PL173771B1 - Cyklopentano-beta-aminokwas i sposób wytwarzania cyklopentano-beta-aminokwasu

Info

Description

Claims

PL173771B1

Publication number: PL173771B1
Application number: PL93299118A
Authority: PL
Inventors: Joachim Mittendorf; Franz Kunisch; Michael Matzke; Hans-Christian Militzer; Rainer Endermann; Karl G. Metzger; Klaus-Dieter Bremm; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Aktiengesellsachaft
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1998-04-30
Also published as: DE4217776A1; PL177229B1; ZA933757B; PL299118A1

Przedmiotem wynalazku są nowe cyklopentano-P-aminokwasy i sposób ich wytwarzania. Związki te stosuje się w środkach leczniczych, opisanych w równolegle złożonym polskim zgłoszeniu patentowym nr P. 316 355.

Pochodne kwasu aminopentanokaboksylowego znane są z J 63287-754 A. Ponadto z publikacji Chem. Ber. 106 (l2), 2788-95 znane są 2-kksk-4,5-difenylo-3,5-cyklopentαdteno1,3 -dikarboksylany.

Z europejskiego opisu patentowego EP-A 0298640 znany jest kwas 2-amino-cyklopentano-karboksylowy jako przeciwbakteryjna substancja czynna.

Wynalazek dotyczy cyklopentano-p-aminokwasów o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, Rio oznacza atom wodoru lub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci soli. Na ogół bierze się tu pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.

Jako kwasy, które można stosować do addycji, wymienia się korzystnie kwasy chlorowcowodorowe, jak np. kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, zwłaszcza kwas chlorowodorowy, dalej kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, mono i bifunkcyjne kwasy karboksylowe i kwasy hydroksykarboksylowe, takie jak np. kwas octowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas glukonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbowy i kwas mlekowy oraz kwasy sulfonowe, jak np. kwas p-toluenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy lub kwas kamforowy.

Grupami chroniącymi grupę aminową są w ramach tego wynalazku aminowe grupy ochronne zwykle stosowane w chemii peptydów.

Korzystne są grupy takie, jak grupa benzyloksykarbonylowa, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-rz.butoksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, winyloksykarbonylowa, 2-nitrobenzyloksykarbonylowa, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonylowa, ftaloilowa,

2.2.2- trichloroetoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloro-III-rz.butoksykarbonylowa, mentyloksykarbonylowa, 4-nitrofenoksykarbonylowa, fluorenylo-9-metoksykarbonylowa (Fmoc), formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, 2-chloroacetylowa, 2-bromoacetylowa,

2.2.2- trifluoroacetylowa, 2,2,2-trichloroacrtylowa.benzoilowa, ncnzylowa, 4-zhlowobcnzhikrwa, 4-bromobenzoilowa, 4-nttrobenzoilowo, ftalimidowa, izowaieΓoilowa albo benzyloksymetylenowa, 4-nttrobenzylowo, 2,4-dtnitrobenzylowα, 4-nitrofenyiywa lub 2-nttrofenyiosulfenyiowa.

173 771

Związki według wynalazku mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się na przykładjak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery), względnie mogą występować jako mieszaniny diastereomerów albo jako czyste izomery cis lub trans. Wynalazek obejmuje zarówno antypody, postacie racemiczne, mieszaniny diastereomerów jak i czyste izomery. Postacie racemiczne, jak też diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki. Rozdzielanie stereoizomeryczniejednorodnych związków prowadzi się na przykład drogą chromatograficznego rozszczepiania racematów diastereomerycznych estrów i amidów na fazach optycznie czynnych. Ponadto można stosować krystalizację diastereomerycznych soli.

Jako wyjątkowo korzystny związek o wzorze 1 można wymienić chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 17 oraz wolny kwas (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karix)ksylowy o wzorze 30. Wytwarzanie obu tych związków przedstawiono w poniższym przykładzie XI.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania cyklopentano-P-aminokwasu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że roztwór związku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane i azydek (Ci-C3)-trialłdiosililowy ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dioksanie, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość traktuje się eterem i wodą, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, po czym albo w następnym etapie powyższy związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem alkilującym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo w następnym etapie powyższy związek o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z kwasem solnym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze la, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, a następnie, ewentualnie dla przekształcenia związku o wzorze 1 a w odpowiednie czyste enancjomery lub w odpowiednie sole addycyjne z kwasem czystych enancjomerów, funkcję aminową związku o ogólnym wzorze 1 a najpierw blokuje się za pomocą grupy ochronnej dla grupy aminowej, po czym, po reakcji z chiralną aminą, odpowiednią diastereoizomeryczną sól krystalizuje i następnie usuwa się grupę ochronną na drodze reakcji z ciekłym amoniakiem oraz ewentualnie wolny aminokwas czystego enancjomeru o ogólnym wzorze la przekształca się w odpowiednią sól na drodze reakcji z kwasem nieorganicznym oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru enancjomeru o ogólnym wzorze 1, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a' następnie usuwa się powyższą grupę ochronną oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania kwasu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze la poddaje się reakcji z O-sukcynimidem aminokwasu o wzorze ogólnym 6, w którym R9 i Ri mają znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu oraz ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aminokwasem o wzorze 6, w którym R9 i Rio mają znaczenie wyżej podane, dla zastąpienia grupy ochronnej grupy aminowej resztą aminokwasu, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu.

Sposób według wynalazku można wyjaśnić na przykładzie załączonego schematu 1.

Jako rozpuszczalniki w poszczególnych etapach sposobu stosuje się wodę i wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji. Zalicza się tu korzystnie alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, etery, jak eter dietylowy, dioksan, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, eter monometylowy glikolu, lub eter dimetylowy glikolu, albo chlorowane węglowodory, takie jak chloroform lub chlorek metylenu, albo amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego, albo lodowaty kwas octowy, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl lub pirydynę. Korzystnie w

173 771 poszczególnych etapach stosuje się eter diizopropylowy, eter dietylowy, dioksan, metanol, etanol i dichlorometan.

Reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatury. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze -78°C do +150°C, korzystnie -10°C do +100°C.

Reakcje można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, lecz także pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym, np. 0,5 do 80 x 10⁵ Pa. Na ogół reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem podwyższonym 3 - 80 x 10⁵ Pa.

Podczas przeprowadzania sposobu według wynalazku stosunek substancji biorących udział w reakcji jest dowolny. Na ogół stosuje się jednak molowe ilości reagentów. Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzi się korzystnie w ten sposób, że rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni i otrzymaną ewentualnie dopiero po ochłodzeniu lodem krystaliczną pozostałość przekrystalizowuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach może się okazać korzystne oczyszczanie związków według wynalazku drogą chromatografii.

W reakcji związku o wzorze 3 kwas solny wprowadza się na ogół w ilości 2 - 30 moli, korzystnie 5-15 moli, każdorazowo w przeliczeniu na 1 mol związku o ogólnym wzorze 3.

Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można wytwarzać w prosty sposób zwykłymi metodami otrzymywania soli, na przykład przez rozpuszczanie związku o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku i oddawanie kwasu, np. kwasu chlorowodorowego, i wyodrębniać w znany sposób, np. drogą sączenia i ewentualnie oczyszczać drogą przemywania obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym.

Grupy ochronne grupy aminowej odszczepia się w znany sposób.

Jako rozpuszczalniki w reakcji alkilowania nadają się zwykle stosowane rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji. Zalicza się tu korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, ta^ie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, albo octan etylu lub trietyloaminę, piprydynę, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można również stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorometan.

Alkilowanie prowadzi się w wyżej podanych rozpuszczalnikach w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 100°C pod normalnym ciśnieniem.

Związki o ogólnym wzorze 2 są w większości nowe i można je wytwarzać na przykład w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 4, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, najpierw poddaje się zasadowemu zmydlaniu, korzystnie za pomocą wodorotlenku litu i wody w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie w tetrahydrofuranie, przy czym uwalnia się odpowiednie kwasy dikarboksylowe, które następnie poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu propionowego.

Związki o ogólnym wzorze 4 są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami (np. H. J . Gais, J . Org . Chem . 1989. 54, 5115).

Związki o ogólnym wzorze 1a są nowe i można je wytwarzać w wyżej opisany sposób.

Czyste enancjomery można otrzymywać w ten sposób, że wychodzi się z racematu, najpierw blokuje funkcję aminową grupą ochronną, korzystnie Fmoc, następnie przez reakcję z chiralnymi aminami, jak na przykład z fenyloetyloaminą lub (-)-chininą, korzystnie z fenyloetyloaminą, krystalizuje odpowiednie diastereomeryczne sole i w ostatnim etapie odszczepia grupę ochronną, na przykład za pomocą ciekłego amoniaku.

Proces ten przykładowo ilustruje schemat 2. Wyżej opisany sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorzz 1 i la jest przzdmiotem niniejsszgo wynakaku, prry czym można stosować też różne modyfikacje tego sposobu.

Związki o ogólnym wzorze 1 i 1 a można również wytwarzać dowolnym innym, odpowiednim do tego celu sposobem.

173 771

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. I tak wykazują one na przykład bardz szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego, zwłaszcza wobec dermatofitów i drożdżaków oraz wobec grzybów bifazowych, np. wobec rodzajów Candida, jak Candida albicans, wobec rodzajów Epidermophyton, jak Epidermophyton floccosum, wobec rodzajów Aspergillus, jak Aspergillus niger i Aspergillus fumigatus, wobec rodzajów Trichophyton, jak Trichophyton mentagrophytes, wobec rodzajów Microsporon, jakMicrosporon felineum oraz wobec rodzajów Torulopsis, jak Torulopsis glabrata. Powyższe wyliczenie mikroorganizmów nie ma w żadnym przypadku charakteru ograniczającego zwalczane szkodniki, lecz ma jedynie znaczenie wyjaśniające.

Tabela

Związek nr	Dawka	Sposób	Liczba zwierząt,
(mg/kg 2 x dziennie)	podawania	które przeżyły
Próba kontrolna			1/10
1	25,50	podskórnie, per os	7/10
2	25	podskórnie, per os	9/10
8	10	podskórnie, per os	10/10
12	10	podskórnie, per os	10/10
15	50	per os	7/10
17	25	per os	10/10
18	25	per os	8/10
19	25	per os	8/10
20	10	per os	8/10

Jako zakresy działania w medycynie ludzkiej można wymienić na przykład grzybice skóry i grzybice układowe wywołane przez Trichophyton mentagrophytesm i inne rodzaje Trichophyton, rodzaje Microsporon oraz Epidermophyton floccosum, drożdżaki i grzyby bifazowe oraz pleśnie.

Jako zakresy działania w weterynarii można wymienić na przykład wszystkie grzybice skóry i grzybice układowe, zwłaszcza wywołane przez podane patogeny.

Związki według wynalazku wykazują ponadto nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania przeciwbakteryjnego.

Przy nieznacznej toksyczności działają one przeciwko mikroorganizmom gramdodatnim, zwłaszcza przeciwko zarazkom opornym na różne antybotyki, takim jak np. penicylina, cefalosporyna, tetracyklina, makrolidy, chinolony.

Te cenne właściwości umożliwiają ich stosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancji konserwujących dla materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnych rodzajów, np. polimerów, smarów, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, a także środków spożywczych i wody.

Za pomocą związków według wynalazku można zwalczać bakterie gramdodatnie, a także zapobiegać, polepszać i/lub leczyć choroby wywołane przez te patogeny. Nadają się one więc szczególnie do stosowania w profilaktyce i chemoterapii miejscowych i systemicznych infekcji w medycynie i weterynarii, które zostały wywołane przez te patogeny.

Przeprowadzono następujący test, Logarytmicznie wzrastającą hodowlę S. aureus 133 rozcieńcza się fizjologicznym roztworem soli kuchennej tak, aby można było wstrzykiwać myszom śródotrzewnowo 1 x 10⁸ bakterii w 0,25 ml roztworu. Leczenie zwierząt prowadzi się po upływie 0,5 i 3 godzin po infekcji. Stopień przeżycia myszy obserwuje się do szóstego dnia po zakażeniu.

173 771

W poniższej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły w ciągu podanych w tabeli dni.

% przeżycia

Związek nr 8 w porównaniu z nietraktowaną próbą kontrolną wykazuje zależne od dawki działanie terapeutyczne.

W następującej tabeli podaje się procent zwierząt, które przeżyły przy stosowaniu innych związków według wynalazku.

% przeżycia

Związek nr	dzień 1	dzień 2	Próba kontrolna
dzień 1	dzień 2
2	83	50	33	16
12	100	50	67	16

Nowe substancje czynne można w znany sposób przeprowadzać w zwykle stosowane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, pasty, maści, żele, kremy, płyny, pudry lub spraye, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Aby uzyskać podany poziom dawkowania terapeutycznie czynny związek powinien występować w stężeniu około 0,1 - 99,9% wagowych, korzystnie około 0,5 - 95% wagowych całej mieszaniny.

Jedna lub kilka substancji czynnych może ewentualnie występować w postaci mikrokapsułek w jednym lub kilku z wyżej podanych rozpuszczalników.

Wyżej wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz związków według wynalazku mogą też zawierać dalsze farmaceutyczne substancje czynne.

Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Środki stosuje się w znany sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo lub dożylnie.

W przypadku stosowania pozajelitowego można wprowadzać roztwory substancji czynnej z zastosowaniem odpowiednich ciekłych nośników.

Na ogół zarówno w medycynie jak i w weterynarii okazało się korzystne podawanie substancji czynnych według wynalazku w ogólnej ilości około 0,5 - 500, korzystnie 5 - 100 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych, w celu uzyskania żądanego efektu. Dawka jednostkowa zawiera jedną lub kilka substancji czynnych według wynalazku korzystnie w ilości około 1 - 80, zwłaszcza 3-30 mg/kg wagi ciała.

Na ogół okazało się korzystne przy podawaniu dożylnym splikowanie ilości około 0,001 -10 mg/kg, korzystnie około 0,01 - 5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania żądanego skutku, a przy podawaniu doustnym dawkowanie wynosi około 0,01 - 25 mg/kg, korzystnie 0,1 - 10 mg/kg wagi ciała.

173 771

Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie drogi aplikowania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i czasu względnie odstępu czasowego, w którym następuje podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wymienionych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości może się okazać zalecane dzielenie tej dawki na kilka dawek jednostkowych w ciągu dnia.

Następujące przykłady I- HI bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych, zaś przykłady IV - XXIII związków końcowych.

Przykład I.

Kwas 1,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowy o wzorze 7

Do roztworu 19,0 g (84 mmoli) estru dietylowego kwasu 1,2-cis-4-metylens-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu (THF) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 7,8 g (185 mmoli) LiOH x H2O w 150 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze- pokojowej, THF usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje raz 40 ml eteru. Fazę wodną doprowadza się do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymuje się 13,4 g (93% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 116 - 120°C.

CgHioOą (170,2)

Przykład II.

Bezwodnik kwasu 1,2-cis-4-metyleno-cyklopentano-1,2-dikarboksylowego o wzorze 8

13,0 g (76,5 mmoli) związku z przykładu I rozpuszcza się w 65 ml bezwodnika kwasu propionowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 60°C/0,5 x 1,333224 x 102 Pa, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 10,0 g (86 % wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 130 - 140°C/0,1 x 1,333224 x 102 Pa j temperaturze topnienia 47 - 49°C.

CsHsOa (152,1)

Przykład III.

6-metyleno-cyklopentano(3,4-d)oksazyno-2,4-( 1H)-dion o wzorze 9

Roztwór 8,8 g (58 mmoli) związku z przykładu II i 7,9 g (69 mmoli) azydku trimetylosililu. w 60 ml dioksanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza w 80 ml eteru i zadaje 0,52 g (29 mmoli) wody. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 5 minut i przetrzymuje w ciągu 2 dni w temperaturze 6°C. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 4,2 g (43% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 145°C (rozkład).

C8H9NO3 (167,2)

Przykład IV. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 1,2-cis-2-amino-4-meeylens-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 10 (związek nr 1)

Do roztworu 3,90 g (23,3 mmoli) związku z przykładu III w 48 ml EtORwkrapla się 3,01 g (3,84 mmoli) chlorku acetylu. Roztwór miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 4,79 g (100%) produktu.

Rf = 0,48 (eter : acetoniirrl: stężony NH3 = 10:1:0,1)

C9H15NO2 x HCl (169,2 x 36,5)

Przykład V.

Chlorowodorek kwasu 1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 11 (związek nr 2)

Roztwór 0,500 g (3,00 mmoli) związku z przykładu III w 30 ml 0,1 N HCl (3,00 mmoli) miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni w temperaturze 30°C, a pozostałość suszy się w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x H)2 Pa. Otrzymuje się 0,513 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 190°C.

C7H11NO3 x HCl (141,2 x 36,5)

173 771

Przykład VI.

Kwas l,2-cis-2-N-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-lkarboksylowy o wzorze 12 (związek nr 3)

Do roztworu 0,500 g (2,81 mmoli) związku z przykładu V w 20 ml 10% wodnego roztworu NaaCCb wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 0,995 g (2,95 mmoli) N-(9-fluorenylometyloksykarbonyloksy)-sukcynimidu w 10 ml dioksanu.

Mieszaninę miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru. Fazę wodną zakwasza się w temperaturze 0°C do pH 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru. Fazy eterowe suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni, otrzymując 0,940 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.

C22H21NO4 (363,4)

Przykład VII.

Sól (R)-fenyloetyloamoniowa kwasu (+)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)amino-4-metylenocyklopentylo-l -karboksylowego o wzorze 13 (związek nr 4)

Roztwór 10,0 g (27,5 mmoli) związku z przykładu VI w 4,5 ml eteru ΙΠ-rz.butylometylowego i 15 ml EtOH traktuje się 3,33 g (27,5 mmoli) (R)-(+)-fenyloetyloaminy.

Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i wkrapla około 80 ml EtOH do utworzenia klarownego roztworu. Mieszaninę powoli chłodzi się przez noc do temperatury pokojowej, odsysa wytrącony surowy produkt i przemywa 20 ml eteru III-rz.butylometylowego/EtOH (3:1). Surowy produkt przekrystalizowuje się następnie jeszcze raz z 30 ml eteru IH-rz.buty lornety 1 owego i 70 ml etanolu. Otrzymuje się 3,49 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 163°C.

(00²% = + 17,1 (c = 1, MeOH)

C20H21NO4 x CgHuN (363,4 x 121,2)

Przykład VHI.

Sól (S)-fenyloetyloamoniowa kwasu (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 14 (związek nr 5)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu VH, stosując (S)-fenyloetyloaminę zamiast (R)-fenyloetyloaminy. Otrzymuje się 3,48 g (26%) produktu o temperaturze topnienia 165°C.

(α)²% = - 17,8 (c = 0,73, MeOH)

C20H21NO4 x CsHnN (363,4 x 121,2)

Przykład IX.

Kwas (-)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowy o wzorze 15 (związek nr 6)

3,49 g (7,20 mmoli) związku z przykładu VHI zawiesza się w 40 ml wody i 40 ml octanu etylu, traktuje się 1 N HCl do pH 2, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje jeszcze dwukrotnie porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymuje się 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topienia 137°C.

(a)²⁰D = - 18,8 (c= Ι,ΜεΟΗ)

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,5% (HPLC, Chiralpak AS)

C20H21NO4 (363,4)

Przykład X.

Kwas (+)-l,2-cis-2-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowy o wzorze 16 (związek nr 7)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu IX, otrzymując 2,46 g (94%) produktu o temperaturze topnienia 137°C.

(α)²% = - 18,4 (c = 0,48, MeOH)

Nadmiar enancjomerów e.e. = 99,0% (HPLC, Chiralpak AS)

C20H21NO4 (363,4)

173 771

Przykład XI.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l -karboksylowego o wzorze 17 (związek nr 8)

1,35 g (3,71 mmoli) związku z przykładu X traktuje się 100 ml ciekłego amoniaku, miesza w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość traktuje się 120 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się, a pozostałość roztwarza w 5 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 3 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z 80% wodnego etanolu. Otrzymany wolny aminokwas w ilości 0,451 g (3,19 mmoli) traktuje się 31,9 ml (3,19 mmoli) 1N HCl i otrzymany roztwór zatęża w próżni, a pozostałość suszy w próżni w temperaturze 50°C/0,l x 1,333224 χ 10² Pa, otrzymując 0,567 g produktu o temperaturze topnienia 184°C.

(a) d = -11,6 (c = 1,H₂O)

C7H11NO2 x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład ΧΠ.

Chlorowodorek kwasu (+)-l,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l-karboksylowego o wzorze 18 (związek nr 9)

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu XI. Otrzymuje się 0,566 g (86%) produktu o temperaturze topnienia 186°C.

(α)²% = +11,4 (c = l,04, H₂O)

C₇HhNO₂ x HCl (141,2 x 36,5)

Przykład XHI.

Kwas (-)-l,2-cis-2-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-l-karboksylowy o wzorze 19 (związek nr 10)

Roztwór 2,0 g (11,3 mmoli) związku z przykładu XI w 20 ml dioksanu traktuje się 16,8 ml 1M roztworu Na₂CO3 i w temperaturze 0°C traktuje 2,68 g (12,3 mmoli) diwęglanu di-HI-rz.butylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 30 ml octanu etylu i doprowadza roztwór do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,73 g (100%) produktu.

(α)^2θο = - 41,3 (c = 0,72, CH₃OH)

Ci₂H,₉NO₄ (241,3)

Przykład XIV.

Ester etylowy kwasu (-)-l,2-cis-2-(III-rz.butyloksykarbonylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 20 (związek nr 11)

Do roztworu 2,73 g (11,3 mmoli) związku z przykładu ΧΙΠ 0,14 g (1,1 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,09 g (34 mmoli) metanolu w 30 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 2,57 g (12,5 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsysa wytrącony dicykloheksylomocznik i przemywa 50 ml dichlorometanu. Przesącz przemywa się 30 ml 0,1 N HCl i 30 ml nasyconego roztworu NaHCO₃, suszy nad Na₂SO₄ i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 3:1). Otrzymuje się

2,36 g (82%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.

(a)²°o = - 86,8 (c = 1,02, CH3OH)

C,₃H₂₁NO₄

Przykład XV.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-l,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-l karboksylowego o wzorze 21 (związek nr 12)

Do roztworu 2,10 g (8,20 mmoli) związku z przykładu XIV i 1,76 g (16,5 mmoli)

2,6-lutydyny w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 3,27 g (12,3 mmoli) estru (IU-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, traktuje 100 ml nasyconego roztworu NHLtCl i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru.

173 771

Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSCO i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml THF i traktuje 0,30 g (16,5 mmoli) wody i 7,5 ml (8,2 mmoli) 1,1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, dodaje 100 ml wody, roztwór doprowadza do pH 9 za pomocą stężonego NH3, dodaje 15 g NaCl i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml octanu etylu.

Fazy organiczne suszy się nad MgSO-i i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eter/acetonitryl/stężony NH3 = 10:1:0,1. Otrzymuje się 1,15 g (73%) produktu o temperaturze topnienia 146°C).

(α)²⁰ο = - 4,2 (c= 1,23, H₂O)

CgHuNO^ x HC1 (155,2 x 36,5)

Przykład XVI.

Ester metylowy kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(III-rz-butyloksykarbonylo)-glicynylo)-amino-4metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 22 (związek nr 13)

Do roztworu 0,40 g (2,09 mmoli) związku z przykładu XIV, 0,282 g (2,09 mmoli) 1 -hydroksy-1H-benzotriazolu x H₂O, 0,261 g (2,09 mmoli) N-etylomorfoliny i 0,366 g (2,09 mmoli) N-(IH-rz.butyloksykarbonylo)-glicyny w 18 ml THF wkrapla się atmosferze argonu w temperaturze 0°C roztwór 0,430 g (2,09 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu w 2 ml THF. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa 10 ml THF i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu, przemywa 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 20 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na₂SOą i zatęża w próżni. Otrzymuje się 0,585 g (100%) produktu.

'H-NMR (d6-DMSO): α = 1,38 (s, 5H); 2,18-2,73 (m, 4H); 3,08 (dt, 1H); 3,18 i 3,46 (AB z ABX, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,40 (ddt, 1H); 4,90 (m, 2H); 6,88 (X x ABX, 1H), 7,71 (d, 1H)

C₁₅H₂4N₂O5 (312,4)

Przykład XVII.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)~1,2-cis-2-(N-glicynylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 23 (związek nr 14)

Do roztworu 0,52 g (1,66 mmoli) związku z przykładu XVI i 0,59 g (5,50 mmoli)

2,6-lutydyny w 10 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 1,10 g (4,15 mmoli) estru (IH-rz.butylodimetylo)-sililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i miesza jeszcze w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadaje się 20 ml nasyconego roztworu NHąCl, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, fazę organiczną przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość roztwarza się w 10 ml THF, zadaje 0,06 g (3,3 mmoli) wody i wkrapla 1,1 M roztwór fluorku tetrabutyyoamoniowego w THF (3,0 ml 3,3 mmoli) w temperaturze 0°C.

Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, traktuje 20 ml wody i doprowadza roztwór do pH 9 za pomocą stężonego NH3. Następnie dodaje się 4 g NaCl, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml octanu etylu, fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (octan etylu/MeOH/stężony NH3 = 10:1:0,1). Tak otrzymaną wolną zasadę roztwarza się w 10 ml 0,1N HCl i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość suszy się w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C/0,1 x 1,333224 x 10² Pa. Otrzymuje się 0,202 g (49%) produktu.

‘H-NMR (DMSO): α = 2,25-2,72 (m, 4H); 3,12 (dt, 1H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,59 (s, 3H); 4,49 (ddt, 1H); 4,92 (cm, 2H); 8,05 (s, szeroki, 3H), 8,42 (d, 1H)

C10H16N 2O3 x HCl (212,2 x 36,5)

Przykład XVnI.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-alanylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 24 (związek nr 15)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XVII, otrzymując 0,249 g (57%) produktu.

(a)²⁰D = - 66,3 (c= 1,1 H₂O)

ChH_i8H₂O3 x HC1

173 771

Przykład XIX.

Kwas (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluorenylometyloksykarbonylo)-(S)-norwalinylo]-amino-4metylenocyklopentano-1-karboksylowy o wzorze 25 (związek nr 16)

Do roztworu 3,00 g (16,9 mmoli) związku z przykładu XI i 2,84 (33,8 mmoli) NaHCO3 w 60 ml wody wkrapla się roztwór 7,38 g (16,9 mmoli) FMOC-norwalino-O-sukcynimidu w 72 ml dimetoksyetanu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 180 ml THF i roztwór doprowadza do pH 2 za pomocą 10% kwasu solnego.

Mieszaninę ekstrahuje się eterem (3 x 300 ml), połączone fazy eterowe przemywa 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu NaCl i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol = 10:1). Otrzymuje się 4,58 g (59%) produktu o temperaturze topnienia 124°C.

Rf = 0,43 (CH2Cl2/MeOH = 10:1)

C27H30N2O5 (462,54)

P r z y k ł a d XX.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-norwalinylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 26 (związek nr 17)

4,53 (9,80 mmoli) związku z przykładu XIX traktuje się 150 ml ciekłego amoniaku, miesza w ciągu około 10 godzin i następnie odparowuje amoniak. Pozostałość zadaje się 200 ml eteru i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, pozostałość roztwarza w 60 ml wody, ponownie sączy, pozostałość przemywa 20 ml wody i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 89 ml 0,1 N kwasu solnego, rozpuszczalnik usuwa w próżni, a pozostałość suszy w próżni nad P2O5. Otrzymuje się 2,50 g (92%) produktu o temperaturze topnienia 130- 135°C.

(α)²⁰ο = - 27,1 (c = 1,05, MeOH)

C12H20N2O3 x HCl (240,3 x 36,5)

Przykład XXI.

Chlorowodorek kwasu (-)-I,2-cis-2-(N-(S)-norleucylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano1-karboksylowego o wzorze 27 (związek nr 18)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XX. Otrzymuje się 1,63 g (54%) produktu o temperaturze topnienia 108°C.

(α)²⁰ο = - 34,3 (c = 1,27, MeOH)

C13H22N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)

Przykład XXII.

Chlorowodorek kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-leucylo)-amino-4-metyleno-cyklopentano-1karboksylowego o wzorze 28 (związek nr 19)

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XX. Uzyskuje się 1,82 g (96%) produktu o temperaturze topnienia 70-80°C.

(α)²⁰ο = - 21,5 (c = 1,4, MeOH)

C13H22N2O3 x HCl (254,3 x 36,5)

Przykład XXIII.

Chlorowodorek estru metylowego kwasu (-)-1,2-cis-2-(N-(S)-leucylo)-amino-4-metylenocyklopentano-1 -karboksylowego o wzorze 29 (związek nr 20)

Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XVII, otrzymując 0,259 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 70°C.

(α)2°_ο = - 52,1 (c= 1,04, H2O)

C14H24N 2O3 x HCl (268,4 x 36,5)

173 771

R₃R₂N CO-V-Rj

WZOR 1

H5C2O2C CO2C2H5 Wzór 4

Α^ί

HClxH2N CO2H Wzór 1q

R⁹

OcAiHRlO ί

HOOC^NHR₁₀

0^ O o

WZÓR 2

WZOR 3

O-^O^O

Wzór 8 ó

HN \O >0 O

WzóR 9

HCl*H2N CO2C2H5 Wzór 10

HCl χ H2N CO2H Wzór 11

173 771

CH₂

FMOC-HN CO₂H Wzór 15 ch₂ ch₂

FMOC-HN^Toj ^H3^c,

FhN^ ^u ©

H

C₆ ^h5

FMOC-HN CO₂H Wzór 16

Wzór ir

CH₂

FMOC-HN

CH₂ u r ^H3\ ,,H co? ^C6Hs

Wzór 14

HCl χ H₂N CO₂H Wzór 17

CH₂

HCl χ H₂N* '*CO₂H Wzór 18

CH₂ (HjC)^co₂chn co₂h

Wzór 19

HCIxH₂N CO₂CH3 Wzór 21

CH₂ ₀ NH CO₂CH3

HN

O^OC(CH3)3 Wzór 22

CH₂

CH₂ (CH₃)₃CO₂CHN co₂ch₃Wzór 20

NH CO₂CH3

CO

CH₂

ŃH₂ xHCl Wzór 23

173 771 ch₂

HN CO2CH3 >° hci*h₂n^ach₃

Wzór 24

NH CO₂H

HN

FMOC Wzór 25

Wzór 26

HN CO₂H •“ν' NH₂xHCl Wzór 27

HN CO₂H °\

HCl^xH^J ^xWzór 28

HN CO2CH3 >V

HCWH₂N Wzór 29 h₂n co₂h

Wzór 30

173 771

0^0^0

HCl

H0₂C NH₂xHCI

J EtOH.AcCl s2.(Boc)2/NEt₃

BocHN CO₂C₂Hg SCHEMAT 1 hci*h₂n co₂h

Fmoc-OSn

Na^CChj

(SH-)-fenylci- ₊ ełyloamina \_/

Fmoc-HN CO₂H Fmoc-HN C0₂ (ri (R) - (+)-fenyloetyloamina 'krystalizacja

SCHEMAT 21) ^H3W 1.fLNH3 ^ΘΝΗ3 C?H5 ^{2 HCl} HCIxH2N to₂H (+) enancjomer

Fmoc-HN

°2 ^H3C _H ^nh3 ^c6^h5

1. fl. NH3 nici

(ri enancjomer h₂n co₂h

Fmoc=

SCHEMAT 2(2)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Związek nr 8

Dawkowanie 2 x 25 mg/kg

2 x 50 mg/kg

2 x 100 mg/kg

Próba kontrolna

Zastrzeżenia patentowe

1. Cyklopentano-P-aminokwas, znamienny tym, że przedstawiony jest wzorem ogólnym 1, w którym A, B, D, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH₂, V oznacza atom tlenu, Ri oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R₂ oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, R10 oznacza atom wodoru łub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub· jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów.
2. Związek według zastrz. 1, znamiennym tym, że stanowi chlorowodorek kwasu (-)-1,2cis-2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego o wzorze 17.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas (-)-1,2-cis-2-amino-4-metyleno-cyklopentano-1-karboksylowy o wzorze 30.
4. Sposób wytwarzania cyklopentano-p-aminokwasu o wzorze ogólnym 1, w którym A, B, E, G, L, M i T oznaczają atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę hydroksylową, E i G tworzą razem grupę o wzorze =CH2, V oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, R2 oznacza atom wodoru lub resztę aminokwasu o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, Rio oznacza atom wodoru lub grupę ochronną lub grupy aminowej oraz R3 oznacza atom wodoru lub jego soli addycyjnej z kwasem, jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasem jego enancjomerów, znamienny tym, że roztwór związku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane i azydek (C1-C3)-trialkilosililowy ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dioksanie, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość traktuje się eterem i wodą, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 3, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, po czym albo, w następnym etapie, powyższy związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem alkilującym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo, w następnym etapie, powyższy związek o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z kwasem solnym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1 a, w którym A, B, D, L, M i T mają znaczenie wyżej podane, a następnie, ewentualnie dla przekształcenia związku o wzorze 1a w odpowiednie czyste enancjomery lub w odpowiednie sole addycyjne z kwasem czystych enancjomerów, funkcję aminową związku o ogólnym wzorze 1a najpierw blokuje się za pomocą grupy ochronnej dla grupy aminowej, po czym, po reakcji z chiralną aminą, odpowiednią diastereoizomeryczną sól krystalizuje i następnie usuwa się grupę ochronną na drodze reakcji z ciekłym amoniakiem oraz ewentualnie wolny aminokwas czystego enancjomeru o ogólnym wzorze 1a przekształca się w odpowiednią sól na drodze reakcji z kwasem nieorganicznym oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru enancjomeru o ogólnym wzorze 1, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie usuwa się powyższą grupę ochronną oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania kwasu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1a poddaje się reakcji z O-sukcynimidem aminokwasu o wzorze ogólnym 6, w którym

173 771

R9 i Rio mają znaczenie wyżej podane, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu oraz, ewentualnie, w przypadku wytwarzania estru o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza resztę aminokwasu, sól addycyjną z kwasem o ogólnym wzorze 1 a poddaje się reakcji z grupą ochronną dla grup aminowych, następnie reakcji z odczynnikiem alkilującym, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aminokwasem o wzorze 6, w którym R9 i Ri mają znaczenie wyżej podane, dla zastąpienia grupy ochronnej grupy aminowej resztą aminokwasu, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną z reszty aminokwasu.