschließende Eliminierung der Abgangsgruppen mit Basen, vorzugsweise mit einem der oben aufgeführten organischen Amine, oder durch Eliminierung der Selenylgruppen durch Oxidation, vorzugsweise mit H2O2 in H2O/THF.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig­ ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa­ methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlor­ methan.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Hydrierungen (Reduktionen, Abspaltungen von Schutzgruppen) erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln wie Alkoholen, bei­ spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in Anwesenheit eines Edelmetallkata­ lysators wie Platin, Platin/C, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Raney- Nickel, im Fall der Doppelbindung der allgemeinen Formel (VIII) bevorzugt mit H2/Platin oder mit H2/Palladium.
Als Katalysatoren werden im allgemeinen Säuren verwendet. Hierzu gehören bevor­ zugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Sulfon- oder Carbonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Propion­ säure.
Die Hydrierungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5-5 bar) durchgeführt werden.
Die Katalysatoren und Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1,5 mol bis 3,5 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (IV), (V), (VI) und (VIII) eingesetzt.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 2 mol bis 30 mol, bevorzugt von 5 mol bis 15 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI) und (VIII), eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben
zunächst durch basische Verseifung, vorzugsweise mit Lithiumhydroxid/H2O in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, die entsprechenden Dicarbonsäuren freisetzt, anschließend mit Propionsäureanhydrid umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden (vgl. H.J. Gais, J. Org. Chem. 1989, 54, 5115).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VIII) sind neu und können nach dem oben aufgeführten Verfahren beispielhaft hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden (vgl. H.J. Gais, J. Org. Chem. 1989, 54, 5115).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind größenteils bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Soc. 1983, 48, 5364; JACS, 1951, 73, 4286; JACS, 1978, 100, 6728).
Die Amine der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt und sind nach üblichen Methoden herstellbar oder käuflich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können nach dem oben aufgeführten Verfahren hergestellt werden.
Die reinen Enantiomere können erhalten werden, indem man ausgehend vom Race­ mat, zunächst die Aminfunktion mit einer Schutzgruppe, vorzugsweise Fmoc, blockiert, anschließend nach Umsetzung mit chiralen Aminen, wie beispielsweise Phenethylamin oder (-)-Chinin, bevorzugt mit Phenethylamin die entsprechenden diastereomeren Salze kristallisiert und in einem letzten Schritt die Schutzgruppe, beispielsweise mit flüssigem Ammoniak, abspaltet.
Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angege­ ben. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ meln (I) und (Ia) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säure­ additions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkspektrum, ins­ besondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Tabelle A
Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über­ führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1 1,2-cis-4-Methylen-cyclopentan-1,2-dicarbonsäure
Zur Lösung von 1,2-cis-4-Methylen-cyclopentan-1,2-dicarbonsäurediethylester (19,0 g; 84 mmol) in 100 ml THF tropft man bei 0°C eine Lösung von LiOH×H2O (7,8 g; 185 mmol) in 150 ml Wasser. Die entstehende Lösung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, das THF wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand einmal mit 40 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 gebracht und dreimal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 13,4 g (93% der Theorie)
Smp.: 116-120°C
C8H10O4 (170,2).
Beispiel II 1,2-cis-4-Methylen-cyclopentan-1,2-dicarbonsäure-anhydrid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel I (13,0 g; 76,5 mmol) in 65 ml Propionsäureanhydrid wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird bei 60°C /0,5 Torr abgezogen und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 10,0 g (86% der Theorie)
Sdp.: 130-140°C/0,1 Torr
Smp.: 47-49°C
C8H8O3 (152,1).
Beispiel III 6-Methylen-cyclopentano(3,4-d)oxazin-2,4-(1H)-dion
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel II (8,8 g, 58 mmol) und Trimethylsilylazid (7,9 g, 69 mmol) in 60 ml Dioxan wird 2 h auf 80°C erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird in 80 ml Ether aufgenommen und mit H2O (0,52 g, 29 mmol) versetzt. Die Mischung wird 5 min kräftig gerührt und 2 Tage bei 6°C aufbewahrt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 4,2 g (43% der Theorie)
Smp.: 145°C (Zersetzung)
C8H9NO3 (167,2).
Beispiel IV 1,2-cis-2-N-(tert.Butyloxycarbonyl)amino-4-(2-nitrophenyl)- selenyl-cyclopentan-1-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (270 mg, 1,0 mmol) in 4 ml THF wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 2-Nitrophenylselencyanid (271 mg, 1,2 mmol) und anschließend mit Tri-n-butylphosphin (242 mg, 1,2 mmol) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Ether : Petrolether = 1 : 1).
Ausbeute: 393 mg (79% der Theorie)
Diastereomerenverhältnis D1 : D2=3 : 1
Rf=0,21 und 0,30 (Ether/Petrolether=1 : 1)
C19H26N2O6Se (457,4).
Allgemeine Arbeitsvorschrift A für 2-Benzylamino-cyclopent-1-en-carbon­ säuremethylester
Eine Lösung des substituierten 2-Benzylamino-cyclopent-1-en-carbonsäure­ methylesters (160 mmol) und Benzylamin (34,2 g, 320 mmol) in 540 ml Dichlormethan wird mit p-Toluolsulfonsäure (200 mg) und 108 g Molekularsieb (4 A) versetzt und 24 h am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
Beispiel V 2-Benzylamino-4,4-dimethyl-cyclopent-1-en-carbonsäuremethylester
In Analogie zur Arbeitsvorschrift A wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 30,0 g (72% der Theorie)
Rf=0,49 (Petrolether/Essigester=3 : 1)
C16H21NO3 (259,3).
Beispiel VI 2-Benzylamino-5-methyl-cyclopent-1-en-carbonsäuremethylester
In Analogie zur Arbeitsvorschrift A wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 27,9 g (71% der Theorie)
Rf=0,42 (Ether/Petrolether=5 : 1)
C15H19NO2 (245,3).
Beispiel VII 2-Benzylamino-3-methyl-cyclopent-1-en-carbonsäuremethylester
In Analogie zur Arbeitsvorschrift wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 20,0 g (51% der Theorie)
RF=0,45 (Ether/Petrolether 1 : 5)
C15H19NO2 (245,3).
Beispiel VIII 4-Ethyliden-cyclopentan- 1,2-dicarbonsäurediethylester
Zur Lösung von Kalium-t-butanolat (24,8 g, 220 mmol) in 1000 ml Diethylether gibt man bei Raumtemperatur unter Argon Ethyl-triphenylphosphoniumbromid (100 g, 270 mmol) und läßt 20 h bei Raumtemperatur rühren. Bei 0°C tropft man eine Lösung von 4-Cyclopentanon-1,2-dicarbonsäurediethylester (15,8 g, 69 mmol) in 120 ml Diethylether hinzu und läßt 1 h bei 0°C rühren. Man versetzt mit 300 ml Wasser, wäscht die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, filtriert und zieht das Lösungsmittel i. Vak. ab. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Ether=2 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 13,1 g (79%) eines cis/trans-Diastereomerengemisches
1H-NMR (CDCl3): δ=1,23 (t, 3H), 1,58 (m, 3H), 2,3-2,6 (m, 4H), 3,0-3,22 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 5,35 (cm, 1H)
C13H20O4.
Beispiel IX 4-Ethyliden-cyclopentan-1,2-dicarbonsäure
Zur Lösung der Verbindung aus Beispiel VIII (13,1 g, 54,5 mmol) in 70 ml THF tropft man bei 0°C eine Lösung von LiOH×H2O (5,1 g, 120 mmol) in 130 ml Wasser. Die Lösung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, das THF i. Vak. ab­ gezogen und der Rückstand einmal mit 40 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 gebracht und dreimal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Solvens wird i. Vak. abgezogen.
Ausbeute: 9,0 g (90%) eines Diastereomerengemisches
Smp.: 170°C
C9H12O4 (184,2).
Beispiel X 1,2-cis-4-Ethyliden-cyclopentan-1,2-dicarbonsäureanhydrid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel IX (8,25 g, 44,7 mmol) in 37 ml Pro­ pionsäureanhydrid wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird bei 60°C/0,5 Torr abgezogen und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 2,0 g (27%)
Smp.: 150°C/0,1 Torr (Kugelrohrdestillation)
C9H18O2 (166,2).
Beispiel XI 6-Ethyliden-cyclopentano[3,4-d]oxazin-2,4-(1H)-dion
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel X (2,0 g, 12,0 mmol) und Trimethyl­ silylazid (1,66 g, 14,4 mmol) in 12 ml Dioxan wird 2 h auf 80°C erhitzt. Das Solvens wird i. Vak. abgezogen, der Rückstand wird in 13 ml Ether aufgenommen und mit Wasser (0,22 g, 12 mmol) versetzt. Die Mischung wird 5 min kräftig gerührt und 3 h bei 6°C aufgewahrt. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,48 g (22%) eines Diastereomeremgemisches
Smp.: < 250°C(Zers.)
C9H11NO3 (181,2).
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäureethylester Hydrochlorid
Zur Lösung der Verbindung aus Beispiel III (3,90 g, 23,3 mmol) in 48 ml EtOH wird Acetylchlorid (3,01 g, 38,4 mmol) getropft. Die Lösung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und das Solvens wird im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 4,79 g (100%)
Rf=0,48 (Ether : Acetonitril : konz. NH3/10 : 1 : 0,1)
C9H15NO2×HCl (169,2×36,5).
Beispiel 2 1,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel III (0,500 g, 3,00 mmol) in 30 ml 0,1 N HCI (3,00 mmol) wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird im Vakuum bei 30°C abgezogen und der Rückstand 12 h bei 30°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,513 g (96%)
Smp.: 190°C
C7H11NO3×HCl (141,2×36,5).
Beispiel 3 1,2-cis-2-N-(tert.Butyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclopentan-1-ca-rbonsäure­ ethylester
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 (15,4 g, 75,0 mmol) und Triethylamin (22,8 g, 225 mmol) in 225 ml CH2Cl2 wird bei 0°C mit Di-tert.Butyldicarbonat (24,8 g, 112 mmol) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Ether/Petrolether = 1 : 3).
Ausbeute: 18,0 g (91%)
Rf=0,29 (Ether/Petrolether=1 : 3)
C14H23NO4 (269,3).
Beispiel 4 1,2-cis-2-N-(tert.Butyloxycarbonyl)amino-4-oxo-cyclopentan-1-carbons-äure­ ethylester
Durch die Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (18,0 g, 67,0 mmol) wird bei -70°C Ozon bis zur Blaufärbung und anschließend Sauerstoff bis zur Entfärbung geleitet. Man versetzt mit Dimethylsulfid (24,8 g, 0,40 mol), läßt auf Raumtemperatur erwärmen und noch 2 h bei dieser Temperatur rühren. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 15,1 g (83%)
Smp.: 132°C
C13H21NO5 (271,3).
Beispiel 5 1,2-cis-2-Amino-4-oxo-cyclopentan-1-carbonsäureethylester Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 4 (0,980 g, 3,60 mmol) in 5 ml 4 N HCl in Dioxan wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand 20 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,734 g (98%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ=1,24 (t, J=7 Hz, 3H); 2,14-2,80 (m, 4H); 3,49-3,62 (m, 1H), 4,02-4,28 (m, 3H);
8,53 (s, breit, 3H)
C8H13NO3×HCl (171,2×36,5).
Beispiel 6 1,2-cis-2-Amino-4-oxo-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 5 (0,500 g, 2,41 mmol) in 40 ml 3 N HCl wird 2 h auf 80°C erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand 20 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,432 g (100%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ=2,42-2,76 (m, 4H); 3,42-3,56 (m, 1H); 4,08 (s, breit, 1H); 8,45 (s, breit, 3H)
C6H9NO3×HCl/(141,3×36,5).
Beispiel 7 1,2-cis-2-N-(tert.Butyloxycarbonyl)amino-4-hydroxy-cyclopentan-carbo-nsäure­ ethylester
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 6 (5,00 g, 18,5 mmol) in 150 ml MeOH wird bei 5°C mit NaBH4 (0,345 g, 9,0 mmol) versetzt und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 4,9 g (97%)
Diastereomerenverhältnis D1 : D2=3 : 1
Rf=0,42 und 0,48 (Ether)
C13H23NO5 (273,3).
Beispiel 8 1,2-cis-2-Amino-4-hydroxy-cyclopentancarbonsäureethylester Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 7 (1,10 g, 4,0 mmol) in 6 ml 4 N HCl in Dioxan wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand 20 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,82 g (97%)
Diastereomerenverhältnis D1 : D2=3 : 1
MS (DEI): m/z=174 (M+H)
C8H15NO3×HCl (173,2×36,5).
Beispiel 9 1,2-cis-2-Amino-4-hydroxy-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 8 (210 mg, 1,0 mmol) in 13 ml 3 N HCl wird 2 h bei 80°C gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand 20 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 151 mg (83%)
Diastereomerenverhältnis D1 : D2=3 : 1
MS (DEI): m/z=146 (M+H)
C6H11NO3×HCl (145,2×36,5).
Beispiel 10 1,2-cis-2-Benzylamino-4,4-dimethyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethyles-ter
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel VI (8,15 mmol) in 70 ml EtOH wird mit 1 g Platin (5% auf Aktivkohle) versetzt und 20 h bei 35°C und 80 bar H2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,13 g (51%)
Rf=0,49 (Essigester/Petrolether=1 : 2)
C16H23NO2 (261,3).
Beispiel 11 1,2-cis-2-Benzylamino-5-methyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: Diastereomer D1: 0,67 g (33%)
Rf=0,49 (Essigester/Petrolether=1 : 2)
Diastereomer D2=0,59 (29%)
Rf=0,34 (Essigester/Petrolether=1 : 2)
C15H21NO2 (247,34).
Beispiel 12 1,2-cis-2-Benzylamino-3-methyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 1,41 g (71%)
2 Diastereomeren D1 : D2=4 : 1
Rf=0,49 und 0,31 (Essigester/Petrolether=1 : 4)
C15H21NO2 (247,34).
Beispiel 13 1,2-cis-2-Amino-4,4-dimethyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 10 (7,70 mmol) in 77 ml 0,1 N HCl (7,70 mmol), 80 ml H2O und 110 ml EtOH wird mit 710 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur und 3 bar H2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand 12 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 1,52 g (95%)
Smp.: 148°C
C9H17NO2×HCl (171,2×36,5).
Beispiel 14 1,2-cis-2-Amino-5-methyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester Hydrochlorid
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 wird die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: Diastereomer A: 1,43 g (96%)
Smp.: 169°C
Diastereomer B: 1,46 g (98%)
Smp.: 64°C
C8H15NO2×HCl (157,2×36,5).
Beispiel 15 1,2-cis-2-Amino-3-methyl-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester Hydrochlorid
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 wird die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 1,50 g (100%)
2 Diastereomere: D1 : D2=4 : 1
RF=0,45 (Ether/Acetonitril/konz. NH3=10 : 1 : 0,1)
C8H15NO2×HCl (157,2×36,5).
Beispiel 16 1,2-cis-2-Amino-4,4-dimethyl-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 13 (4,20 mmol) in 70 ml 3 N HCl wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird mit THF gewaschen und 20 h bei 50°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,81 g (100%)
Smp.: 190°C (Zers.)
C8H15NO2×HCl (157,2×36,5).
Beispiel 17 1,2-cis-2-Amino-5-methyl-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 16 wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: Diastereomer A: 0,61 (81%)
Smp.: 134°C
Diastereomer B: 0,73 g (97%)
Smp.: 200°C (Zers.)
C7H13NO2×HCl (143,2×36,5).
Beispiel 18 1,2-cis-2-Amino-3-methyl-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 16 wird die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 0,68 g (90%)
Diastereomerenverhältnis D1 : D2=4 : 1
Smp.: 206°C
C7H13NO2×HCl (143,2×36,5).
Beispiel 19 1,2-cis-2-Amino-2-methyl-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
15 g (0,12 mol) 2-Methyl-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on [vgl. T. Sasaki et al., Tetrahedron 32, 437 (1976)] werden portionsweise in 100 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, und die Suspension bis zum Klarpunkt bei 40°C gerührt. Die Lösung wird 1× mit Diethylether extrahiert und die wäßrige Phase zur Trockene eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 20,7 g (96%) eines weißen Feststoffs erhalten.
Smp.: 194°C
C7H13NO2×HCl (143×36,5).
Beispiel 20 1,2-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopentan-1-carbonsäure
3 g (0,024 mol) 4-Methyl-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on [Darstellung: T. Sasaki et al., Tetrahedron 32, (1976)] werden zusammen mit 15 ml konz. Salzsäure 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ausethern der Lösung engt man zur Trockene ein. Der Rückstand wird bei 40°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,9 g (67%)
Smp.: 188,5°C
C7H13NO2×HCl (143×36,5).
Beispiel 21 1,2-cis-2-N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclo­ pentan-1-carbonsäure
Zur Lösung von Beispiel 2 (0,500 g, 2,81 mmol) in 20 ml 10%iger wäßriger Na2CO3-Lösung tropft man bei 0°C eine Lösung von N-(9-Fluorenylmethyloxy­ carbonyloxy)-succinimid (0,995 g, 2,95 mmol) in 10 ml Dioxan. Die Mischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dreimal mit je 10 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird bei 0°C mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit jeweils 40 ml Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 0,940 g (92%)
Smp.: 137°C
C22H21NO4 (363,4).
Beispiel 22 und Beispiel 23 1,2-cis-2-N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)- amino-4-methyl-cyclopent-3-en-1-carbonsäure (Beispiel 22)
1,2-cis-2-N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)- amino-4-methyl-cyclopent-4-en-1-carbonsäure (Beispiel 23)
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (0,870 g, 4,90 mmol) in 20 ml 10%iger Salzsäure wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml 10%iger Na2CO3-Lösung gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von N-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyloxy)-succinimid (1,65 g, 4,30 mmol) in 15 ml Dioxan versetzt. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren, gibt 50 ml H2O hinzu und extrahiert zweimal mit je 20 ml Ether. Die wäßrige Phase wird bei 0°C auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 50 ml Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol=20 : 1).
Ausbeute: 0,211 g (12%) (Beispiel 22)
Rf=0,31 (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) (Beispiel 22)
Ausbeute: 0,187 g (11%) (Beispiel 23)
Rf=0,28 (Methylenchlorid/Methanol=20 : 1) (Beispiel 23)
C22H21NO4 (363,4).
Beispiel 24 1,2-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopent-4-en-1-carbonsäure
Eine Lösung aus Beispiel 2 (0,870 g, 4,90 mmol) in 20 ml 10%ige Salzsäure wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 8 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml Ether versetzt und 5 d bei 5°C stehen gelassen. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,246 g (28%)
Smp.: 196°C
C7H11NO2×HCl (141,2×36,5).
Beispiel 25 1,2-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopent-4-en-1-carbonsäure
Eine Lösung aus Beispiel 23 (0,380 g, 1,05 mmol) in 30 ml flüssigem Ammoniak wird 10 h gerührt. Man läßt den Ammoniak abdampfen, versetzt mit 50 ml Ether, läßt 1 h bei Raumtemperatur rühren, filtriert und wäscht den Rückstand mit 20 ml Ether. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen und 10 min gerührt. Man filtriert, wäscht mit 3 ml Wasser und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus 80%igem wäßrigem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,082 g (55%)
Smp.: 190°C
C7H11NO2 (141,2).
Beispiel 26 1,2-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopent-3-en-1-carbonsäure
Eine Lösung aus Beispiel 22 (0,410 g, 1,13 mmol) in 30 ml flüssigem Ammoniak wird 10 h gerührt. Man läßt den Ammoniak abdampfen, versetzt mit 50 ml Ether, läßt 1 h bei Raumtemperatur rühren, filtriert und wäscht den Rückstand mit 20 ml Ether. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen und 10 min gerührt. Man filtriert, wäscht mit 3 ml Wasser und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus 80%igem wäßrigen Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,112 g (70%)
Smp.: 221°C
C7H11NO2 (141,2).
Beispiel 27 1,2-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopent-3-en-1-carbonsäure Hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel 2 (0,110 g, 0,78 mmol) wird in 7,80 ml (0,78 mmol) 0,1 N HCl gelöst. Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 0,138 g (100%)
Smp.: 188°C (Zers.)
C7H11NO2×HCl (141,2×36,5).
Beispiel 28 (+)-1,2-cis-2-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclope-ntan-1-car­ bonsäure (R)-Phenethylammoniumsalz
Eine Lösung aus Beispiel 21 (10,0 g, 27,5 mmol) in 4,5 ml tert.-Butylmethylether und 15 ml EtOH wird mit (R)-(+)-Phenethylamin (3,33 g, 27,5 mmol) versetzt. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluß und tropft ca. 80 ml EtOH hinzu, bis eine klare Lösung entsteht. Man läßt über Nacht langsam auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ausgefallenes Roh-Produkt ab und wäscht mit 20 ml tert.-Butylmethylether/EtOH (3 : 1). Das Rohprodukt wird anschließend noch einmal aus 30 ml tert.-Butylmethyl­ ether und 70 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,49 g (26%)
Smp.: 163°C[α]=+17,1(c=1,MeOH)
C20H21NO4×C8H11N (363,4×121,2).
Beispiel 29 (-)-1,2-cis-2-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclope-ntan-1-car­ bonsäure (S)-Phenethylammoniumsalz
Die Herstellung erfolgte analog wie in Beispiel 28 beschrieben mit (S)-Phenethyl­ amin anstatt (R)-Phenethylamin.
Ausbeute: 3,48 g (26%)
Smp.: 165°C[α] =-17,8 (c=0,73, MeOH)
C20H21NO4×C8H11N (363,4×121,2).
Beispiel 30 (-)-1,2-cis-2-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclope-ntan-1-car­ bonsäure
Beispiel 29 (3,49 g, 7,20 mmol) wird in 40 ml Wasser und 40 ml Essigester sus­ pendiert. Man versetzt mit 1 N HCl bis pH 2, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase noch 2× mit je 40 ml Essigester. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird i. Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 2,46 g (94%)[α] =-18,8 (c=1, MeOH)
Smp.: 137°C
Enantiomerenüberschuß e.e.=99,5% (HPLC, Chiralpak AS)
C22H21NO4 (363,4).
Beispiel 31 (+)-1,2-cis-2-(9-Fluorenylmethyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclope-ntan -1-car­ bonsäure
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 30 beschrieben.
Ausbeute: 2,46 g (94%)[α] =+18,4 (c=0,48 MeOH)
Smp.: 137°C
Enantiomerenüberschuß e.e.=99,0% (HPLC, Chiralpak AS)
C22H21NO4 (363,4).
Beispiel 32 (-)-1,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Man versetzt Beispiel 31 (1,35 g, 3,71 mmol) mit 100 ml flüssigem Ammoniak, läßt ca. 10 h rühren und anschließend den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit 120 ml Ether versetzt, und man läßt 1 h rühren bei Raumtemperatur. Man filtriert und nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser auf, filtriert erneut, wäscht den Rückstand mit 3 ml Wasser und engt das Filtrat i. Vak. ein. Der Rückstand wird aus 80%igem wäßrigen Ethanol umkristallisiert. Die erhaltene freie Aminosäure (0,451 g, 3,19 mmol) wird mit 1 N HCl (31,9 ml, 3,19 mmol) versetzt und die entstandene Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum bei 50°C/O.I.Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,567 g (86%)Smp.: 184°C, [α] =-11,6 (c=1, H2O)
C7H11NO2×HCl (141,2×36,5).
Beispiel 33 (+)-1,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 32 beschrieben.
Ausbeute: 0,566 g (86%)
Smp.: 186°C[α] =+11,4 (c=1,04, H2O)
C7H11NO2×HCl (141,2×36,5).
Beispiel 34 1,2-cis-2-Amino-4-ethyliden-cyclopentan-1-carbonsäure Hydrochlorid
Die Verbindung aus Beispiel XI (0,30 g, 1,66 mmol) wird mit 0,1 N HCl (16,6 mmol, 1,66 mmol) versetzt. Die Mischung wird 5 h gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist. Das Solvens wird i.Vak. bei 30°C abgezogen und der Rückstand 12 h bei 30°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,32 g (100%) eines Diastereomerengemisches
Smp.: 188°C
C8H13NO2×HCl (155,2×36,5).
Beispiel 35 (-)-1,2-cis-2-(t-Butyloxycarbonyl)amino-4-methylen-1-carbonsäure
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 32 (2,0 g, 11,3 mmol) in 20 ml Dioxan wird mit 16.8 ml einer 1 M Na2CO3-Lösung und bei 0°C mit Di-tert.-butyldicar­ bonat (2,68 g, 12,3 mmol) versetzt. Man läßt 20 h bei Raumtemperatur rühren, gibt 30 ml Essigester hinzu und bringt die Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 2. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 2,73 g (100%)[α] =-41,3 (c=0,72, CH3OH)
C12H19NO4 (241,3).
Beispiel 36 (-)-1,2-cis-2-(tert.-Butyloxycarbonyl)amino-4-methylen-cyclopentan-1--carbon­ säureethylester
Zur Lösung der Verbindung aus Beispiel 35 (2,73 g, 11,3 mmol), 4-Dimethylamino­ pyridin (0,14 g, 1,1 mmol) und Methanol (1,09 g, 34 mmol) in 30 ml Dichlormethan tropft man bei 0°C eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,57 g, 12,5 mmol) in 10 ml Dichlormethan. Man läßt 2 h bei Raumtemperatur rühren, saugt ausge­ fallenen Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht mit 50 ml Dichlormethan. Das Filtrat wird mit 30 ml 0,1 NHCl und 30 ml ges. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester=3 : 1).
Ausbeute: 2,36 g (82%)
Smp.: 64°C[α] =-86,8 (c=1,02, CH3OH)
C13H21NO4.
Beispiel 37 (-)-1,2-cis-2-Amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester Hydrochlorid
Zur Lösung der Verbindung aus Beispiel 36 (2,10 g, 8,20 mmol) und 2,6-Lutidin (1,76 g, 16,5 mmol) in 50 ml Dichlormethan tropft man bei Raumtemperatur unter Argon Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyldimethyl)silylester (3,27 g, 12,3 mmol). Man läßt 15 min rühren, versetzt mit 100 ml ges. NH4Cl-Lösung und extrahiert zweimal mit je 100 ml Ether. Die org. Phasen werden mit ges. NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml THF gelöst und mit Wasser (0,30 g, 16,5 mmol) und Tetrabutyl­ ammoniumfluorid (1,1 M Lösung in THF, 7,5 ml, 8,2 mmol) bei 0°C versetzt. Man läßt 1 h bei 0°C rühren, gibt 100 ml Wasser hinzu, bringt die Lösung auf pH 9 mit konz. NH3, gibt 15 g NaCl hinzu und extrahiert dreimal mit je 80 ml Essigester. Die org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Ether/Acetnitril/konz. NH3=10 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 1,15 g (73%)
Smp.: 146°C/[α] =-4,2 (c=1,23, H2O)
C8H13NO2×HCl (155,2×36,5).
Beispiel 38 (-)-1,2-cis-2-(N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-glycinyl)-amino-4-methylen--cyclopentan- 1-carbonsäure-methylester
Zur Lösung der Verbindung aus Beispiel 36 (0,40 g, 2,09 mmol), 1-Hydroxy-1H- benzotriazol × H2O (0,282 g, 2,09 mmol), N-Ethylmorpholin (0,261 g, 2,09 mmol) und N-(tert.-Butyloxycarbonyl)glycin (0,366 g, 2,09 mmol) in 18 ml THF tropft man unter Argon bei 0°C eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (0,430 g, 2,09 mmol) in 2 ml THF. Man läßt 1 h bei 0°C und 20 h bei Raumtemperatur rühren, filtriert, wäscht mit 10 ml THF und engt das Filtrat i.Vak. ein. Der Rückstand wird in 40 ml Essigester gelöst, mit 20 ml ges. NaHCO3-Lösung und 20 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 0,585 g (100%)
1H-NHR (d6-DMSO): α=1,38 (s, 5H); 2,18-2,73 (m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,18 und 3,46 (AB von ABX, 2H);
3,57 (s, 3H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (m, 2H); 6,88 (X von ABX, 1H), 7,71 (d, 1H)
C15H24N2O5 (312,4).
Beispiel 39 (-)-1,2-cis-2-(N-(tert.-Butyloxycarbonyl)(S)-alanyl)amino-4-methylen--cyclopentan- 1-carbonsäuremethylester
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 38 hergestellt.
Ausbeute: 0,630 g (86%)
1H-NMR (d6-DMSO): α=1,09 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,22-2,72 (m, 4H), 3,10 (dt, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,95 (dq, 1H),
4,40 (ddt, 1H), 4,90 (cm, 2H), 6,78 (d, 1H) 7,83 (d, 1H)
C16H26N2O5 (326,4).
Beispiel 40 (-)-1,2-cis-2-(N-glycinyl)amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäure-methylester Hydrochlorid
Zur Lösung der Verbindungen aus Beispiel 38 (0,52 g, 1,66 mmol) und 2,6-Lutidin (0,59 g, 5,50 mmol) in 10 ml Dichlormethan tropft man bei 0°C unter Argon Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyldimethyl)silylester (1,10 g, 4,15 mmol) und läßt noch 20 h bei Raumtemperatur rühren. Man versetzt mit 20 ml ges. NH4Cl-Lösung, extrahiert zweimal mit je 50 ml Ether, wäscht die org. Phase mit gesam. NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und zieht das Solvens i.Vak. ab. Der Rückstand wird in 10 ml THF aufgenommen, mit Wasser (0,06 g, 3,3 mmol) versetzt und eine 1,1 M Lösung im Tetrabutylammoniumfluorid in THF (3,0 ml, 3,3 mmol) wird bei 0°C zugetropft. Man läßt 1 h bei 0°C rühren, versetzt mit 20 ml Wasser und bringt die Lösung mit konz. NH3 auf pH 9. Es werden 4 g NaCl zugege­ ben, dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert, die org. Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigester/MeOH konz. NH3=10 : 0,1). Die so erhaltene freie Base wird in 10 ml 0,1 N HCl aufgenommen und das Solvens wird i. Vak. abgezogen. Der Rückstand wird 12 h bei 30°C/0,1 Torr getrocknet.
Ausbeute: 0,202 g (49%)
1H-NMR (DMSO): α=2,25-2,72 (m, 4H), 3,12 (dt, 1H), 3,40-3,62 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,49 (ddt, 1H),
4,92 (cm, 2H), 8,05 (s, breit, 3H), 8,42 (d, 1H).
C10H16N2O3×HCl (212,2×36,5).
Beispiel 41 (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-Alanyl)amino-4-methylen-cyclopentan-1-carbonsäu-remethyl­ ester Hydrochlorid
Ausbeute: 0,249 g (57%)[α] =-66,3 (c=11 H2O)
C11H18H2O3×HCl.

Claims (7)

1. Cyclopentan- und penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,
oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten
und
G und L die oben angegebene Bedeutung haben
R2 für Wasserstoff oder
für eine Aminoschutzgruppe steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschie­ den durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder, verzweig­ tes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen, oder
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Carboxy oder durch die oben aufgeführte Gruppe -NR4R5 substitituiert sind,
worin
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert ist,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel steht, worin
R9 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR11R12 oder R13-OC- substituiert ist,
worin
R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
und
R13 Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR10R11 bedeutet,
oder das AIkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR11R12 substituiert ist,
worin
R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R10 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet
R3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl sub­ stituiert ist,
oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenen­ falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für den Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat.
2. Cyclopentan- und -penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert ist,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
der jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten,
oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen
und
G und L die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 für Wasserstoff oder
für Boc, Benzyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycar­ bonyl (Fmoc) steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben be­ schrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch die oben aufgeführte Gruppe der Formel -NR4R5 substi­ tuiert ist,
worin
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR6R7 oder -SO2R8 substituiert ist,
worin
R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel steht, worin
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und
R10 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder tert. Butoxycarbonyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenen­ falls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind,
worin
R4, R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für den Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat.
3. Cyclopentan- und -penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A, B, D, E, G, L, M und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder jeweils B und D, E und G oder L und M gemeinsam für einen Rest der Formel stehen, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, oder
E und G zusammen für den Rest der Formel =O oder =S stehen,
oder
B, D, E und G oder E, G, L und M jeweils gemeinsam einen Rest der Formel bilden, worin
D′ und G′ die oben angegebene Bedeutung von D und G haben, aber nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen
G und L gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff, Benzyl, Boc oder Fmoc steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind, oder
für einen natürlichen Aminosäurerest der Formel steht, worin
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet
und
R10 Wasserstoff oder tert. Butoxycarbonyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR14 stehen,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenen­ falls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 oder -SO2R8 substituiert sind, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten
und
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder im Fall, daß V für die -NH-Gruppe steht,
R1 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht,
worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat.
4. Cyclopentan- und -penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer isomeren Form, als Säureadditions-Salze oder Metallsalzkomplexe vorliegen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet,
  • (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    in organischen Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, zunächst mit (C1-C3)-Tri­ alkylsilylaziden, anschließend mit Ethern, in Anwesenheit von Wasser, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und in einem nächsten Schritt mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, unter Ringöffnung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher
    A, B, D, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    und gegebenenfalls eine Eliminierung mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, anschließt,
    oder
  • (B) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    A, B, D, E, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    durch Umsetzung von Chlorsulfonylisocyanat zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher
    A, B, D, E, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt und anschließend mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, unter Ringöffnung die Amin- und Carboxyfunktion freisetzt,
    oder
  • (C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    B, D, E, G, L, M und T die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    R15 für C1-C4-Alkyl steht,
    durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)H₂N-R¹⁶ (VII)in welcher
    R16 für Benzyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, NO2, Cyano oder C1-C4-Alkyl oder für den Rest der Formel -CH(C6H4-pOCH3)2 steht,
    in organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
    B, D, E, G, L, M, R15 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und anschließend durch zweifache Hydrierung zunächst die Doppelbindung reduziert, anschließend die Aminfunktion freisetzt und in einem letzten Schritt den Carbonsäureester mit Säuren verseift,
    und grundsätzlich die Substituenten A-T, gegebenenfalls unter vor­ geschalteter Blockierung der Aminfunktion durch Umsetzung der Schutz­ gruppen nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Oxidation, Reduk­ tion oder Alkylierung derivatisiert,
    und im Fall der Säuren, die Ester nach üblichen Methoden verseift
    und im Fall der für V und R1 oben aufgeführten anderen Definitionen, ebenfalls nach üblichen Verfahren, wie beispielsweise Amidierung, Sul­ fonierung oder Sulfoamidierung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfs­ stoffen wie Katalysatoren und Dehydratisierungsmitteln, ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren, gegebenenfalls unter vorgeschalteter Akti­ vierung, derivatisiert,
    und im Fall der reinen Enantiomere eine Racematspaltung durchführt.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach den Ansprüchen 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Arzneimittel enthaltend Cyclopentan- und -penten-β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1-4.
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