SA109300394B1 - ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones المستبدلة التي تعمل مثلا كمواد ضابطة (modulators) لأجل poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). يتعلق أيضا الاختراع الحالي بعمليات (processes) لتحضير مركبات thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones المستبدلة وباستخدامها في معالجة أمراض واضطرابات عديدة.

Description

١ ‏ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها‎

Thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones and methods for using them ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏المستبدلة‎ thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات‎ poly(ADP-ribose) polymerase ‏لأجل‎ (modulators) ‏التي تعمل مثلا كمواد ضابطة‎ ‏لتحضير مركبات‎ (processes) ‏يتعلق أيضا الاختراع الحالي بعمليات‎ .(PARP) ‏المستبدلة وباستخدامها في معالجة أمراض‎ thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones © ‏واضطرابات عديدة.‎ ‏يحفز تعديل اللاحق‎ (PARP) poly (ADP-ribose) polymerase ‏إن عائلة إنزيمات‎ ‏في قدرة الخلايا‎ PARP ‏يدخل تنشيط‎ DNA ‏نووية استجابة إلى تلف‎ proteins ‏للترجمة لعدة‎ ‏المصاب؛ كما يلعب أيضا دورا في نشوء أمراض عديدة قلبية وعائية‎ DNA ‏على إصلاح‎ (PARP-1 ‏على © أعضاء على الأقل؛ تسمى‎ PARP ‏تحتوي عائلة إنزيمات‎ ape ‏والتهابية‎ ٠ .VPARP j (tankyrase ‏3-طكخص‎ (PARP-2 ‏ونشوء أمراض عديدة قلبية وعائية والتهابية‎ (DNA ‏في إصلاح‎ PARP ‏بسبب وجود دور‎ ‏إكلينيكيا أو بصورة أخرى تدخل بالفعل في‎ PARP ‏عديدة؛ يتم حاليا تطوير عدد من مثبطات‎ ‏تجارب إكلينيكية لمعالجة العديد من الأمراض والحالات؛ متضمنة حالات مزمنة وحادة عصبية‎ ‏وقلبية وعائية وسرطانات.‎ ١ (Pharmacological Research Vol: 52 Issue: 1, July, 2005 pp: 109-118). ‏يتوجه الاختراع الحالي لهذه الحاجة وكذلك‎ .PARP ‏هناك حاجة لمركبات قوية تثبط نشاط‎ ‏احتياجات أخرى.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏معينة‎ thiazolyl- and oxazolyl-isoquinolinones ‏يتوجه الاختراع الحالي لمركبات‎ Y. ‏مستبدلة واستخدامها مثلا في المعالجة الدوائية. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركبات‎ ‏المستبدلة التي تعمل كمواد ضابطة لأجل‎ thiazolyl- ‏هه‎ oxazolyl-isoquinolinones ‏موت الخلية العصبية في‎ Die ‏لتتبيط‎ PARP ‏يمكن استخدام المركبات كمثبطات‎ PARP ‏كائن. يمكن مثلا استخدام المركبات لمعالجة أمراض واضطرابات متضمنة التلف الناتج عن‎

¥ نقص الإمداد الدموي ‎sale ly‏ التشريب؛ أمراض تحللية؛ التهاب؛ متضمنا مرض التهاب متعدد؛ أمراض ورمية؛ متضمنة السرطان؛ وخلل وظيفة القلب والأوعية الدموية؛ متضمنا احتشاء عضلة القلب والتصلب العصيدي. في جوانب معينة؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة 1 0 4ج ‎R: NH‏ ‎RT N=( RS‏ ‎No )‏ سبلا الصيغة ‎I‏ ‏حيث: ‎X‏ هر ‎alkylene‏ ون--رن» ‎«C,-Cy alkenylene‏ أو ‎¢C,-Cyg alkynylene‏ 7 هو ‎S JO‏ ‎(Ray‏ ع عل و5 كل على حدة من ‎chalogen «C;-C¢ alkyl «hydrogen‏ ‎perfluoroalkyl «CN «NH, hydroxy 0٠‏ عن ‎«CO,H‏ لو ‎{NHR sl «COOR’‏ ‎Ré 5 R®‏ هماء كل على ‎alkenyl «C;-Cs alkyl hydrogen aa‏ معي ‎«phenyl «C3-C7 cycloalkyl‏ أو ‎benzyl‏ حيث يستبدل اختياريا ‎alkenyl calkyl‏ والحلقات من مجموعات ‎benzyl 5 phenyl «cycloalkyl‏ مع واحدة أو أكثر من مجموعات (مثلا؛ ‎FAY‏ ‎١‏ إلى ؟ أو \ ( مختارة كل على حدة من ‎alkoxy ¢hydroxy‏ اث ‎«-CO,H‏

‎alkoxycarbonyl ٠‏ و-ر0» ‎«C;-Cg mono- or dialkylamino «NH;‏ أو ‎¢thalogen‏ أو تبر وك ‎Las‏ مع ‎nitrogen‏ المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات ؟ إلى ‎VY‏ عضو مشبعة؛ غير مشبعة جزئياء أو غير مشبعة تحتوي اختياريا على ‎١‏ إلى ¥ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة كل على حدة من ‎(ON‏ أو 8؛ يكون

‏المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات ‎tcarbon‏ ‎R’ Ye.‏ هر ‎alkenyl «C,-Cg alkyl‏ ب,©-د» أو ‎cycloalkyl‏ 0-0 حيث يستبدل اختياريا ‎calkyl‏ ‎calkenyl‏ وحلقات ‎cycloalkyl‏ مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎١ Oe)‏ إلى 3 ‎١‏ إلى ؟ أو ‎)١‏ مختارة كل على ‎saa‏ من ‎alkoxy ¢hydroxy‏ يضرف ‎alkoxycarbonyl «-CO,H‏ و-ر؛ ‎«C;-C¢ mono- or dialkylamino «NH,‏ أو ‎¢thalogen‏

- أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منها. في تجسيدات أخرىء يتعلق الاختراع بتركيبات تحتوي على مركب واحد على الأقل من الاختراع الحالي ومادة حاملة ‎(carrier)‏ مقبولة دوائيا واحدة على الأقل. في تجسيدات أخرى ‎liad‏ يتوجه الاختراع لطرق معالجة مريض مصاب بتلف نسيجي © بسبب نقص الإمداد الدموي و/أو ‎sale)‏ التشريب؛ طرق معالجة أمراض مصاحبة للتلف النسيجي بسبب نقص الإمداد الدموي و/أو ‎sale)‏ التشريب؛ متضمنة ‎Die‏ سكتة؛ إصابة رضية مخية أو شوكية؛ حالات صرع؛ تلف مخي بسبب سكتة قلبية و/أو حالات تنشاً من مواقف ‎Jie‏ ‏ارتفاع ضغط الدم طويلاء توقف التنفس؛ التسمم بمركب ‎«cyanide ol carbon monoxide‏ الغرق» أو انتفاخ المخ بالسائل المخي الشوكي؛ طرق معالجة أمراض تحللية للجهاز العصبي ‎٠‏ المركزي؛ متضمنة مثلا مرض ‎«Parkinson‏ عته ‎<Alzheimer‏ رقاص ‎«Huntington‏ تصلب عضلي جانبي؛ تحلل البقعة الملونة في العين ونقص الإمداد الدموي الشبكي؛ طرق معالجة الأمراض التحللية للعضلات؛ متضمنة مثلا ضمور عضلي؛ طرق معالجة الأمراض التحللية للعظام؛ متضمنة ‎Sle‏ هشاشة العظام؛ طرق معالجة الأمراض التحللية لجهاز الأوعية الدموية؛ متضمنة مثلا تصلب عصيدي؛ مرض السكرء وأمراض الجهاز المناعي التي تنشاً مع التقدم ‎٠‏ في السن؛ طرق معالجة الأمراض الالتهابية؛ متضمنة مثلا التصلب المتعدد والأمراض الأخرى المتعلقة بإزالة ‎«melanin‏ عرض ‎(Guillain-Barre‏ آلام عصبية للأعصاب ثلاثية التوائم و/أو الأعصاب الجمجمية ‎(AY)‏ اعتلالات عصبية طرفية ‎ally‏ مزمن آخرء التهاب المفاصل العظمي؛ أمراض التهابية للأمعا 6 متضمنة مثلا مرض ‎«Crohn‏ التهاب القولون التقرحي؛ والأشكال الأخرى من التهاب القولون؛ طرق معالجة العديد من أشكال السرطان متضمنة مثلا ‎Ye‏ سرطان الدم؛ السرقوم الأولي أو المصاحب لمرض 8115؛ سرطان الثدي؛ الأورام الصلبة المستعصية؛ الأمراض الخبيثة الليمفاوية؛ أورام المخ» وأورام مفتقرة 053. يتوجه الاختراع الحالي لمركبات ‎thiazolyl- and oxazolyl- isoquinolinones‏ مستبدلة ضمن غيرها واستخدامها كمواد ضابطة لأجل ‎PARP‏ يمكن استخدام المركبات لتثبيط ‎PARP‏ ‎YO‏ يمكن ‎Lad‏ استخدام المركبات في المعالجة الدوائية لمعالجة العديد من الأمراض والاضطرابات؛ متضمنة تلك المصاحبة لموت الخلية العصبية. تتوافر التعريفات التالية لفهم المصطلحات المستخدمة هنا فهما شاملا. م

¢ يشير المصطلح ‎alkyl”‏ حسب الاستخدام هناء عندما يستخدم بمفرده أو كجزء من ‎de sana‏ أخرى؛ إلى سلسلة ‎hydrocarbon‏ أليفاتية لها ‎١‏ إلى ‎VY‏ ذرة ‎carbon‏ يفضل ‎١‏ ‏إلى + ذرات «8:000؛ يفضل أكثر ‎١‏ إلى + ذرات ‎carbon‏ ويفضل أكثر ‎١‏ إلى ؛ أو ‎١‏ ‏إلى ؟ ذرات ‎carbon‏ إن المصطلح ‎"alkyl"‏ يتضمن سلاسل مستقيمة ومتفرعة. إن ‎atid‏ على © مجموعات ‎alkyl‏ تتضمن مجموعات ‎«n-butyl «isopropyl «n-propyl cethyl «methyl‏ ‎«n-hexyl <neo-pentyl «isopentyl «n-pentyl «t-butyl «sec-butyl isobutyl‏ و ‎.isohexyl‏ ‏حسب ‎١‏ لاستخدام هناء يشير المصطلح ‎alkylene”‏ إلى شق ‎alkyl‏ ثتائي التكافؤ له الصيغة العامة -(0112)-؛ حيث يكون « هو ‎١‏ إلى ١٠؛‏ وكل الاتحادات والاتحادات الفرعية من نطاقها. قد تكون مجموعة ‎alkylene‏ مستقيمة؛ متفرعة أو دائرية. إن أمثلة غير ‎Yo‏ محدودة تتضمن ‎propylene «(-CH,CH,-) ethylene «(-CH,-) methylene «methylene‏ ‎.hexamethylene «pentamethylene <trimethylene «(<(CHz)3-)‏ إن مجموعات ‎alkylene‏ ‏مفضلة لها من ‎١‏ إلى حوالي ¥ ذرات ‎«carbon‏ ‏يشير المصطلح "1:ولله06:1000:0"؛ حسب الاستخدام هناء إلى سلسلة ‎hydrocarbon‏ ‏أليفاتية مستقيمة أو متفرعة لها ‎١‏ إلى ‎A‏ ذرات ‎carbon‏ ويفضل ‎١‏ إلى 3 ذرات ‎ccarbon‏ التي ‎Ve‏ فيها تستبدل كل ذرات ‎hydrogen‏ مع ‎«fluorine‏ مثلا ‎.CF;‏ ‏يشير المصطلح ‎alkenyl”‏ حسب الاستخدام ‎cla‏ إلى سلسلة ‎hydrocarbon‏ مستقيمة أو متفرعة أليفاتية لها ؟ إلى ‎VY‏ ذرة ‎carbon‏ وتحتوي على ‎١‏ إلى ¥ روابط ثنائية. إن أمثلة على مجموعات ‎alkenyl‏ تتضمن؛ لكن لا تقتصر علىء رصت ‎allyl «prop-1-enyl‏ ‎¢3,3-dimethylbut-1-enyl <but-3-enyl «but-2-enyl <but-1-enyl‏ أو ‎.2-methylvinyl‏ ‎Ye‏ حسب الاستخدام ‎(la‏ يشير المصطلح ‎"alkenylene”‏ إلى مجموعة ‎alkylene‏ تحتوي على رابطة ثنائية ‎carbon-carbon‏ واحدة على الأقل. إن مجموعات ‎alkenylene‏ تمثيلية ‎(penal‏ ‏على سيل المثال؛ ‎-(-CH=CHCH,-) propenylene 5 (-CH=CH-) ethenylene‏ إن مجموعات ‎alkenylene‏ مفضلة لها من ؟ إلى حوالي ؟ ذرات ‎carbon‏ ‏يشير المصطلح ‎"alkynyl"‏ حسب الاستخدام ‎(lia‏ إلى سلسلة ‎hydrocarbon‏ مستقيمة أو ‎vo‏ متفرعة أليفاتية لها ؟ إلى 4 ذرات ‎carbon‏ وتحتوي على ‎١‏ إلى ¥ روابط ثلاثية. حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح ‎"alkynylene"‏ إلى مجموعة ‎alkylene‏ تحتوي على ‎day‏ ثلاثية ‎carbon-carbon‏ واحدة على الأقل. إن مجموعات ‎alkynylene‏ تمثيلية تتضمن؛

° على سيبيل المقال « ‎«(-CH,C=C-) propargyl «(-C=C-) acetylene‏ و ‎4-pentynyl‏ ‎(-CH,CH2CH,C=CH-)‏ إن مجموعات ‎alkynylene‏ مفضلة لها من ؟ إلى حوالي ؟ ذرات ‎.carbon‏ ‏يشير المصطلح "حلقة دائرية مغايرة ‎(heterocyclic ring)‏ حسب الاستخدام هناء إلى ‎oo‏ نظام حلقة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية مشبعة؛ غير مشبعة جزئيا؛ أو غير مشبعة ذات ؟ إلى ‎VY‏ عضو؛ ويفضل أكثر © إلى ‎١‏ أعضاء تحتوي على ذرات حلقة ‎carbon‏ ومن ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة للحلقة مختارة كل على حدة من ‎coxygen «nitrogen‏ أو ‎sulfur‏ قد تتأكسد اختياريا ذرات مغايرة ‎sulfur y nitrogen‏ إن الحلقات الدائرية المغايرة تتضمن؛ على سبيل ‎(Jaa‏ حلقات أحادية دائرية مشبعة ذات ؟ إلى ‎VY‏ عضو مثل ‎«morpholine «piperidine‏ ‎«aziridine <homopiperidine «pyrrolidine ٠‏ وعصناوناءحة. يشير المصطلح ‎"cyano"‏ حسب الاستخدام هناء إلى المجموعة ‎CN‏ ‏يشير المصطلح ‎"amino"‏ حسب الاستخدام هناء إلى المجموعة ‎NH;‏ ‏تشير المصطلحات ‎"halogen"‏ أو ‎"halo"‏ حسب الاستخدام هناء إلى ‎«chlorine‏ ‎fluorine «bromine‏ أو ‎.iodine‏ ‎Vo‏ يمكن أن تنحل مركبات الاختراع الحالي؛ تحديدا تصبح ‎hydrated‏ يمكن أن يحدث التميه مثلا أثناء تصنيع المركبات أو التركيبات المشتملة على المركبات؛ أو قد يحدث التميه مثلا مع مرور الوقت بسبب الطبيعة المسترطبة الخاصة بالمركبات. يفهم الماهر في الفن أن عبارة "مركب الصيغة ‎(compound of Formula I) I‏ كما هو مستخدم هناء تعني أن تتضمن مركبات منحلة من الصيغة ‎J‏

‎٠.‏ يشير المصطلح "كمية مؤثرة علاجيا ‎¢'(therapeutically effective amount)‏ كما هو مستخدم هناء إلى كمية من مركب الاختراع الحالي التي تكون فعالة عند إعطائها لمريض لمعالجة الحالة على الأقل ‎Ua‏ التي يعاني منها المريض أو من المتوقع أن يعاني منها.

‏يعني المصطلح "مادة مسوغة مقبولة دوائيا ‎"(pharmaceutically acceptable excipient)‏ مادة مسوغة مفيدة في تحضير تركيبة دوائية آمنة عموما ومطلوبة وغير سامة؛ كما أنها

‏©؟ تتضمن المواد المسوغة المقبولة للاستخدام البيطري وكذلك للاستخدام الدوائي للأدميين. يمكن أن تكون هذه المواد المسوغة عبارة عن مواد صلبة؛ سائلة؛ شبه صلبة؛ أو تكون غازية في حالة تركيبة الرذاذ.

‎ص١١‎

+

تشير 'أملاح مقبولتة دوائيا ‎"(pharmaceutically acceptable salts)‏ إلى أملاح مقبولة دوائيا لها الخواص الفارماكولوجية المطلوبة. تتضمن هذه الأملاح مثلا الأملاح التي يمكنها أن تتشكل عند قيام ‎protons‏ الحمضية الموجودة في المركبات بالتفاعل مع القواعد غير العضوية أو العضوية. إن الأملاح غير العضوية المناسبة تتضمن؛ مثلا تلك المتشكلة مع ‎٠‏ الفلزات القلوية أو الفلزية الأرضية القلوية؛ ‎sodium ia‏ و ‎«magnesium «potassium‏ ‎-aluminum 5 «calcium‏ إن الأملاح العضوية المناسبة تتضمن؛ ‎Dia‏ تلك المتشكلة مع قواعد عضوية متل قواعد ‎amine‏ مثلا ‎«triethanolamine «diethanolamine ethanolamine‏ مستستقطاعص0 ‎<N-methylglucamine‏ إلخ. يمكن أيضا أن تتضمن ‎١‏ لأملاح المقبولة دوائيا أملاح إضافة حمض متشكلة من تفاعل أجزاء ‎amine‏ في المركب الأصلي مع ‎٠‏ الأحماض غير العضوية والأحماض العضوية متضمنة ‎alkane- and arenc-sulfonic acids‏ ‎iy)‏ أحماض ‎«maleic «fumaric succinic «tartaric «citric «lactic «propionic «acetic‏ ‎«phosphoric <hydrobromic <¢hydrochloric «phthalic «malic «mandelic «malonic‏ ‎benzenesulfonic ~~ «napthalenesulfonic ~~ «¢methanesulfonic ~~ «¢sulfuric «nitric‏ ‎«camphorsulfonic «toluenesulfonic‏ وأملاح مقبولة عضوية وغير عضوية معروفة بالمتل). ‎Vo‏ تشير المصطلحات 'مثبط ‎¢'(inhibitor)‏ "منشط ‎"(activator)‏ و'مادة ضابطة ‎"(modulator)‏ ‏كما هي مستخدمة فيما يخص الإظهار أو النشاط إلى الأجزاء المثبطة؛ المنشطة أو المعدلة؛ على الترتيب. إن مثبطات الاختراع الحالي تتضمن مركبات أو تركيبات تثبط إظهار ‎PARP‏ أو ترتبط جزئيا أو ‎LIS‏ لتعوق الإثارة؛ تقلل؛ تمنع؛ تؤخر ‎Jagd‏ تخمد؛ تزيل حساسية؛ أو تقلل تنظيم نشاط ‎PARP‏ يمكن ‎dallas‏ العينات أو الاختبارات المشتملة على ‎PARP‏ مع تركيبة ‎Ye‏ الاختراع الحالي وتتم مقارنتها بالعينات المقارنة بدون تركيبة الاختراع الحالي. تعين قيمة نشاط نسبية ‎79٠0‏ من أجل العينات المقارنة (غير المعالجة مع تركيبات الاختراع الحالي). في تجسيدات ‎(Aime‏ يتحقق تثبيط ‎PARP‏ عندما تكون قيمة النشاط بالنسبة للعينة المقارنة هي

تقريبا ‎778٠‏ أو أقل. إن المصطلحات ‎Jia’‏ دوائيا ‎(Saf «(pharmaceutically acceptable)‏ تحمله فسيولوجيا ‎"(physiologically tolerable) Yo‏ والأشكال البنائية المختلفة منهاء التي تشير إلى تركيبات؛ مواد حاملة؛ مواد تخفيف وعوامل كاشفة؛ تستخدم بنفس المعنى حيث تعني إمكانية إعطاء المواد

إلى آدمي بدون إحداث آثار فسيولوجية غير مرغوبة مثل الغثيان؛ الدوارء عدم ارتياح المعدة؛ إلخ؛ والتي قد تكون بدرجة تحرم إعطاء المركب. تستخدم المصطلحات "كائن ‎"(subject)‏ أو 'مريض ‎(patient)‏ بنفس المعنى؛ ما لم يذكر خلاف ‎dis‏ وتشير إلى الكائنات الثديية ‎Jie‏ مرضى آدميين وحيوانات رئيسة غير آدمية؛ 0 وكذلك حيوانات التجارب مثل الأرانب؛ الجرذان» والفئران؛ وحيوانات أخرى. طبقا لهذاء فإن المصطلح "كائن 800600" أو 'مريض 080600" كما هو مستخدم هنا يعني أي كائن أو مريض ثديي يمكن إعطاؤه مركبات الاختراع. في تجسيد تمثيلي للاختراع الحالي؛ لتحديد المرضى المستهدفين للمعالجة طبقا لطرق الاختراع؛ تستخدم طرق فحص مناسبة لتحديد عوامل الخطورة المصاحبة للحالة أو المرض المستهدف أو المتوقع أو لتحديد درجة حالة أو ‎٠‏ مرض موجود في كاثن. إن طرق الفحص هذه تتضمن مثلا تطورات تقليدية لتحديد عوامل الخطورة التي قد تصاحب الحالة أو المرض المستهدف أو المتوقع. إن هذه الطرق وطرق أخرى روتينية تسمح للطبيب الإكلينيكي بانتقاء المرضى المحتاجين للعلاج باستخدام طرق ومستحضرات الاختراع الحالي. تشير الممسمطلحات 'يعطي ‎«'(administer)‏ 'يعطى ‎"(administering)‏ أو 'إعطاء ‎(administration) ٠‏ كما هي مستخدمة ‎lia‏ إلى سواء الإعطاء المباشر من مركب أو تركيبة لمريض؛ أو إعطاء مشتق عقار أولي أو مثيل المركب ‎rappel‏ وبذلك يشكل كمية مكافئة من المادة أو المركب النشط في جسم المريض. تشير المصطلحات 'يعالج ‎(treat)‏ و'معالجة ‎(treating)‏ كما هي مستخدمة هناء إلى تخفيف حدة؛ تثبيط» منع؛ تلطيف و/أو إشفاء الحالة جزئيا أو كليا التي من المتوقع أن يعاني ‎Ye‏ منها المريض. تشير المصطلحات 'يعاني (©801) و'معاناة ‎(suffering)‏ كما هي مستخدمة هناء إلى واحد أو أكثر من الحالات التي تم بها تشخيص المريضء أو التي من المتوقع أن يعاني منها. في جوانب معنية؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة ]: ‎R3 YR‏ ‎NH‏ ‎oo‏ ‎R! N=( RS‏ ‎XN‏ ‎oo‏ ‏الصيغة ‎I‏ ‏يم

A

‏حيث:‎ ‎¢C,-Cy alkynylene ‏أو‎ «C,-Cy alkenylene «C;-Cy alkylene ‏هر‎ X ‏5؛‎ JO ‏هو‎ 7 «halogen «C;-C¢ alkyl <hydrogen ‏ينتقى نجل ثبل تع رئع كل على حدة من‎ (NHR? | «COOR’ OR’ ‏بع تارف‎ perfluoroalkyl «CN «NH, ‏متتل‎ © ‏بغي‎ alkenyl ‏وما-رت‎ alkyl «hydrogen ‏كل على حدة‎ Loa Ry ‏تبر‎ ‏والحلقات من‎ alkenyl alkyl ‏يستبدل اختياريا‎ Cua benzyl ‏أو‎ «phenyl «C3-C; cycloalkyl

FAY ‏مع واحدة أو أكثر من مجموعات (مثلا؛‎ benzyl 5 phenyl «cycloalkyl ‏مجموعات‎ ‎«-CO,H ‏تار‎ alkoxy ¢hydroxy ‏من‎ sia ‏مختارة كل على‎ () SY ىلإ١‎ ‏أو‎ thalogen ‏و-ى أو‎ mono- or dialkylamino «NH; ‏ماحرن‎ alkoxycarbonyl ٠ ‏المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو‎ nitrogen ‏و85 معا مع‎ R’ ‏عضو مشبعة؛ غير مشبعة جزئيا؛ أو غير مشبعة تحتوي اختياريا‎ VY ‏ثنائية دائرية ذات ؟ إلى‎ ‏©؛ أو 8؛ يكون‎ IN ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة كل على حدة من‎ ١ ‏على‎ ‎¢carbon ‏المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات‎ calkyl ‏ب©-و حيث يستبدل اختياريا‎ cycloalkyl ‏أو‎ «Co-Cy alkenyl ‏وع-ر؛‎ alkyl ‏نغ هى‎ Vo ‏أو‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏إلى ؟؛‎ ١ ‏مع واحدة أو أكثر من مجموعات (مثلاء‎ cycloalkyl ‏وحلقات‎ alkenyl «C-Cg alkoxycarbonyl «-CO,H «C;-Cs alkoxy hydroxy ‏مختارة كل على حدة من‎ ( ١ ¢thalogen ‏أو‎ «C;-Cg¢ mono- or dialkylamino «NH; ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏المستبدلة تتضمن المركبات‎ thiazolyl- and oxazolyl- isoquinolinones ‏إن أحماض‎ Ye. :17 JIT 1 ‏التالية من الصيغ‎ 0 rR? O ‏3ج 3ج‎

NH NH

2 2

Y R Y

1 N=( RS OH N=( R® ‏ابر ابر‎ ‏6ج فج‎ 1] ‏الصيغة 111 الصيغة‎ q ‏وم"‎ ‎NH ‎= ‎OH ‏حا‎ RS ‏سهد‎ Ng

IV ‏الصيغة‎ ‏مقبول دوائيا‎ (salt) ‏هم كما تحدد هنا؛ أو ملح‎ R%5 ‏نعل‎ GR ‏عل لعل‎ RY ‏حيث يكون أن‎ ‏منها.‎ ‎chalogen ¢hydrogen as ‏هي كل على‎ RY 5 ‏تقل‎ R? ‏في تجسيدات معينة يكون لل‎ ‏و-رن.‎ perfluoroalkyl 0 «CN «C,-Cg alkoxy «NH; hydroxyl © ‏في تجسيدات معينة يكون 183 هو‎ halogen ‏أو‎ hydrogen ‏قد يكون 13 بصورة ملائمة هو‎ hydrogen «C1-Cs alkyl ¢hydrogen ‏في تجسيدات معينة يكون 18 و25 هماء كل على حدة‎ .benzyl ‏أو‎ phenyl «C3-C; cycloalkyl ‏بت-ب‎ alkenyl ‏الذي قد يكون‎ CC alkyl ‏هما‎ RO 5 RY ‏قد يكون بصورة ملائمة واحد أو كل من أو‎ ١ ‏متمائل أو مختلف.‎ ‏تس أو‎ alkylene ‏يماع‎ alkenylene sa X ‏في تجسيدات معينة يكون‎ ‏رنا-ين.‎ alkynylene ‏المرتبط معهما فإنه من الملائم أن‎ nitrogen ‏مع‎ Lae ‏عندما ث1 و15 يشكلان حلقة‎ ‏أو‎ aziridine <homopiperidine ¢pyrrolidine «morpholine «piperidine ‏تكون الحلقة هي‎ ٠ .azetidine ‏تتضمن هذه المركبات التي فيها:‎ TV g 111 ell ‏إن مركبات الصيغ ]؛‎ ‏ون-و0 ؛‎ alkynylene ‏ونا-رناء أو‎ alkenylene «C;-Cy alkylene ‏هو‎ X ‏لا هو 0 أو 5؛‎ «NH, ¢hydroxy chalogen <hydrogen ‏كل قبل رئع هم كل على حدة‎ R! ‏ل‎ ‎¢C;-Cs perfluoroalkyl sl «CN «C;-Cj alkoxy «Cy-Cy alkenyl «C;-Cs alkyl <hydrogen ‏و85 هماء كل على حدة‎ 0 benzyl 0 «phenyl ‏جن-ورن»‎ cycloalkyl

Yo ‏المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو‎ nitrogen ‏و85 معا مع‎ R ‏عضو مشبعة؛ غير مشبعة جزئياء أو غير مشبعة تحتوي اختياريا‎ ١١ ‏ض ثنائية دائرية ذات ؟ إلى‎ ‏0؛ أو 8؛ يكون المتبقي من ذرات‎ IN ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة من‎ ١ ‏على‎ ‎tcarbon ‏الحلقة هي ذرات‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ IV WIL eI of ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏ون#-من؛‎ alkynylene ‏م-منء أو‎ alkenylene «C;-Cs alkylene ‏هر‎ X ‏أو 5؛‎ 0 mY (NH, «hydroxy <halogen hydrogen aa ‏هم كل على‎ R's RR? «R! ¢C-Cg perfluoroalkyl ‏أو‎ «CN «C;-Cg alkoxy ٠ «Cy-Cy alkenyl «C;-Cg alkyl <hydrogen ‏و1805 هماء كل على حدة‎ 0 benzyl 0 «phenyl ‏جن-ينا»‎ cycloalkyl ‏المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو‎ nitrogen ‏مع‎ Las ‏ع و1065‎ ‏أو غير مشبعة تحتوي اختياريا‎ (Lia ‏عضو مشبعة؛ غير مشبعة‎ VY ‏ثنائية دائرية ذات “ إلى‎ ‏©0؛ أو 8؛ يكون المتبقي من ذرات‎ IN ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة من‎ ١ ‏على‎ ١ tcarbon ‏الحلقة هي ذرات‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏شكل ملح‎ 0 ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ oT ‏إن مركبات الصيغ ]؛ 11؛‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 RY ‏نعل عل‎ thalogen ‏أو‎ hydrogen ‏هر‎ R® Ye. ‏0؛‎ AY ‏و‎ ¢C-Co alkynylene sl «C,-Co alkenylene «C,-Cy alkylene sa X «Cy-Cy alkenyl «C,-Cg alkyl hydrogen ‏ع و85 هماء كل على حدة‎ ‏المرتبط معهما‎ nitrogen ‏مع‎ Las ‏روك‎ R® sl benzyl ‏أو‎ «phenyl «C3-C; cycloalkyl ‏عضو مشبعة؛ غير‎ ١١ JY ‏يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات‎ Yo ‏إلى ¥ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية‎ ١ ‏أو غير مشبعة اختياريا تحتوي على‎ (Lia ‏مشبعة‎ ‎tcarbon ‏0؛ أو 5؛ يكون المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات‎ WN ‏مختارة من‎ ٍ

١١ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ 111 IT <I ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 RY ‏أجل عل‎ thalogen ‏أو‎ hydrogen ‏هو‎ rR} ‏هو 5؛‎ Y 8 ‏أو ل‎ «Cp-Co alkenylene «C;-Co alkylene ‏هر‎ X «Cy-Cy alkenyl «C,-Cq alkyl «hydrogen ‏يز و1805 هماء كل على حد‎ ‏المرتبط معهما‎ nitrogen ‏مع‎ Lae ‏أو تم ركع‎ benzyl sf «phenyl «C3-C; cycloalkyl ‏عضو مشبعة؛ غير‎ ١١ ‏يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات © إلى‎ ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية‎ ١ ‏أو غير مشبعة اختياريا تحتوي على‎ (Us ‏مشبعة‎ ٠ tcarbon ‏مختارة من 27 0؛ أو 5؛ يكون المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ 11] IT ‏إن مركبات الصيغ ]؛‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 RY ‏لجل عل‎ ¢thydrogen ‏تع هو‎ Yo ‘0 ‏هو‎ Y ‏و‎ ¢Cy-Cy alkynylene ‏ونا-رن؛ أو‎ alkenylene ‏و-رن»‎ alkylene ‏هر‎ X «Cy-Cy alkenyl «C;-Cg alkyl <hydrogen aa ‏و5 هماء كل على‎ ‏المرتبط معهما‎ nitrogen ‏أو 18 و1 معا مع‎ benzyl ‏أو‎ cphenyl «C3-C; cycloalkyl ‏عضو مشبعة؛ غير‎ VY ‏يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات © إلى‎ ٠ ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية‎ ١ ‏أو غير مشبعة اختياريا تحتوي على‎ (Lia ‏مشبعة‎ ‎tcarbon ‏هي ذرات‎ Adal ‏أو 5؛ يكون المتبقي من ذرات‎ ON ‏مختارة من‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ TV 5 111 ‏إن مركبات الصيغ ]؛ 11؛‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 ‏لعل عل عل‎ Yo thydrogen sa R® ‏هو 5؛‎ Y ‏ان‎

VY

‏و‎ ¢C,-Cy alkynylene ‏أو‎ «C,-Cy alkenylene ¢«C;-Cy alkylene ‏هر‎ X : ‏ين‎ alkenyl ‏حرف‎ alkyl <hydrogen ‏كل على حدة‎ Lat ‏و85‎ ‏المرتبط معهما‎ nitrogen ‏مع‎ Las ‏ركع‎ R® ‏أو‎ benzyl sl «phenyl «C3-C; cycloalkyl ‏عضو مشبعة؛ غير‎ ١١ ‏يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات “ إلى‎ ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية‎ ١ ‏أو غير مشبعة اختياريا تحتوي على‎ Lin ‏مشبعة‎ © tcarbon ‏0؛ أو 8؛ يكون المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات‎ Ne ‏مختارة‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏هذه المركبات التي فيها:‎ Lilia) ‏و17 تتضمن‎ IT eT eI ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 RR? ‏أل‎ ‏أو‎ «CN ‏م-رنا‎ alkoxy «NH; ¢hydroxy <halogen <hydrogen ‏هو‎ rR’ ٠١ ‏و-ر0 ؛‎ perfluoroalkyl ‏لا هو 0؛‎ ‏و-)؛ و‎ alkynylene ‏و-مر0ن أو‎ alkenylene ¢«C;-Cy alkylene ‏هر‎ X ¢C;-Cg alkyl ‏على حدة؛‎ JS ‏ع و5 هماء‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ «IIT ‏؛‎ <I ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 RY ‏لعل عل‎ ‏أو‎ «CN ‏دن‎ alkoxy «NH, chydroxy ¢halogen <hydrogen ‏3ج هو‎ ‏ون-ر؛‎ perfluoroalkyl ‏هو 5؛‎ Y 9 ‏و‎ ¢Cy-Cy alkynylene ‏أو‎ «Cy-Cy alkenylene ‏ون-رن»‎ alkylene ‏هر‎ X ¢C;-Cg alkyl as ‏على‎ JS ‏جز وك هماء‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ 111 eT I ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 ‏نعل نعل ع‎ Yo thalogen ‏أو‎ hydrogen ‏هر‎ R? ‘0 ‏هو‎ Y 9.١

VY

‏و‎ ¢Cy-Cy alkynylene ‏و-مر؛ أو‎ alkenylene ‏و-رت.‎ alkylene ‏هق‎ X ‏ي6-؛‎ alkyl ‏ع و15 هماء كل على حدة‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ «Il oI I ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 ‏لعل عل عل‎ ° thalogen 0 hydrogen ‏3ج هو‎ ‏هو 5؛‎ Y ‏و-م؛ و‎ alkynylene ‏أو‎ «C,-Cy alkenylene «C;-Cy alkylene ‏هر‎ X ¢C-Cg alkyl aa ‏هماء كل على‎ RO5R ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ Ye ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ «IIT 1 1 ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 (RY ‏لعل عل‎ ّ shydrogen ‏هو‎ R’

OY

¢C,-Cg alkynylene ‏أو‎ «C,-Cg alkenylene ‏و-رت‎ alkylene ‏هو‎ X Vo (C;-Cg alkyl ‏عا وي هماء كل على حدة؛‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏هذه المركبات التي فيها:‎ Lilia) ‏تتضمن‎ IV SIT dT ‏إن مركبات الصيغ‎ ‏هم كما تحدد هنا؛‎ R75 ‏لل نعل ع‎ thydrogen ‏هو‎ rR? Ye ‏لا هو 5؛‎ ‏و‎ ¢Cy-Cg alkynylene ‏أو‎ «C,-Cy alkenylene «C,-Cy alkylene ‏هي‎ X ¢C;-Cg alkyl ‏ع وك هماء كل على حدة؛‎ ‏مقبول دوائيا منها.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها:‎ «IIT oI «I ‏إن مركبات الصيغ‎ Yo tla ‏هم كما تحدد‎ R75 RY ‏لعل عل‎ thalogen ‏أو‎ hydrogen ‏3ج هو‎

" 7 هو 0 أو ‎S‏ ‎X‏ هر ‎«C,-Cy alkenylene «C;-Co alkylene‏ أو ‎$C,-Cy alkynylene‏ و نبز ‎Las Ry‏ مع ‎nitrogen‏ المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ثنائية دائرية ذات © إلى ‎١١‏ عضو مشبعة؛ غير مشبعة ‎Lis‏ أو غير مشبعة اختياريا تحتوي ‎٠‏ على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة من © ©0؛ أو 8؛ يكون المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات ‎carbon‏ في جوانب معينة؛ تكون الحلقة الدائرية المغايرة هي حلقة أحادية دائرية مشبعة ذات ؟ إلى ‎١١‏ عضو متثل ‎«pyrrolidine «morpholine ¢piperidine‏ ‎«aziridine <homopiperidine‏ أو ‎tazetidine‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منها. إن مركبات الصيغ 1 !1 111؛ و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها: ‎ye‏ نعل ‎R75 RR?‏ هم كما تحدد هنا؛ ‎R?‏ هو ‎thydrogen‏ ‏7 هو 0 أو ‎S‏ ‎X‏ هر ‎alkenylene «C,-Cq alkylene‏ و-و0؛ أو ‎alkynylene‏ و#-)؛ و تج وكعج معامع ‎Jai yall nitrogen‏ معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ‎٠‏ ثائية دائرية ذات © إلى ‎VY‏ عضو مشبعة؛ غير مشبعة جزئياء أو غير مشبعة اختياريا تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة من ‎ON‏ ©0؛ أو 8؛ يكون المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات ‎carbon‏ في جوانب معينة؛ تكون الحلقة الدائرية المغايرة هي حلقة أحادية دائرية مشبعة ذات ؟ إلى ‎VY‏ عضو مثل ‎«pyrrolidine «morpholine «piperidine‏ ‎¢azetidine sl «aziridine <homopiperidine‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منها. أ إن مركبات الصيغ ]؛ ‎oT‏ 111 و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها: نعل ‎GR?‏ عل ‎R75‏ هم كما تحدد هنا؛ ‎R’‏ هر ‎hydrogen‏ أو ‎thalogen‏ ‎94S AY‏ كز و15 هماء كل على حدة ‎¢C-Cg alkyl‏ ‎Yo‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منها. إن مركبات الصيغ ]؛ ‎oI II‏ و17 تتضمن إضافيا هذه المركبات التي فيها: نجل ‎R75 RR?‏ هم كما تحدد هنا؛

Vo thydrogen ‏هو‎ rR’ ‏لا هو 5؛و‎ ‏ي-؛‎ alkyl ‏على حدة‎ JS ‏ع و05 هماء‎ ‏مقبول دوائبا منها.‎ (salt form) ‏شكل ملح‎ 0 fluorine ‏هو‎ halogen ‏في تجسيدات تمثيلية» يكون‎ ° ‏أو‎ «C,-C; alkenylene «C|-C; alkylene ‏هو‎ X ‏في تجسيدات تمثيلية؛ يكون‎ .C,-C; alkynylene ‏التمثيلية تتضمن:‎ T ‏إن مركبات الصيغة‎ 2-[(Dimethylamino)methyl[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; 2-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl][1,3]thiazolo[5,4-c] isoquinolin-5(4H)-one; Ye 2-(2-(Dimethylamino)ethyl)thiazolo[5,4-c}isoquinolin-5(4H)-one; 2-((Dimethylamino)methyl)-9-hydroxythiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)[1,3]thiazolo[ 5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-clisoquinolin-5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; Yo 2-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl}-9-hydroxy[1,3] thiazolo[5,4-c] isoquinolin-5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-(octahydroquinolin-1(2H)-ylmethyl)[ 1,3 ]thiazolo[5,4-c] isoquinolin- 5(4H)-one; 2-{[(2R,6S)-2,6-Dimethylmorpholin-4-ylJmethyl}-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-c] Ye isoquinolin-5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl][1,3]thiazolo5,4-clisoquinolin- 5(4H)-one; 9-Hydroxy-2-{[(2R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ylJmethyl}[1,3]thiazolo[5,4-c] isoquinolin-5(4H)-one; and Yo 2-{[(2R,6S)-2,6-Dimethylpiperidin-1-ylJmethyl}-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-c] isoquinolin-5(4H)-one;

Yot¥

١

Lede ‏مقبول دوائيا‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون الملح المقبول دوائيا من مركب الصيغة ]1 هو ملح‎ .hydrobromide ‏أى‎ hydrochloride ‏تكون‎ PARP ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لتعديل نشاط‎ ‏هذه المركبات ذات أهمية في معالجة تشكيلة من الأمراض والحالات. في تجسيدات معينة؛‎ 0 ‏على سبيل المثال؛ يمكن إعطاؤها إلى كائن لمعالجة التلف النسيجي بسبب نقص الإمداد‎ ‏الدموي وإعادة التشريب. قد يؤدي هذا التلف؛ مع الموت المبرمج اللاحق للخلية أو موت الخلية‎ ‏التتكرزي؛ إلى أمراض عصبية عديدة مثلا سكتة؛ إصابة رضية مخية أو شوكية؛ أحداث‎ ‏توقف‎ lsh ‏خاصة بالصرع؛ تلف مخي بسبب سكتة قلبية و/أو مواقف من ارتفاع ضغط الدم‎ ‏الغرق أو انتفاخ المخ بالسائل المخي‎ «cyanide ‏أو‎ carbon monoxide ‏التنفس؛ التسمم بمركب‎ ٠ ‏سريعة الاستثارة‎ toxins) ‏الشوكي. يمكن أيضا أن تكون الإصابة المخية ذات طبيعة سامة‎ ‏إن‎ ionizing ‏(متضمنة الجراحة) وبسبب إشعاع‎ Laid) ‏ومنتجات كيميائية أخرى) » علاجية‎ ‏التلف النسيجي الناشئ بسبب نقص الإمداد الدموي وإعادة التشريب يمكنه أن يؤثر في عضلة‎ : ‏القلب وقد يتواجد في العديد من الاعتلالات القلبية مثلا احتشاء لاحق؛ أثناء وبعد جراحة‎ ‏توصيل شريان تاجي؛ بافتراض تشريب القلب المنزرع وبالفعل أي وقت تحدث فيه سكتة قلبية‎ ١ ‏لأسباب جراحية؛ وتبدأ إعادة تشريب الدم. إن الكلية؛ الكبد؛ الأمعاء والبنية العضلية الهيكلية‎ ‏عرضة للتلف بسبب نقص الإمداد الدموي وإعادة التشريب. يمكن أن يحدث هذا في الصدمة‎ ‏التعفنية؛ داخلية التسمم؛ النزيفية وانضغاطية. يمكن أيضا أن يحدث هذا في الفتق المخنوق؛‎ ‏اختناق لفائف الأمعاء؛ وبعد انضغاط المفاصل طويلا في مرضى مصابين بإصابات رضية‎ ‏متعددة.‎ Ye ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى كائن لمعالجة الأمراض‎ ‏يمكن أن يوسع القدرة التكاثرية من خلايا عديدة ويمكن استخدامه‎ PARP ‏التحللية. إن تثبيط‎ ‏نموذجيا لمنع الأمراض المصاحبة لتقدم السن. إن الأمراض التحللية التمثيلية تتضمن تلك‎ ‏رقاص‎ Alzheimer ‏عته‎ Parkinson ‏المتعلقة بالجهاز العصبي المركزي مثل مرض‎ ‏تصلب عضلي جانبي؛ تحلل البقعة الملونة بالعين ونقص الإمداد الدموي‎ Huntington ¥° ‏للشبكية. إن الأمراض التحللية الأخرى تتضمن مثلا شيخوخة البشرة؛ الأمراض التحللية‎ ‏ون‎

لاا

للعضلات (ضمور البقعة الملونة بالعين)؛ للعظام (هشاشة العظام) ولجهاز الأوعية الدموية

(التصلب العصيدي)؛ مرض السكر؛ وأمراض جهاز المناعة الناشئة في مرحلة التقدم بالسن. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع ‎Jal‏ إلى شخص لمعالجة أمراض التهابية. قد يكون التنشيط الزائد من ‎PARP‏ ضارا في العديد من الأمراض ذات الطبيعة © الالتهابية السائدة؛ في كل من الجهاز العصبي المركزي والأعضاء الطرفية. لذلك تكون مركبات الاختراع مفيدة في الحالات المرضية التالية: التصلب المتعدد وأمراض إزالة ‎melanin‏ ‏الأخرى.؛ عرض ‎(Guillain-Barre‏ آلام عصبية للأعصاب ثلاثية التوائم و/أو الأعصاب الجمجمية الأخرى؛ الاعتلالات العصبية الطرفية وألم مزمن ‎HAT‏ التهاب المفاصل العظمي؛ وأمراض التهابية للأمعاء (مرض ‎Crohn‏ التهاب القولون التقرحي؛ وأشكال أخرى من التهاب

‎٠‏ القولون).

‏في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى شخص لمعالجة أمراض ورمية. تستطيع مثبطات ‎PARP‏ أن تسهل موت خلايا الورم الذي تحثه العوامل ‎jonizing‏ أو العوامل الكيميائية العلاجية ويمكن استخدامها؛ بمفردها أو متحدة مع علاجات أخرى؛ في منع وعلاج أشكال متعددة من السرطان؛ مثلا سرطان الدم و/أو السرقوم؛ سواء كانت أولية أو 0 مصاحبة لمرض ‎(AIDS‏ سرطان الثدي؛ الأورام الصلبة المستعصية؛ الأمراض الخبيثة الليمفاوية؛ أورام المخ» وأورام مفتقرة 053. تعمل مثبطات ‎PARP‏ من الاختراع الحالي على تعزيز السمية الخلوية للعوامل المضادة لورم. على سبيل ‎(Jal‏ في تجسيدات معينة؛ سوف تعمل مثبطات ‎PARP‏ من الاختراع الحالي على مثلا تعزيز السمية الخلوية لمتبطات

‎topoisomerase [‏ و11 ‎<topoisomerase‏ وعوامل ‎alkylating‏ متضمنة ‎.temozolomide ie‏ ‎Ye‏ في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى شخص لمعالجة السرطانات؛ متضمنة مثلا سرطانات الأعضاء التناسلية في الأنشى متضمنة ‎Mie‏ سرطان المبيض»؛ سرطان العنق وسرطان الرحم؛ سرطان الرئة؛ سرطان الثدي؛ ورم سرطاني لخلية كلوية؛ ورم ليمفاوي ‎tHodgkin‏ ورم ليمفاوي غير ‎(Hodgkin‏ سرطانات الجهاز التناسلي البولي متضمنة مثلا سرطان ‎ASI‏ سرطان ‎Bling pall‏ سرطان المثانة؛ وسرطان الإحليل؛ سرطانات ‎Yo‏ الرأس والرقبة؛ سرطان ‎all‏ سرطانات الجهاز المعدة والأمعاء متضمنة ‎Die‏ سرطان المعدة؛ سرطان ‎cs gyal)‏ سرطان الأمعاء الدقيقة أو سرطان القولون؛ سرطانات الشجرة المرارية؛ سرطان البنكرياس؛ سرطانات الجهاز التناسلي في الذكر متضمنة ‎Mie‏ سرطان الخصية؛

‏و

ا مرض خلايا أولية مغذية للجنين في الحوامل؛ سرطانات جهاز الغدد الصماء متضمنة مثلا سرطان الغدة الدرقية؛ سرطان الغدة الجاردرقية؛ سرطان الغدة الكظرية؛ أورام سرطانية؛ أورام بجذر البنكرياس وأورام ‎PNET‏ سرقومات؛ متضمنة مثلا سرقوم 15008 سرقوم عظمي؛ سرقوم دهني؛ سرقوم عضلة ملساء؛» وسرقوم عضلة مخططة؛ أورام بطانة تجويف؛ سرطانات © الجلد؛ أورام ‎tmelanin‏ سرطانات الجهاز العصبي المركزي؛ سرطانات الأطفال؛ وسرطانات جهاز تكوين ‎pall‏ متضمنة مثلا كل أشكال سرطان الدم؛ أعراض سوء النمو النخاعي؛ اضطرابات متشعبة نخاعية وورم نخاعي متعدد. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى شخص لمعالجة كسور العظام وكذلك الاضطرابات العظمية؛ متضمنة هشاشة العظام ولمعالجة التهاب المفاصل؛ ‎٠‏ مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ عيوب بالغضاريف؛ ورم العضلة الملساء؛ سرطان الدم النخاعي الحاد؛ التثام الجروح؛ سرطان البروستاتا؛ اضطرابات التهابية ذاتية المناعة؛ مثلا اعتلال بالعين 68 واتحادات من ذلك. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى شخص لمعالجة تحلل الشبكية وتمزق المحور العصبي. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي إلى شخص لمعالجة خلل وظيفة القلب والأوعية الدموية؛ متضمنة احتشاء عضلة القلب والتصلب العصيدي. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تعطى مركبات الاختراع الحالي إلى شخص بعد انسداد ‎Sha‏ أو كلي لشريان وذلك لتقليل التلف المخي. يمكن إعطاء المركبات مباشرة بعد ‎Ye‏ الاتسداد أو حتى بعد مرور زمن كبير بعد انسداد الشريان. في تجسيدات معينة؛ ‎Tay‏ الإعطاء مثلا بعد ساعة واحدة إلى ‎٠١‏ ساعات (أي نت تء تي فت ‎SAY‏ ‎٠‏ ساعات) من انسداد الشريان؛ يفضل بعد ساعة واحدة إلى ؛ ساعات من انسداد الشريان. في تجسيدات معينة؛ يوفر لذلك الاختراع الحالي طرق معالجة؛ منع؛ تثبيط» أو ‎Yo‏ تخفيف حدة كل من العلل المذكورة أعلاه في كائن ثديي؛ يفضل في آدمي؛ حيث تشتمل على إعطاء كمية مؤثرةٍ علاجيا من مركب الاختراع الحالي إلى شخص متوقع أن يعاني من هذه العلة. ا

في تجسيدات معينة؛ يتعلق الاختراع بتركيبات تشمل مركب واحد على الأقل من الاختراع الحالي؛ وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة دوائياء المواد المسوغة أو مواد التخفيف. في تجسيدات معينة؛ تشتمل التركيبات على خلطات من مركب واحد أو أكثر من الاختراع الحالي.

° تحتوي مركبات معينة من الاختراع الحالي على ذرات ‎carbon‏ مولدة للفراغية أو عناصر ‎chiral‏ أخرى وبذلك تنتج ‎isomers‏ فراغية؛ متضمنة ‎diastereomers enantiomers‏ يتعلق الاختراع عموما بكل ‎isomers‏ الفراغية من مركبات الصيغة ]» ‎CIT‏ !11 أو ‎(IV‏ وكذلك يتعلق بخلطات من ‎isomers‏ الفراغية. طوال هذا الطلب؛ فإن اسم المركب بدون علامات مثل الهيئة المطلقة من مركز غير متماتل يقصد أن يشتمل على ‎isomers‏ الفراغية الفردية وكذلك خلطات

‎٠‏ من ‎isomers‏ الفراغية. بالإشارة إلى الدوران البصري تتستخدم [(+)؛ (-) و()] لتمييز 9 عن بعضها البعض وعن ‎.racemate‏ علاوة على هذاء؛ طوال هذا الطلب؛ تستخدم الرموز 18 و8 للدلالة على الكيمياء الفراغية النسبية؛ مع استعمال اتفاقية ‎Chemical‏ ‎Abstracts‏ التي تخصص أوتوماتيكيا ‎JR‏ المركز غير المتمائل الأقل ‎Jae‏

‏في بعض من تجسيدات الاختراع؛ يمكن توفير ‎enantiomer‏ خال جوهريا من ‎enantiomer‏

‎ve‏ المقابل. لذلك « فإن الإشارة إلى ‎enantiomer‏ الخالي ‎Wass‏ من ‎enantiomer‏ المقابل يدل على

‏أنه معزول أو مفصول بواسطة تقنيات فصل أو محضر بأن يكون خاليا جوهريا من

‎enantiomer‏ المقابل. إن "خال جوهريا ‎(substantially free)‏ كما هو مستخدم هناء يعني

‏وجود ‎enantiomer‏ المقابل بنسبة أقل جوهريا. في تجسيدات مفضلة؛ يوجد أقل من حوالي

‎JAR‏ من وزن ‎enantiomer‏ المقابل بالنسبة إلى ‎enantiomer‏ المرغوب»؛ يفضل أكثر أن يوجد

‎Ye‏ بنسبة أقل من حوالي ‎7١‏ من الوزن. يمكن عزل ‎enantiomers‏ المفضلة من الخلطات

‎Se ‏متضمنة التحليل الكروماتوجرافي السائل‎ coll ‏بأية طريقة معروفة للماهرين في‎ racemic

‏الأدا « ‎(high performance liquid chromatography)‏ (©171.0)؛ كما يمكن إجراء تشكيل

‏وتبلور أملاح ‎«chiral‏ أو 5 المفضلة بالطرق الموصوفة هنا. توصف طرق تحضير ‎enantiomers‏ مثلا في:

‎Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New Yo

‎York, 1981); Wilen, S.H,, et ‏.له‎ Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L.

‎Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H.

‎Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L.

Eliel, Ed., Univ. of‏ ‎Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972),‏ المندمج كل منها هنا كمرجع بأكمله. تهياً برامج التخليق التالية لتوضيح الإجراءات العامة؛ وليس تقييدها؛ لتحضير © مركبات الاختراع الحالي. يمكن أن تكون العوامل الكاشفة المستخدمة سواء متاحة تجاريا أو يمكن تحضيرها بالإجراءات القياسية الموصوفة في الأدبيات. يقصد هذا أن يغطي نطاق هذا الاختراع كل ‎(diastereomeric 5 enantiomeric) isomers‏ وكل الخلطات؛ متضمنة بدون تحديد الخلطات ‎racemic‏ قد تتفصل أو تنحل الأشكال ‎isomeric‏ من مركبات هذا الاختراع باستخدام الطرق المعروفة للماهرين في الفن أو بطرق التخليق الخاصة بالفراغية أو غير ‎٠‏ المتمالة. كما هو مبين في البرنامج 1< يقترن ‎thiazyl bromide‏ أو ‎(I) oxazolyl bromide‏ مع ‎aryl boronic acid‏ في وجود ‎Na;CO; «Pd(PhsP)s‏ مائي في ‎DME‏ لينتج ‎WII‏ يجرى تشكيل ‎tricycle‏ بتحويل ‎carboxylic acid‏ إلى ‎acid chloride‏ المقابل باستخدام عوامل كاشفة ‎Jie‏ ‏م800 أو دل0(:0)؛ التحويل إلى ‎acyl azide‏ باستخدام ‎sodium azide‏ الذي يخضع لإعادة ‎٠‏ ترتيب ‎Curtius‏ لإعطاء ‎(IV) isocyanate‏ المقابل؛ ثم الإغلاق تحت التسخين في مذيبات غير قطبية عالية الغليان مثل ع«ع010010:06602. بعدئذ تحضر المركبات )1( بإضافة السلسلة الجانبية ‎amine‏ تحت شروط ‎Mannich‏ (عصتصصة؛ ‎«CHO‏ تسخين).

نض برنامج 1 4ج ‎R? BO,H‏ ‎Hs RE 1. SOCl, PhH,‏ إعادة تكثيف البخار ‎COH‏ يم 1و0 ‎RI 2 2 2. NaNg, THF/H,0‏ 8 اللي ‎arta ee stir: 1 a‏ سس للستت ‎CgHaCla,‏ .3 نحي ‎N=/ PU(PhsP)s, Na;CO3 ¢‏ إعادة تكثيف البخار ‎DME, H,0,‏ ‎i‏ إعادة تكثيف البخار ‎I‏ ‎X=0,8‏ ‎CH,0, amine,‏ 4 و تكثيف ‎O Ll‏ 4 ‎R 0‏ 3ج إعاد تكثيف البخار ‎R L‏ 3م ‎NH‏ أو ‎NH‏ ‎ZN‏ 2ج لكت ا ‎“Nx‏ تج ‎N=/ R! —‏ 1ج ‎DMF, ACN, N=‏ ‎NR°R®‏ إعادة تكثيف البخار ‎\Y |‏ يمكن تحضير مركب ‎(IX) thiazole alkyne‏ طبقا للبرنامج 2. يحضر ‎aminothiazole‏ ‎(V)‏ طبقا إلى: ‎ef al.

Bioorg.

Med.

Chem.

Lett. 1999, 9, 957-960.‏ .كا ‎Yamaguchi‏ ‎٠٠‏ إن المعالجة مع ‎CHylp «i-amyl nitrite NaNO,‏ في ‎acetonitrile‏ ينتج ‎jodide‏ المقابل ‎(VI)‏ إن التحلل المائي لأجل ‎ester‏ باستخدام شروط مثل ‎NaOH‏ في ‎EtOH‏ ينتج ‎(VID) thiazole acid‏ إن تحويل ‎acid chloride‏ مع ‎«SOC,‏ تشكيل ‎acyl azide‏ مع ‎NaN;‏ ‏واعادة ترتيب ‎[Curtius‏ إغلاق حلقة في ‎dichlorobenzene‏ معاد تكثيف بخاره ينتج ‎VII‏ - إن اقتران متقاطع ‎Sonogashira‏ باستخدام ‎1-dimethylamino-2-propyne 5 Cul «Pd(Ph;P);Cl,‏ ‎٠‏ ينتج ‎(IX) thiazole alkyne‏ المطلوب. تحضر مماثلات ‎(X) alkene‏ طبقا للبرنامج 3 باتحاد مركبات ‎iodo‏ (17111) مع ‎allyl amines‏ باستخدام شروط ‎-Pd/Heck‏ حفازي قياسية. ‎yo‏

YY

2 ‏برنا مج‎

R3 3 R3 3 3 il 2) ‏أو أ‎ CO,Et R 011 ‏ا‎ 2“ NaNO,, CHalp, MeCNR2 Ang NaOH. EtOH Rg? 2 ‏محلا اج‎ Me RU N=( ‏لج‎ N=(

NH 1 2 ‏لين‎ ‏إلا لا‎ Vil 4 1. SOClz, PhH R3 9 Pd(PhgP),Clz, Cul, a © 2. NaNs 8. TEA, DMF x 3. dichlorobenzene 2 <> = 2 2 ‏تكثيف البخار‎ ale) ‏1ج‎ N= No NRR® R ‏1ج‎ “\ i ‏لأ‎ ‎Vill ‎x NRSR® 3 ‏برنامج‎ ©

RY O ‏4ج 5ج‎ 0

RY AN 3

NH 7 R® NH ‏للا ببستت‎

R? “Ng Pd(OAc), R2 Ng

R! N=( ‏,لوا‎ PhsP, MeCN ‏لي‎ N= ١ ‏إعادة تكثيف البخار‎ = RS

VII N

X ‏وا‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يتعلق الاختراع بتركيبات تشمل مركب واحد على الأقل من الاختراع‎ ‏الحالي» وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة دوائيا؛ المواد المسوغة أو مواد التخفيف.‎ ‏تلك الموصوفة فى:‎ Jia ‏تحضر هذه التركيبات طبقا لإجراءات الصياغة الدوائية العامة؛‎

Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack

Publishing Company, Easton, PA (1985), ‏المندمج هنا كمرجع بأكمله. إن المواد الحاملة المقبولة دوائيا هي تلك المواد الحاملة المتوائمة‎ ‏مع المقومات الأخرى في المستحضر والتي تكون مقبولة بيولوجيا.‎ ٠ ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي معويا أو عن غير الطريق المعوي؛ صافية أو‎ ‏متحدة مع المواد الحاملة الدوائية التقليدية. يمكن أن تتضمن المواد الحاملة الصلبة التى يمكن‎ ‏مواد مزلقة؛ مواد‎ ASH ‏استخدامها واحد أو أكثر من المواد التي يمكنها أيضا أن تعمل كعوامل‎ ‏إذابة؛ عوامل تعليق»؛ مواد مالئة؛ مواد مزلجة؛ مواد مساعدة على الانضغاط» مواد رابطة؛‎ Ye ‏أو مواد كبسلة. في حالة المساحيق؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة‎ (pa) ‏عوامل تفكك‎

ارق صلبة مقسمة جيدا في خليط مع المقوم النشط المقسم جيدا. أما في حالة الأقراص؛ يكون المقوم النشط مخلوطا مع مادة حاملة لها خواص الانضغاط الضرورية بنسب ملائمة وتدمج في الشسكل والمقاس المطلوبين. يفضل أن تحتوي المساحيق والأقراص على ما يصل إلى 7995 من المقوم النشط. إن المواد الحاملة الصلبة المناسبة تتضمن مثلا ‎¢sugars «talc ¢magnesium stearate «calcium ~~ phosphate ©‏ عوماعمل صنل نشاء ‎«sodium carboxymethyl cellulose «methyl cellulose «cellulose «gelatin‏ ‎¢polyvinylpyrrolidine‏ مواد شمعية منخفضة نقطة غليانها 5 ‎resins‏ تبادل ‎don‏ ‏يمكن استخدام المواد الحاملة السائلة في تحضير سوائل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ أشربة وإكسيرات. يمكن إذابة المقوم النشط أو تعليقه في مادة حاملة سائلة مقبولة دوائيا مثل ‎٠‏ الماء؛ مذيب عضوي؛ أو خليط منهماء أو دهن أو زيت مقبول دوائيا. يمكن أن تحتوي المادة الحاملة السائلة على مواد إضافة دوائية أخرى مناسبة مثل مواد ‎(Ald)‏ مواد استحلاب»؛ مثبتات الأس الهيدروجيني؛ مواد حافظة؛ مواد تحلية؛ عوامل تنكيه؛ عوامل تعليق؛ عوامل ‎cages‏ ألوان» منظمات لزوجة؛ مواد تثبيت أو منظمات الأوزموزية. إن الأمثلة المناسبة للمواد الحاملة السائلة المعدة للإعطاء المعوي أو غير المعوي تتضمن الماء (تحديدا المحتوية على مواد الإضافة كما هي موضحة أعلاه؛ ‎Jie‏ مشتقات ‎cellulose‏ يفضل محلول ‎alcohols «(sodium carboxymethyl cellulose‏ (متضمنة ‎alcohols‏ أحادية التميه 5 ‎alcohols‏ ‏عديدة التميه ‎(glycols Jie‏ ومشتقاتها؛ وزيوت ‎Jia)‏ زيت جوز الهند المجزأ وزيت الأراكيس). بالنسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ يمكن أيضا أن تكون المادة الحاملة عبارة عن ‎ester‏ زيتي ‎isopropyl myristate 5 ethyl oleate Jie‏ تستخدم المواد الحاملة السائلة المعقمة ‎٠‏ في تركيبات معقمة سائلة الشكل معدة للإعطاء عن غير الطريق المعوي. يمكن أن تكون المادة الحاملمة السائلة للتركيبات مكيفسة الضغط عبارة عن ‎halogenated hydrocarbon‏ أو مادة دافعة أخرى مقبولة دوائيا. يمكن إعطاء التركيبات الدوائية السائلة التي هي عبارة عن معلقات أو محاليل معقمة مثلا بالحقن في العضل؛ في البريتون أو تحت الجلد. يمكن أيضا إعطاء المحاليل المعقمة في ‎Yo‏ الوريد. يمكن أن تكون التركيبات المعدة للإعطاء المعوي سواء في شكل صلب أو سائل. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي شرجيا أو مهبليا في شكل تحميلة تفليدية. بالنسبة للإعطاء بالزفر أو الاستتشاق عبر الأنف أو إلى الشعب الهوائية؛ يمكن صياغة مركبات

Y¢ ‏يمكن بعدئذ استخدامه في شكل رذاذ. يمكن‎ Whe ‏الاختراع الحالي في محلول مائي أو مائي‎ ‏أيضا إعطاء مركبات الاختراع الحالي عبر الأدمة من خلال استخدام رقعة جلدية محتوية على‎ ‏المركب النشط أو مادة حاملة خاملة بالنسبة للمركب النشط»؛ وهي غير سامة للجلد؛ حيث‎ ‏تسمح بتوصيل العامل حتى يمتص امتصاصا عاما في تيار الدم عبر الجلد. قد تأخذ المادة‎ ‏كريمات ومراهم؛ معاجين؛ هلامات وأدوات لاستخدام المواد.‎ Mie ‏الحاملة أي عدد من الأشكال‎ oo ‏يمكن أن تكون الكريمات والمراهم عبارة عن مستحلبات لزجة سائلة أو شبه صلبة سواء من نوع‎ ‏زيت في ماء أو ماء في زيت. يمكن أيضا استخدام المعاجين المكونة من مساحيق ماصة‎ ‏صاد للماء محتوي على المقوم النتشط. يمكن استخدام‎ petroleum ‏أو‎ petroleum ‏في‎ Ade ‏تشكيلة من أدوات لاستخدام المواد لإطلاق المقوم النشط في تيار الدم مثلا غشاء شبه منفذ‎ ‏حاملة؛ أو مادة بينية محتوية على‎ sale ‏يغطي مستودع محتوي على المقوم النشط مع أو بدون‎ ٠ ‏المقوم النشط. إن أدوات لاستخدام المواد الأخرى معروفة في الأدبيات.‎ ‏مثل أقراص؛ كبسولات؛ مساحيق؛‎ ang ‏يفضل أن تكون التركيبات الدوائية في شكل جرعة‎ ‏محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ حبيبات؛ أو تحاميل. في هذا الشكل؛ يمكن أن تقسم التركيبة‎ ‏محتوية على كميات ملائمة من المقوم النشط؛ يمكن أن تكون أشكال‎ Bang ‏فرعيا في جرعة‎ ‏جرعة الوحدة هي تركيبة معبأة مثلا مساحيق معبأة؛ قوارير؛ أمبولات؛ محاقن مسبقة التعبئة أو‎ Ve ‏كبسولة أو قرص‎ Mia ‏أكياس محتوية على سوائل. يمكن أن يكون شكل جرعة الوحدة هو‎ ‏بذاته؛ أو قد يكون هو العدد الملائم من أي من هذه التركيبات الموجودة في الشكل المعباً.‎ ‏تختلف الكمية المقدمة لمريض تبعا لكينونة المعطى له العلاج؛ غرض الإعطاء؛ مثلا‎ ‏الوقاية أو العلاج؛ وحالة المريض؛ طريقة الإعطاء؛ إلخ. في التطبيقات العلاجية؛ يمكن تقديم‎ ‏مركبات الصيغة 1 إلى مريض يعاني بالفعل من مرض بكمية كافية لإشفاء أو على الأقل‎ "٠ ‏تلطيف أعراض المرض أو مضاعفاته جزئيا. تتحدد الكمية الكافية لتحقيق هذا الغرض بأنها‎ ‏يجب أن يحدد الطبيب المعالج‎ (therapeutically effective amount) ‏"الكمية المؤثرة علاجيا‎ ‏موضوعيا الجرعة المراد استخدامها في معالجة حالة معينة. إن المتغيرات الموجودة تتضمن‎ ‏عن‎ chad ‏الحالة المعينة وحجم؛ سن ونمط استجابة المريض. يمكن إعطاء المركبات معوياء‎ ‏غير الطريق المعوي؛ أو موضعيا على الجلد والمخاط. تعتمد الجرعة اليومية المعتادة على‎ YO ‏المركب المعين؛ طريقة المعالجة والحالة المعالجة. تعتمد الجرعة اليومية المعتادة على المركب‎ - 0,01 ‏المعين؛ طريقة المعالجة والحالة المعالجة. تكون الجرعة اليومية المعتادة هي مثلا‎ ‏.ص‎

Yo ‏يفضل 00-0,5 5 مجم/ كجم؛ سواء في جرعة مفردة أو‎ cipal ‏مجم/ كجم للتطبيق‎ ٠ ‏مجم/‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏في جرعات مقسمة فرعياء مثلا من مرة إلى ؟ مرات يوميا ومن حوالي‎ ‏كجم للتطبيق عن غير الطريق المعوي؛ يفضل 007,80 مجم/ كجم؛ من مرة إلى ؟ مرات‎ . ‏يوميا‎ ‎٠‏ - في تجسيدات معينة؛ يتوجه الاختراع الحالي إلى عقاقير أولية من المركبات الموفرة هنا. إن المصطلح "عقار أولي ‎(prodrug)‏ كما هو مستخدم هناء يعني مركب قابل للتحويل في الجسم الحي بوسيلة أيضية (مثلا بالتحلل المائي) إلى مركب من الصيغة 1. إن الأشكال العديدة للعقاقير الأولية معروفة في الفن مثل تلك المشروحة في مثلا: ‎Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods‏ ‎in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). ٠١ “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,

Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and

Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American

Chemical Society (1975), Vo ‏المندمج كل منها هنا كمرجع بأكمله.‎ ‏توضح الأمثلة التالية تجسيدات معينة من الاختراع كما لا يجب اعتبارها مقيدة لنطاق‎ ‏الاختراع. يمكن أن تكون العوامل الكاشفة سواء متاحة تجاريا أو محضرة بالإجراءات القياسية‎ enantiomeric) isomers ‏الموصوفة في الأدبيات. يقصد أن يغطي نطاق هذا الاختراع كل‎ ٠ ‏قد تتنفصل أو‎ racemic ‏الخلطات؛ متضمنة بدون تحديد الخلطات‎ JS; (diastereomeric ‏من مركبات هذا الاختراع باستخدام الطرق المعروفة لهؤلاء المهرة في‎ isomeric ‏تنحل الأشكال‎ ‏الفن أو بطرق تخليقية خاصة بالفراغية أو غير متماثلة.‎ 1 ‏مثال‎ ‎2-[(Dimethylamino)methyl][1,3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4H)-one hydrochloride 5

كا 0 02 ‎HCl |‏ 8 2 ‎"Se‏ ‎4-Phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid‏ ‎COLH‏ ‏° يذاب ‎ethyl 4-phenyl-1 3-thiazole-5-carboxylate‏ محضر طبقا للإجراء المعروف ‎LY can oY A) (Yamaguchi K. ef al.

Biorg.

Med.

Chem.

Lett. 1999, 9(7), 957-960)‏ مللي جزيء جرامي)؛ مع 795 ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر) ويعالج مع ‎sodium hydroxide‏ )£,+ جم) ويقلب مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١‏ ساعة. يحمض المحلول مع محلول ‎HCI‏ + عياري؛ ويستخلص مع ‎٠٠ X 0) ethyl acetate‏ ملليلتر). تجمع الطبقات العضوية؛ تجفف ‎٠‏ (فوق ب50يه!) وتتبخر بالشفط لينتج المركب 33 (الإنتاجية 7977) كمادة صلبة نقية؛ نقطة الانصهار: ‎AY ١5-7١٠4‏ ‎(m, 3H, Ph), 7.67-7.73 (m, 2H, Ph), 8.28‏ 7.38-7.42ة ‎"H-NMR (DMSO, 200 MHz):‏ ‎(s, 1H, 11-12‏ خطوة 2 ‎1.3-Thiazolo[3.4-c]isoquinolin-5(4H)-one Vo‏ 0 ‎IG‏ ‏2725 ‎N=/‏ ‏يضاف ‎V) thionyl chloride‏ ملليلتر) إلى معلق من ‎4-phenyl-1,3-thiazole-5-‏ ‎Yo) carboxylic acid‏ مجم؛ ‎٠,476‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎benzene‏ جاف ويخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار ‎sad‏ ساعتين. يزال المذيب والكمية الفائضة من ‎thionyl‏ ‎chloride ٠٠‏ تحت ضغط مخفض؛ ترفع المادة المتخلفة باستخدام ‎٠١‏ ملليلتر من ‎THF‏ جاف وتبرد إلى صفر*مئوية. يذاب ‎V,0) sodium azide‏ مللي جزيء جرامي) في كمية قليلة من الماء المضاف سريعا ويقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. بعد الصسب في ‎٠٠١‏ ملاللقر من لج مجروش/ 11:0 والاستخلاص مع

د ‎٠٠١ XE ) diethyl ether‏ ملليلتر)؛ تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎NaySOy‏ تتبخر المادة المرشحة بلطف تحت ضغط مخفض؛ تذاب المادة المتخلفة في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎co-dichlorobenzene‏ ويخضع الخليط الناتج لإعادة تكثيف البخار لمدة ‎٠١-٠‏ ساعات. ثم يبرد الخليط؛ ويخضع مباشرة إلى تحليل كروماتوجرافي وميضيء بالتصفية مع ‎(V/43) methanol/dichloromethane ©‏ لتوفير مركب العنوان. الإنتاجية: ‎JX‏ ‏نقطة الانصهار > ٠١٠٠*مئوية.‏ ‎(t, J= 8.1 Hz, 1H, H-Ph), 7.85 (t, J= 7.9 Hz,‏ 7.58 :ة ‎'H NMR: (DMSO, 400 MHz)‏ ‎1H, H-Ph), 8.24 (d, J= 3 Hz, 1H, H-Ph); 8.26 (d, J=3 .2 Hz, 1H, H-Ph), 8.91 (s, H,‏ ‎H-Tz) 12.39 (s, H, NH).‏ ‎٠١‏ خطوة 3 ‎2-[(Dimethylamino)methyl]-8-methoxythieno[2.3-c] isoquinolin-5(4H)-one‏ ‎hydrochloride َ‏ ب -ٍ2 ‎"re‏ ‏يذاب ‎1,3-thiazolo[5,4-clisoquinolin-5(4H)-one‏ )0 © مجم؛ ‎6,7١7‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) في خليط من ‎١( sla dimethylformamide‏ ملليلتر) 5 ‎acetonitrile‏ جاف (7 ملليلتر) ويعالج مع ‎١( N,N-dimethyl(methylene)ammonium chloride‏ مللي جزيء جرامي) محضر طبقا للإجراء المعروف ‎(Kinast 6. et al.

Angew.

Chem.

Int.

Ed.

Engl. 1976, 15(4), 239-240; Bohme H. ef al.‏ ‎Chem.

Ber. 1960, 93, 1305).‏ ‎Yo‏ يخضع خليط التفاعل لإعادة تكثيف البخار طوال الليل؛ وترشح المادة المترسبة الناتجة وتغسل مع ‎diethyl ether‏ جاف لإعطاء مركب العنوان. الإنتاجية: ‎Joo‏ ‏نقطة الانصهار > ١٠٠"مئوية.‏ ‎(s, 6H, N(CH),), 3.35(s, 2H, CH;N), 7.50 )‏ 2.39 :ة ‎IH NMR: (CD;OD, 400 MHz)‏ ‎J=8.2 Hz, 1H, H-Ph), 7.76(t, J= 8.4 Hz, 1H, H-Ph), 8.24 (d, /= 7.5Hz, 1H, H-Ph),‏ ‎(d, J= 8.1 Hz, 1H, 11-12: Yo‏ 8.34 كب

YA

BC NMR: (CD;0D, 100.6 MHz) ‏:ة‎ 45.19, 60.62, 122.25, 123.72, 126.73, 133.10, 133.32, 135.91, 161.92, 162.75. 2 ‏مثال‎ ‎2-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl][1,3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4H)-one ‎0 ‎0 ‎: ِ

N=

WN

NMe, ° 1 ‏خطوة‎ ‎Ethyl 2-iodo-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate

CO,Et 4 ‏حا‎ ‎ ‏مللي‎ YO ‏جم؛‎ ١ ) ethyl ~~ 2-amino-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate ‏يذاب‎ ‎(Yamaguchi K. ef al. Biorg. Med. Chem. ‏للإجراء المعروف‎ Wha ‏جزيء جرامي)» محضر‎ ٠ ‏(لا ملليلتر,ء‎ CHylp ‏م ملليلتر) ويعالج مع‎ ) MeCN ‏في‎ <Lett. 1999, 9(7), 957-960) ‏مللي جزيء جرامي). يقلب‎ ١١",# «sible VY) isoamylnitrite ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تزال المذيبات بالشفط العالي ويخضع الخليط‎ (1:9) ethyl acetate ‏خفيف/‎ petroleum ‏إلى تحليل كروماتوجرافي وميضي بالتصفية مع‎ .70517 ‏لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة. الإنتاجية:‎ Ve .ةيوئم"٠١‎ 1-٠١4 ‏نقطة الانصهار:‎ 'H-NMR ‏,يلوط)‎ 200 MHz): § 1.38 (t J= 7.10 Hz, 3H, CH3), 4.37 (q J= 7.13 Hz, 2H, CH,), 7.50-7.55 (m, 3H, Ph), 7.80-7.86 (m, 2H, Ph). 2 ‏خطوة‎ ‎2-lIodo-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Ye. 2 ‏حا‎ ‎١ ‏89ص‎

يذاب ‎١,5 an ©) ethyl 2-iodo-4-phenyl-1 ,3-thiazole-5-carboxylate‏ مللي جزيء جرامي) في 7976 ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر)؛ يعالج مع ‎sodium hydroxide‏ صلب ‎١ ,١(‏ =( ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يحمض المحلول مع محلول 1101 © عياري؛ ويستخلص مع ‎٠١ X ©) ethyl acetate‏ ملليلتر). تتحد الطبقات العضوية؛ تجفف فوق © ,118:50 وتتبخر لإعطاء مركب العنوان كمادة صلبة. الإنتاجية: ‎JAY‏ ‏نقطة الانصهار: 97-194 ‎Gage)‏ ‎١11-111 (CDCls, 200 MHz): 7.41-7.48 (m, 3H, Ph), 7.97-8.01 (m, 2H, Ph).‏ خطوة 3 ‎2-lodo-1.3-thiazolo[5,4-c]isoquinolin-3( AH)-one‏ 0 2 2 ‎١‏ إ يضاف ‎١( thionyl chloride‏ ملليلتر) إلى معلق من ‎2-iodo-4-phenyl-1,3-thiazole-5-‏ ‎١ ( carboxylic acid‏ جم ‎LT‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ملليلتر ‎benzene‏ جاف ويخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. يزال المذيب والكمية الفائضة من ‎thionyl‏ ‎chloride‏ تحث ضغط مخفض؛ ترفع المادة المتخلفة باستخدام ‎٠١‏ ملليلتر من ‎cals THF‏ ‎٠‏ تبرد إلى صفرسمئوية ويذاب ‎٠١( Nally‏ مللي جزيء جرامي) في كمية قليلة من الماء المضاف سريعا. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة ‎ball‏ يصب خليط التفاعل على ‎٠٠١‏ ملليلتر تلج مجروش/ ماء؛ يستخلص مع ‎٠٠١ x 0) diethyl ether‏ ملليلتر)؛ وتجفف المواد العضوية المتحدة فوق ‎NaySOy‏ بعد الترشيح؛ تتبخر المادة المرشحة بلطف تحت ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة في ‎Yoo‏ مالليلقر من ‎o-dichlorobenzene A‏ وتخضع لإعادة تكثيف البخار لمدة © ساعات. ثم يبرد الخليط؛ ويتحلل كروماتوجرافيا مباشرة على هلام ‎SiO;‏ بالتصفية مع ‎methanol/dichloromethane‏ )1/44(« لإنتاج مركب العنوان كمادة صلبة. الإنتاجية: ؟7/. نقطة الانصهار: > ‎٠ ٠‏ 7"مئوية. يا ا

7 ٠ "H-NMR (DMSO, 200 MHz) $ 7.69 (t J= 7.81 Hz, 1H, H-Ph), 7.96 (t J= 7.90 Hz, 1H, H-Ph), 8.21 (d J= 8.20 Hz, 1H, Ph), 8.34 (d J = 7.81 Hz, 1H, Ph), 12.38 (s, 1H,

CONH). 4 ‏خطوة‎ ‎2-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl]-1,3-thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4 4)-one (5) ° 0

CL

==

N= =a Me, 2-iodo-1,3-thiazolo[5,4-c]isoquinolin- ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات‎ 1-dimethyl amino- ‏ملليلتر)‎ ٠١( DMF ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١. ‏جم؛‎ ( 5(4H)-one ١( Cul ‏مجم)‎ V+) (PhsP)PACL ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 7,١5 ‏جم؛‎ +, YO) 2-propyne ‏ملليلتر ( . يزال المذيب تحت ضغط مخفض ويتحلل الخليط‎ ١ ) triethylamine s ¢ ‏مجم)‎ yo ‏لإنتاج‎ ¢(Y/3A) methanol/dichloromethane «as ‏بالتصفية‎ SiO; ‏كروماتوجرافيا على هلام‎ .717 ‏مركب العنوان. الإنتاجية:‎ ‏تحلل.‎ eT 71-715 ‏نقطة الانصهار:‎ "H-NMR (DMSO, 400 MHz) ‏ة‎ 2.65 (s, 6H, ‏,((011)ا1‎ 3.60 (s, 2H, ‏,رالطيلان‎ 7.60 (t J= 7.58 Hz, 1H, H-Ph), 7.86 (t J= 7.23 Hz, 1H, H-Ph), 8.19-8.26 (m, 2H, H-Ph), 12.36 Yo (s, 1H, CONH). 3C NMR: (DMSO, 100.6 MHz) J: 45.65, 49.50, 80.13, 94.02, 124.26, 125.93, 129.27, 129.75, 134.00, 134.24, 135.37, 138.86, 139.64, 162.81. 3 Jt 2-(2-(Dimethylamino)ethyl)thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4H)-one Ye. 0 or

S i ‏ا‎ ‎N Me,

Yeoty

° يحضر ‎2-(2-(dimethylamino)ethyl)thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one‏ من ‎VII‏ ‏الوسطي في البرنامج 2 0 0 0 ‎NH Z>8nBu, NH Me,NH NH‏ ‎FN\g CHCl, MeOH VZ‏ حفاز ‎Ng (PhaP),PdCl,‏ ‎N= 5‏ حرارة ا ‎DMF‏ يا — ‎Vill NMe, °‏ خطوة 1 ‎2-Vinyl-4H-1,3-thiazolo[5.4-c]isoquinolin-3-one‏ ‏0 ‎NH‏ ‏5 ‏ا ‏يضاف ‎bis(triphenylphosphine)palladium dichloride‏ ) 8 جم اي مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎2-iodo-4H-1,3-thiazolo[$,4-c]isoquinolin-5-one‏ )© 11 جم 2 مللي جزيء جرامي) ‎DMF‏ (5 ملليلتر) عند ‎LAY ١‏ بعد ‎١‏ ؟ دقيقة يضاف ‎١ ( tributylvinylstannane‏ ملليلتر؛ ‎0,7١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب خليط التفاعل ‎Yo‏ طوال الليل عند 0؛"مثوية. تتبخر كل المواد المتطايرة؛ وينقى الزيت الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي (:ا0060:2001/011:0» 1/49( لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر (كمية إنتاجية). نقطة الانصهار: 9-7705 77"مئوية (تحلل)؛ ‎٠‏ | ل ‎1H, CHH,‏ ة) 5.95 ‎(d, 1H, CHH, J=11 Hz),‏ 5.55 ة ‎'H NMR (200 MHz, DMSO)‏ ‎Hz), 6.85-7.00 (m, 1H, CH), 7.47-7.54 (m, 1H, Ar), 7.74-7.82 (m, 1H, 4r), 8.09-‏ 17 ‎(m, 2H, Ar), 12.43 (bs, 1H, NH).‏ 8.20 ‎2-(2-Dimethylamino-ethyl)-4/-1.3-thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5-one (3) Ye‏ 0 ‎NH‏ ‎S‏ ‏= ‎N Me,‏ vy ©, YY ‏جم‎ +, 0) 2-vinyl-4H-1 3-thiazolo[5,4-cJisoquinolin-5-one ‏إلى معلق من‎ Vo +,¥¥) dimethylamine ‏يضاف‎ (V/V ‏ملليلتر؛‎ 1) methanol/CH,Cla s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏بعد التقليب عند‎ ٠. ‏مللي جزيء جرامي)‎ 11 «THF ‏ملليلتر من محلول ؟ جزيئي جرامي في‎ ‏مثوية لمدة 4؛ ساعة يركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقى بواسطة تحليل‎ ‏إن إعادة التبللور من‎ . ( Ye /8 ٠ «methanol/CH,Cl,) ae ‏كروماتوجرافي‎ ‏من مركب العنوان كمادة صلبة‎ (ATT ‏جم (الإنتاجية‎ ١.074 ‏تنتج‎ diethyl ether/methanol ٠ ‏7*مئوية (تحلل)؛‎ 4 YT ‏بلون أبيض . نقطة الانصهار‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 2.85 (s, 6H, ))(11)077((, 3.52-3 .56 (m, 4H, (CH,);N(CH3)), 7.56-7.59 (m, 1H, 4r), 7.84-7.87 (m, 1H, Ar), 8.19-8.26 (m, 2H,

Ar), 12.37 (bs, NH); '>C NMR (100.6 MHz, DMSO) § 29.71, 44.26, 56.79, 124.03, 125.74, 128.69, 129.79, 133.45, 134.44, 135.15, 158.51, 162.72. 4 Jue 2-((Dimethylamino)methyl)-9-hydroxythiazolo[5.4-c] isoquinolin-5(4H)-one \o 0

NH

OH N= = N Me, 2-((dimethylamino)methyl)-9-hydroxythiazolo[$,4-c]isoquinolin-5(4H)- ‏يحضر‎ ‏كما هو موضح أدناه.‎ one ‏ل‎ ‎0 O 2 1 NBS EtOH thioformamide . ١ Oe

OFt ‏حرارة‎ «CCly Br OF! EtOH NaOH. Y 2 <5

OMe OMe OMe N=/ 0 0 Me

HC=N* Cr

PhH (SOC, . NH 8865 NH Me

THF NaN; .¥ cr CH,Cl, 6:1 ‏وا01420‎ (DMF ةيونم#٠٠١‎ 16006 .١ ome N=/ OH N=/ ‏يجبي‎ vy 0

IE

_ S

OH =e, 2-Bromo-3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-propionic acid ethyl ester oO O

Cry

Br

OMe ‏جم؛‎ 0,Y) 3-(2-methoxy-phenyl)-3-oxo-propionic acid ethyl ester ‏إلى محلول من‎ °

J. Org. Chem. 2001, 66, 6323- ‏مللي جزيء جرامي؛ محضر كما هو مدون في‎ 14

N-bromosuccinimide ‏ملليلتر) يضاف على دفعات‎ 0+) carbon tetrachloride ‏في‎ )2 ‏مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ YAY aa 8١ ) ‏وتجفف المواد‎ (CHCl ‏يستخلص الخليط الناتج مع‎ ela ‏لمدة ؛ ساعات. يضاف‎ Ar ‏العضوية فوق 118,507 وتتبخر تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب العنوان كزيت بلون أصفر.‎ ٠ 'H NMR (200 MHz, CDCl3) § 1.25 (t, 3H, COOCH,CH, J = 7), 3.92 (s, 3H,

OCH}3), 4.25 ‏و)‎ 2H, COOCH;CH;, J = 6.4), 5.82 (s, 1H, CHBr), 6.97-7.11 (m, 2H,

Ar), 7.51-7.60 (m, 1H, Ar), 7.90-7.95 (m, 1H, Ar). 4-(2-Methoxyphenyl)-thiazole-5-carboxylic acid Vo

SF

OMe I. ‏(محضر طبقا إلى‎ thioformamide ‏إلى محلول درجة حرارته صفر مئوية من‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١,5 can oY) (Eur J. Med. Chem. 2004, 39, 867-872 2-bromo-3-(2-methoxyphenyl)-3- ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط محلول من‎ ١( ‏مطلق‎ 34 ‏مطلق‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VAY ‏جم‎ 4 ( oxo-propionic acid ethyl ester ٠ ‏ساعة. بعد الإخماد مع الماء‎ VY saa) ‏ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ 9( ‏تجفف المواد العضوية فوق 1182507 وتتبخر. إن التحليل‎ chloroform ‏والاستخلاص مع‎

١ ve ‏يعطي‎ (£+/1+ «ethyl acetate/petroleum ether) SiO; ‏الكروماتوجرافي الوميضي على هلام‎ ‏الخام الذي يستخدم في‎ 4-(2-methoxy-phenyl)-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester ‏الخطوة التالية بدون تتقية إضافية.‎ ‏جم)‎ AA) ‏الخام‎ 4-(2-methoxy-phenyl)-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester ‏إلى‎ ‏مللي‎ ١1,75 ‏جمء؛‎ 1 Y) sodium hydroxide ‏ملليلتر) يضاف‎ Y ( ethanol ‏في م‎ ٠ ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. بعد التحميض مع‎ ethyl ‏؟ عياري والتركيز بالشفط؛ ترفع المادة المتخلفة المتبقية مع ماء؛ وتستخلص مع‎ HCI ‏ملليلتر). تجفف المواد العضوية المتحدة فوق ,118:50 وتتبخر تحت ضغط‎ ٠ XY) acetate ‏جم» 2,78 مللي جزيء‎ YY) ‏مخفض لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر‎

GaP IVY IY eo laa) ‏نقطة‎ .)7 4١ ‏جرامي؛ الإنتاجية‎ ٠ 'H NMR (200 MHz, DMSO) § 3.72 (s, 3H, ‏,(ي00‎ 6.99-7.12 (m, 2110, 7.35-7.46 (m, 2H, 4r), 9.26 (s, 111, 2-CH). 3 ‏خطوة‎ ‎9-Methoxy-4H-1,3-thiazolo[5.4-c] isoquinolin-5-one 0

EE

PZ

OMe N=" ve

Y.YA can +,07) 4-(2-methoxyphenyl)-thiazole-5-carboxylic acid ‏إلى معلق من‎

Y,0V ‏جي‎ +,£Y) thionyl chloride ‏ملليلتر)» يضاف‎ ٠ ( benzene 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏ساعات. تتبخر كل‎ © sad ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويخضع خليط التفاعل لإعادة تكثيف البخار‎ ‏ملليلتر)؛ يبرد إلى‎ ٠١( ‏جاف‎ THF ‏المواد المتطايرة؛ ويرفع الزيت ذو اللون الأصفر الناتج في‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,87 can +, VAT) sodium azide ‏صفرتمئوية؛ ويضاف محلول من‎ ٠ ‏دقيقة وعند درجة حرارة‎ Te ‏ملليلتر). يقلب خليط التفاعل عند صفر مئوية لمدة‎ ١( ‏في ماء‎ ‏الغرفة لمدة ؟ساعات. بعد الإخماد مع الماء؛ يستخلص الخليط مع‎ ‏حرارة‎ day) ‏ويتبخر بحذر تحت ضغط مخفض‎ sodium sulfate ‏ويجفف فوق‎ «diethyl ether ‏تذاب المادة الصلبة الناتجة في‎ (Asie Ye ‏الماء المتبخر محفوظة عند أقل من‎ ‏ملليلتر) وتسخن عند 0١٠٠"مئوية لمدة © ساعات. بعد التبريد‎ ٠١( 12-dichlorobenzene YO vo ‏والتبخير من كل المواد المتطايرة؛ تنقى المادة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏مللي‎ 0١ a ١١ ) ‏لإنتاج مركب العنوان‎ (1/4 ¢ «methanol/CH,Cl,) SiO, ‏على‎ ‏(تحلل)؛‎ iY 77-77١8 ‏الإنتاجية 777) كمادة صلبة؛ نقطة الانصهار:‎ (aba ‏جزيء‎ ‏يرا‎ NMR (200 MHz, DMSO) 6 3.94 (s, 3H, 0017:(, 7.36-7.62 (m, 2H, 4r), 7.87 (d, 1H, Ar), 8.86 (s, 1H, 2-CH), 12.58 (s, 1H, NH). 8 9-Hydroxy-4H-1,3-thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5-one 0 ‏ب‎ ‎2 ‎5 ‎OH N=/ ‏جم‎ +, + £A) 9-methoxy-4H-1,3-thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5-one ‏إلى معلق من‎ ‏ملليلتر‎ ٠١ 0) boron tribromide ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) CHyCly 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 0,7١ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط الناتج‎ ٠.٠٠ (CHCl ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏من محلول‎ ‏ملليلتر)؛‎ Y) methanol ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . يتبخر خليط التفاعل» يضاف‎ ‏ويقلب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة ثم يتبخر. تنقى المادة الصلبة الناتجة بواسطة تحليل‎ (28+ ‏الإنتاجية‎ can 0.0 £7) ‏لإنتاج مركب العنوان‎ SIO; ‏كروماتوجرافي وميضي على هلام‎ ‏"مئوية؛‎ 75 ٠ > ‏كمادة صلبة. نقطة الانصهار:‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO) § 7.28 (d, 1H, Ar), 7.47 (t, 1H, Ar), 7.75 ) 1H, 7 9.06 (s, 1H, 2-CH), 10.36 (s, 1H, OH), 12.41 (s, 1H, NH). ‏خطوة‎ ‎2-Dimethylaminomethyl-9-hydroxy-4H-1.3-thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5-one ‎hydrochloride Ye. 0

NH

6 HCI

OH N= : = Me, ‏فسي‎ 9-hydroxy-4H-1,3-thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5-one ‏إلى محلول من‎ dimethyl-methylene-ammonium chloride ‏يضاف‎ (Y:) ‏(؟ ملليلترء‎ acetonitrile/DMF

Yeiy

‎can ٠ 4 9‏ 476 مللي جزيء جرامي) ويخضع الخليط الناتج ‎sale‏ تكثيف البخار تحت جو ‎Ar‏ لمدة "؛ ساعة. بعد التبريد والتركيز» ‎a‏ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي على :5:0 لإعطاء مركب العنوان ‎ye oA)‏ جم الإنتاجية ‎(OF‏ ‏كمادة صلبة. نقطة الانصهار > ‎٠ ٠‏ 7"مئوية؛ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 2.36 (s, 6H, 11)077(2(, 3.93 (m, 2H, CH:N), 7.24 (d, °‏ ‎1H, Ar), 7.44 (t, 1H, Ar), 7.74 (d, 1H, 47), 10.23 (s, 1H, OH), 12.30 (s, 1H, NH); Bc‏ ‎NMR (100.6 MHz, DMSO) 6 46.83, 61.38, 119.94, 120.56, 121.00, 126.83, 129.95,‏ .162.54 ,154.41 ,137.39 ,131.75 مثال 5 ‎9-Hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)[1.3 thiazolo 5.4-clisoquinolin-5(4H)-one Ve‏ 22 : ‎OH N=‏ ‎(HN‏ ‏م ‎lisoquinolin-5(4H)-one‏ كد ‎9-Methoxy-2-(morpholinomethyl)thiazolo|‏ ‎Re‏ ‎“7s‏ ‎MeO A ١‏ 2 م ‎Vo‏ يضاف ببطء ‎١00١ «ils See 40+) morpholine‏ مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎9-methoxythiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one‏ فسي ‎7,١‏ ماللقر من ‎YY‏ ‎formaldehyde‏ مائي ويخضع خليط التفاعل الناتج لإعادة تكثيف البخار لمدة ‎١‏ ساعات. يراقب التفاعل بواسطة تحليل ‎TLC‏ حتى تستهلك كل المادة البادئة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقسم خليط التفاعل بين ماء 5 ‎ethyl acetate‏ تنفصل المواد العضوية؛ تغسل مع

Yv ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق ,0:50 ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض لإنتاج مركب العنوان‎ ‏كمادة صلبة باهتة.‎

MS 58587 m/z 332 (M+H). 2 ‏خطوة‎ ‎9-Hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)[ 1.3 ]thiazolo{5,4-c] isoquinolin-5(4H)-one 5 0

Cry 725

OH "= 0 ‏أ‎ ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4؛ باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه‎ ‏كمادة بادئة.‎

MS )587 m/z 318 (M+H). 6 ‏مثال‎ ٠ 9-Hydroxy-2-(piperidin-1-ylmethyl){1.3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4 H)-one 0

Cry 4

OH A

O

1 ‏خطوة‎ ‎9-Methoxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)thiazolo[5.4-clisoquinolin-5(4H)-one ‎0 ‏ب‎ ‎725 ‎MeO A

N

) yo ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5؛ الخطوة 1؛ أعلاه ماعدا أن يستخدم‎ .morpholine ‏في مكان‎ piperidine 9.١١

YA

MS (ES") m/z 330 (M+H). 2 ‏خطوة‎ ‎9-Hydroxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)[1.3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4f)-one 2 0 66: 4:

OH AN

O

‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5؛ الخطوة 2 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه‎ ‏كمادة بادئة.‎ ٠

MS )287( m/z 316 (M+H). 7 ‏مثال‎ ٠ 9-Hydroxy-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-5(4H)-one

Q

NH

‏وام‎ ‎H . 1 ‏خطوة‎ ‎9-Methoxy-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)thiazolo[5.4-clisoquinolin-5(4H)-one ‎0 ‎NH ‎= ‎OMe ~

N

0 0 ‏لإجراء المثال 5 الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم‎ Lida ‏يحضر مركب العنوان‎ -morpholine ‏في مكان‎ pyrrolidine

MS 2587 m/z 316 (M+H). 2 ‏خطوة‎ ‎9-Hydroxy-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)[1.3]thiazolo[5.4-clisoquinolin-5(4H)-one XY.

Yq 9 ‏ب‎ ‎H ~ 0 ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه‎ ‏كمادة بادئة.‎

MS 857 m/z 302 (M+H). 8 ‏مثال‎ ‎2-{[(3R)-3-(dimethylamino )pyrrolidin-1-ylimethyl} -9-hydroxy[1.3]thiazolo{5.4-c] ٠١ isoquinolin-5(4H)-one 0

NH

725

OH N=

N ay / ye 1 ‏خطوة‎ ‎(R)-2-((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1 -yl)methyl)-9-methoxythiazolo[5 4-c] isoquinolin-5(4H)-one Yo 0

NH

“7g

MeO N=(

N a, / ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5؛ الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم‎ .morpholine ‏في مكان‎ (R)-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine

MS (ES) m/z 359 (M+H). 2 ‏خطوة‎ ‎2-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1 -yl]methyl}-9-hydroxy[1.3]thiazolo[5.4-c] isoquinolin-5(4H)-one ص١١‎

. ف 0 ‎NH‏ ‏725 ‎OH N=‏ ‎N‏ ‎a,‏ ‏/ ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه كمادة بادئة. ‎MS 257 m/z 345 (M+H).‏ © مثال 9 ‎9-Hydroxy-2-(octahydroguinolin-1(2H)-ylmethyl)[1.3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-‏ ‎5(4H)-one‏ ‏. 0 ‎NH‏ ‏2 ‎OH N=‏ ‎hs‏ ‏خطوة 1 ‎9-Methoxy-2-((octahydroquinolin-1(2 H)-yl)methyl)thiazolo[5.4-c]isoquinolin- Ye‏ ‎5(4H)-one‏ ‏0 ‎NH‏ ‏725 ‎MeO N=‏ 0 يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5؛ الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم ‎decahydroquinoline‏ في مكان ‎-morpholine‏ ‎MS 5587 m/z 384 (M+H). yo‏ خطوة 2 ‎9-Hydroxy-2-(octahydroquinolin-1(2H)-ylmethyl){1,3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin-‏ ‎5(4H)-one‏ ‎Yotv‏

0 ‎NH‏ ‏725 ‎OH N=‏ بيج يحضر مركب العنوان ‎Lia‏ لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه كمادة بادئة. ‎MS (EST) m/z 370 (M+H).‏

Jie © 2-{[(2R.6S5)-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl]methyl} -9-hydroxy[1.3]thiazolo[5.4-c] isoquinolin-5(4H)-one 0

NH

725 3 . OH N= g

RNa ‏ما‎ ‎1 ‏خطوة‎ ‎2-(((2R.65)-2.6-Dimethylmorpholino)methyl )-9-methoxythiazolo[5.4-c]isoquinolin- ١ 5(4H)-one 0 cy

WL WE

80 = \ “WV ‏مما‎ ‎(2R,6S)- ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5 الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم‎ .morpholine ‏في مكان‎ 2,6-dimethylmorpholine

MS 357 m/z 360 (M+H). Vo 2 ‏خطوة‎ ‎2-{[(2R.65)-2.6-Dimethylmorpholin-4-ylJmethyl } -9-hydroxy[1.31thiazolo[5.4-c] isoquinolin-5(4H)-one ص89١‎

إل 0 ‎NH‏ ‏> 7255 ‎OH N= N‏ ‎Vo‏ ‏ما ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال ‎od‏ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه كمادة بادثة. ‎MS 257 m/z 346 (M+H).‏ 11 Jie © 9-Hydroxy-2-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl][1.3]thiazolo[5.4-c] isoquinolin- 5(4H)-one 0

NH

J 8 ‏صا‎ ‎Me 1 ‏خطوة‎ ‎9-Methoxy-2-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)thiazolo[5.4-c] isoquinolin-5(4H)- ٠١ one 0 ‎NH‏ ‏275 ‎MeO N=‏ صا ‎Me‏ ‏يحضر مركب العنوان طبقا للمثال 5 الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم ‎dibenzylamine‏ ‏في مكان ‎-morpholine‏ ‎MS )257( m/z 330 (M+H). Vo‏ 2 ‏خطوة‎ ‎9-Hydroxy-2-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl][1.3]thiazolo[5.4-c]isoquinolin- ‎5(4H)-one ل ty 0

NH

725

OH N= ‏صا‎ ‎Me ‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه‎ ‏كمادة بادئة.‎

MS )2857( m/z 316 (M+1). 12 Jie © 9-Hydroxy-2-{{(2R)-2-( trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yljmethyl }[1,3]thiazolo[5.4-¢ ‏أ‎ ‎isoquinolin-5(4H)-one ‎0 ‎NH ‎725 ‎OH N= “0

Fk

F

1 ‏خطوة‎ ‎(R)-9-methoxy-2-((2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl )methyl)thiazolo[5.4-c] A isoquinolin-5(4H)-one 0

Cry

Veo N=C o -

A'S

Fr

F

‏يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 5؛ الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم‎ .morpholine ‏في مكان‎ (R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine

MS )58587( m/z 384 (M+H). yo 2 ‏خطوة‎ ‎Yeivy

ًً ‎9-Hydroxy-2-{[(2R)-2-(trifluoromethyl )pyrrolidin-1-ylJmethyl }[1.3]thiazolo[3.4-¢ |‏ ‎isoquinolin-5(4H)-one‏ ‏0 ‎NH‏ ‎7s‏ ‎OH N=‏ وأ م ‎F‏ ‏| يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه © كمادة بادئة. ‎MS (ES) m/z 370 (M+H).‏ مثال 13 ‎2-{[(2R.6S )-2.6-Dimethylpiperidin-1-yljmethyl} -9-hydroxy[1.3]thiazolo[5,4-c]‏ ‎isoquinolin-5(4H)-one‏ ‏0 : ‎NH‏ ‏. 275 احلا ‎OH‏ ‏زا ‎ye‏ 5 خطوة 1 ‎2-(((2S,6R)-2.6-dimethylpiperidin-1-yl)methyl)-9-methoxythiazolo[5.4-c]‏ ‎isoquinolin-5(4H)-one‏ ‏0 ‎NH‏ ‏2 6< 27 احلا ‎MeO‏ ‏0 ‎Vo‏ يحضر مركب العنوان طبقا لإجراء المثال ¢5 الخطوة 1 أعلاه ماعدا أن يستخدم ‎(28,6R)-2,6-dimethylpiperidine‏ في مكان ‎.morpholine‏ ‎MS (ESH) m/z 358 (M+H).‏

ا ‎2-{[(2R.65)-2.6-Dimethylpiperidin-1-ylJmethyl}-9-hydroxy[1.3]thiazolo[5.4-c]‏ ‎isoquinolin-5(4H)-one‏

0 ‎NH‏ ‏أب" ‎OH‏ ‏يحضر مركب العنوان طبقا للمثال 4؛ الخطوة 4 باستخدام منتج الخطوة 1 أعلاه كمادة ‎Ye‏ بادئة. ‎MS (ES™) m/z 344 (M+H).‏ ‎٠‏ مثال 14 التقييم الوظيفي للنشاط الإنزيمي لأجل ‎PARP-1‏ 3 ‎NH;‏ 1 & مل لج ملي لير ا ” لا ‎oon O° © Llu Ten mon.‏ ‎(NAD? wae 7 pO‏ استثارة الوميض د "© نانومترء انبعاث عند £61 نائومتر المواد والعوامل الكاشفة: (مخلق أدمي؛ ‎DNA <hrPARP-1 (Trevigen‏ نشط ‎«(Sigma)‏ ‎(NAD+ (Calbiochem) «(Sigma) «6(5SH)-phenanthridinone (PND)‏ اختبار مثبتث الأس الهيدروجيني ‎PARP-1‏ )04 مللي جزيئي جرامي ‎(Tris‏ ¥ مللي جزيئي جرامي ‎MgCl‏ أس هيدروجيني ‎acetophenone JAR (A‏ في ‎EtOH‏ ؟ جزيئي جرامي ‎(KOH‏ هذ ‎formic‏ ‎Y©‏ ل:80؛ فرن درجة حرارته + ‎.Flexstation Plate Reader «4353°Y Y‏ الإجراء: تحضر أطباق المركب بتصنيع سلسلة من التخفيفات ‎3:١‏ لكل مركب مختبر؛ ‎٠١‏ ‏خطوات لكل منهم ‎Yo die‏ ميكرولتر في ‎DMSO‏ بالبدء من التركيز من © مللي جزيئي ‎To‏ جرامي. يضاف ‎NAD‏ (9؟ ميكرولتر من محلول ‎٠,4‏ ميكروجزيئي جرامي) لكل عين من 1 عين اختبار طبق وميضي قاع مسطح. يضاف مركب الاختبار ‎١(‏ ميكرولتر) لكل عين. لبدأ التفاعل؛ يضاف ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎PARP‏ (يحتوي على ‎SU‏ من ‎PARP‏ و ‎VO‏ ميكروجرام/ ملليلتر ‎DNA‏ منشط) مع ‎1U WrPARP-1‏ أخيرء 10 ميكروجرام/ ملليلتر ‎DNA‏ منشط 05 ‎Yeiy‏

ميكروجزيئي جرامي من ‎NAD‏ إن التركيزات العالية المستخدمة لأجل مركبات الاختبار تكون ‎٠‏ ميكروجزيئي جرامي. تتطور الأطباق عند درجة حرارة الغرفة على رجاج. بعد ‎٠١‏ دقيقة؛ يضاف ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎KOH‏ ؟ جزيئي جرامي و١٠‏ ميكرولتر من ‎.acetophenone 77١0‏ تتطور الأطباق لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ؛*مثوية؛ ويضاف ‎٠0‏ ميكرولتر من ‎formic acid AA‏ © بعد التطور في ‎(pd‏ درجة حرارته ‎Asie) Ve‏ لمدة 0 دقائق؛ يبرد الطبق إلى درجة حرارة الغرفة ويقرأ على ‎Flexstation Plate Reader‏ (استثارة عند ‎77٠‏ نانومتر؛ انبعاث عند 45 نانومتر). تحليل ‎tach Aad‏ يستخدم برنامج تحليل بيانات ‎LSW‏ لتوليد ‎PARP-1 ICs0s‏ توجد النتائج في الجدول ‎.١‏ ‎١‏ جدول ‎١‏ ‏ا ‏اداج ااا ااال ااا عند استخدام النطاقات هنا للخواص الفيزيائية؛ ‎Jie‏ الوزن الجزيئي؛ أو للخواص الكيميائية؛ ‎Jie‏ الصيغ الكيميائية؛ فمعنى ذلك أنها تتضمن كل الاتحادات والاتحادات الفرعية للنطاقات الموجودة في تجسيدات معينة. 8.7

وله يندمج هنا كمرجع بأكمله شرح كل براءة اختراع» طلب براءة ‎ep yin‏ ومنشور مذكور أو موصوف في هذه الوثيقة. يقدر الماهرون في الفن إمكانية إجراء العديد من التغييرات والتعديلات على التجسيدات المفضلة للاختراع كما يدركون إمكانية إجراء هذه التغييرات والتعديلات دون التخلي عن روح 0 الاختراع. لذلك من المقصود أن تغطي عناصر الحماية المرفقة كل الأشكال المتباينة المكافئة الواقعة ضمن نطاق وروح الاختراع الحقيقيين. ا

Claims (1)

1. ب عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎(compound)‏ الصيغة ]: ‎RY O‏ ‎R3‏ ‎NH‏ ‎Lee‏ ‎R? N=( RS‏ ‎X—N‏ ‎RS Y‏ الصيغة [ ¥ حيث: ‎X ¢‏ هر ‎alkylene‏ ونل-رن» ‎«Cy-Cy alkenylene‏ أو ‎¢C,-Cg alkynylene‏ ° 7 هو 0 أو 9؛ 1 ينتقى ‎(R'‏ كيز قط روث كل على حدة من ‎chalogen «C;-C¢ alkyl ¢hydrogen‏ ‎perfluoroalkyl «CN «NH, hydroxy ١‏ عن ‎«CO,H‏ لاا ‎«COOR’‏ أو ‎(NHR’‏ ‎A‏ ع و5 هماء كل على حدة ‎«Cp-C4 alkenyl «C;-Cs alkyl hydrogen‏ ‎<phenyl «C3-C; cycloalkyl 9‏ أو ‎Gua benzyl‏ يستبدل اختياريا ‎alkenyl calkyl‏ والحلقات من ‎٠‏ مجموعات ‎benzyl 5 phenyl «cycloalkyl‏ مع واحدة أو أكثر من مجموعات مختارة )1 كل على حدة من ‎«NH, «C;-C¢ alkoxycarbonyl «-CO,H «C;-C4 alkoxy chydroxy‏ ‎¢«C;-Cg mono- or dialkylamino 7‏ و ‎¢thalogen‏ أو ‎nitrogen Le RR VY‏ المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو ‎٠4‏ ثنائية دائرية ذات © إلى ‎١١‏ عضو مشبعة؛ غير مشبعة جزئياء أو غير مشبعة تحتوي اختياريا ‎١‏ على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة كل على حدة من ‎WN‏ ©0؛ و 8؛ يكون 13 المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات ‎tcarbon‏ ‎alkyl sa R’ ١‏ ىت-رت ‎alkenyl‏ ومت-ن ‎C3-C; cycloalkyl sf‏ حيث يستبدل اختياريا ‎alkenyl calkyl VA‏ وحلقات ‎cycloalkyl‏ مع واحدة أو أكثر من مجموعات مختارة كل ‎V4‏ على حدة من ‎«NH; «C;-C¢ alkoxycarbonyl «-CO;H «C;-C4 alkoxy ¢hydroxy‏ ‎¢«C;-C¢ mono- or dialkylamino ٠‏ و ‎thalogen‏ ‏١ل‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ؟- مركب ‎(compound)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ له الصيغة 1 حيث:

   £4 ‎X Y‏ هوق ‎alkenylene «C;-Co alkylene‏ ر-مرء أو ‎¢C,-Cy alkynylene‏ 1 7 هو ‎S JO‏ نسل كل تل ‎aa R's‏ كل على حدة ‎«NH, <hydroxy ¢halogen <hydrogen‏ ‎«CN «C;-Cg alkoxy |‏ أو ‎perfluoroalkyl‏ م-ر0؛ ‎(Las ROR 1‏ كل على حدة ‎«Cy-Cy alkenyl «C;-Cg alkyl hydrogen‏ ‎«phenyl «C3-C; cycloalkyl Vv‏ أو ‎benzyl‏ أو ‎R A‏ ولع معا مع ‎nitrogen‏ المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية أو 9 ثائية دائرية ذات ‎١١ JY‏ عضو مشبعة؛ غير مشبعة ‎(Liha‏ أو غير مشبعة تحتوي اختياريا ‎٠‏ على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة كل على حدة من ‎NN‏ ©؛ و 5؛ يكون ‎١١‏ المتبقي من ذرات الحلقة هي ذرات (0طتوه؛ ‎VY‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ؟- مركب ‎(compound)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎Y‏ له الصيغة 1 ) قح ‎oC‏ ‏= ‎Y‏ ‎RI N=( RS‏ ‎X—N‏ ‎R® Y‏ الصيغة ]1 0 أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ ¢— مركب ‎(compound)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎Y‏ له الصيغة ‎IT‏ ‎R* 0‏ ‎RS‏ ‎NH‏ ‎R? Ny‏ ‎OH N=( RS‏ ‎XN‏ ‎R® Y‏ الصيغة ‎I‏ ‎Y‏ أو شكل ملح ‎(salt form)‏ مقبول دوائيا منه. ‎١‏ *- مركب ‎(compound)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎Y‏ له الصيغة ‎IV‏ ‏ال ين ou oy NH = OH N= RS XN : IV ‏الصيغة‎ ‏مقبول دوائيا منه.‎ (salt form) ‏ملح‎ JSG ‏أو‎ 7 hydrogen ‏أو‎ halogen ‏هو‎ R® ‏من عنصر الحماية © حيث يكون‎ (compound) ‏مركب‎ -+ ١ hydrogen ‏من عنصر الحماية 7 حيث يكون 13 هو‎ (compound) ‏مركب‎ -7 ١ ‏حيث يكون 7 هو‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -8+ ١ .C,-C5 alkynylene ‏أو‎ «C,-C; alkenylene ‏منا-رنا‎ alkylene ! 0 ‏حيث يكون 57 هو‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -4 ١ .5 ‏حيث يكون 5 هو‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -٠١ ١ ‏حيث يكون © و85‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -١١ ١ .Ci-Cgalkyl ‏هماء كل على حدة‎ 7 ‏حيث يكون 18 و85‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -١١ ١ ‏المرتبط معهما يشكلون حلقة دائرية مغايرة أحادية دائرية مشبعة تحتوي‎ nitrogen ‏معا مع‎ " ‏و 5؛ يكون المتبقي‎ «ON ‏إلى ؟ ذرات مغايرة للحلقة الإضافية مختارة من‎ ١ ‏اختياريا على‎ " carbon ‏؛ من ذرات الحلقة هي ذرات‎ ‏و85‎ RY ‏حيث يؤخذ‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -١“ ١ «pyrrolidine «morpholine «piperidine ‏المرتبط معهما لتشكيل‎ nitrogen ‏معا مع‎ 7 .azetidine ‏أو‎ caziridine <homopiperidine V ‏هو‎ X ‏حيث يكون‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -١4 ١ ‏منا-ين.‎ alkylene ¥ ‏حيث:‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏من أي واحد من عناصر الحماية‎ (compound) ‏مركب‎ -١١ ١ ‏لا هو 5؛‎ ¥ ‏و‎ ¢C1-Cj alkylene ‏هو‎ X ¥ .C1-Cg alkyl sas ‏على‎ JS ‏و5 هماء‎ R? § Yelyvy

   ‎-١١ ١‏ مركب ‎(compound)‏ من أي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١‏ حيث:

   ‎Y‏ نا هو 0؛

   ‎X 1‏ هو ‎¢C;-C5 alkylene‏ و

   ‏تج وك هماء كل على ‎.C1-Cs alkyl aa‏

   ‎-١١7 ١‏ مركب ‎(compound)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ الذي هو:

   ‎2-[(Dimethylamino)methyl[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; Y

   ‎2-[3-(Dimethylamino)prop-1-yn-1-yl}[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; 1

   ‎2-(2-(Dimethylamino)ethyl)thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; ¢

   ‎2-((Dimethylamino)methyl)-9-hydroxythiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; °

   ‎9-Hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; 1

   ‎9-Hydroxy-2-(piperidin-1-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; ‏ل‎

   ‎9-Hydroxy-2-(pyrrolidin- I -ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin-5(4H)-one; A

   ‎2-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-ylJmethy!}-9-hydroxy{1,3 Jthiazolo[5,4-c] 1 isoquinolin-5(4H)-one; Ve 9-Hydroxy-2-(octahydroquinolin-1(2H)-ylmethyl)[1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin- ١ 5(4H)-one; VY 2-{[(2R,65)-2,6-Dimethylmorpholin-4-ylJmethyl}-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-c] " isoquinolin-5(4H)-one; \ ¢ 9-Hydroxy-2-[(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl][1,3]thiazolo[5,4-c]isoquinolin- Vo 5(4H)-one; V1 9-Hydroxy-2-{[(2R)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ylJmethyl }[1,3]thiazolo[5,4-c] ‏لا‎ ‎isoquinolin-5(4H)-one; and YA 2-{[(2R,65)-2,6-Dimethylpiperidin-1-yl]methyl }-9-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4-c] 1 isoquinolin-5(4H)-one; Y. ‏مقبول دوائيا منه.‎ (salt form) ‏أو شكل ملح‎ 7

   ‎-١٠8“ ١‏ تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ تشتمل على كمية مؤثرة مقبولة دوائيا من

   ‎٠‏ ؟ المركب من أي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎VY‏ ومادة حاملة ‎(carrier)‏ مقبولة دوائيا.