CN114105977A - 雌激素受体调节剂化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(I)结构且具有本申请所述取代基和结构特征。本申请还描述了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。
Description
本申请要求2020年8月28日向国家知识产权局提交的，专利申请号为202010886642.1，发明名称为“雌激素受体调节剂化合物及其用途”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及雌激素受体调节剂化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或治疗雌激素受体相关性疾病中的用途。
背景技术
雌激素(E2)及雌激素α受体(ERα)是乳腺癌发生发展的重要驱动因子。在乳腺癌患者中有超过2/3的患者表达ER转录因子，并且在大多数ER阳性患者中，即使经过早期的内分泌治疗后进展的肿瘤中，ER仍是一个关键的驱动因子，因此ER是乳腺癌治疗的一个主要靶点(Pharmacology&Therapeutics 186(2018)1-24)。内分泌治疗的目的是降低ER活性，主要有三类，包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)，比如他莫昔芬(tamoxifen)，是ER的别构调节剂，同ER结合后抑制其转录活性；芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs),通过抑制雄激素转化为雌激素，减低体内雌激素水平；以及选择性雌激素受体下调剂，比如氟维司群(fulvestrant)，不仅作为ER的拮抗剂抑制其活性，还具有诱导ER蛋白降解的作用。虽然内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者的首选，但是约有30％的治疗后病人会发生复发，并且几乎所有的转移性乳腺癌患者都会产生耐药而发生进展。内分泌治疗产生耐药的机制主要有两类，一是集中在雌激素受体信号通路本身，包括编码雌激素受体的基因ESR1的激活突变，扩增，与其他基因的融合，雌激素受体共调节因子和下游控制细胞周期因子的失调等；另一类机制包括与雌激素受体信号通路有交叉反应的信号通路的激活，比如生长因子受体通路等(Oncol Ther，2017,5:17–29)。
氟维司群是首个也是唯一经临床批准用于他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进展后治疗ER阳性、转移性乳腺癌的绝经后患者的选择性雌激素受体下调剂(selective estrogenreceptor downregulators,SERDs)类药物。此外，阿斯利康(参见专利申请WO2018077630A1)及基因泰克公司(参见专利申请WO2019245974A1)也公开了一系列结构新颖的SERDs类化合物及相应的医药用途。多项研究数据显示经氟维司群治疗的患者体内并未能完全实现ER的降解，不过也可能是氟维司群的剂量(最高只能达到500mg，主要是其药效动力学特征和肌内给药途径限制了其可给予患者的最高剂量)限制了其药效。因此，具有更高生物利用度、对ER的拮抗活性更高、并能在更大程度上的ER降解、以及可以用于雌激素水平较高的绝经前患者、方便的口服给药的SERDs类药物是临床上迫切需要的。
发明内容
本发明涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
Het选自
R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C2-C8烯基；
或者，R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被Ra取代；
W选自直链或支链形式的C1-C3亚烷基；
R5选自C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
R6选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
R3选自H、CN、COOH、C(O)ORb、OC(O)Rb、CONH2、C(O)NRbRc、SO2Rb、SO2NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基任选被1个或多个Rd取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基任选被一个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
环Q选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被1个或多个R8取代；
R8选自F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)ORb、OC(O)Rb、CONH2、C(O)NRbRc、NRcC(O)Rb、SO2Rb、SO2NRb、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ra选自卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被卤素取代；
Rb独立选自C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
Rc独立选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
Rd独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自F、Cl、Br、I或OH的基团取代；
n为0、1或2。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，所述R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3-C4环烷基或3-4元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，所述R1、R2与其连接的碳原子共同形成环丙烷。
在一些实施方案中，所述R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C2-C8烯基。
在一些实施方案中，所述R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，所述R1、R2选自氢。
在一些实施方案中，所述n选自0或1。
在一些实施方案中，所述n选自0。
在一些实施方案中，所述R3选自C1-C6烷基、CN、COOH、C(O)ORb、OC(O)Rb、CONH2、C(O)NRbRc或C6-C10芳基，所述C1-C6烷基或C6-C10芳基任选被一个或多个Rd取代，Rd独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN或者任选被1个或多个选自F、Cl、Br、I或OH基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述R3选自C1-C6烷基或C6-C10芳基，所述C1-C6烷基或C6-C10芳基任选被一个或多个Rd取代，Rd独立选自F、Cl、Br、OH或者任选被1个或多个选自F、Cl、Br或OH基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述R3选自C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被一个或多个Rd取代，Rd独立选自F或OH。
在一些实施方案中，所述R3选自-CH2CF3或
在一些实施方案中，所述R3选自
在一些实施方案中，所述R4选自任选被F、Cl、Br或I取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述R4选自任选被F、Cl、Br或I取代的甲基。
在一些实施方案中，所述R4为甲基。
在一些实施方案中，所述W选自直链形式的C1-C3亚烷基。
在一些实施方案中，所述W选自-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施方案中，所述W选自-CH2-。
在一些实施方案中，所述R5为C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
在一些实施方案中，所述R5为C3-C5环烷基，所述C3-C5环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
在一些实施方案中，所述R5为环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
在一些实施方案中，所述R5为环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I和CN。
在一些实施方案中，所述R5为环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，所述R5为
在一些实施方案中，所述X1、X4选自CR7或N，X2、X3为CR7。
在一些实施方案中，所述R7选自H、F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，所述X1、X4选自CH、CF或N，X2、X3为CH。
在一些实施方案中，所述X1、X4为CF，X2、X3为CH。
在一些实施方案中，所述X1为N，X2、X3、X4为CH。
在一些实施方案中，所述R6选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述R6选自H。
在一些实施方案中，当Het与NR6相连的原子为手性碳时，其构型为(S)-构型。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4和R6如式(I)所定义；
R10选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
在一些实施方案中，R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R10为H。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4、R6和R10如式(II)所定义。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4和R6如式(I)所定义。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4和R6如式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一个方面，本申请所述的化合物以外消旋混合物或以对映异构体富集的或对映异构体纯的形式存在。在某些实施方案中，本申请所述的化合物以它们的单独的立体异构体制备，其通过使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应来形成一对非对映异构体化合物/盐，将所述非对映异构体分离并回收具有光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，对映异构体的拆分使用本申请所述的化合物的共价非对映异构体衍生物来进行。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在某些实施方案中，本申请所述的化合物通过酶法拆分制备为它们的单独的立体异构体。在一些实施方案中，单独的立体异构体的拆分使用脂酶或酯酶进行。在一些实施方案中，单独的立体异构体的拆分通过脂酶或酯酶催化的不对称脱酰作用来进行。在其它实施方案中，通过色谱法，或者通过形成非对映异构体的盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合来分离，进行立体异构体的分离。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、悬浮液、凝胶剂、分散剂、溶液、乳剂、软膏剂或洗剂。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物在制备预防或者治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，用于预防或者治疗雌激素受体相关性疾病。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物在预防或者治疗雌激素受体相关性疾病中的用途。
进一步地，本发明涉及预防或者治疗雌激素受体相关性疾病的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗雌激素受体相关性疾病的方法，该方法包括对患者施用治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物的雌激素受体相关性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本发明的优选方案，其中所述的雌激素受体相关性疾病包括但不限于癌症和自身免疫病等。
在本发明的一些实施方案中，所述的雌激素受体相关性疾病优选为肿瘤。
在本发明的一些实施方案中，所述的雌激素受体相关性疾病包括但不限于乳腺癌。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中
表示连接位点。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本发明化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本发明化合物的定义范围之内。本发明的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键(
和
)表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构体形式均包括在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的一价基团，可理解为“-O-烷基”。根据本发明，合适的烷氧基为C1-6烷氧基，如C1-5烷氧基，C1-4烷氧基，C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C8烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C4炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3或4个碳原子。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“C3-C5环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～5个碳原子，如环丙基、环丁基或环戊基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。术语“3-6元杂环烷基”是指分别具有3、4、5、6个环原子的杂环烷基。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。术语“C6-C10芳基”应理解为优选表示具有6～10个碳原子的一价芳香性的单环或双环烃环。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5～10个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
术语“IC50”是半数最大抑制浓度，表示获得体外生物学过程的50％抑制所需要的特定化合物的浓度。IC50值可对数换算成pIC50值(-log IC50)，其中较高的值以指数方式表示较大的效力。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
实施例1：3-(((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((((1R，2R)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
步骤1：5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1,3-二氟苯的合成
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.19g，10.0mmol)加入到50mL乙醇中，加入原甲酸三乙酯(1.48g，10.0mmol)，滴加1滴浓硫酸后加热至60℃搅拌，4小时后反应完毕，将反应液旋干后制得标题化合物。
步骤2：3-(((4-(二乙氧基甲基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1,3-二氟苯(2.94g，10.0mmol)，1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(2.06g，12.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.00mmol)，碳酸铯(9.75g,30.0mmol)加入到40mL1,4-二氧六环中，氩气保护下加热至80℃搅拌6小时后反应完毕，将反应液浓缩，加入100mL乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩后得粗品。
步骤3：3-((3,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将上一步中得到的粗品加入到50mL四氢呋喃中，加入2N稀盐酸溶液20mL后室温搅拌，2小时后反应完毕，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8～9，加入50mL水后乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩后柱层析得标题化合物。
步骤4：叔丁基3-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成
将3-((3,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.50g，8.00mmol)，(R)-3-(((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(2.18g，8.00mmol)加入到40mL甲苯中，加入4mL醋酸后加热至80℃搅拌20小时后反应完毕，将反应液浓缩，加入100mL水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩后柱层析得标题化合物。
步骤5：3-((1R，3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇的合成
将3-((1R，3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(2.88g，5.12mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷却至0℃，缓慢滴加浓硫酸(2.78mL，52.0mmol)，滴加完毕后移至室温搅拌2小时后反应完毕，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，加入50mL水后乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤后浓缩得标题化合物。
步骤6：(3-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)((1R，2R)-2-氟环丙基)甲酮的合成
将3-((1R，3R)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(2.34g，5.06mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.30g，6.07mmol)，(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(526mg，5.06mmol)溶解于30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.96g，15.2mmol)后室温搅拌1小时后反应完毕，将反应液加入到100mL水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩后柱层析制得标题化合物。
步骤7：3-(((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((((1R，2R)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇的合成
将(3-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)((1R，2R)-2-氟环丙基)甲酮(0.60g，1.09mmol)加入到10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.00mL,1.00mol/L)，滴加完毕后移至室温搅拌2小时后反应完毕，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加乙酸乙酯溶液10mL，滴加完毕后再缓慢滴加甲醇：水＝10:1的溶液2mL，随后将反应液滴加至冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.52(s,1H),7.38-7.37(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.72-6.71(m,1H),6.12-6.09(m,2H),5.26-5.23(m,1H),5.05(s,1H),4.83-4.79(m,0.5H),4.66-4.63(m,0.5H),3.96-3.93(m,1H),3.69-3.60(m,3H),3.47-3.37(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.85-2.80(m,3H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.42(m,1H),1.07-1.06(m,3H),0.89-0.85(m,1H),0.79-0.73(m,1H),0.60-0.50(m,1H).
LC/MS(m/z,MH+):535.2
实施例2：3-(((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((((1S，2S)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤6中的(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸替换为(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸，同法进行实施例1的最后两步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.50(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.70-6.68(m,1H),6.11-6.08(m,2H),5.25-5.20(m,1H),5.05(s,1H),4.82-4.78(m,0.5H),4.65-4.62(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.69-3.60(m,3H),3.47-3.37(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.85-2.80(m,3H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.42(m,1H),1.07-1.05(m,3H),0.91-0.85(m,1H),0.79-0.71(m,1H),0.59-0.49(m,1H).
LC/MS(m/z,MH+):535.2
实施例3：3-(((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((((1S，2R)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤6中的(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸替换为(1S，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸，同法进行实施例1的最后两步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.70-6.68(m,1H),6.11-6.08(m,2H),5.25-5.20(m,1H),5.05(s,1H),4.82-4.78(m,0.5H),4.65-4.62(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.69-3.60(m,3H),3.47-3.37(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.85-2.80(m,3H),2.64-2.49(m,3H),2.47-2.42(m,1H),1.07-1.05(m,3H),0.91-0.85(m,1H),0.79-0.71(m,1H),0.59-0.49(m,1H).
LC/MS(m/z,MH+):535.2
实施例4：3-((1R，3R)-1-(4-((1-((2,2-二氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤6中的(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸替换为2,2-二氟环丙烷-1-羧酸，同法进行实施例1的最后两步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.71-6.70(m,1H),6.12-6.09(m,2H),5.25-5.22(m,1H),5.05(s,1H),3.98-3.90(m,1H),3.71-3.60(m,3H),3.47-3.38(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.83-2.80(m,3H),2.68-2.55(m,3H),2.43-2.38(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.20-1.12(m,1H),1.07-1.06(m,3H).
LC/MS(m/z,MH+):553.2
实施例5：3-((1R，3R)-1-(4-((1-((3,3-二氟环丁基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤6中的(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸替换为3,3-二氟环丁烷-1-羧酸，同法进行实施例1的最后两步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.08-6.91(m,2H),6.69-6.68(m,1H),6.12-6.08(m,2H),5.24-5.21(m,1H),5.05(s,1H),3.97-3.90(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.49-3.36(m,3H),3.13-3.03(m,1H),2.84-2.77(m,3H),2.68-2.55(m,4H),2.27-2.15(m,3H),2.08-2.06(m,1H),1.07-1.06(m,3H).
LC/MS(m/z,MH+):567.2
实施例6：3-((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-((3-氟环丁基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3，4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤6中的(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸替换为3-氟环丁烷羧酸，同法进行实施例1的最后两步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.69-6.67(m,1H),6.11-6.08(m,2H),5.24-5.21(m,1H),5.05(s,1H),3.95-3.90(m,1H),3.72-3.62(m,4H),3.43-3.36(m,3H),3.13-3.03(m,1H),2.84-2.77(m,3H),2.68-2.55(m,4H),2.27-2.15(m,3H),2.08-2.06(m,1H),1.07-1.05(m,3H).
LC/MS(m/z,MH+):549.2
实施例7：3-(((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-((((1S，2S)-2-氟环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤2中的1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺替换为(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，同法进行实施例1的后六步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.22-6.19(m,3H),5.25-5.22(m,1H),5.03(s,1H),4.85-4.81(m,0.5H),4.68-4.64(m,0.5H),3.76-3.62(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.70-2.60(m,3H),2.46-2.38(m,4H),1.07-1.05(m,3H),0.82-0.57(m,5H).
LC/MS(m/z,MH+):549.2
实施例8：3-((1R，3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-5-((((1R，2R)-2-氟环丙基)甲基)-5-氮杂螺][2.4]庚烷-7-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
制备方法与实施例1类似，不同的是将实施例1中步骤2中的1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺替换为(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯，同法进行实施例1的后六步反应制得标题化合物。
DMSO-d6δH 10.51(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.22-6.19(m,3H),5.25-5.22(m,1H),5.03(s,1H),4.85-4.81(m,0.5H),4.68-4.64(m,0.5H),3.76-3.62(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.70-2.54(m,4H),2.46-2.38(m,3H),1.07-1.05(m,3H),1.00-0.94(m,1H),0.81-0.71(m,2H),0.65-0.41(m,4H).
LC/MS(m/z,MH+):575.2
实施例9：N-(1-((((1R，2R)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺
步骤1：叔丁基3-((6-((6S，8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7，8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯的合成
按照WO2018077630A1实施例17的步骤制备中间体(6S，8R)-6-(5-溴吡啶-2-基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉。
将(6S，8R)-6-(5-溴吡啶-2-基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉(5.08g，10.0mmol)，1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(2.06g，12.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(458mg，0.5mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(579mg，1.00mmol)，碳酸铯(9.75g,30.0mmol)加入到40mL1,4-二氧六环中，氩气保护下加热至80℃搅拌6小时后反应完毕，将反应液浓缩，加入100mL乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩后得粗品。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(((6S，8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4]，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺的合成
将叔丁基3-((6-((6S，8R)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7，8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(600mg，1.00mmol)溶解于30mL甲醇中，冷却至0℃，缓慢滴加4M/L的氯化氢二氧六环溶液(2.50mL，10.0mmol)，滴加完毕后移至室温搅拌2小时后反应完毕，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，加入150mL水后乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤后浓缩得标题化合物。
步骤3：(((1R，2R)-2-氟环丙基)(3-((6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成
将N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(((6S，8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4]，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(416mg，1.00mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg，1.00mmol)，(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(104mg，1.00mmol)溶解于30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol)后室温搅拌1小时后反应完毕，将反应液加入到100mL水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩后柱层析制得标题化合物。
步骤4：N-(1-((((1R，2R)-2-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺的合成
将(3-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)((1R，2R)-2-氟环丙基)甲酮(250mg，0.50mmol)加入到10mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1.00mL,1.00M/L)，滴加完毕后移至70℃加热搅拌2小时后反应完毕，将反应液冷却至0℃，加入20mL甲醇，浓缩后柱层析得标题化合物。
DMSO-d6δH 13.02(s,1H),8.06(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.58-6.56(m,1H),4.96(s,1H),4.52-4.51(m,0.5H),4.35-4.34(m,0.5H),3.95(m,1H),3.64-3.60(m,2H),3.55-3.45(m,2H),3.09-3.04(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.07-1.06(m,3H),0.98-0.82(m,3H).
LC/MS(m/z,MH+):489.2。
生物学活性及相关性质测试例
实验例1：本发明化合物对MCF7细胞内雌激素受体降解效果检测
试验原理：测定本发明化合物对MCF7细胞内内源表达的雌激素受体的降解活性，根据IC50及最大降解效率评价待测化合物的活性。
试验方法：
MCF7细胞(购于ATCC,HTB-22)用含10％胎牛血清的DMEM(购于Gibco，11995-065)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MCF7细胞以3000个/孔的密度种于384孔板，37℃，5％CO2细胞培养箱培养。待测化合物溶解于DMSO,储存浓度为10mM,用Echo550(购于Labcyte Inc.)稀释并加入细胞培养板内，各化合物处理的起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，9个浓度点，设置含0.5％DMSO的空白对照，各浓度点设双复孔对照。37℃，5％CO2细胞培养箱培养24小时。各细胞培养孔内加入多聚甲醛至细胞培养液内，终浓度约3.7％固定细胞，作用30分钟后，弃上清，加入50μL PBS每孔洗涤一次；加入PBS(含0.5％v/v Tween-20)处理细胞30分钟，PBS洗涤一次；加入封闭液(自制，PBS内含5％BSA和0.05％v/v Tween-20)室温孵育1小时；去封闭液加入一抗混合液(抗-ER单抗，Estrogen Receptorα(D8H8)Rabbit mAb,购于GST,#8644S,1：1000稀释；抗-GAPDH单抗，GAPDH(D4C6R)Mouse mAb,购于GST,#97166S，1：2000稀释)室温孵育3小时；用PBST(自制，PBS内含0.05％v/v Tween-20)洗涤3次；加入检测二抗(800CW-羊抗兔IgG，购于LI-COR，P/N:926-32211,1:1000稀释；680RD-羊抗鼠IgG，购于LI-COR，#925-68070，1：1000稀释)，室温，避光孵育45分钟；PBST洗涤3次，使用Odyssey CLx读取各孔荧光信号。数据处理用XLfit，根据化合物的浓度和荧光信号值计算各化合物的抑制活性IC50及最大降解效率。
试验结果：
在本实验条件下，测试化合物对基于细胞水平的ER level具有良好的抑制活性。测试化合物相应的ER level活性测试结果具体见表1。
表1测试化合物体外基于细胞水平的ER level活性测试结果
| 测试化合物 | ER水平DC<sub>50</sub>(nM) | 最大ER下调率(％) |
| 实施例1 | 0.07 | 103.36 |
| 实施例2 | 0.14 | 95.76 |
| 实施例3 | 0.45 | 79.50 |
| 实施例4 | 0.12 | 95.84 |
| 实施例5 | 0.36 | 90.21 |
| 实施例6 | 0.23 | 84.93 |
| 实施例7 | 0.22 | 90.95 |
| 实施例8 | 0.31 | 95.37 |
| 实施例9 | 0.22 | 107.81 |
实验例2：本发明化合物对T47D细胞增殖的抑制效果检测
试验原理：测定本发明化合物对T47D细胞体外增殖的抑制影响，根据IC50评价化合物的活性。
试验方法：
T47D(T-47D)细胞(购于ATCC,HTB-133)用含10％胎牛血清的RPMI-1640(购于Gibco，A10491-01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将T47D细胞以500个/孔的密度种于384孔板，37℃，5％CO2细胞培养箱过夜培养。第二天，加入待测化合物进行药物处理，采用Echo550(购于Labcyte Inc.)将储存浓度为10mM的化合物溶液进行稀释及转移至各细胞培养孔内，各化合物在细胞内的处理起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，10个浓度点，设置含0.3％DMSO的空白对照，各浓度点设双复孔对照。37℃，5％CO2细胞培养箱培养7天，第八天，取出细胞培养板。加入
Luminescent Cell Viability Assay(购于Promega,G7573),室温放置10分钟后，使用多标记酶标仪EnVision(购于PerkinElmer)读取发光信号值，用XLfit根据化合物的浓度和发光信号值计算各化合物的抑制活性IC50。
试验结果：
在本实验条件下，测试化合物对T47D乳腺癌细胞表现出了良好的抑制活性。测试化合物对T47D细胞增殖的抑制活性结果具体见表2。
表2化合物对T47D细胞增殖抑制活性
| 测试化合物 | T47D IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 0.17 |
实验例3：本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效果检测
试验原理：测定本发明化合物对MCF7细胞体外增殖的抑制影响，根据IC50及最大抑制效率以评价化合物的活性。
试验方法：
MCF7细胞(ATCC,HTB-22)用含10％胎牛血清的DMEM(Gibco，11995-065)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MCF7细胞以500个/孔的密度种于384孔板，37℃，5％CO2细胞培养箱过夜培养。第二天，加入待测化合物进行药物处理，采用Echo550(Labcyte Inc.)将储存浓度为10mM的化合物溶液进行稀释及转移至各细胞培养孔内，各化合物在细胞内的处理起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，9个浓度点，设置含0.3％DMSO的空白对照，各浓度点设双复孔对照。37℃，5％CO2细胞培养箱培养7天，第八天，取出细胞培养板。加入
Luminescent Cell Viability Assay(Promega,G7573),室温放置10分钟后，使用多标记酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取发光信号值，用XLfit根据化合物的浓度和发光信号值计算各化合物的抑制活性IC50。
试验结果：
在本实验条件下，测试化合物对MCF-7细胞增殖具有较好的抑制活性。结果如表3所示。
表3化合物对MCF-7细胞增殖抑制活性
| 化合物编号 | MCF-7细胞增殖抑制IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 0.07 |
实验例4：本发明化合物的药代动力学性质检测
试验原理：以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃和静脉给予本发明化合物后，不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
试验方法：
4.1试验动物
健康成年BALB/c小鼠24只，雌性，平均分为4组，每组6只，3只灌胃，3只静脉，小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
4.2药物配制
称取一定量药物，溶于DMSO 5％+PG 20％+无水乙醇5％+solutol 10％+水60％，配制成10mg/ml，用于灌胃。称取一定量药物，溶于DMSO 1％+PG 4％+无水乙醇1％+solutol2％+水92％，配制成1mg/ml，用于静脉注射。
4.3给药
灌胃组：BALB/c小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为10mg/kg，给药体积均为1mL/kg。
静脉组：BALB/c小鼠禁食过夜后静脉给药，给药剂量均为1mg/kg，给药体积均为1mL/kg。
4.4操作
小鼠灌胃或静脉给药后，于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、24h由眼眶采血40μL，5μL EDTA-K2抗凝，12000rpm，4℃，5分钟离心分离血浆，于-20℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃或静脉给药后小鼠血浆中待测化合物含量：取样品室温融解，涡旋1min；定量转移15μL至2ml 96孔板中，加入150μL内标沉淀剂，振荡(1200rpm*3min)；离心(4000rpm*15min)，转移上清100μL至1ml 96孔板中；氮气吹干，加入100μL复溶液(乙腈水1：9)，振荡摇匀(900rpm*3min)，20μL进样分析。LC/MS/MS条件：流动相A:0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸乙腈，色谱柱：ACE C18 5μm(3.0mm*50mm)，柱温：35℃，流速0.5ml/min。
试验结果：
在本实验条件下，测试化合物表现出较好的药代动力学性质，结果具体见表4。
表4小鼠单次灌胃给予化合物后药代动力学参数
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进登，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
Het选自
R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C2-C8烯基；
或者，R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被Ra取代；
W选自直链或支链形式的C1-C3亚烷基；
R5选自C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
R6选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
R3选自H、CN、COOH、C(O)ORb、OC(O)Rb、CONH2、C(O)NRbRc、SO2Rb、SO2NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基任选被1个或多个Rd取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基任选被一个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
环Q选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被1个或多个R8取代；
R8选自F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)ORb、OC(O)Rb、CONH2、C(O)NRbRc、NRcC(O)Rb、SO2Rb、SO2NRb、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ra选自卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被卤素取代；
Rb独立选自C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
Rc独立选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
Rd独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自F、Cl、Br、I或OH的基团取代；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被Ra取代。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基或C2-C8烯基。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3选自C1-C6烷基或C6-C10芳基；所述C1-C6烷基或C6-C10芳基任选被一个或多个Rd取代，Rd独立选自F、Cl、Br、OH或者任选被1个或多个选自F、Cl、Br或OH基团取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R4选自任选被F、Cl、Br或I取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述W选自直链形式的C1-C3亚烷基。
8.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R5为C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
9.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4和R6如权利要求1所定义；
R10选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3。
10.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2、X3、X4、Het、R3、R4和R6如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中化合物选自如下结构之一：
12.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或者治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途，其中所述雌激素受体相关性疾病优选为肿瘤，进一步优选为乳腺癌。
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