[go: up one dir, main page]

SA08290520B1 - مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3 - Google Patents

مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3 Download PDF

Info

Publication number
SA08290520B1
SA08290520B1 SA08290520A SA08290520A SA08290520B1 SA 08290520 B1 SA08290520 B1 SA 08290520B1 SA 08290520 A SA08290520 A SA 08290520A SA 08290520 A SA08290520 A SA 08290520A SA 08290520 B1 SA08290520 B1 SA 08290520B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
trans
cyclopropyl
disorder
cyclobutylpiperazine
compound
Prior art date
Application number
SA08290520A
Other languages
English (en)
Inventor
اندرو تود بروجيل
سكوت ثرونير
تيري جروبلويسكي
اندرو جريفين
جيمس ارنولد
فيل ادواردز
دينيس لابريكو
ستيفن ويسولوويسكي
ديان براون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290520B1 publication Critical patent/SA08290520B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بالكشف عن واحد على الأقل من مشتقات cyclopropyl amide، تركيبة صيدلانية واحدة على الأقل تشتمل على واحد على الأقل من مشتقات cyclopropyl amide الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة، وطريقة واحدة على الأقل لاستخدام مشتق واحد على الأقل من مشتقات cyclopropyl amide التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة لعلاج حالة واحدة على الأقل من الحالات المرتبطة بمستقبل histamine H3.

Description

تب ‎Y‏ — مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين 113 ‎Cyclopropyl amide derivatives and pharmaceutical composition comprising the‏ ‎same for treating histamine H3 receptors associated condition‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع
تم في هذه الوثيقة الكشف عن واحد على الأقل من مشتقات ‎«cyclopropyl amide‏ وتركيبة صيدلانية واحدة على الأقل تشتمل على واحد على الأقل من مشتقات ‎cyclopropyl amide‏ التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة؛ وطريقة واحدة على الأقل تستخدم واحد على الأقل من مشتقات ‎cyclopropyl amide ©‏ التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة لعلاج واحدة على الأقل من الحالات
المرتبطة بمستقبل 113 ‎-histamine‏ ‏يستحوذ مستقبل 113 ‎histamine‏ على الاهتمام في الوقت الحالي وذلك لاكتشاف علاجات جديدة. يكون مستقبل 113 عبارة عن مستقبل ‎presynaptic‏ ذاتي يوجد في كل من الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ والجهاز الطرفي ‎«peripheral‏ والجلد وأعضاء ‎(Jie‏ على سبيل ‎JED‏ ‎٠‏ الرئة ‎lung‏ والأمعاء الدقيقة ‎cintestine‏ ويمكن أن يوجد في الطحال ‎sladlly spleen‏ المعدية المعوية ‎.gastrointestinal tract‏ تشير الدلائل الحالية على أن مستقبل 113 له نشاط في أعضاء الجسم ونشاط أساسي في المعمل وأيضاً الكائن الحي (أي أنه نشيطاً في غياب المساعد). تم إيضاح أن مستقبل 113 ‎histamine‏ يقوم بتنظيم إطلاق ‎histamine‏ وأيضاً النواقل العصبية ‎neurotransmitters‏ ‏| الأخرى_مثل؛ على سبيل المثالء ‎-acetylcholine 5 serotonin‏ يمكن أن تزيد بعض المركبات ‎YAY.‏
‎Yr _‏ _ الترابطية ‎ligands‏ الخاصة ب ‎histamine‏ مثل؛ على سبيل المثال» مضاد مستقيبل ‎histamine H3‏ ‎receptor antagonist‏ أو _المضاد العكسي ‎inverse agonist‏ من النواقل العصبية في المغ ‎dua‏ أن المركبات الترابطية ‎ligands‏ الأخرى من ‎Jie histamine‏ 3 يمكن أن تثبط التخليق الحيوي لذ ‎biosynthesis of histamine‏ وأيضاً تثبط إطلاق النواقل © العصبية. وينتج عن تلك الحالة اقتراح أن مساعدات مستقبل 113 ‎histamine‏ والمساعدات العكسية ‎inverse agonists‏ والمضادات الأخرى يمكن أن تتوسط النشاط العصبي ‎neuronal activity‏ وينتج عن ذلك أنه قد تم توجيه الجهود لاكتشاف ‎ladle‏ جديدة تستهدف مستقبل ‎-histamine H3‏ الوصف العام للاختراع تم في هذه الوثيقة وصف مركبات الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منها أو ‎٠‏ متشاكلاتها ‎enantiomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منها من الصيغة ! أو مزدوجات التجاسم منها أو متشكلاتها أو خلائط منها: 0 ‎N‏ ‎N‏ ‏ب ا ‎m R‏ ‎R 1‏ )8 ‎I‏ ‎A‏ عبارة عن ‎«cycloalkyl ¢heteroaryl «aryl‏ أو ‎¢theterocycloalkyl‏ ‎Vo‏ « عبارة عن أأو ؟؛ ‎YAV.‏
— $ — ‎n‏ عبارة عن ‎cf YY OY‏ أو 0« تكون كل أ بشكل مستقل عبارة عن 11 : ‎aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Calkyl,‏ ‎C2-Cealkenyl, C5-Cecycloalkenyl, Co-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,‏ ‎amifocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano,‏ ‎alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR°C(=O)R’, -NHS(O).R?, ~C(=0)NR'R’, alkoxy,‏ ‎halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (-OH);‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkyl,‏ ‎or cycloalkylalkyl.‏ حيث يكون ب ‎R?‏ استبدال اختياري بمجموعة واحدة على الأقل من ‎teycloalkyl‏ ‏تكون 18 ‎ble‏ عن : ‎-NHC,.Cealkyl, or ~N(C.Cealkyl)s‏ إوصالم.© ,اوللةم.,© أولع ‎Ny‏ من مجموعة ‎NR®C(=0)R*-‏ تأتي ‎bas‏ لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 8 أو + ذرات ‎٠5‏ وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎N30‏ ‏يتم اختيار كل من “و85 من ‎H‏ واتوللةم6.,© ؛ أو ‎RY‏ 87 و11 التي تم ربطهما بها ‎las‏ لتكوين ‎dala‏ غير متجانسة بها ‎of‏ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون ‎RE‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎YAY.‏
— م _ ‎(i‏ تم عبارة عن أريل ألكيل غير المتجانس ‎sheteroarylalkyl‏ فإن أريل ألكيل غير المتجانس ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ير 8 8 متجانس» حيث ‎X‏ عبارة عن 0 أواا و ‎JSR",‏ منهما على ‎saa‏ عبارة عن ‎‘Craoalkyl SH‏ ‎N (ii °‏ وتع تأتيان معاً عندما تكون ‎R®‏ غير موجودة؛ و ‎A (iii‏ عبارة عن 1601م عندما تكون ‎phenyl R?‏ ليس به استبدال. علاوة على ذلك تم في هذه الوثيقة وصف المركبات التي لها الصيغة ‎١]‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهاء أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎I‏ ‏أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها للاستخدام كدواء.
‎٠‏ علاوة على ذلك تم في هذه الوثيقة وصف استخدام مركبات لها الصيغة ‎fof‏ مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها في تصنيع دواء لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية ‎lig schizophrenia‏ النوم العميق ‎(narcolepsy‏ السمنة ‎cobesity‏ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‎attention deficit‏
‎<hyperactivity disorder ©‏ الألم ومرض ‎-Alzheimer’s disease‏ علاوة على ذلك أيضاً تم في هذه الوثيقة وصف استخدام مركبات لها الصيغة ‎de‏ أو مزدوجات
‎YAY.
ا التجاسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهاء أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغةء1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها في تصنيع دواء لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ نوبات النوم العميق 087601605 السمنة ‎obesity‏ اضطراب ضعف © الانتباه مفرط ‎«attention deficit hyperactivity disorder Jalil‏ الألى» ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‎-disease‏ ‏علاوة على ذلك أيضاً تم في هذه الوثيقة وصف تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل له الصيغة ! أو ‎ede‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة !أو ‎cle‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها و مادة حاملة ‎٠‏ مقبولة صيدلانياً و/أو مخفف. إ: علاوة على ذلك أيضاً تم في هذه الوثيقة وصف طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية؛ نوبات النوم العميق ‎narcolepsy‏ السمنة ¢ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‏ الألم ومرض ‎Alzheimer's‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ‎cwarm-blooded animal‏ تشتمل على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية ‎Vo‏ فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 أو ‎de‏ أو مزدوجات التجاسم ؛ المتشاكلات ‎٠‏ خلائط منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ]أو ‎dle‏ مزدوجات التجاسم ؛ المتشاكلات ؛ أو خلائط متها. علاوة على ذلك أيضاً؛ تم في هذه الوثيقة وصف طريقة لعلاج اضطراب حيث يكون تعديل مستقبل ‎histamine H3‏ مفيداً تشتمل تلك الطريقة على إعطاء حيوان من ذوي الدم الحار في حاجة إلى ‎eT‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎slide Sl‏ مزدوجات ‎YAY.‏
ا التجاسم ‎diastereomers‏ المتشاكلات ‎enantiomers‏ الخلائط منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة !أو ‎de‏ أو مزدوجات التجاسم ؛ المتشاكلات ؛ أو الخلائط منها. يمكن لذوي المهارة العادية في المجال فهم سمات ومزايا الاختراع الحالي بشكل أكثر سهولة بعد قراءة الوصف التفصيلي التالي. ويجب إدراك أن سمات معينة من الاختراع؛ وذلك لأغراض التوضيح؛ قد © تم شرحها ‎Lad‏ سبق ‎Lady‏ يلي في سياق النماذج المنفصلة ويمكن أيضاً أن يتم دمجها لكي يتم تكوين نموذج واحد. وعلى العكس من ذلك؛ يتم وصف سمات أخرى من الاختراع؛ وذلك لأغراض الاختصارء وتكون تلك الأغراض خاصة بنموذج منفرد أو يتم دمجها لكي تشكل نموذج فرعي منه. وما لم يذكر خلا ذلك في هذه الوثيقة فإن الإشارة إلى المفرد تشتمل أيضاً الجمع؛ على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن تشير أدوات التنير إلى واحد أو أكثر. ‎٠‏ يُقصد من النماذج التي تم توضيحها في هذه الوثيقة التوضيح فقط ولم يقصد أن تكون مُحددة للمجال. ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يُفترض أن تشتمل الذرة غير المتجانسة ‎heteroatom‏ التي لها تكافؤ غير مرضي على ذارت هيدورجين كافية لتحقيق التكافؤ. تكون التعريفات التي تم عرضها في هذه الوثيقة لها الأسبقية عن أي تعريفات تم ذكرها في ‎٠‏ البراءات؛ طلبات البراءات و/أو نشرات طلبات البراءات التي تم دمجها في هذه الوثيقة كمراجع. تم توضيح تعريفات المصطلحات التي تم استخدامها في وصف هذا الاختراع فيما يلي. لا
‎A _‏ _ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يتم تطبيق التعريف الأوليّ لمجموعة أو مصطلح في كل مرة على نفس المجموعة أو المصطلح سواء أكان منفرداً أو جزء من مجموعة. وخلال تلك المواصفة ¢ يمكن اختيار المجموعات ومجموعات الاستبدال عن طريق الما هر فى المجال لكي يتم توفير الأجزاء الثابتة والمركبات. © يشير المصطلح ' م©-م6 ‎"ol"‏ مجموعة ,0-0" سواء أتم استخدامه بمفرده أو كبادئة؛ إلى أي مجموعة بها من ‎m‏ إلى 1 من ذرات الكربون . على سبيل المثال ‘ يشير المصطلح ‎alkyl‏ تعن إلى مجموعة ‎alkyl‏ تشتمل على ‎١‏ 7ء 7؛ أو ؛ ذرات كربون. تشير المصطلحات " ‎"alkyl‏ واه" إلى سلسلة ألكان ‎chain alkane‏ مستقيمة أو متفرعة أو شق ‎(hydrocarbon)‏ يحتوي على ما بين ‎١‏ إلى ‎١7‏ ذرة كربون. ‎Ja‏ الأمثلة التوضيحية من ‎Ole gens ٠‏ 'انوللة" 5 ‎alk’‏ على سبيل المثال لا الحصر ¢ على : ‎methyl; ethyl; propyl; isopropyl; 1-methylpropyl; n-butyl, t-butyl; isobutyl; pentyl; hexyl;‏ ‎isohexyl; heptyl; 4,4-dimethylpentyl; diethylpentyl; octyl; 2,2,4-trimethylpentyl; nonyl;‏ ‎decyl; undecyl; and dodecyl.‏ يشير المصطلح ‎hydrocarbon‏ إلى الصيغة الكيميائية التي تشتمل فقط على ذرات الكربون وذرات ‎hydrogen ٠‏ يشير المصطلح "شق ‎"hydrocarbon‏ إلى ‎hydrocarbon‏ الذي يكون .قد تمت منه ‎All)‏ ذرة ‎hydrogen‏ واحدة على الأقل. ‎YAY.‏
يشير المصطلح ‎alkyl”‏ صغير" إلى مجموعة ‎alkyl‏ تحتوي على ما بين ‎١‏ إلى ؛ من ذرات الكربون. من المهم أن تتم ملاحظة أن المصطلح ‎ua alkyl"‏ يتم تضمينه في تعريف لمصطلح ‎alkyl!‏ وعلى الرغم من ذلك؛ لم يُقصد من استخدام مصطلح ‎alkyl’‏ صغير” أن يتم تحديد تعريف المصطلح ‎"alkyl"‏ سواء أكان ذلك ضمنياً أو بشكل واضح سلسلة ‎hydrocarbon‏ مستقيمة أو © متفرعة مشبعة بها شق يحتوي على من ما بين © إلى ‎١١‏ ذرة كربون. تشتمل مجموعات ‎alkyl‏ ‏الصغير التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصرء على ‎n- tisopropyl ¢propyl tethyl ¢tmethyl‏ ‎¢t-butyl ¢butyl‏ و انان1ط150. يشير المصطلح "1ه " إلى حلقات عطريقة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقه بها من 6 إلى ‎١١‏ ذرة كربون في ‎all‏ الحلقي. تشتمل الأمثلة التوضيحية لمجموعات ا:ة؛ على سبيل المثال لا ‎Ve‏ الحصرء على : ‎phenyl; phen-1-yl-2-yl; phen-1-yl-3-yl; phen-1-yl-4-yl; phen-1-yl-5-yl; phen-1-yl-6-yl;‏ ‎naphthalenyl; naphthalen-1-yl-2-yl; naphthalen-1 -yl-3-yl; naphthalen-1-yl-4-yl;‏ ‎naphthalen-1-yl-5-yl; naphthalen-1-yl-6-yl; naphthalen-1-yl-7-yl; naphthalen-1-yl-8-yl;‏ ‎naphthalen-2-yl-3-yl; naphthalen-2-yl-4-yl; naphthalen-2-yl-5-yl; naphthalen-2-yl-6-y!:‏ ‎naphtfalen-2-yl-7-yl; naphthalen-2-yl-8-yl; naphthalen-3-yl-4-yl; naphthalen-3-yl-5-yl;‏ ‎naphthalen-3-yl-6-yl; naphthalen-3-yl-7-yl; naphthalen-3-yl-8-yl; naphthalen-4-yl-5-yl;‏ ‎naphthalen-4-yl-6-yl; naphthalen-4-yl-7-yl; naphthalen-4-yl-8-yl; naphthalen-5-yl-6-yl;‏ ‎naphthalen-5-yl-7-yl; naphthalen-5-yl-8-yl; naphthalen-6-yl-7-yl; naphthalen-6-yl-8-yl;‏ ‎naphthalen-7-yl-8-yl; biphenyl; biphenyl-2-yl; biphenyl-3-yl; biphenyl-4-yl; biphenyl-5-‏ ‎yl; biphenyl-6-yl; and diphenyl.‏ ‎YAY.‏
- ١١ aryl ‏فإن الحلقات العطرية من مجموعة‎ aromatic rings ‏عندما توجد اثنتين من الحلقات العطرية‎ ‏أو يتم دمجهما (على‎ (biphenyl ‏إما أن يتم ربطهما ببعضهما عند نقطة منفردة (على سبيل المثال‎ ‏سبيل المثال [0<7ل080108). ما لم يذكر تحديد غير ذلك»؛ تتم الإشارة إلى نقطة إضافة معينة؛‎ : ‏كما هو في‎ Jal ‏على سبيل‎ ‏ويكون من المقصود أن مجموعات‎ »0160-1-71-2-71, naphthalen-1-yl-6-yl, and biphenyl-3-yl © ‏اربع تلك يمكن أن تكون مرتبطة بجزء آخر واحد على الأقل عند أن نقطة متاحة من نقاط‎ ‏الإضافة.‎ ‏على سبيل‎ «Jie aromatic cyclic groups ‏مجموعات حلقية عطرية‎ heteroaryl’ ‏يشير المصطلح‎ ‏به من © إلى “7 ذرات؛ نظام حلقي ثنائي‎ membered monocyclic ‏نظام حلقي أحادي‎ (Ji membered tricyclic ring ‏ثلاتي‎ Als ‏ذرة أو نظام‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏به من‎ membered bicyclic ٠ ‏واحدة على الأقل في حلقة‎ heteroatom ‏ذرة وبه ذرة غير متجانسة‎ ١١ ‏إلى‎ ٠١ ‏به من‎ 5 ‏يمكن أن تشتمل الحلقة المتضمنة على ذرة كربون على‎ ٠. ‏تشتمل على ذرة كربون واحدة على الأقل‎ ‏؛ وكبريت‎ oxygenenitrogen ‏ا أو ؛ من الذرات غير المتجانسة التي تم اختيارها من‎ 7 ١ ‏آخر عند أي‎ ej ‏إلى أي‎ heteroaryl group ‏يمكن إضافة مجموعة أريل غير المتجانس‎ sulfur ‏نقطة إضافة متاحة.‎ VO exemplary monocyclic ‏تشتمل مجموعات أريل التوضيحية غير المتجانسة أحادية الحلقة‎ : ‏على سبيل المثال لا الحصر؛ على‎ cheteroaryl groups pyrazolyl; pyrazol-1-yl; pyrazol-2-yl; pyrazol-3-yl; pyrazol-4-yl; pyrazol-5-yl; pyrazolylyl; pyrazol-1-yl-2-yl; pyrazol-1-yl-3-yl; pyrazol-1-yl-4-yl; pyrazol-1-yl-5-yl;
YAV.
- ١١ — pyrazol-2-yl-3-yl; pyrazol-2-yl-4-yl; pyrazol-2-yl-5-yl; pyrazol-3-yl-4-yl; pyrazol-3-yl-5- yl; pyrazol-4-yl-5-yl; imidazolyl; imidazol-1-yl; imidazol-2-yl; imidazol-3-yl; imidazol- 4-yl; imidazol-5-yl; imidazolylyl; imidazol-1-yl-2-yl; imidazol-1-yl-3-yl; imidazol-1-yl- 4-yl; imidazol-1-yI-5-yl; imidazol-2-yl-3-yl; imidazol-2-yl-4-yl; imidazol-2-yl-5-yl; imidazol-3-yl-4-yl; imidazol-3-yl-5-yl; imidazol-4-yl-5-yl; triazolyl; triazol-1-yl; triazol- 2-yl; triazol-3-yl; triazol-4-yl; triazol-5-yl; triazolylyl; triazol-1-yl-2-yl; triazol-1-yl-3-yl; triazol-1-yl-4-yl; triazol-1-yl-5-yl; triazol-2-yl-3-yl; triazol-2-yl-4-yl; triazol-2-yl-5-yl; triazol-3-yl-4-yl; triazol-3-yl-5-yl; triazol-4-yl-5-yl; oxazolyl; oxazol-2-yl; oxazol-3-yl; oxazol-4-yl; oxazol-5-yl; oxazolylyl; oxazol-2-yl-3-yl; oxazol-2-yl-4-yl; oxazol-2-yl-5- yl; oxazol-3-yl-4-yl; oxazol-3-yl-5-yl; oxazol-4-yl-5-yl: furyl; fur-2-yl; fur-3-yl; fur-4-yl; fur-5-yl; furylyl; fur-2-yl-3-yl; fur-2-yl-4-yl; fur-2-yl-5-yl; fur-3-yl-4-yl; fur-3-yl-5-yi; fur-4-yl-5-yl; thiazolyl; thiazol-1-yl; thiazol-2-yl; thiazol-3-yl; thiazol-4-yl; thiazol-5-yl; thiazolylyl; thiazol-1-yl-2-yl; thiazol-1-yl-3-yl; thiazol-1-yl-4-yl; thiazol-I -yl-5-yl; thiazol-2-yl-3-yl; thiazol-2-yl-4-yl; thiazol-2-yl-5-yl; thiazol-3-yl-4-yl; thiazol-3-yl-5-yl; thia2dl-4-yl-5-yl; isoxazolyl; isoxazol-2-yl; isoxazol-3-yl; isoxazol-4-yl; isoxazol-5-yl; isoxazol-2-yl-3-yl; isoxazol-2-yl-4-yl; isoxazol-2-yl-5-yl; isoxazol-3-yl-4-yl; isoxazol-3- yl-5-yl; isoxazol-4-yl-5-yl; pyridyl; pyrid-1-yl; pyrid-2-yl; pyrid-3-yl; pyrid-4-yl; pyrid-5- yl; pyrid-6-yl; pyridylyl; pyrid-1-yl-2-yl; pyrid-1-yl-3-yl; pyrid-1 -yl-4-yl; pyrid-1-yl-5-yl; pyrid-1-yl-6-yl; pyrid-2-yl-3-yl; pyrid-2-yl-4-yl; pyrid-2-yl-5-yl; pyrid-2-yl-6-yl; pyrid-3- yl-4%4; pyrid-3-yl-5-yl; pyrid-3-yl-6-yl; pyrid-4-yl-5-yl; pyrid-4-yl-6-yl; pyrid-5-yl-6-yl; pyridazinyl; pyridazin-1-yl; pyridazin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyridazin-4-yl; pyridazin-5- yl; pyridazin-6-yl; pyridazinylyl; pyridazin-1-yl-2-yl; pyridazin-1 -yl-3-yl; pyridazin-1-yi-
YAV.
- ١١ -
4-71: pyridazin-1-yl-5-yl; pyridazin-1-yl-6-yl; pyridazin-2-yl-3-yl; pyridazin-2-yl-4-yl; pyridazin-2-yl-5-yl; pyridazin-2-yl-6-yl; pyridazin-3-yl-4-yl; pyridazin-3-yl-5-yl; pyridazin-3-yl-6-yl; pyridazin-4-yl-5-yl; pyridazin-4-yl-6-yl; pyridazin-5-yl-6-yl; pyrimidinyl; pyrimidin-1-yl; pyrimidin-2-yl; pyrimidin-3-yl; pyrimidin-4-yl; pyrimidin- 5-2712 pyrimidin-6-yl; pyrimidinylyl; pyrimidin-1-yl-2-yl; pyrimidin-1-yl-3-yl; pyrimidin- 1-yl-4-yl; pyrimidin-1-yl-5-yl; pyrimidin-1-yl-6-yl; pyrimidin-2-yl-3-yl; pyrimidin-2-yl- 4-yl; pyrimidin-2-yl-5-yl; pyrimidin-2-yl-6-yl; pyrimidin-3-yl-4-yl; pyrimidin-3-yl-5-yl; pyrimidin-3-yl-6-yl; pyrimidin-4-yl-5-yl; pyrimidin-4-yl-6-yl; pyrimidin-3-yl-6-yl; pyrazinyl; pyrazin-1-yl; pyrazin-2-yl; pyrazin-3-yl; pyrazin-4-yl; pyrazin-5-yl; pyrazin-6- yl; pyrazinylyl; pyrazin-1-yl-2-yl; pyrazin-1-yl-3-yl; pyrazin-1-yl-4-yl; pyrazin-1-yl-5-yl; pyrazin-1-yl-6-yl; pyrazin-2-yl-3-yl; pyrazin-2-yl-4-yl; pyrazin-2-yl-5-yl; pyrazin-2-yl-6- yl; pyrazin-3-yl-4-yl; pyrazin-3-yl-5-yl; pyrazin-3-yl-6-yl; pyrazin-4-yl-5-yl; pyrazin-4- yl-6-yl; pyrazin-5-yl-6-yl; triazinyl; triazin-1-yl; triazin-2-yl; triazin-3-yl; triazin-4-yl; triazin-5-yl; triazin-6-yl; triazinylyl; triazin-1-yl-2-yl; triazin-1-yl-3-yl; triazin-1-yl-4-yl; triazif-1-yl-5-yl; triazin-1-yl-6-yl; triazin-2-yl-3-yl; triazin-2-yl-4-yl; triazin-2-yl-5-yl; triazin-2-yl-6-yl; triazin-3-yl-4-yl; triazin-3-yl-5-yl; triazin-3-yl-6-yl; triazin-4-yl-5-yl; triazin-4-yl-6-yl; and triazin-5-yl-6-yl.
ما لم تتم الإشارة إلى نقطة إضافة معينة؛ على سبيل المثال : كما هو في ‎«pyridazin-3-yl «pyrid-2-yl‏ من المقصود أن يتم ربط مجموعات أريل غير
‎Yo‏ المتجانس ‎heteroaryl groups‏ هذه لجزء ‎AT‏ واحد على الأقل عند أي نقطة إضافة متاحة.
‎YAV.
١ تشتمل الأمثلة التوضيحية من مجموعات أريل غير المتجانس ثنائية الحلقة ‎bicyclic heteroaryl‏ : ‏على سبيل المثال لا الحصرء؛ على‎ 5 benzothiazolyl; benzothiazol-1-yl; benzothiazol-2-yl; benzothiazol-3-yl; benzothiazol-4- yl, benzothiazol-5-yl; benzothiazol-6-yl; benzothiazol-7-yl; benzothiazolylyl, benfothiazol-1-yl-2-yl; benzothiazol-1-yl-3-yl; benzothiazol-1-yl-4-yl; benzothiazol-1- yl-5-yl; benzothiazol-1-yl-6-yl: ~~ benzothiazol-1-yl-7-yl; benzothiazol-2-yl-3-yl; benzothiazol-2-yl-4-yl; benzothiazol-2-yl-5-yl; benzothiazol-2-yl-6-yl; benzothiazol-2- yl-7-yl; benzothiazol-3-yl-4-yl; benzothiazol-3-yl-5-yl; benzothiazol-3-yl-6-yl; benzothiazol-3-yl-7-yl; benzothiazol-4-yl-5-yl; benzothiazol-4-yl-6-yl; benzothiazol-4- yl-73%f; benzothiazol-5-yl-6-yl; benzothiazol-5-yl-7-yl; benzothiazol-6-yl-7-yl; benzoxazolyl; benzoxazol-2-yl; benzoxazol-3-yl; benzoxazol-4-yl; benzoxazol-5-yl; benzoxazol-6-yl; benzoxazol-7-yl; benzoxazolylyl; benzoxazol-2-yl-3-yl; benzoxazol-2- yl-4-yl; benzoxazol-2-yl-5-yl; benzoxazol-2-yl-6-yl; benzoxazol-2-yl-7-yl; benzoxazol-3- yl-4-yl; benzoxazol-3-yl-5-yl; benzoxazol-3-yl-6-yl; benzoxazol-3-yl-7-yl; benzoxazol-4- yl-5%4; benzoxazol-4-yl-6-yl; benzoxazol-4-yl-7-yl; benzoxazol-5-yl-6-yl; benzoxazol-5- yl-7-yl; benzoxazol-6-yl-7-yl; benzoxadiazolyl; benzoxadiazol-2-yl; benzoxadiazol-3-yl; benzoxadiazol-4-yl; benzoxadiazol-5-yl; benzoxadiazol-6-yl; benzoxadiazol-7-yl; benzoxadiazolylyl; benzoxadiazol-2-yl-3-yl; benzoxadiazol-2-yl-4-yl; benzoxadiazol-2- yl-5-yl; benzoxadiazol-2-yl-6-yl; benzoxadiazol-2-yl-7-yl; benzoxadiazol-3-yl-4-yl; benZoxadiazol-3-yl-5-yl; benzoxadiazol-3-yl-6-yl; benzoxadiazol-3-yl-7-yl; benzoxadiazol-4-yl-5-yl; benzoxadiazol-4-yl-6-yl; benzoxadiazol-4-yl-7-yl;
YAY.
- ys — benzoxadiazol-5-yl-6-yl; benzoxadiazol-5-ylI-7-yl; benzoxadiazol-6-yl-7-yl; benzothienyl; benzothien-1-yl; benzothien-2-yl; benzothien-3-yl; benzothien-4-yl; benzothien-5-yl; benzothien-7-yl; benzothien-7-yl; benzothienylyl; benzothien-1-yl-2-y; benzothien-1-yl-3-yl; benzothien-1-yl-4-yl; benzothien-1-yl-5-yl; benzothien-1-yl-6-yl; ben#othien-1-yl-7-yl; benzothien-2-yl-3-yl; benzothien-2-yl-4-yl; benzothien-2-yl-5-yl; benzothien-2-yl-6-yl; benzothien-2-yl-7-yl; benzothien-3-yl-4-yl; benzothien-3-yl-3-yl: benzothien-3-yl-6-yl; benzothien-3-yl-7-yl; benzothien-4-yl-5-yl; benzothien-4-yl-6-yl; benzothien-4-yl-7-yl; benzothien-5-yl-6-yl; benzothien-5-yl-7-yl; benzothien-6-yl-7-yl; quinolinyl; quinolin-1-yl; quinolin-2-yl; quinolin-3-yl; quinolin-4-yl; quinolin-5-yl; quinblin-6-yl; quinolin-7-yl; quinolin-8-yl; quinolinylyl; quinolin- 1-yl-2-yl; quinolin-1- yl-3-yl; quinolin-1-yl-4-yl; quinolin-1-yl-5-yl; quinolin-1-yl-6-yl; quinolin-1-yl-7-yl; quinolin-1-yl-8-yl; quinolin-2-yl-3-yl; quinolin-2-yl-4-yl; quinolin-2-yl-5-yl; quinolin-2- yl-6-yl; quinolin-2-yl-7-yl; quinolin-2-yl-8-yl; quinolin-3-yl-4-yl; quinolin-3-yl-5-yl; quinolin-3-yl-6-yl; quinolin-3-yl-7-yl; quinolin-3-yl-8-yl; quinolin-4-yl-5-yl; quinolin-4- yl-63; quinolin-4-yl-7-yl; quinolin-4-yl-8-yl; quinolin-5-yl-6-yl; quinolin-5-yl-7-yl; quinolin-5-yl-8-yl; quinolin-6-yl-7-yl; quinolin-6-yl-8-yl; quinolin-7-yl-8-yl; chromenyl; chromen-2-yl; chromen-3-yl; chromen-4-yl; chromen-5-yl; chromen-6-yl; chromen-7-yl; chromen-8-yl; chromenylyl; chromen-2-yl-3-yl; chromen-2-yl-4-yl; chromen-2-yl-5-yl; chromen-2-yl-6-yl; chromen-2-yl-7-yl; chromen-2-yl-8-yl; chromen-3-yl-4-yl; chromen- 3-yl¥5yl; chromen-3-yl-6-yl; chromen-3-yl-7-yl; chromen-3-yl-8-yl; chromen-4-yl-5-yl; chromen-4-yl-6-yl; chromen-4-yl-7-yl; chromen-4-yl-8-yl; chromen-5-yl-6-yl; chromen-
YAY.
- Vo - 5-yl-7-yl; chromen-5-yl-8-yl; chromen-6-yl-7-yl; chromen-6-yl-8-yl; chromen-7-yl-8-yI; indolyl; indol-1-yl; indol-2-yl; indol-3-yl; indol-4-yl; indol-5-yl; indol-6-yl; indol-7-yl; indolylyl; indol-1-yl-2-yl; indol-1-yl-3-yl; indol-1-yl-4-yl; indol-1 -yl-5-yl; indol-1-yl-6- ‏:الا‎ indol-1-yl-7-yl; indol-2-yl-3-yl; indol-2-yl-4-yl; indol-2-yl-5-yl; indol-2-yl-6-yl; indd-2-yl-7-yl; indol-3-yl-4-yl; indol-3-yl-5-yl; indol-3-yl-6-yl; indol-3-yl-7-yl; indol-4- yl-5-yl; indol-4-yl-6-yl; indol-4-yl-7-yl; indol-5-yl-6-yl; indol-5-yl-7-yl; indol-6-yl-7-yl; indazolyl; indazol-1-yl; indazol-2-yl; indazol-3-yl; indazol-4-yl; indazol-5-yl; indazol-6- yl; indazol-7-yl; indazolylyl; indazol-1-yl-2-yl; indazol-1-yl-3-yl; indazol-1-yl-4-yl; indazol-1-yl-5-yl; indazol-1-yl-6-yl: indazol-1 -yI-7-yl; indazol-2-yl-3-yl; indazol-2-yl-4- yl; indazol-2-yl-5-yI; indazol-2-yl-6-yl; indazol-2-yl-7-yl; indazol-3-yl-4-yl; indazol-3-yl- 5-yl; indazol-3-yl-6-yl; indazol-3-yl-7-yI; indazol-4-yl-5-yl; indazol-4-yl-6-yl; indazol-4- yl-7-yl; indazol-5-yl-6-yl; indazol-5-yl-7-yl; indazol-6-yl-7-yl; isoquinolinyl; isoquinolin-1-yl; isoquinolin-2-yl; isoquinolin-3-yl; isoquinolin-4-yl; isoquinolin-5-yl; isoquinolin-6-yl; isoquinolin-7-yl; isoquinolin-8-yl; isoquinolinylyl: isoquinolin-1-yl-2- yl; Is®quinolin-1-yl-3-yl; isoquinolin-1-yl-4-yl; benzimidazolyl; isoquinolin-1-yl-5-yl; isoquinolin-1-yl-6-yl; isoquinolin-1-yl-7-yl; isoquinolin-1-yl-8-yl; isoquinolin-2-yl-3-yl; isoquinolin-2-yl-4-yl; isoquinolin-2-yl-5-yl; isoquinolin-2-yl-6-yl; isoquinolin-2-yl-7-yl; isoquinolin-2-yl-8-yl; isoquinolin-3-yl-4-yl; isoquinolin-3-yl-5-yl; isoquinolin-3-yl-6-yl; isoquinolin-3-yl-7-yl; isoquinolin-3-yl-8-yl; isoquinolin-4-yl-5-yl; isoquinolin-4-yl-6-yl; isoqlimolin-4-yl-7-yl; isoquinolin-4-yl-8-yI; isoquinolin-5-yl-6-yl; isoquinolin-5-y1-7-yI; isoquinolin-5-yl-8-yl; isoquinolin-6-yl-7-yl; isoquinolin-6-yl-8-yl; isoquinolin-7-yl-8-yl;
YAY.
- ١ benzimidazolyl; benzimidazol-1-yl; benzimidazol-2-yl; benzimidazol-3-yl; benzimidazol- 4-yl; benzimidazol-5-yl; benzimidazol-6-yl; benzimidazol-7-yl; benzimidazolylyl; benzimidazol-1-yl-2-yl; benzimidazol-1-yl-3-yl; benzimidazol-1-yl-4-yl; benzimidazol-1- yl-5-yl; benzimidazol-1-yl-6-yl; benzimidazol-1-yl-7-yl; benzimidazol-2-yl-3-yI; benfimidazol-2-yl-4-yl; benzimidazol-2-yl-5-yl; benzimidazol-2-yl-6-yl; benzimidazol- 2-yl-7-yl; benzimidazol-3-yl-4-yl; benzimidazol-3-yl-5-yl; benzimidazol-3-yl-6-yI; benzimidazol-3-yl-7-yl; benzimidazol-4-yl-5-yl; benzimidazol-4-yl-6-yl; benzimidazol- 4-yl-7-yl; benzimidazol-5-yl-6-yl; benzimidazol-5-yl-7-yl; benzimidazol-6-yl-7-yl; benzopyranyl; benzopyran-2-yl; benzopyran-3-yl; benzopyran-4-yl; benzopyran-5-yl; bendopyran-6-y!: benzopyran-7-yl; benzopyran-8-yl; benzopyranylyl; benzopyran-2-yl-3- yl; benzopyran-2-yl-4-yl; benzopyran-2-yl-5-yl; benzopyran-2-yl-6-yl; benzopyran-2-yl- 7-yl; benzopyran-2-yl-8-yl; benzopyran-3-yl-4-yl; benzopyran-3-yl-5-yl; benzopyran-3- yl-6-yl; benzopyran-3-yl-7-yl; benzopyran-3-yl-8-yl; benzopyran-4-yl-5-yl; benzopyran- 4-yl-6-yl; benzopyran-4-yl-7-yl, benzopyran-4-yl-8-yl; benzopyran-5-yl-6-yl; ben2dpyran-5-yl-7-yl; benzopyran-5-yl-8-yl; benzopyran-6-yl-7-yl; benzopyran-6-yl-8-yl; benzopyran-7-yl-8-yl; benzofuryl; benzofur-2-yl; benzofur-3-yl; benzofur-4-yl; benzofur- 5-yl; benzofur-6-yl; benzofur-7-yl; benzofurylyl; benzofur-2-yl-3-yl; benzofur-2-yl-4-yl; benzofur-2-yl-5-yl; benzofur-2-yl-6-yl; benzofur-2-yl-7-yl; benzofur-3-yl-4-yl; benzofur- 3-yl-5-yl; benzofur-3-yl-6-yl; benzofur-3-yl-7-yl; benzofur-4-yl-5-yl; benzofur-4-yl-6-yl; benZofur-4-yl-7-yl; benzofur-5-yl-6-yl; benzofur-5-yl-7-yl; benzofur-6-yl-7-yl; benzofurazanyl; benzofurazan-1-yl; benzofurazan-3-yl; benzofurazan-4-yl; benzofurazan-
YAY.
- ١ - 5-yl; benzofurazan-6-yl; benzofurazan-7-yl; benzofuranzanylyl; benzofurazan-1-yl-3-yl; benzofurazan-1-yl-4-yl; benzofurazan-1-yl-5-yl; benzofurazan-1-yl-6-yl; benzofurazan- 1-yl-7-yl; benzofurazan-3-yl-4-yl; benzofurazan-3-yl-5-yl; benzofurazan-3-yl-6-yl; benzofurazan-3-yl-7-yl; benzofurazan-4-yl-5-yl; benzofurazan-4-yl-6-yl; benzofurazan- 4-yl€7-yl; benzofurazan-5-yl-6-yl; benzofurazan-5-yl-7-yl; benzofurazan-6-yl-7-yl; benzopyranyl; benzopyran-2-yl; benzopyran-3-yl; benzopyran-4-yl; benzopyran-5-yl; benzopyran-6-yl; benzopyran-7-yl; benzopyran-8-yl; benzopyranylyl; benzopyran-2-yl-3- yl; benzopyran-2-yl-4-yl; benzopyran-2-yl-5-yl; benzopyran-2-yl-6-yl; benzopyran-2-yl- 7-yl; benzopyran-2-yl-8-yl; benzopyran-3-yl-4-yl; benzopyran-3-yl-5-yl; benzopyran-3- yl-63yi; benzopyran-3-yl-7-yl; benzopyran-3-yl-8-yl; benzopyran-4-yl-5-yl; benzopyran- 4-yl-6-yl; benzopyran-4-yl-7-yl; benzopyran-4-yl-8-yl; benzopyran-5-yl-6-yl; benzopyran-5-yl-7-yl; benzopyran-5-yl-8-yl; benzopyran-6-yl-7-yl; benzopyran-6-yl-8-yl; benzopyran-7-yl-8-yl; cinnolinyl; cinnolin-1-yl; cinnolin-2-yl; cinnolin-3-yl; cinnolin-4- yl; cinnolin-5-yl; cinnolin-6-yl; cinnolin-7-yl; cinnolin-8-yl; cinnolinylyl; cinnolin-1-yl- 2-yl} © cinnolin-1-yl-3-yl; cinnolin-1-yl-4-yl; cinnolin-1-yl-5-yl; cinnolin-1-yl-6-yl; cinnolin-1-yl-7-yl; cinnolin-1-yl-8-yl; cinnolin-2-yl-3-yl; cinnolin-2-yl-4-yl; cinnolin-2- yl-5-yl; cinnolin-2-yl-6-yl; cinnolin-2-yl-7-yl; cinnolin-2-yl-8-yl; cinnolin-3-yl-4-yl; cinnolin-3-yl-5-yl; cinnolin-3-yl-6-yl; cinnolin-3-yl-7-yl; cinnolin-3-yl-8-yl; cinnolin-4- yl-5-yl; cinnolin-4-yl-6-yl; cinnolin-4-yl-7-yl; cinnolin-4-yl-8-yl; cinnolin-5-yl-6-yl; cinndblin-5-yl-7-yl; cinnolin-5-yl-8-yl; cinnolin-6-yl-7-yl; cinnolin-6-yl-8-yl; cinnolin-7- yI-8-yl; quinoxalinyl; quinoxalin-1-yl; quinoxalin-2-yl; quinoxalin-3-yl; quinoxalin-4-yl;
YAY.
quinoxalin-5-yl; quinoxalin-6-yl; quinoxalin-7-yl; quinoxalin-8-yl; quinoxalinylyl; quinoxalin-1-yl-2-yl: quinoxalin-1 -yI-3-yl; quinoxalin-1-yl-4-yl; quinoxalin-1-yl-5-yl; quinoxalin-1-yl-6-yl; quinoxalin-1 -yl-7-yl; quinoxalin-1-yl-8-yl; quinoxalin-2-yl-3-yl; quinoxalin-2-yl-4-yl; quinoxalin-2-yl-5-yI; quinoxalin-2-yl-6-yl; quinoxalin-2-yl-7-yl; quirxalin-2-yl-8-yl; quinoxalin-3-yl-4-yl; quinoxalin-3-yl-5-yl; quinoxalin-3-yl-6-yl; quinoxalin-3-yl-7-yl; quinoxalin-3-yl-8-yl; quinoxalin-4-yl-5-yl; quinoxalin-4-yl-6-yl; quinoxalin-4-yl-7-yl; quinoxalin-4-yl-8-yl; quinoxalin-5-yl-6-yl; quinoxalin-5-yl-7-yl; quinoxalin-5-y1-8-yl; quinoxalin-6-yl-7-yl; quinoxalin-6-yl-8-yl; and quinoxalin-7-yl-8-yl. : ‏ما لم تتم الإشارة إلى نقطة إضافة معينة؛ على سبيل المثال كما هو في‎ heteroaryl ‏من المقصود من مجموعات أريل غير المتجانس‎ ¢<indol-4-yl, indol-5-yl-6-y] 0٠ ‏واحد على الأقل عند أي نقطة إضافة متاحة.‎ AT ‏هذه يمكنها أن ترتبط بجزء‎ groups ‏يشير المصطلح”‎ alkyl ‏يرتبط من خلال‎ heteroaryl ‏إلى‎ "heteroarylalkyl" ‏يشير مصطلح‎ alkyl ‏يرتبط من خلال‎ aryl ‏إلى‎ "arylalkyl ‏حلقية مشبعة كلياً وغير مشبعة جزئياً‎ hydrocarbon ‏إلى مجموعة‎ "cycloalkyl" ‏يشير المصطلح‎ ‏إلى © حلقات وبها من ؟ إلى / ذرات كربون لكل حلقة. تشتمل مركبات‎ ١ ‏تشتمل على ما بين‎ ve : ‏التوضحية على سبيل المثال لا الحصر على‎ cycloalkyl cyclopropyl; cyclopropylyl; cycloprop-1-y1-2-yl; cyclobutyl; cyclobutylyl; cyclobut-1-yl- 2-yl; cyclobut-1-yl-3-yl; cyclopentyl; cyclopentylyl; cyclopent-1-yl-2-yl; cyclopent-1-yl- 3-yl; cyclohexyl; cyclohexylyl; cyclohex-1 -yl-2-yl; cyclohex-1-yl-3-yl; cyclohex-1-yl-4-
YAY.
- ١ yl; cycloheptyl; cycloheptylyl; cyclohept-1-yl-2-yl; ‏:3-1-ا-1-أمعطماعبن‎ cyclohept-1-yl-4- yl; cyclooctyl; cyclooct-1-yl-2-yl; cyclooct-1-yl-3-yl; cyclooct-1-yl-4-yl; cyclooct-1-yi-5- yl; cyclobutenyl; cyclobuten-1-yl; cyclobuten-2-yl; cyclobuten-3-yl; cyclobuten-4-yl; cyclobutenylyl; cyclobuten-1-yl-2-yl; cyclobuten-1-yl-3-yl; cyclobuten-1-yl-4-yl; cycldbuten-2-yl-3-yl; cyclobuten-2-yl-4-yl; cyclobuten-3-yl-4-yl; cyclopentenyl; cyclopenten-1-yl; cyclopenten-2-yl; cyclopenten-3-yl; cyclopenten-4-yl; cyclopenten-5- yl; cyclopentenylyl; cyclopenten-1-yl-2-yl; cyclopenten-1-yl-3-yl; cyclopenten-1-yl-4-yl; cyclopenten-1-yl-5-yl; cyclopenten-2-yl-3-yl; cyclopenten-2-yl-4-yl; cyclopenten-2-yl-5- yl; cyclopenten-3-yl-4-yl; cyclopenten-3-yl-5-yl; cyclopenten-4-yi-5-yl; cyclohexenyl; cycldhexen-1-yl; cyclohexen-2-yl; cyclohexen-3-yl; cyclohexen-4-yl; cyclohexen-5-yl; cyclohexen-6-yl; cyclohexenylyl; cyclohexen-1-yl-2-yl; cyclohexen-1-yl-3-yl; cyclohexen-1-yl-4-yl; cyclohexen-1-yl-5-yl; cyclohexen-1-yl-6-yl; cyclohexen-2-yl-3-yl; cyclohexen-2-yl-4-yl; cyclohexen-2-yl-5-yl; cyclohexen-2-yl-6-yl; cyclohexen-3-yl-4-yl; cyclohexen-3-yl-5-yl; cyclohexen-3-yl-6-yl; cyclohexen-4-yl-5-yl; cyclohexen-4-yl-6-yl; and tfclohexen-5-yl-6-yl. carbonyl ‏على ذرة كربون في الحلقة يتم استبدالها مجموعة‎ cycloalkyl ‏يمكن أن تشتمل حلقة‎ ‏على حلقات ثانية أو ثالثة مدمجة بهاء بشرط أن نقطة‎ cycloalkyl ‏تشتمل مركبات‎ .)<0( ‏في هذه الحالة تكون عبارة‎ cycloalkyl «aryl ‏أو‎ cheteroary! heterocyclo ‏الإضافة الخاصة ب‎ ‏أيضاً على الحلقات التي‎ cycloalkyl” ‏في نظام الحلقة. يشتمل المصطلح‎ cycloalkyl ‏عن جزء‎ ‏ما لم تتم‎ spiro ‏في شكل‎ ring system ‏تمت إضافة حلقة ثانية أو ثالثة إليها أو النظام الحلقي‎ Ye
الإشارة إلى نقطة إضافة ‎dima‏ على سبيل المثال : ‎YAV.‏
ءا ‎cyclohexen-3-yl-6-yl, cycloprop-1-yl-2-yl, and cyclobuten-4-yl,‏ فمن المقصود أن مجموعات ‎cycloalkyl‏ مجموعات هذه يمكنها أن ترتبط بجزءٍ ‎AT‏ واحد على الأقل عند أي نقطة إضافة متاحة. تشتمل أمثلة مركبات ‎cycloalkyl‏ التي بها حلقة ثانية أو ثالثة مضافة إلى الحلقة أو النظام الحلقي ‎ring system ©‏ بطريقة ‎spiro‏ على سبيل المثال لا ‎andl‏ على؛ ‎AS ¢‏ ‎Bohs Hers Ax ord‏ ‎7S,‏ > ’ ~~ و 0 ’ 9 ‎Z| ZF , and =‏ _— يشير المصطلح ‎cycloalkylalkyl"‏ إلى ‎cycloalkyl‏ يرتبط من خلال ‎alkyl‏ يشير المصطلح "حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ أو "حلقي غير متجانس” إلى مجموعة عطرية أو غير عطرية بها ‎٠‏ استبدال اختياري؛ مشبعة ‎LK‏ أو غير مشبعة؛ والتي تكون؛ على سبيل المثال؛ أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ به من ؛ إلى ‎١‏ ذرات» أو ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ به من ‎١‏ إلى ‎١١‏ أو نظام ثلاثي الحلقة ‎tricyclic ring system‏ به من ‎٠١‏ إلى ‎١5‏ ذرة يشتمل على الأقل على ذرة غير متجانسة 0 واحدة على الأقل في حلقة الكربون التي تشتمل على الأقل على ذرة كربون في الحلقة. تشتمل كل حلقة من الحلقات غير المتجانسة على )0 ؟ أو “ من الذرات غير المتجانسة ‎Ye‏ التي تم اختيارها من ‎SO GN‏ حيث أن الذرات غير المتجانسة 17 و5 يمكن أكسدتها بشكل اختياري ويمكن تحويل ‎N‏ غير المتجانسة على نحو اختياري إلى رباعية ‎quaternized BS‏ يمكن إضافة ‎Adal)‏ غير المتجانسة ‎heterocycle‏ من خلال أي ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‏أوذرة كربون من الحلقة. ‎YAY.‏
- yy = ‏الحلقية غير‎ monocyclic heterocycles ‏تشتمل أمثلة المجموعات أحادية الحلقة غير المتجانسة‎ : ‏المتجانسة 05 على سبيل المثال لا الحصر؛ على‎ pyrrolidinyl; pyrrolidinylyl; pyrrolyl; pyrrolylyl; indolyl; indolylyl; pyrazolyl; pyrazolylyl; oxetanyl; oxetanylyl; pyrazolinyl; pyrazolinylyl; imidazolyl; imidazolylyl; imidazolinyl; imidazolinylyl; imidazolidinyl; imidazolidinylyl; oxazolyl; oxazolylyl; oxazolidinyl; oxazolidinylyl; isoxazolinyl; isoxazolinylyl; isoxazolyl; isoxazolylyl; thiazolyl; thiazolylyl; thiadiazolyl; thiadiazolylyl; thiazolidinyl; thiazolidinylyl; isothiazolyl; isothiazolylyl; isothiazolidinyl; isothiazolidinylyl; furyl; furylyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrofurylyl; thienyl; thienylyl; oxadiazolyl; oxadiazolylyl; pipetidinyl; piperidinylyl; piperazinyl; piperazinylyl; 2-oxopiperazinyl; 2- oxopiperazinylyl; 2-oxopiperidinyl; 2-oxopiperidinylyl; homopiperazinyl; homopiperazinylyl; 2-oxohomopiperazinyl; 2-oxohomopiperazinylyl; 2-oxopyrrolidinyl; 2-oxopyrrolidinylyl; 2-oxazepinyl; 2-oxazepinylyl; azepinyl; azepinylyl; 4-piperidinyl; 4- piperidinylyl; pyridyl; pyridylyl; N-oxo-pyridyl: N-oxo-pyridylyl; pyrazinyl; pyrazinylyl; pyritAdinyl; pyrimidinylyl; pyridazinyl; pyridazinylyl; tetrahydropyranyl; tetrahydropyranylyl; morpholinyl; morpholinylyl; thiamorpholinyl; thiamorpholinylyl; 1,3-dioxolanyl; 1,3-dioxolanylyl; tetrahydro-1, 1 -dioxothienyl; tetrahydro-1, 1- dioxothienylyl; dioxanyl; dioxanylyl; isothiazolidinyl; isothiazolidinylyl; thietanyl; thietanylyl; thiiranyl; thiiranylyl; triazinyl; triazinylyl; triazolyl; and triazolylyl.
XY.
YAY.
‎yy -‏ - تشتمل أمثلة المركبات ثنائية الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclics‏ /المركبات الحلقية غير المتجانسة ‎cheterocyclics‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ على:
‎benzothiazolyl; benzothiazolylyl; benzoxazolyl; benzoxazolylyl; benzothienyl; benzothienylyl; benzodioxolyl; benzodioxolylyl; quinuclidinyl; quinuclidinylyl; quinolinyl; quirdlinylyl; quinolinyl-N-oxide; quinolinylyl-N-oxide; tetrahydroisoquinolinyl; tetrahydroisoquinolinylyl; isoquinolinyl; isoquinolinylyl; benzimidazolyl; benzimidazolylyl; benzopyranyl; benzopyranylyl; indolizinyl; indolizinylyl; benzofuryl; benzofurylyl; chromonyl; chromonylyl; coumarinyl; coumarinylyl; cinnolinyl; cinnolinylyl; quinoxalinyl; quinoxalinylyl; indazolyl; indazolylyl; pyrrolylpyridyl; pyrrolylpyridylyl; furytpyridinyl; furylpyridinylyl; dihydroisoindolyl; dihydroisoindolylyl; dihydroquinazolinyl; dihydroquinazolinylyl; benzisothiazolyl; benzisothiazolylyl; benzisoxazolyl; benzisoxazolylyl; benzodiazinyl; benzodiazinylyl; benzofurazanyl; benzofurazanylyl; benzothiopyranyl; benzothiopyranylyl; benzotriazolyl; benzotriazolylyl; benzopyrazolyl; benzopyrazolylyl; dihydrobenzofuryl; dihydrobenzofurylyl; dihylfobenzothienyl; dihydrobenzothienylyl; dihydrobenzothiopyranyl; dihydrobenzothiopyranylyl; dihydrobenzopyranyl; dihydrobenzopyranylyl; indolinyl; indolinylyl; indazolyl; indazolylyl; isochromanyl; isochromanylyl; isoindolinyl; isoindolinylyl; naphthyridinyl; naphthyridinylyl; phthalazinyl; phthalazinylyl; piperonyl; piperonylyl; purinyl; purinylyl; quinazolinyl; quinazolinylyl; tetrahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinylyl; thienofuryl; thienofurylyl; thienopyridyl; thienopyridylyl; thienothienyl; and thienothienylyl.
‎YAY.
يشير مصطلح ‎"heterocycloalkyl’‏ إلى ‎cycloalkyl‏ مشبع أو غير مشبع والذي يتم فيه استبدال ذرة كربون واحدة في الحلقة (وأي ذرات ‎hydrogen‏ مرتبطة بها) بشكل مستقل بذرة غير متجانسة 00 واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎NO‏ ‏يشير مصطلح ‎"heterocycloalkylalkyl’‏ إلى ‎heterocycloalkyl‏ يرتبط من خلال والة. © يشير مصطلح ' ‎"alkenyl‏ إلى سلسلة مستقيمة أو متفرعة من شق ‎hydrocarbon‏ يحتوي على ما بين ؟ إلى ‎١7‏ ذرة كربون وواحدة على الأقل من الروابط المزدوجة كربون - كربون. تشتمل مركبات ألكينيل حلقي ‎exemplary alkenyls‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ على؛ ‎ethenyl‏ ‏وانزالة. يشير المصطلح ‎"cycloalkenyl‏ إلى ألكينيل حلقي ‎.cyclized alkenyl‏ يشير المصطلح ‎"alkyl cycloalkenyl”‏ إلى ‎cycloalkenyl‏ يرتبط من خلال ‎-alkyl‏ ‎٠‏ يشير المصطلح ‎"arylalkenyl‏ إلى ‎aryl‏ يرتبط من خلال ‎-alkenyl‏ ‏يشير المصطلح ‎"alkenyl"‏ إلى سلسلة مستقيمة أو متفرعة من شق ‎hydrocarbon‏ يحتوي على على ما بين ؟ إلى ‎١١‏ ذرة كربون ورابطة مزدوجة واحدة على الأقل كربون - كربون. تشتمل مركبات ألكينيل حلقي ‎exemplary alkenyls‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎ethynyl «de‏ ‎-butynyl 5‏ ‎ui Vo‏ المصطلحات " ‎halogen‏ " و ‎"halo"‏ إلى ‎.iodine 5 «fluorine «bromine «chlorine‏ يشير المصطلح ‎"haloalkyl‏ إلى ‎alkyl‏ يرتبط بذرة ‎halogen‏ واحدة أو ذرات متعددة من ‎halogen‏ ‏تشتمل أمثلة ‎haloalkyl‏ التي تحتوي على ذرات متعددة من 0810880 على سبيل المثال لا الحصر؛ على؛ ‎.CF5— CHCl,—‏ ‎YAY.‏
يشير المصطلح " ‎amino‏ " سواء تم استخدامه بمفرده أو في شكل لاحقة أو بادئة؛ إلى شقوق لها الصيغة العامة -"14898 ‎oo‏ حيث “18 و8 يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ أو شق ‎hydrocarbon‏ ‏يشير المصطلح ‎aminoalkyl‏ إلى ‎amino‏ يرتبط من خلال ‎alkyl‏ ‏© يشير المصطلح ‎alkoxy”‏ سواء تم استخدامه بمفرده أو في شكل لاحقة أو بادئة؛ إلى شقوق لها الصيغة العامة كير حيث يتم اختيار ‎R€‏ من شق ‎-hydrocarbon‏ تشتمل أمثلة مركبات ‎«alkoxy‏ ‏على سبيل المثال ¥ الحصرء ‎«propoxy ethoxy methoxy «le‏ 0م5000 ‎<butoxy‏ ‎«allyloxy «cyclopropylmethoxy <isobutoxy «t-butoxy‏ و ‎-propargyloxy‏ ‏يشير المصطلح ' ‎"alkoxyalkyl‏ إلى ‎alkoxy‏ يرتبط من خلال ‎-alkyl‏ ‎Ve‏ يشير المصطلح ‎"hydroxyalkyl’‏ إلى ‎hydroxy‏ يرتبط من خلال ‎alkyl‏ يشير المصطلح ‎‘carbonyl’‏ ‏إلى ‎C=0)‏ ‏يشير المصطلح ‎"alkylcarbonyl’‏ إلى ‎alkyl‏ يرتبط من خلال ‎carbonyl‏ ‏يشير المصطلح ‎"carbonylalkyl'‏ إلى ‎carbonyl‏ يرتبط من خلال ‎-alkyl‏ ‏يشير المصطلح " ‎aminocarbonylalkyl‏ " إلى ‎amino‏ يرتبط من خلال ‎-carbonylalkyl‏ ‎٠‏ يشير المصطلح ‎“sulfinyl”‏ إلى (0-)5. يشير المصطلح ‎alkylsulfiny]‏ إلى ‎alkyl‏ يرتبط من خلال ‎-sulfinyl‏ ‏يشير المصطلح ‎“cyano”‏ إلى ‎CN‏ ‎YAV.‏
ض - 0 تشير العبارة "بها استبدال اختياري” إلى إما إلى المجموعات؛ أو الصيغ البنائية ‎optimized‏ ‎Sl «structures‏ الجزيئات ‎molecules‏ التي بها استبدال بواحدة على الأقل من مجموعات الاستبدال عند أي موضع متاح 0 قابل للاستبدال وأيضاً ‎(le geal‏ الصيغ البنائية ‎optimized‏ ‏5؛ أو جزيئات ليس بها استبدال. © تشير العبارة "مركب له الصيغة 1ء أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎«Ais enantiomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات ‎cane‏ أو خلائط ‎"aie‏ تشير إلى قاعدة حرة من الصيغة ]؛ أو مزدوجات التجاسم من قاعدة حرة من ‎dual!‏ أو المتشاكلات من قاعدة حرة من الصيغة ]؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من الصيغة ‎dl‏ أملاح مقبولة صيدلانياً من متشاكلات لها الصيغة !؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من ‎٠‏ مزدوجات التجاسم التي لها الصيغة 1 و/أو خلائط من أي مما سبق. تشير العبارة "مركب له الصيغة ‎da‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط ‎ie‏ إلى قاعدة حرة من الصيغة ‎dla‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎cla‏ و/أو خلائط من أي مما سبق. تشير العبارة "مركب له الصيغة ‎db‏ الأملاح مقبولة صيدلانياً منه إلى قاعدة حرة من الصيغة ‎db‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎eb‏ و/أو خلائط من أي مما سبق. ‎Vo‏ تشير العبارة "مركب له الصيغة ‎cde‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغةه1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط ‎oie‏ ‏إلى قاعدة حرة من الصيغة ‎de‏ أو مزدوجات التجاسم من قاعدة حرة من الصيغة »1؛ أو متشاكلات من قاعدة حرة من الصيغة ‎de‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎dle‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من متشاكلات لها الصيغة ‎de‏ أملاح مقبولة صيدلانياً من مزدوجات التجاسم الصيغة ‎de‏ ‎٠‏ و/أو خلائط من أي مما سبق. ‎YAY.‏
_ Y +4 —_ في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع مركب له الصيغة أء أو مزدوجات التجاأسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منه؛ أو خلائط منه: 0
N 07
N
8 ‏بح‎ ‎5) ‎1 ‎: ‏حيث‎ © ¢Y وأ١ ‏عبارة عن‎ 10 theterocycloalkyl 0 «cycloalkyl <heteroarylaryl ‏عبارة عن‎ A : 11 ‏بشكل مستقل عبارة عن‎ RN ‏أو 60 تكون كل‎ cf oF YO) ‏عبارة عن‎ « aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C 1-Cealkyl,
Cs-Cealkenyl, C;-Cocycloalkenyl, C»-Cgalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR°C(=O)R®, -NHS(O),R’, ~C(=O)NR'R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (—OH); «arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl cheteroaryliaryl ‏عبارة عن‎ RZ ‏تكون‎ ‏استبدال اختياري بواحد‎ R? ‏اولادانواادما»ان؛ حيث يكون ب‎ i carylalkenyl <heteroarylalkyl scycloalkyl ‏على الأقل من‎ ٠
YAV.
‎YV -‏ - تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎tH‏ ‎~NHC,.Calkyl, or ~N(C, Calkyl),‏ ,ن«ه؟الهم. © ,انوللةم©-© .إاء أو لكاو 11 من مجموعة ‎NR*C(=0)R>-‏ تأتي ‎las‏ لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎of‏ © أو + ذرات ‎les‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 ‎N35‏ ‏05 يثم اختيار كل من ‎RY‏ و85 من 11 و ‎eC Cealkyl‏ أو ‎SINR’ RY‏ تم ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون “8 عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎R? (i‏ عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎Xy‏ ‏2 7 ‎L v.‏ ‎٠‏ حيث ‎X‏ عبارة عن © أول1 ول ‎JSR"‏ منهما على حدة عبارة عن ‎‘Cioaoalkyl 51H‏ ‎N (i‏ و82 تأتيان ‎Tee‏ عندما تكون “18 غير موجودة؛ و ‎A (iii‏ عبارة عن ‎phenyl 182 «phenyl‏ ليس به استبدال. في جانب ‎AT‏ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎dl‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ أو ‎٠‏ المتشاكلات ‎(aie enantiomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منه؛ أو خلائط منه: ‎YAY.‏
0
N 7
N
Sor Ne m R
R 1 8) 1 : ‏حيث‎ ‎¢heterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl <heteroaryl «aryl ‏عبارة عن‎ A oY وأ١ ‏عبارة عن‎ m 0 ‏أو‎ cf YY) ‏عبارة عن‎ « © : 11 ‏مستقل عبارة عن‎ JSR! ‏تكون كل‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, ‏بولقو‎ ‎Cy-Cealkenyl, C;-Cocycloalkenyl, C,-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR*R’>, —-NHC(=O)R’, —-C(=0)NR’R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (—OH); «arylalkyl <heterocycloalkyl alkyl «cycloalkyl cheteroaryliaryl ‏تكون »© عبارة عن‎ ‏حيث يكون بثع استبدال اختياري بواحدة‎ ¢cycloalkylalkyl 0 «arylalkenyl <heteroarylalkyl scycloalkyl ‏على الأقل من‎
YAY.
تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎—NHC,.Cealkyl‏ وتلق باتوللقع» أو ‎—N(C,.Cqalkyl),‏ أو تكون "و14 من مجموعة -0(83-)10110 تأتيان معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic‏ ‏ع« بها ؛؛ © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من © ول؛و © يتم اختيار كل من" وت من ‎H‏ واتولاقوع ‎Ns R® «R* sl‏ التي تم إضافتهما إليها تأتيان معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها 4؛ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎Ny O‏ بشرط أنه عندما تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن أريل ألكيل غير المتجانس ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎x N‏ ‎a‏ ‏5 7 ‎C‏ ‏ ‎R‏ ‎٠‏ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎NSO‏ و8 و8 كل منهما على حدة عبارة عن ‎Craoalkyl 51H‏ في جانب آخر أيضاًء يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎J‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهء أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة! أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها: 0 ‎N 7‏ ‎N‏ ‎Ne‏ ا ‎m R‏ ‎R?‏ ‏)"8 ‎I Vo‏ ‎YAV.‏
ا حيث : ‎A‏ عبارة عن ‎¢heterocycloalkyl sl «cycloalkyl heteroaryl «aryl‏ ‎m‏ عبارة عن ‎YS‏ ‏1 عبارة عن اء ‎cf YY‏ أو ¢0 © تكون كل '8 بشكل مستقل عبارة عن 11 : ‎aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Cqalkyl,‏ ‎C,-Cealkenyl, Cs-Ceeycloalkenyl, Co-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl.‏ ‎aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, |‏ ‎alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR°C(=0)R®, -NHS(O),R?, ~C(=O)NR’R’, alkoxy,‏ ‎halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (~OH);‏ ‎RZ;‏ عبارة عن ‎<heteroarylalkyl «arylalkyl cheterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl‏ ‎dua ¢cycloalkylalkyl sf «arylalkenyl‏ يكون ب182 استبدال ‎lal‏ بواحدة على الأقل من ‎¢tcycloalkyl‏ ‏تكون ‎se R®‏ عن بل ‎«Ci.Caalkyl, C,.Cealkoxy, -NHC, Cealkyl, or ~N(C,.Calkyl)y‏ أو ‎VO‏ تيو 31 من مجموعة ‎NRC(=0)R’~‏ تأتيان معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4» © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎NO‏ ‏يتم اختيار كل من 87و85 من ‎H‏ واوللةم©.©؛ أو “8 87 و21 التي تم إضافتهما إليها تأتيان ‎Tae‏ لتكوين حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم ‎YAV.‏
اختيارها من ‎ON‏ و تكون ‎RS‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎R? (i‏ عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن أريل ألكيل غير المتجانس ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‏ا ‎R‏ ‎rR"‏ ‏حيث تكونل عبارةٍ عن © أو 11 ‎R's‏ و"8 كل منهما على حدة عبارة عن ‎H‏ أو ‎‘Craoalkyl‏ ‎(ii ©‏ تكون «« عبارة عن ‎oY‏ 182 لا تكون الإ0060؛ و ‎N (iii‏ وثع تأتيان معاً وتكون ‎R®‏ غير موجودة. في جانب آخر ‎laf‏ يوفر الاختراع مركبات لها الصيغة 18 أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء أو خلائط منها 2ج م ‎N A m‏ و 0 0 َ 18 ‎Ve‏ حيث : ‎A‏ عبارة عن انصق ‎«cycloalkyl «heteroaryl‏ أو ‎theterocycloalkyl‏ ‎Hem‏ عن ١أو‏ ؟؛ ‎YAY.‏
‎ry‏ ا « عبارة عن ‎١‏ 7 7 4 أو 0 تكون كل ' بشكل مستقل عبارة عن 11 : ‎aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, © Cealkyl,‏ ‎C,-Cealkenyl, C;-Cgcycloalkenyl, C,-Cgalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,‏ ‎amifocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano,‏ ‎alkylsulfinyl, haloalkyl, NR*R®, -NR°C(=0)R’, -NHS(O),R*, ~C(=O)NR*R’, alkoxy,‏ ‎halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (-OH);‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎«arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl <heteroaryliaryl‏ ‎«arylalkenyl <heteroarylalkyl‏ أو ‎¢cycloalkylalkyl‏ ‎٠‏ حيث يكون ‎R%‏ استبدال اختياري بواحدة على الأقل من ‎tcycloalkyl‏ ‏تكون 83 عبارة عن تل ‎-NHC,.Cyalkyl, or ~N(C,.Cealkyl),‏ نؤده؟القمع.© ‎«C1.Cealkyl,‏ أو ‎R’®‏ و ‎N‏ من ‎NRC(=O)R*~‏ تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 ‎N35‏ ‏يتم اختيار كل منك ‎RY sR‏ من 11 واوالهم.© ‎«Re‏ 187 و21 التي تم ربطهما بها معاً لتكوين ‎VO‏ حلقة غير متجانسة بها 4؛ © أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون ‎R®‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎R? (i‏ عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎Y heteroarylalkyl‏ يكون ‎YAV.‏
‎ry _‏ — ‎X‏ ‎Ny‏ ‎R‏ ‎Re‏ ‏حيث ‎X‏ ‏عبارة عن © ‎NST‏ و8 و"8 كل منهما على حدة عبارة عن ‎‘Crapalkyl sl H‏ ‎RS N (ii‏ تأتيان ‎bee‏ وتكون 8 غير موجودة؛ و 2 0 تكون م عبارة عن 0118071 ولا تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎phenyl‏ ليس به استبدال. وفي جاتب آخرء يوفر الاختراع المركبات التي لها الصيغة ‎dla‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: 2ج ص ‎N‏ ‎um, N A m‏ 51 ‎I‏ ‏0 ‏نَّ ‏18 ‏حيث : ‎٠‏ للم عبارة عن تصق ‎¢theterocycloalkyl 0 «cycloalkyl cheteroaryl‏ ٍِ ‎ple m‏ عن ١أو‏ ؟؛ 1 عبارة عن ء ‎VY‏ &¢ أو 2 وتكون كل أي بشكل مستقل عبارة عن !1 : ‎YAY.‏
دوم - ‎aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl. cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, 0 Cealkyl,‏ ‎Co-Cealkenyl, Cs-Cecycloalkenyl, C,-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,‏ ‎aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano,‏ ‎-NHC(=0)R?, ~C(=O)NR'R®, alkoxy, halogen,‏ بتعلا ‎alkylsulfinyl, haloalkyl,‏ ‎alkyfcarbonyl, or hydroxy (—OH);‏ وتكون ‎330eR?‏ عن ‎«arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl cheteroaryliaryl‏ ‎carylalkenyl <heteroarylalkyl‏ أو ‎dus cycloalkylalkyl‏ يكون ‎R%‏ استبدال اختياري بواحدة على الأقل من ‎scycloalkyl‏ ‏تكون ث8 عبارة عن تل ‎C,.Cealkoxy, -NHC).Cgalkyl, or -N(C.Cealkyl)s‏ ,الؤوالةم©.-,©» أو ‎٠‏ 83و ‎N‏ من مجموعة -0(83-)10110 تأتيان معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎of‏ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 وا!؛ و يتم اختيار كل من ‎RY‏ و من 11 ‎CCaalkyls‏ ؛ ‎«RY‏ 87 و21 التي تم ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم ‎Yo‏ اختيارها من 0 ‎‘Ny‏ ‏بشرط أنه عندما ‎R755‏ عبارة عن ‎<heteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎Ny‏ ‏م ‏2 7 0 ‎YAV.‏
— م 7 —_ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن © أو 11 و18 و"8 كل منهما على حدة عبارة عن 11 أر أوالةو:.0. في جانب ‎dad al‏ يوفر الاختراع المركبات التي لها الصيغة ‎da‏ أو أملاح مقبولة صيدلانياً ‎(die‏ أو خلائط منها: 2 صم حم الهلا 0 ,1 0 ني 18 0 حيث : ّ ¢theterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl c<heteroaryl ‏عبارة عن انصق‎ A ‏أو ؟؛‎ ١ ‏عبارة عن‎ 0 $0 ‏أو‎ 6 VY) ‏عبارة عن‎ n : 11 ‏تكون كل ا بشكل مستقل عبارة عن‎ aryl) heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C;.Cealkyl,
Cy-Cealkenyl, C;-Ceeycloalkenyl, Co-Cesalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR®C(=0)R®, -NHS(O),R?, ~C(=O)NR'R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (OH); yo
YAV.
١ <heteroarylalkyl «arylalkyl :heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl ‏وتكون 83 عبارة عن‎ ‏استبدال اختياري بواحدة على الأقل‎ RT ‏ب‎ 0 Cus seycloalkylalkyl ‏أو‎ carylalkenyl ¢cycloalkyl ‏,انوالةونا .رن أو‎ Ci.Cealkoxy, -NHC.Cgalkyl, or =N(C.Cgalkyl); ‏تكون 3ج عبارة عن لا‎ © 4 ‏بها‎ heterocyclic ring ‏تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة‎ NR°C(=O)R*= ‏من‎ N ‏ليو‎ © ‘Ns 0 ‏من‎ ial ‏واحدة على الأقل تم‎ heteroatom ‏أو 7 ذرات وبها ذرة غير متجانسة‎ ‏التي تم إضافتهما إليها يأتون‎ Ny 87 8* ‏؛ أو‎ CpCaalkyl s H ‏و85 من‎ RY ‏يتم اختيار كل من‎ ‏معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها ؛؛ © أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم‎ ‏عبارة عن !1 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون‎ RO ‏و تكون‎ ON ‏اختيارها من‎ ‏لا يكون‎ heteroarylalkyl ‏فإن‎ cheteroarylalkyl ‏)2ع عبارة عن‎ ٠
X
AY
8 7 5, 0
R
X ‏حيث‎ ‎‘Ciaoalkyl 51 H ‏و8 و"8 كل منهما على حدة عبارة عن‎ NSO ‏عبارة عن‎ ‏و‎ methyl ‏فإن 182 لا تكون‎ ١ ‏تكون «« عبارة عن‎ (i ‏تأتيان معاً وتكون 8 غير موجودة.‎ ROG N (i VO
YAY.
١7 = ‏يوفر الاختراع مركب له الصيغة 15 أو ملح مقبول صيدلانياً منهء أو‎ lad AT ‏في جانب‎ : ‏خلائط منه‎ 2 ‏م‎ N ‏ص‎ ‎6) N A m 0 8:
Ib : ‏حيث‎ ‎theterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl <heteroaryliaryl ‏م عبارة عن‎ © ‏عبارة عن ١أو ؟؛‎ « 0 ‏أو‎ 4 YY) ‏عبارة عن‎ « : 11 ‏مستقل عبارة عن‎ JSR! ‏تكون كل‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Csalkyl,
C,-Cgalkenyl, C;-Cycycloalkenyl, C,-Csalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR*R®, -NR®°C(=O)R?, -NHS(0),R?, -C(=O)NR*R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (—OH); «arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl cheteroarylcaryl ‏عبارة عن‎ R? ‏وتكون‎ ‏حيث تكون بها استبدال اختياري بواحدة‎ scycloalkylalkyl ‏أى‎ «arylalkenyl <heteroarylalkyl ٠ ¢cycloalkyl ‏على الأقل من‎
YAY.
‎YA —-‏ - تكون ‎RP‏ عبارة عن كل ‎Cealkyl, C,.Cealkoxy, -NHC, Cqalky!‏ رن أو ‎«=N(C,.Cealkyl)s‏ أو 3 و ‎N‏ من مجموعة ‎NR®C(=0)R’~‏ تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من © ‎‘N‏ ‏© يتم اختيار كل من و85 من ‎H‏ و اوالةم©.© ؛ أو ‎R® GR?‏ و11 التي تم ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ 0 أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون ‎RE‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎R® (i‏ عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‏يا ‏8 ‎Cc‏ ‏1 1 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن 0 أو11 ‎R's‏ و"8 كل منهما على حدة عبارة عن 11 ‎sl‏ أوالقو0؛ ‎(i‏ و11 ولع تأتيان ‎be‏ وتكون 88 غير موجودة؛ و ‎(iii‏ تكون م عبارة عن 8071م ولا تكون 18 عبارة عن ‎phenyl‏ ليس به استبدال. في نموذج ‎ad Al‏ يوفر ‎١‏ لاختراع مركب له الصيغة ‎db‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ‎Ve‏ خلائط منه: ‎٠‏ لا
0 a — ‏2ج‎ ‏م‎ N 2 © N ‏للب‎ m 0 8
Ib : ‏حيث‎ ‎theterocycloalkyl 0 «cycloalkyl <heteroarylcaryl ‏عبارة عن‎ A ‏عن ١أو 7؛‎ ple m ‏أو ؛‎ of JOY ءا١ ‏عبارة عن‎ « © : 11 ‏وتكون كل 18 بشكل مستقل عبارة عن‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Cgalkyl,
C,-Cealkenyl, C;-Cecycloalkenyl, C,-Coalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R®, -NR°C(=O)R’, -NHS(0),R?, ~C(=0)NR‘R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (—OH); <heteroarylalkyl «arylalkyl cheterocycloalkyl alkyl «cycloalkyl ‏وتكون2» عبارة عن‎ ‏استبدال اختياري بواحدة على الأقل من‎ R? ‏يكون ب‎ dua scycloalkylalkyl ‏أى‎ «arylalkenyl tcycloalkyl
Vo
YAY.
— , & _ تكون ‎R’‏ عبارة ‎«-NHC i-Cealkyl «C.Cealkoxy «C.Cealkyl He‏ أو ‎«r(C1.Cealkyl)N—‏ أو ‎N sR?‏ من ‎ol NR’C(=O)R’-‏ معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 5 أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 ‎(N35‏ ‏يتم اختيار كل من ‎RY‏ ود185 من 11 وانوللةم©.,©؛ أوة8» ‎R®‏ و21 التي تم ربطهما بها ‎baa‏ لتكوين © حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون “8 ‎Ble‏ عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎(i‏ ثم عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‘ ‎Xy‏ ‏8 ‏ ‎be‏ ‎٠‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن © أو11 ‎R's‏ و8 كل منهما على حدة تكون ‎‘Croalkyl sl H‏ ‎(ii‏ وتكون ‎m‏ عبارة عن ‎١‏ لا تكون 18 عبارة عن 016171؛ و ‎N (iii‏ و83 تأتيان ‎clas‏ وتكون ‎RE‏ غير موجودة. في جاتب ‎Lal] Al‏ يوفر | لاختراع مركب له الصيغة ‎«Ib‏ أو ملح مقبول ‎Aa‏ لانياً ‎Ade‏ أو خلائط منه: 2 و ‎N‏ م ‎N A 7‏ )* 0 8 ‎١ n‏ ‎Ib‏ ‎YAY.‏
: ‏حيث‎ ‎theterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl <heteroaryl «aryl ‏عبارة عن‎ A ‏عبارة عن ١أو ؟؛‎ « £0 ‏أو‎ ef YY ‏عبارة عن ء‎ 1 : 11 ‏وتكون كل اج بشكل مستقل عبارة عن‎ © aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Cgalkyl,
Ca-Cealkenyl, Cs;-Cocycloalkenyl, C,-Cgalkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR‘R’ ~NHC(=0)R’, ~C(=O)NR*R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (-OH); «arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl cheteroarylearyl ‏عبارة عن‎ R? ‏وتكون‎ ‏حيث يكون ب83 استبدال اختياري بواحدة‎ ¢cycloalkylalkyl ‏أى‎ «arylalkenyl <heteroarylalkyl scycloalkyl ‏على الأقل من‎ «—N(C,.Cgalkyl), sl «alkyl -NHC-Cs «C; Cealkoxy ‏عبارة عن تل لايع‎ R¥ ‏تكون‎ ‎heterocyclic ‏من مجموعة -0(83-)10110 تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة‎ N ‏و‎ RP ‏أو‎ ١٠5 ‏واحدة على الأقل تم اختيارها من‎ heteroatom ‏أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة‎ © of ‏بها‎ ring $¢NsO
YAV.
يتم اختيار كل منج ودع من 11 واوللةم©.,© ¢ ‎NS RY «RY‏ التي تم ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4؛ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‏واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 ‎N35‏ ‏بشرط أنه عندما تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎<heteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون 7 ‎Sy‏ ‎i.‏ ‎AN 2,‏ ‎Cc‏ ‏0 1 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن 0 ‎NI‏ وا و8 كل منهما على حدة ‎SH‏ انطلقو,0. في جانب ‎Lad Al‏ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎cde‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منك أو | لأملاح المقبولة صيد لانياً التي لها الصيغة ‎Ic‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منه؛ أو خلائط منه: 0 ‎N 7‏ ‎N‏ ‎Ne‏ ا 1ج أ ‎١ n‏ ‎Ic‏ ‎A :‏ عبارة عن ابنصفق ‎theterocycloalky! 0 «cycloalkyl <heteroaryl‏ ‎m‏ عبارة عن ١أو‏ ؟؛ ‎YAY.‏
ا — ‎n‏ عبارة عن ك كت كت ‎cf‏ أو 5 تكون كل !8 بشكل مستقل عبارة عن 11 : ‎aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Cgalkyl,‏ ‎Ca-Cealkenyl, C3-Ceeycloalkenyl, C,-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl,‏ ‎amifocarbonylaikyl, heterocycle, arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl,‏ ‎heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR®C(=0)R’, -NHS(0O),R’,‏ ‎~C(=0)NR'R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (~OH);‏ وتكون 12 ‎He‏ عن ‎«arylalkyl cheterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl <heteroarylearyl‏ ‎scycloalkylalkyl sf «arylalkeny! <heteroarylalkyl‏ حيث يكون ب83 استبدال اختياري بواحدة ‎٠‏ على الأقل من ‎‘cycloalkyl‏ ‏تكون 3ع عبارة عن لل ‎«C;.Cealkyl‏ توطلق0.ر©؛ ‎-NHC,-Calkyl‏ أو ولانوالةم1)0.0- أو ثم و ‎N‏ من مجموعة ‎NROC(=O)R’-‏ تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎of‏ © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 و8؛ يتم اختيار كل من*8 و85 من ‎H‏ والاالةم©.© ؛ ‎NS RRS‏ التي تم ربطهما بها معاً لتكوين ‎٠5‏ حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون ‎RE‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎(i‏ 14 و8 تأتيان معاً؛ فإن 8 تكون غير موجودة؛ و ‎YAV.‏
— ¢ ‏اج‎ ‏به استبدال.‎ phenyl ‏لا تكون‎ R® ‏فإن‎ «phenyl ‏عبارة عن‎ A (ii ‏أو‎ diastereomers ‏يوفر الاختراع مركب له الصيغة ع1؛ أو مزدوجات التجاسم‎ dad ‏في نموذج آخر‎ ‏لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات‎ ١ ‏أو‎ «ai enantiomers ‏المتشاكلات‎ ‏أو خلائط منه:‎ cate ‏التجاسم أو المتشاكلات‎ 0
N 07
N
Yr ‏ب‎ ‏1ج‎ ‎7.) ‎Ic ‎¢theterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl <heteroarylearyl ‏عبارة عن‎ A $0 ‏أو‎ ef VY ‏عبارة عن‎ ney وأ١ ‏عن‎ Sle 1 : 11 ‏مستقل عبارة عن‎ JSR! ‏تكون كل‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, C,.Cgalkyl,
C»-Cgalkenyl, C3-Cgcycloalkenyl, Co-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR*R’, ‏,روح كع‎ -NHS(O),R’, ~C(=0)NR*R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (~OH); <heteroarylalkyl «arylalkyl cheterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl ‏تكونثع عبارة عن‎ ١٠
YAY.
اج ‎«arylalkenyl‏ أو ‎«cycloalkylalkyl‏ حيث يكون ب182 استبدال اختياري بواحدة على الأقل من ‎¢cycloalkyl‏ ‏تكون ‎RP‏ عبارة عن 11 ‎“N(Ci.Caalkyl)y sl «C\Caalkyl, C;.Coalkoxy, NHC, Calkyl‏ أو تج و ‎N‏ من ‎NRC(=0)R*~‏ تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © © أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من © ولا؛ و يتم اختيار كل من ‎RY‏ 85 من ‎Cp Caalkyls H‏ ¢ أو ‎RY‏ 87 و11 التي تم ربطهما بها ‎lee‏ ‏لتكوين حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ 5 أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎¢N‏ و تكون ‎RO‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تكون ‎sem )١ ٠‏ عن ؟» فإن 182 لا تكون ‎stmethyl‏ ‎(i‏ عندما تأتي ‎RIN‏ معاً؛ فإن 8 تكون غير موجودة. فى جانب آخر ‎Qa‏ يوفر الاختراع مركب له الصيغة ‎cdo‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎Io‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منه؛ أو خلائط منه: 0 7" ‎N‏ ‏بح ‎Yr‏ ‏1ج ‎n \o‏ ( ‎Ie‏ ‎YAV.‏
— $ 4 theterocycloalkyl ‏أو‎ «cycloalkyl ‏عبارة عن صف تصقضعاعط‎ A 2 ‏عبارة عن ك تء كا أو‎ 1 : ]1 ‏مستقل عبارة عن‎ JGR ‏تكون كل‎ © aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, 0 ‏بانوالقون‎ ‎C,-Cealkenyl, C;-Cycycloalkenyl, C,-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkyl, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR*R’, -NHC(=O)R?, -C(=O)NR"R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (OH); «arylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl cheteroarylcaryl ‏عبارة عن‎ R? ‏تكون‎ ‏استبدال اختياري بواحدة‎ R? 2 ‏حيث يكون‎ ¢cycloalkylalkyl 0 «arylalkenyl cheteroarylalkyl scycloalkyl ‏على الأقل من‎ ‏أو‎ «~N(C1.Cealkyl), sl «C,.Cealkyl, C|.Cealkoxy, -NHC.Cealkyl ‏تكون 3ج عبارة عن تك‎ heterocyclic ring ‏غير متجانسة‎ dala ‏تأتيان معا لتكوين‎ NHC(=O)R?- ‏من مجموعة‎ N ‏لعو‎ 5 0 ‏واحدة على الأقل تم اختيارها من‎ heteroatom ‏أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة‎ 5 of ‏بها‎ ‏وأ!؛ و‎
YAY.
يتم اختيار كل من ‎RY‏ و85 من ‎H‏ وانوللةم0.,© ؛ أو ‎NRT RY‏ التي تم ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4؛ © أو 7 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‏واحدة على } لأقل ثم اختيارها من © ‎Nis‏ ‏في أحد النماذج؛ تكون م عبارة عن ‎-heterocycloalkyl 0 «cycloalkyl <heteroarylcaryl‏ في نموذج ثان؛ تكون م عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎-heteroaryl‏ ‏في نموذج ‎Al‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎aryl‏ ‏في نموذج ‎Al‏ أيضاًء تكون ‎A‏ عبارة عن ‎heteroaryl‏ ‏في نموذج ‎dad AT‏ تكونم عبارة عن ‎cycloalkyl‏ ‏في نموذج آخر أيضاًء تكون ‎A‏ عبارة عن ‎-heterocycloalkyl‏ ‎٠‏ في نموذج آخر أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن وو ىن و ص و0 6 و ‎CO‏ ٍ 0-0 0 م في نموذج ‎al‏ أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن ‎«pyridinyl «phenyl‏ أى ‎.pyrazolyl‏ ‏في نموذج ‎Al‏ أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن ‎«pyridin-3-yl «phenyl‏ أو ‎.pyrazol-4-yl‏ ‏في نموذج آخر أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن ‎phenyl‏ ‎YAV.‏
مع - في نموذج آخر أيضأة على ذلك نموذج تكون ‎A‏ حلا عن في نموذج ‎aT‏ أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن ض ) © في نموذج آخر أيضاً تكون ‎A‏ عبارة عن 0 في نموذج آخر ‎Lad‏ تكون ‎A‏ عبارة عن 0 0 0 في نموذج ثان؛ تكون ‎A‏ عبارة عن 0 ٍ علاوة على ذلك وفي نموج ‎Al‏ تكون ‎A‏ عبارة > ٍ وعلاوة على ذلك وفي نموذج آخر تكون ‎A‏ 1 2 لأ pyrazolyl ‏عبارة عن‎ A ‏في نموذج تكون‎ tH ‏في نموذج آخرء تكون كل 18 بشكل مستقل عبارة عن‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, 0. ‏بانوالقول‎ ‎C,-Cgalkenyl, C;-Cecycloalkenyl, C,-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amifocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R®>, —-NR®C(=O)R’, -NHS(0):,R’, ~C(=O)NR'R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (OH). : 1! ‏عن‎ ble ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاً؛ تكون كل 1 بشكل مستقل‎ aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, ‏رن‎ Cealkyl,
C»-Qgalkenyl, C;-Cocycloalkenyl, Co-Cealkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aminocarbonylalkyl, heterocycle, arylalkenyl, cycloalkenylalkyl, heterocycloalkyl, cyano, alkylsulfinyl, haloalkyl, NR'R’, -NR°C(=O)R’, —C(=O)NR’R’, alkoxy, halogen, alkylcarbonyl, or hydroxy (—~OH). «cyano «C .Cealkyl ¢heteroaryldH ‏بشكل مستقل عبارة عن‎ R' ‏وفي نموذج آخر أيضاً كل‎ .C(=O0)NR'R*= ‏-تعيرم تال أو‎ «NR®C(=0)R*- «<NRR® ¢halogen ‏والمملقط‎ © : 11 ‏بشكل مستقل عبارة عن‎ RY ‏أيضاًء تكون كل‎ AT ‏علاوة على ذلك وفي نموذج‎ ‏-تعرمح 0ك‎ (NR*R® halogen <halo ‏ور‎ alkyl «cyano ‏رن‎ alkyl «Cs.C-heteroaryl .C(=O)NR*R’- | (NHS(O),R*~
YAV.
- a. -
:Br ‏تل‎ methyl ‏تكون كل 1 بشكل مستقل عبارة عن كل‎ baad ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر‎ 3-methylimidazolidin-2-one, pyrrolidinyl-2-one, -NHS(O)®R?, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, cyano, ~C(=O)NR'R’, trifluoromethyl, or piperidinyl-2-one.
في نموذج آخر أيضاًء تكون كل ‎R'‏ بشكل مستقل عبارة عن بل ‎methyl‏ تل ‎Br‏ : ‎3-methylimidazolidin-1-yl-2-one, pyrrolidinyl-2-one, methane-sulfonamido, pyrrolidin-‏ ‎1-yl, pyrimidine-5-yl, pyrazol-4-yl, cyano, aminecarbonyl, trifluoromethyl, or piperidinyl-‏ ‎2-one.‏ ‏في نموذج آخر أيضاً؛ تكون كل أ بشكل مستقل عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ ‏وعلاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎clad‏ تكون كل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن 11. ‎٠‏ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء تكون كل أي بشكل مستقل عبارة عن أنولاةم0.0. في نموذج آخر ‎dla‏ تكون كل 1 بشكل مستقل عبارة عن ‎alkyl‏ صغير. علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء تكون كل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎methyl‏ ‏في نموذج آخرء تكون كل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎cyano‏ ‏في نموذج آخر ‎lad‏ تكون كل ا بشكل مستقل عبارة عن ‎.C1Cealkylsulfinyl‏ ‎٠‏ في نموذج آخر أيضاًء تكون كل ‎R'‏ بشكل مستقل ‎He‏ عن انوالةو©-,118100. في نموذج آخر ‎clad‏ تكون كل 1 بشكل مستقل عبارة عن ‎.C1.Cealkoxy‏ ‎YAV.‏
١ه‏ - في نموذج ‎AT‏ أيضاًء تكون كل ‎JSR!‏ مستقل عبارة عن ‎‘halogen‏ ‏في نموذج ثان» تكون كل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎-Ci-Cealkylcarbonyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎lad‏ تكون كل 18 بشكل مستقل عبارة عن ‎‘hydroxy‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎liad AT‏ تكون كل !1 بشكل مستقل عبارة عن ‎NRR®‏ ‏0 علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎laf‏ تكون كل أ بشكل مستفل عبارة عن ‎~NR°C(=O)R’‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎clay‏ تكون كل ‎JSR!‏ مستقل عبارة عن -0(118787-)0. علاوة على ذلك وفي نموذج ‎liad jal‏ تكون كل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة ‎R=‏ و(11115)0. علاوة على ذلك وفي نموذج ‎laf al‏ تكون عبارة عن ‎«alkyl «cycloalkyl <heteroaryl «aryl‏ ‎«arylalkenyl <heteroarylalkyl «arylalkyl <heterocycloalkyl‏ أو ‎cycloalkylalkyl‏ بشرط أنه ‎٠‏ عندما تكون82 عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎Ny‏ ‏م ‏1 ‏حيث تكون ‎X‏ عبارة عن © أو 37 و تكون ‎R"5R‏ كل منهما على ‎saa‏ عبارةٍ عن ‎Cipalkyl SIH‏ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎a‏ تكون “#عبارة عن : ‎YAV.‏
‎Y —‏ 0 ا ‎«arylalkenyl <heteroarylalky! carylalkyl <heterocycloalkyl «alkyl «cycloalkyl‏ أو ‎¢cycloalkylalkyl‏ ‏بشرط أنه عندما تكون 1 عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎Ny‏ ‏= ‎AN 2‏ ‎Cc‏ ‏ ‎me‏ ‏© حيث تكون ‎X‏ عبارة عن 0 أوا1 و و8 كل منهما على حدة عبارة عن ‎SH‏ توللة و-ر0. علاوة على ذلك وفي نموذج ‎La Al‏ تكون 2 عبارة عن 1نصي الصموعاعط ‎«cycloalkyl‏ ‏توللق ‎«arylalkenyl <heteroarylalky! <arylalkyl <heterocycloalkyl‏ أو ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎liad‏ تكون ‎R?‏ عبارةٍ عن ‎heterocycloalkyl calkyl «cycloalkyl‏ ‎٠‏ | اوللقائصة» ‎«arylalkenyl <heteroarylalkyl‏ أو ‎.cycloalkylalkyl‏ ‏في نموذج آخر أيضاً؛ تكون ع عبارة عن ‎aryl‏ ‏في نموذج آخر ‎clad‏ تكون 12 عبارة عن ‎heteroaryl‏ ‏في نموذج ‎lad aT‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎Lad‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ‎Vo‏ علاوة على ذلك وفي نموذج ‎Lal Al‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎.heterocycloalkyl‏ ‎YAY.‏
‎ov —‏ -— في نموذج آخرء تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎.arylalkyl‏ ‏في نتموذج ‎Al‏ 12 عبارة عن ‎cheteroarylalkyl‏ بشرط أنه عندما تكون ‎RP‏ عبارة عن : ‎<heteroarylalkyl‏ فإن ‎heteroarylalkyl‏ لا يكون ‎X‏ ‎Ny‏ ‎r‏ ‏5 ‏0 ‏ ‏© حيث ‎X‏ عبارة عن ‎sNSO‏ ‎JSR", '‏ منهما على حدة ‎.Cia0alkyl sl H‏ علاوة على ذلك وفي نموذج ‎Al‏ أيضاًء عندما تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎-arylalkenyl‏ ‏وعلاوة على ذلك وفي نموذج ‎Al‏ أيضاًء تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎-cycloalkylalkyl‏ ‏وفي نموذج ‎Al‏ « تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl si cycloalkyl‏ ‎٠‏ وفي نموذج ‎clad al‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎cycloalkyl C3.Cy‏ أو ‎C1.Caalkyl‏ + في نموذج ‎Al‏ أيضاًء تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ و0.ن. في نموذج آخرء تكون ‎R?‏ عبارة عن :و00 ‎-heterocycloalkyl‏ ‎Ay‏ نموذج ‎Al‏ أيضاًء تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎Ci-Csalkyl))‏ (ابوللمماعسن:-ر0)). وفى نموذج آخر أيضاًء تكون ‎ble R‏ عن ‎CrCealkyl‏ ‎VO‏ وفي نموذج آخر أيضاًء تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎(aryl-(Co-Cgalkenyl))‏ ‎YAV.‏
— وم -— في نموذج آخر ‎٠‏ يكون ب “8 استبدال بواحدة على الأقل من ‎.cycloalkyl‏ ‏في نموذج ‎clad AT‏ يكون بثم استبدال ب ‎cycloalkyl‏ م0:.0. علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎laf‏ تكون 1 عبارة عن
أ © علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاً تكون ‎R?‏ عبارة عن في نموذج ‎clad al‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن = في نموذج آخرء تكون ‎R?‏ عبارة عن : 9 علاوة على ذلك وفي نموذج ‎Lad AT‏ تكون ‎Ble R‏ عن علاوة على ذلك وفي نموذج ‎AT‏ أيضاً تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎C,.Cocycloalkyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎lial AT‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎.Ci.Caalkyl‏ ‎Vo‏ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاً ‎RAS‏ عبارة عن انوالة ر0,.0. ‎YAY.‏
في نموذج آخر أيضاً تكون ‎R*‏ عبارة عن ‎«cyclobutyl «cyclopropyl «t-butyl «isopropyl «propyl‏ ‎.cycloheptyl 0 «cyclohexyl ¢cyclopentyl‏ وعلاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎propyl‏ ‏وفي تموذ 2 آخر ‎R? La‏ عبارة عن ‎.isopropyl‏ ‏© في نموذج آخر ‎clad‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎t-butyl‏ ‏وفي نموذج آخر ‎Lead‏ تكون 2 عبارة عن ‎.cyclopropyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎Lad Al‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎.cyclobutyl‏ ‏في نموذج ثان؛ تكون 82 عبارة عن ‎cyclopentyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎Lad‏ تكون 2 عبارة عن ‎.cyclohexyl‏ ‎٠‏ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎cla‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎.cycloheptyl‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء تكون ‎A‏ عبارة عن ‎taryl‏ وتكون 8 عبارة عن ‎nH‏ ‏عبارة عن ١؛‏ و2 عبارة عن ‎.alkyl sl cycloalkyl‏ وعلاوة على ذلك وفي نموذج ‎dal AT‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎tphenyl‏ أي[ عبارة عن 11؛ « عبارة عن ١؛‏ وثع عبارة عن ‎cycloalkyl‏ يهن }5 انولاة.0. ‎٠‏ في نموذج آخر أيضاًء م عبارة عن ‎tphenyl‏ ل عبارة عن ‎nH‏ عبارة عن ‎R258)‏ عبارة عن ‎«propyl «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ أو ‎.isopropyl‏ ‎YAY.‏
علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎lad‏ تكون 0 ان عبارة عن 0 م م ل ‎t Ia‏ م3 ‎TU‏ با 2 ب : ‎oe‏ ‏1ج لل ‎IAN‏ > 1 مدا ا ‎H Hl 3 Ar‏ مك ‎or Se ;‏ , ل“ با د ‎KR‏ , ص , نمكم © وتكون كل ‎R'‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎alkyl H‏ صغين ‎chaloalkyl «sulfinyl alkyl «cyano‏ ‎(NHC(=O)R*- (NR'R’ chydroxy «C,.Cealkylcarbonyl «halogen «alkoxy‏ أو - ‎.C(=O)NR'R?‏ ‏وفي نموذج ‎al‏ أيضاً يكون ‎(Rs‏ ‎٠‏ عبارة عن ‎NH‏ > ‎AED‏ معرمض ‎or * ;‏ , “يا ; أ وتكون كل ‎R'‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎haloalkyl «cyano «Cj.Cealkylcheteroaryl H‏ ‎(NHS(O),R*- «(NR°C(=0)R*~ (NR'R’ <halogen‏ أر ‎.C(=O)NR'R’~‏ ‎YAY.‏
الاج — علاوة على ذلك وفي نموذج ‎AT‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن له نأ ‎+E‏ > £2 من اا ‎OH)‏ ‏“ميا ‎OH‏ ‏أو ‎alkyl‏ ر©.,©؛ و تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎.C3-C cycloalkyl‏ في نموذج ‎AT‏ أيضاً تكون ‎R?‏ عبارة عن؛ ‎=D HE iE‏ : ‎OHO‏ ‎«propyl‏ أو ‎.isopropyl‏ ‏في نموذج ‎Al‏ أيضاً؛ تكون م8 عبارة عن مح الك ‎By‏ ‎OH‏ 1 ‎we ON‏ ‎Ta CO)‏ حار )مو لإا ‎١٠ , N= , Or a ;‏ حار , 7 اكلم .الا
— ‏مهت‎ ‎<haloalkyl «sulfinyl alkyl «cyano ‏صغينء‎ alkyl ‏بشكل مستقل عبارة عن بل‎ RY ‏وتكون كل‎ : ‏أو‎ (NHC(=O)R'= «NR'R’ «hydroxy «C,.Cealkylcarbonyl<halogen calkoxy ‏عبارة عن‎ R? ¢C(=0)NR*RS-
CE
AN
7 LC / + +] ‏له‎ N N—R® > > = * > 3 es 3 md 2 .C3.Cg cycloalkyl ‏و تكون كج عبارة عن‎ talkyl C=C; ‏أو‎ © ‏في نموذج آخر أيضاً؛ تكون‎ ‏وق‎ عبارة عن أو
Sr
Lo 7 ‏نج‎ ١ ٠ chaloalkyl «cyano «C,.Cealkyl ‏بشكل مستقل عبارة عن 1:11رية16:0ف‎ R' ‏وتكون كل‎ ‏و تكون 12 عبارة‎ ¢«C(=O)NR'R’-or ‏-تعررم فطل‎ NR’C(=O)R*- (NR‘R’ <halogen ‏أو‎ «cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl «t-butyl <isopropyl «propyl ‏عن‎ ‎.cycloheptyl ‎YAY.
— 04 — في نموذج آأخرء تكون 83ج عبارة عن ‎«(NHC1-C¢ alkyl— «C,.Cealkoxy «C;.Cgalkyl <H‏ أو «(اجالةم.,©)-. و/أو 82 ‎Ns‏ من المجموعة -0(83-)11110 تأتيان ‎be‏ لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو 0-1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎NO‏ ‏© قي نموذج آخر أيضاًء تكون 183 عبارة عن 11. في نموذج آخر ‎clay‏ تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎.C1.Cealkyl‏ ‏في نموذج آخرء تكون 183 عبارة عن ‎C1.Cs‏ و«مءالة. علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎clad‏ تكون 183 عبارة عن انوالةم14110,.0-. علاوة على ذلك وفي نموذج ‎clad AT‏ تكون 18 عبارة عن ‎—N(Ci Caalkyl)s‏
NROC(=O)R*~4e geadll ‏من‎ Ns 83 ‏غير موجودة و تكون‎ RO ‏أيضاً؛ تكون‎ Al ‏في نموذج‎ ٠ ‏بها 4؛ © أو + ذرات وبها ذرة غير‎ heterocyclic ring ‏تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة‎
NO ‏واحدة على الأقل تم اختيارها من‎ heteroatom ‏متجانسة‎ ‏عن «(انؤالةو14)0,.0-‎ Ble ‏وتكون ثم‎ NRC(=O)R’= ‏في نموذج آخرء تكون اب عبارة عن‎ dda ‏و8 تأتيان معاً لتكوين 0(83-)©186+- أو‎ Ns ‏غير موجودة؛‎ R® ‏وتكون‎ «Cy Caalkyl ‏أو‎
N 50 ‏غير متجانسة بها 6 ذرات و بها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من‎ ٠ : ‏عبارة عن 0(83-)10850-؛ وتكون 183 عبارة عن‎ R' ‏في نموذج آخر أيضاً؛ تكون‎
NRSC(=O)R*- ‏وتكون 85 غير موجودة؛ و11 وثع من‎ «C3.Cy alkyl ‏أو‎ -N(C,.Cialkyl), ‏تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة بها + ذرات و بها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم‎
YAY.
اختيارها من ‎.N‏ ‏في نموذج ‎AT‏ أيضاً؛ تكون لي عبارة عن 0(183-)11860-؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎~N(C,.Cialkyl),‏ أو ‎alkyl‏ ب©:©؛ وتكون ‎R®‏ غير موجودة؛ ‎Rs Nj‏ من ‎-NR°C(=O)R*‏ ‏تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها خمس أو ست ذرات و بها ذرة غير © متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎N‏ ‏وفي نموذج ‎chad al‏ تكون 1 عبارة عن 0(83-)11870-. وتكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎-N(C,.Csalkyl),‏ أو اتولافر-:©؛ وتكون ‎R®‏ غير موجودة؛ و 1 و83 من المجموعة (1185066-0 تأتيان ‎be‏ لتكوين : ‎3-methylimidazolidin-1-yl-2-one, pyrrolidinyl-2-one, or piperidinyl-2-one.‏ ‎٠‏ علاوة على ذلك وفي نموذج ‎AT‏ أيضاًء تكون 18 عبارة عن ‎NHS(ORR-‏ وتكون *18 عبارة عن ‎1-Cealkyl‏ 09 علاوة على ذلك وفي نموذج ‎ball AT‏ تكون 1 عبارة عن -10115)0(:87 وتكون ‎Ble RY‏ عن ‎alkyl‏ .0 علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء يتم اختيار كل ‎RY ce‏ و85 من 11 ‎«Crgalkyls‏ أو تكون ‎RYO‏ تع ‎Ny‏ يتم ربطهم معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها 4؛ © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎N30‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎RY La Al‏ عبارة عن 11. ‎YAV.‏
علاوة على ذلك وفي نموذج ‎Al‏ أيضاًء ‎RY‏ عبارة عن عن ‎CrCealkyl‏ ‏في نموذج ثانء 18 عبارة عن ‎H‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎haf Al‏ تكون د عبارة عن أتوالةم0,.0 في نموذج آخرء تكون 8 عبارة عن 11. 2 في نموذج ‎Lad Al‏ تكون مج غير موجودة. علاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاً؛ تكون ‎Ng RY RY‏ يتم ربطهم ‎Tae‏ لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو ‎١‏ ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎N30‏ ْ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎clad‏ تكون ‎ple RY‏ عن 0018787 ويتم اختيار كل من ‎RY‏ ‎R’ Yo‏ من ‎Ns R’ RY «C4 alkyl‏ يتم ربطهم ‎“ae‏ لتكوين حلقة غير متجانسة بها 4 5 أو 1 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها ‎Ne‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎dad‏ تكون ا عبارة عن 00878 ويتم اختيار كل من ‎ROR‏ ‏من ‎Ny 87 RY «Chey alkyl‏ التي تمت إضافتهما إليها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة بها + ذرات و بها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎N‏ ‎٠‏ في نموذج آخر ‎clad‏ تكون اب عبارة عن -0(118785-)0؛ ويتم اختيار كل من 18و85 من ‎H‏ ‏فى نموذج آخرء تكون ‎n‏ عبارة عن اء ‎YY‏ أو بع في نموذج ‎ad AT‏ تكون « عبارة عن ‎.١‏ ‎YAY.‏
- av ‏عبارة عن ؟.‎ « Salad ‏في نموذج آخر‎ .3 ‏تكون « عبارة عن‎ al AT ‏علاوة على ذلك وفي نموذج‎ . 4 ‏عن‎ len ‏في نموذج ثان؛ تكون‎ 0 ‏تكون « عبارة عن‎ dad ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر‎ ‏أو ؟.‎ ١ ‏عبارة عن‎ m ‏علاوة على ذلك نموذج آخر أيضاً تكون‎ © ‏فإن 82م‎ ١ ‏عبارة عن‎ m ‏أو ؟ بشرط أنه عندما تكون‎ ١ ‏عبارة عن‎ m ‏تكون‎ clad ‏في نموذج آخر‎ methyl ‏لا تكون‎ .١ ‏عبارة عن‎ m ‏فإن‎ dad ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر‎ .7 ‏عن‎ bem ‏تكون‎ clad ‏وعلاوة على ذلك وفي نموذج آخر‎ methyl ‏عبارة عن ؟ بشرط أن تي لا تكون‎ m ‏أيضاً تكون‎ AT ‏علاوة على ذلك وفي نموذج‎ ٠ .١ ‏و« عبارة عن‎ ١ ‏وعلاوة على ذلك وفي نموذج آخر أيضاًء تكون « عبارة عن‎ ‏وتكون «« عبارة عن ؟.‎ ١ ‏تكون « عبارة عن‎ lal AT ‏علاوة على ذلك وفي نموذج‎ ٠ methyl ‏عبارة عن ؟ بشرط أن 182 لا تكون‎ m ‏وتكون‎ ١ ‏تكون « عبارة عن‎ AT ‏في نموذج‎ .١ ‏عن‎ lem ‏أيضاً؛ تكون « عبارة عن ؟ وتكون‎ AT ‏في نموذج‎ ‏تكون « عبارة عن ؟ وتكون «« عبارة عن ؟.‎ dad ‏علاوة على ذلك وفي نموذج آخر‎ VO
YAY.
‎vr —‏ 2 — علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎cla‏ تكون م ‎She‏ عن ‎aryl‏ أو ‎cheteroaryl‏ وتكون ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«halogen chaloalkyl «cyano «Ci.Cealkyl heteroaryl (H‏ تعتثعلل ‎(~NR®C(=0)R®, -NHS(O),R’ ١‏ أو ‎—C(=O)NR'R’‏ « عبارة عن ‎m ١‏ عبارة عن ‎RO)‏ عبارة عن يعن ‎cycloalkyl‏ أو الإالةم©.,» تكون ‎RP‏ عبارة عن : © -لا(ورنولام. أو ‎Nf « C, Caalkyl‏ و 83 من المجموعة ‎NR®C(=O)R?‏ تأتيان معا لتكوين حلقة غير متجانسبة بها ست ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎ON‏ يتم اختيار كل من" و8 من ‎H‏ واوللة ‎A Ny RY «RY Cig‏ تمت إضافتهما ‎Le)‏ معاً يكونون حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 0 أو 6 ذرات وبها ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من ‎ON‏ و تكون ‎RE‏ عبارة عن 11 أو غير موجودة؛ ‎٠‏ بشرط أنه عندما ‎ON RP‏ 8 تكون غير موجودة. في نموذج ‎clad al‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎aryl‏ وتكون لج عبارة عن ‎H‏ أو ‎«C1 Caalkyl‏ « عبارة عن ١؛‏ تكون ‎m‏ عبارة عن ‎١‏ و22 عبارة عن ‎cycloalkyl‏ ين ‎sf‏ نوالقي.. في نموذج ثان» تكون م عبارة عن ‎caryl‏ ا عبارة عن 11 أو انوالةم0,.6؛ وتكون « ‎Ble‏ عن ‎ed‏ وتكون ‎m‏ عبارة عن 7؛ و تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎cycloalkyl‏ مكنى ‎1.Cealkyl sl‏ © بشرط أن ‎R?‏ ‎Yo‏ الا تكون ‎.methyl‏ ‏علاوة على ذلك فقد تم توجيه نموذج ‎AT‏ لمركب واحد على الأقل تم اختياره من : ‎trans-(4-Isopropylpiperazin-1 -y1)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-‏ ‎Cyclohexylpiperazin-1-yi)-(2-phenyl-cyclopropyl)m ethanone; trans-(4-‏ ‎Cycloheptylpiperazin-1 -y})-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-‏ ‎YAV.‏
Cyclobutylpiperazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-
Cyclopropylpiperazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-
Cyclopentylpiperazin-1-y1)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(2-
Phenylcyclopropyl)-(4-propylpiperazin-1-yl)methanone; trans-(4-Cyclobutyl-1,4- diaz8pan-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-(2- phenylcyclopropyl)methanone; trans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4- isopropylpiperazin-1-yl)methanone; trans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4- isopropylpiperazin-1-yl)methanone, enantiomer 1; trans-[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin-1-yl)methanone, enantiomer 2; trans-[2-(4-
Bromophenylcyclopropyl]-(4-cyclobutylpiperazin- 1-yDmethanone; (1S, 2S)-(2-(4- bromophenyl)cyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin- 1-yl)methanone; (1R, 2R)-(2-(4- bromophenyl)cyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)methanone; trans-1-{4-[2-(4-
Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl]phenyl}-3-methylimidazolidin-2-one; trans-1-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl|phenyl} pyrrolidin-2-one; trans-N-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl phenyl} methane- sulfonamide; trans-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl){-2-[4-(pyrrolidin-1-y!)phenyl] cyclopropyl} methanone; trans-{2-[4-(1H-Pyrazol-4-yl)phenyl]cyclopropyl}-(4- cyclobutylpiperazin- 1-yl)methanone; trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile; trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl) cycldpropyl]benzonitrile enantiomer 1; trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile, enantiomer 2; (4-cyclobutylpiperazin-1-y1)((18S, 2S)-
YAY.
- ‏و‎ ‎2-phenylcyclopropyl)methanone; (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1R, 2R)-2- phenylcyclopropyl)methanone; trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yI)(2-(6-(trifluorom ethyl) pyridin-3-yl)cyclopropyl)methanone; trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-[2-(4- fluorophenyl)cyclopropyl]methanone; trans-[2-(3-Bromophenyl)cyclopropyl]-(4- cycl®butylpiperazin-1-yl)methanone; trans-3-[2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl) cyclopropyl]benzonitrile; trans-N-{3-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl) cyclopropyl]phenyl} methanesulfonamide; trans-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-(2- phenylcyclopropyl)methanone, enantiomer 1; trans-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-(2- phenylcyclopropyl)methanone, enantiomer 2; 3-(trans-2-(4-cyclobutylpiperazine-1- cartbnylyeyelopropylfbenzan ide; trans-1-(3-(2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl) cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one; trans-1-(3-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl) cyclopropylphenyl)piperidin-2-one; 3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1; 3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-
Carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 2; 1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-catbonyl)cyclopropyl)phenyl) pyrrolidin-2-one, enantiomer 1; 1-(3-((trans)-2-(4- cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one, enantiomer 2; 1- 3 -((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)phenyl) piperidin-2-one, enantiomer 1; 1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl) cyclopropyl)phenyl) piperidin-2-one, enantiomer 2; 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl) cycldpropyl)benzamide; 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1; 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-
YAV.
carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 2; and (4-isopropylpiperazin-1-yl)(2-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropyl)methanone; (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1S,2S)-2-(4-(pyrimidin-5 -vl)phenyl)cyclopropyl) methanone; ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً منه أو خلائط منها.‎ © : ‏تم توجيه نموذج آخر واحد على الأقل لمركب تم اختياره من‎ trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1 -yD-(2-phenylcyclopropyl)methanone; (4- cyclobutylpiperazin-1-yl)((18S, 2 S)-2-phenylcyclopropyl)methanone; trans-N-{4-[2-(4-
Cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl|phenyl} methane-sulfonamide; trans-(4-
Cyclobutylpiperazin-1-y1)- [2-(4-fluorophenyl)cyclopropylJmethanone; 4-((trans)-2-(4- cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzami de; trans-[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin-1-yl)methan one; trans-[2-(4-Fluorophenyl) cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin-1-yl)methanone, enantiomer | , trans-3-[2-(4- cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile; trans-1-(3 -(2-(4-
Cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one; trans-N- {3-[2-(4-
Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cycl opropyl]phenyl} methanesulfonamide; 4-((tran s)-2- (4-cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1 ; 3-((trans)-2-(4- cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyc lopropyl)benzamide, enantiomer 1; 1 -(3-((trans)-2-(4- cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one, enantiomer 1 ; and
YAY.
- ‎1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin-2-one,‏ متشاكل ‎١‏ و أملاح مقبولة صيدلانياً منه أو خلائط منها. سوف يكون من المفهوم أنه عندما تكون مركبات الاختراع الحالي مشتملة على مراكز كيرالية ‎«chiral centers‏ فإن مركبات الاختراع يمكن أن تشتمل على واحد أو أكثر من المراكز الكيرالية ‎«chiral centers ©‏ ويمكن أن توجد مركبات الاختراع في صورة معزولة كصور متشاكلة ‎enantiomeric‏ أو مزدوجات تجاسم ‎«diastereomeric‏ أو كخليط راسيمي ‎-racemic mixture‏ يشتمل الاختراع الحالي على كل المتشاكلات الممكنة؛ مزدوجات التجاسم والأشكال الراسيمية أو خلائط من مركبات الصيغة ‎١!‏ 10018 و/أو ‎ue‏ يمكن تحضير أشكال لمركبات الاختراع؛ على سبيل المثال عن طريق الفضل الكروماتوجرافي للأشكال الراسيمية أو عن طريق التخليق من مواد ‎٠‏ البدء النشطة ضوئياً ‎optically active starting materials‏ أو عن طريق التخليق غير المتناظر ‎asymmetric synthesis‏ المعتمد على الأجراءات التي يتم وصفها هنا فيما بعد. سوف يكون من المُدرك أنه يمكن أن توجد مركبات معينة من الاختراع في صورة أيزومرات هندسية ‎geometrical isomers‏ على سبيل المثال؛ أيزومرات ‎BE‏ و7 من مركبات ‎alkenes‏ يشتمل الاختراع ‎Jal)‏ على كل الأيزمرات الهندسية من مركبات الصيغة 181 ‎Tbe‏ و/أو 1 سوف يكون من ‎Vo‏ المفهوم أيضاً أن الاختراع الحالي يتضمن المركبات الصنوية ‎tautomers‏ من مركبات الصيغة 1861 ‎Ibe‏ و/أو ‎de‏ ‏سوف يكون من المفهوم أن مركبات معينة من الاختراع يمكن أن تتواجد في صورة ذوابات؛ على سبيل المثال» هيدرات ‎hydrated‏ وأيضاً صور غير ذائبة ‎forms‏ 0050178160 سوف يكون من المفهوم أيضاً أن الاختراع الحالي يتضمن على كل الصورة الذائبة من مركبات الصيغة ‎Ibe 18 of‏ ‎٠‏ وأو ‎de‏ ‏لال
+ - يمكن لمركبات الصيغة ‎Theda of‏ و/أو ‎Te‏ أن تكون أيضاً أملاح. ونتيجة ‎Lexie (ld‏ تتم الإشارة إلى مركبات الصيغة ‎dao‏ 15 و/أو عافي هذه الوثيقة فإن هذه الإشارة تعني؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ الأملاح التي تشتمل عليها تلك المركبات. في أحد النماذج؛ تقوم مركبات الصيغة 1861 ‎Ib‏ ‎if‏ ءابتكوين أملاح مقبولة صيدلانياً. في أحد النماذج؛ تقوم مركبات الصيغة ‎Ib dla of‏ و/أو ‎Ic‏ ‏© بتشكيل أملاح؛ والتي يمكن أن يتم استخدمها على سبيل المثال في عزل و/أو تنقية مركبات الصيغة ‎da of‏ طاو/أو ‎dc‏ ‏وبصفة عامة؛ يمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً من مركب له الصيغة ل ‎Ib cla‏ و/أو ‎cele‏ طريق استخدام إجراءات قياسية معروفة في المجال. تشتمل تلك الاجراءات القياسية على تفاعل مركب أساسي بشكل كافي؛ ‎fia‏ على سبيل المثال ‎alkyl amine‏ مع حمض ‎(alice‏ ‎Ne‏ مثلء على سبيل المثال» 1101 أو ‎acetic acid‏ لكي يتم الحصول على ‎anion‏ مقبول فسيولوجياً. من الممكن أيضاً أن يتم معالجة ملح فلز قلوي مناظر ‎corresponding alkali metal‏ (مثل ‎«sodium‏ ‎(lithium «potassium‏ أو فاز أرضي قلوي ‎alkaline earth metal‏ (مثل ‎(calcium‏ طبقاً للصيغة 1ء ‎a‏ و/أو 10 والتي تشتمل على برتون حمضي ‎acidic proton‏ مناسب؛ ‎Jie‏ على سبيل المثال؛ ‎carboxylic acid‏ أو ‎phenol‏ مع مكافئ ‎equivalent‏ فلز قلوي ‎alkali metal‏ أو هيدروكسيد فلز ‎Ve‏ قلوي أرضي ‎alkaline earth metal hydroxide‏ أو ‎alkoxide‏ (متلء على سبيل المثال» ‎ethoxide‏ ‎(methoxide 5‏ أو أمين عضوي ‎organic amine‏ أساسي مناسب (مثل؛ على سبيل المثال؛ ‎choline‏ ‏أو ‎(meglumine‏ في وسط مائي ‎aqueous medium‏ ويلي ذلك تقنيات التنقية التقليدية. في أحد النماذج؛ يمكن تحويل مركب له الصيغة ‎Jacl‏ ؛ و/أو ‎Ib‏ إلى ملح مقبول صيدلانياً أو ذوبة منه؛ وعلى وجه محدد ملح إضافة حمض» ‎(Jie‏ على سبيل المثال : ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate,‏ ض ‎YAY.‏
!8+ - ‎methanesulphonate, and p-toluenesulphonate. :‏ وبشكل عام يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎da dd‏ و/أو 0 طبقاً لالمخططات التالية وأيضاً طبقاً للمعرفة العامة للشخص الماهر في المجال و/أو طبقاً للطرق التي تم توضيحها في الأمثلة التالي. يمكن اختيار المذيبات ‎solvents‏ ودرجات الحرارة وأنواع الضغط وظروف التفاعل الأخرى بسهولة © عن طريق الشخص ذو المهارة العادية في المجال. تكون مواء البدء متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها بسهولة عن طريق الماهر في المجال. يمكن استخدام تقنيات التوليف في تحضير المركبات» على سبيل ‎«JE‏ عندما تكون مجموعات تشغيل المركبات الوسيطة مناسبة لتلك التقنيات. يشير مصطلح ‎de gana!‏ حماية ‎"amino-protecting group‏ إلى الأجزاء التي يتم التعرف عليها مرة ‎٠‏ أخرى والقادرة على ربط مجموعة ‎amino‏ بحيث تمنع ‎amino Ae seas‏ من المشاركة في ‎al‏ علات التي تجري في منطقة أخرى بعيداً عن الجزئ ‎molecule‏ الذي تمت إضافة مجموعة ‎amino‏ إليه. تشتمل مجموعات حماية ‎amino‏ على سبيل المثال وليس الحصرء على مجموعات 800100 التي تم وصفها في : ‎Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1981‏ ©010160117. يمكن ‎VO‏ أن تكون مجموعة الحماية من ‎amino‏ عبارة عنء على سبيل ‎(JA‏ مجموعة حماية من نوع ‎Allg) urethane‏ تتم الإشارة إليها أيضاً بالمجموعة الحامية ‎protective group‏ من ‎(carbamate‏ ‎edad ill‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ على مجموعات ‎«Jie carylalkyloxycarbonyl‏ على سبيل المثالء ‎¢benzyloxycarbonyl‏ ومجموعات ‎«Jie calkoxycarbonyl‏ على سبيل المثال؛ ‎methoxycarbonyl‏ و ‎-tert-butoxycarbonyl‏ ‎٠‏ وبشكل ‎(oad‏ تكون مجموعة ‎amino-protecting group Ales‏ عبارة عن ‎-tert-butoxycarbonyl‏ ‏مخطط التفاعل رقم ‎١‏ ‎YAY.‏
ءا 2ج م ‎N‏ ‎Step 1‏ ‎t,, Cl HN 0 N m‏ ‎mT + AR (+) “I A‏ )=( ‎NR 0‏ 0 ‎R 1‏ ‎(r i HI ( n la‏ ‎n‏ ‏حيث ‎A‏ عبارة عن ‎tphenyl‏ ولج 87 ‎nym‏ كما سبق تعريفها. خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على مركب طبقاً للصيغة ‎Ta‏ عن طريق تفاعل كلوريد حمض مناسب طبقاً للصيغة 11ء على سبيل المثال ‎AR Asiall trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chloride‏ و أمين ‎Jala‏ ثانوي ‎cyclic secondary amine‏ موظف بشكل مناسب. على سبيل المثال؛ مركب طبقاً للصيغة 111 وقاعدة مناسبة؛ ‎triethylamine «Jie‏ في مذيب مناسب» ‎-dichloromethane Jie‏ مخطط التفاعل رقم ؟ ‎Step | 0 0‏ 1 © ‎oa Or sma,‏ م لمكن اهف ] ‎(r . Iv (R v (R! 0‏ ‎OH A‏ ‎yr OH Step 3‏ )* )=( _— 0 + 0 ‎R 1‏ ا اي ‎VI‏ و ‎R?‏ 2 ‎NR TN‏ ‎N HK m =) N KN m‏ 7 ,/ )= 0 + 0 ‎(rR la ( R " Ib‏ ‎٠‏ حيث ‎A‏ عبارة عن ‎tphenyl‏ وجل 182 ‎nym‏ كما سبق تعريفها. خطوة ‎١‏ ‎YAV. |‏
يمكن الحصول على المركبات التي لها الصيغ ‎VI V‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎dV‏ الذي توفره تجارياً بصفة عامة؛ على سبيل المثال» 810800 مع مادة معالجة بال ‎cyclopropanating‏ ‎reagent‏ بها استبدال مناسب؛ على سبيل المثالء ‎ethyl diazoacetate‏ في وجود محفز معدن انتقالي ‎transition metal catalyst‏ مناسب» ‎ule A ctetrakis(aceto)dirhodium(ll) «Jie‏ © مناسب» مثل» ‎toluene‏ ‏خطوة ‎١‏ ‎hydrolyzing‏ للمركبات التي لها الصيغ 7 و71 لتحويله إلى الحمض الكربوكسيلي المناظر ‎corresponding carboxylic acid‏ تحت الظروف القياسية؛ ‎lithium hydroxide Jie‏ ‎methanol / tetrahydrofuran 0٠‏ / ماء؛ ثم التحميض باستخدام حمض مناسب على سبيل المثال؛ اع ‎-hydrochloric acid‏ خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على المركبات التي لها الصيغ ‎Tbs la‏ عن طريق معالجة المركبات التي لها الصيغ 1 و7111 ‎sala‏ اقتران مناسبة؛ على سبيل المثال : ‎O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N,N’N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate ‘©‏ مع قاعدة مناسبة؛ ‎N-ethyldiisopropylamine «Jie‏ ثم المعالجة بأمين حلقي ثانوي ‎cyclic secondary‏ ‎amine‏ موظف بشكل مناسب»؛ على سبيل ‎(JE‏ مركب له الصيغة !111 في مذيب مناسب»؛ مثل؛ ‎-N,N-dimethylformamide‏ ‏مخطط التفاعل رقم ‎Y‏ ‏.لال
‎VY —‏ -— ل[ 0 ‎CH; CH;‏ 0 ‎CHO = 0 0‏ ‎Step 1 Step 2 Step 3‏ © ‎PIX P X p Xl‏ 0 9 ‎NT,‏ ب ‎OH‏ ‎tep "Ry, Steps‏ ‎m‏ ب - ‎XI‏ ‎P p X11‏ : 0 7 0 ا 0 7« نيا 6 ل ‎N-g2‏ ‎R') —_—‏ ( ميا ع1/1 ‎n‏ ‎XIV XV I‏ ‎H (RY),‏ حيث ‎P‏ عبارة عن مجموعة ‎amino‏ حامية؛ ‎A‏ عبارة عن ‎heterocycloalkyl‏ به ‎nitrogen‏ واحد على الأقل؛ 1 عبارة عن ‎١‏ واج ‎mg «R?‏ كما سبق تعريفها. خطوة ‎١‏ ‏© يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎X‏ عن طريق تفاعل ‎alkyl phosphonate‏ ;4 استبدال مناسب؛ على سبيل المثتال» ‎trimethyl phosphonoacetate‏ وقاعدة مناسبة؛ ‎sodium hydride «Jie‏ في مذيب مناسب»_مثلء ‎tetrahydrofuran‏ ثم إضافة ‎aldehyde‏ محمي بحماية مناسبة طبقاً ْ للصيغة ‎dX‏ الذي توقره تجارياً بصفة ‎dele‏ على سبيل ‎Aldrich JE‏ خطوة ‎١‏ ‎٠‏ يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XT‏ عن طريق تفاعل مادة مناسبة للمعالجة ب ‎cyclopropanating reagent‏ على سبيل ‎trimethylsulfoxonium iodide «Jill‏ وقاعدة مناسبة؛ ‎YAY.‏
‎sodium hydride «Jie‏ في مذيب مناسب»_مثل» ‎dimethyl sulfoxide‏ ثم إضافة مركب له
‎X ‏الصيغة‎
‎١ ‏خطوة‎
‎(Kay‏ الحصول على مركب له الصيغة !11 عن طريق إجراء التحليل ‎hydrolyzing All‏ لمركب © له الصيغة ‎XT‏ لتحويله إلى الحمض الكربوكسيلي المناظر ‎corresponding carboxylic acid‏ تحت
‏الظروف القياسية؛ ‎lithium hydroxide Jie‏ في ‎tetrahydrofuran‏ / ماء؛ ثم التحميض باستخدام
‏حمض مناسب على سبيل المثال» ١ع ‎‘hydrochloric acid‏
‏خطوة ¢
‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XI‏ عن طريق معالجة مركب له الصيغة ‎XH‏ بمادة اقتران ‎Ye‏ مناسبة؛ على سبيل ‎JE‏ :
‎aa «O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N,N’N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ قاعدة
‏مناسبة؛ ‎N-ethyldiisopropylamine «Jie‏ ثم المعالجة بأمين حلقي ثانوي ‎cyclic secondary‏
‎(Jie ‏في مذيب مناسب»‎ lll ‏موظف بشكل مناسب»؛ على سبيل المثال؛ مركب له الصيغة‎ amine
‎-N,N-dimethylformamide ‎yo
‎YAY.
خطوة © يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XIV‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XI‏ مع حمض مناسب»؛ على سبيل المثال» ‎trifluoroacetic acid‏ في مذيب مناسب» ‎-methylene chloride «Jie‏ خطوة + © يمكن الحصول على مركب له الصيغة 16/1 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XIV‏ مع موظف بشكل مناسب ‎aldehyde‏ أو 082008 على سبيل المثال مركب له الصيغة ‎XV‏ في وجود ‎sale‏ ‎borohydride‏ مناسبة؛ على سبيل المثال؛ ‎sodium triacetoxyborohydride‏ في وجود كمية محفزة من ‎acid‏ 80811 في مذيب مناسب» ‎ethanol «Jie‏ عند درجات حرارة مرتفعة. مخطط التفاعل رقم ‎CH; 0 CH‏ 0 ‎CHO Mg a‏ ‎Step 1 Step 2 0 Step 3‏ 0 ‎Y xvi XVII x‏ ‎Y v VIII‏ 0 ~ 0 0 ‎OH N‏ ٍ ‎RA Step 5‏ + خا 0 4 ‎Step‏ 7 1 إٍ 1 ب : ‎RS‏ ‎v XIX J XX XI‏ 0 7« تنا ‎m‏ ‎Ox Ns‏ ‎TOR 6‏ ‎Ya‏ 3ج ‎YAV. |‏
‎Vo —‏ -— حيث لم عبارة عن ‎Y taryl‏ عبارة عن ‎halogen‏ أى ‎¢trifluoromethanesulfonate‏ وال ثال كل ‎ms‏ كما سبق تعريفها خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XVII‏ عن طريق تفاعل ‎alkyl phosphonate‏ به استبدال مناسبء على سبيل ‎trimethyl phosphonoacetate «Jia‏ وقاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال» ‎sodium hydride‏ في مذيب مناسب؛ ‎tetrahydrofuran «Jie‏ ثم إضافة مركب له الصيغة ‎XVI‏ ‏الذي توفره تجارياً بصفة ‎dale‏ على سبيل ‎Aldrich «JE‏ خطوة ‎Y‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XVII‏ عن طريق تفاعل ‎sale‏ مناسب للمعالجة ب ‎«cyclopropanating reagent ٠‏ على سبيل المثال» ‎trimethylsulfoxonium iodide‏ وقاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال» ‎sodium hydride‏ في مذيب مناسب»؛ ‎cdimethyl sulfoxide «Jie‏ ثم إضافة مركب له الصيغة ‎XVI‏ ‏خطوة ؟ يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XIX‏ عن طريق إجراء التحليل المائي ‎hydrolyzing‏ لمركب ‎Vo‏ له الصيغة 1 لتحويله إلى الحمض الكربوكسيلي المناظر ‎corresponding carboxylic acid‏ تحت الظروف القياسية؛ ‎lithium hydroxide Jie‏ في ‎tele / tetrahydrofuran‏ ثم التحميض باستخدام حمض مناسب على سبيل المثال» ١ع ‎-hydrochloric acid‏ ‎YAY.‏
— Vv ha —_ خطوة ؛ يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XX‏ عن طريق معالجة مركب له الصيغة ‎XIX‏ بمادة اقتران مناسبة؛ء على سبيل المثال : ‎«O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N,N’N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ مع قاعدة © مناسبة؛ مثل» ‎N-ethyldiisopropylamine‏ ثم المعالجة بأمين حلقي ثانوي ‎cyclic secondary‏ ‎amine‏ موظف بشكل ‎callie‏ على سبيل ‎JE‏ مركب له الصيغة ‎JI‏ في مذيب ‎clic‏ مثلء ‎-N,N-dimethylformamide ‏خطوة 2 ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة 10/1 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XX‏ مع مركب به ‎Ye‏ استبدال ‎clio‏ على سبيل ‎JE‏ مركب له الصيغة لد في وجود ‎Bae‏ معدن انتقالي ‎«lie transition metal catalyst‏ على سبيل المثال» ‎copper (I) iodide‏ مع مركب ترابطي ‏0 مناسب»؛ على سبيل المثال» ‎(N,N-dimethylethylenediamine‏ مع 3228 مناسبة؛ ‎«Jie‏ ‎«potassium carbonate‏ في مذيب مناسب؛ ‎«Jie‏ 1,4-010*808 عند درجة حرارة مرتفعة. ‏مخطط التفاعل رقم > ‎0 0 ‏د‎ a NT ~R? Step 1 ~R?
SOT + (rie pl, ‏يها‎ ‎n O0—R ‏؟‎ XX ‏ال‎ ( RY) Vic \o n
YAY.
— Vy - حيث ‎A‏ عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎Y theteroaryl‏ عبارة عن ‎halogen‏ أو ‎strifluoromethanesulfonate‏ © 5 كل منهما على حدة عبارة عن ‎tH‏ اوالهم©.,©؛ -0(8-)؛ حيث "م ‎Ble‏ عن انولاة؛ أو ‎Q‏ و» ‎JS‏ منها عبارة عن ‎isopropyl‏ و© وا مع مشتقات ‎oxygen‏ التي تمت إضافتهما إليها ‏تكون حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ من © ذرات؛ وكل ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎aryl‏ ‏© أو ‎heteroaryl‏ أو الجدكءالمدون-ين» ‎«C3-Cecycloalkenyl‏ أو ارد»القانصة؛ ‎n‏ عبارة عن ١؛وتٌُْع»‏ ‏و« كما سبق تعريفها. ‎١ ‏خطوة‎ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة 10/1 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XX‏ مع ‎boronic‏ ‏0 به استبدال مناسب طبقاً للصيغة ‎XX‏ على سبيل المثال : ‎pyrazole ٠‏ 111-(010120-2-71ط1,3,2-0108 -الإطا6 4,4,5,5-1608110)-4». في ‎sag‏ محفز معدن ‎SE‏ ‎«tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ‏مناسب» على سبيل المثال‎ transition metal catalyst ‏مع قاعدة مناسبة؛ ‎potassium carbonate «Jie‏ في نظام مذيب ‎solvent system‏ مناسب؛ على ‏سبيل المثال» ‎[1,2-dimethoxyethane‏ ماء عند درجة حرارة مرتفعة. ‏مخطط التفاعل رقم 76 ‎0 CH, 0 CH,
CHO Su o o cy Step 1 Step 2 Step 3 (R") xxi ‏لع‎ XXIV RY) XXV 9 0 0 Step 4 N ep “R, ‏ميا‎ ٍ 1 XXVI (RY), (RY). Me n ١٠
YAY.
‎YA —‏ - حيث ‎A‏ عبارة عن انتصق ‎heteroaryl‏ أى ‎scycloalkyl‏ « عبارة عن ١؛ ‎R's‏ 87 و0 كما سبق تعريفها. خطوة ‎١‏ ‏مركب له الصيغة ‎XXIV‏ يمكن الحصول على عن طريق تفاعل به استبدال مناسب ‎alkyl‏ ‎«phosphonate ©‏ على سبيل المثال» ‎trimethyl phosphonoacetate‏ وقاعدة مناسبة؛ مثل؛ ‎sodium‏ ‎hydride‏ في مذيب مناسب؛ ‎tetrahydrofuran «Jie‏ ثم إضافة ‎aldehyde‏ به استبدال مناسب طبقاً للصيغة ‎XXII‏ الذي توفرهِ تجارياً بصفة عامة؛ على سبيل ‎Aldrich «JE‏ خطوة ‎Y‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XXV‏ عن طريق ‎Bale Jeli‏ مناسبة للمعالجة ب ‎«cyclopropanating reagent ٠‏ على سبيل المثال» ‎trimethylsulfoxonium iodide‏ وقاعدة مناسبة؛ ‎sodium hydride «Ji‏ في ‎ule‏ مناسب؛ ‎dimethyl sulfoxide «fie‏ ثم إضافة مركب له الصيغة ‎XXIV‏ ‏خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة ‎XXVI‏ عن طريق إجراء التحليل المائي ‎hydrolyzing‏ ‎Ye‏ لمركب له الصيغة ‎XXV‏ لتحويله إلى الحمض الكربوكسيلي المناظر ‎corresponding carboxylic‏ ‎acid‏ تحت الظروف القياسية؛ ‎lithium hydroxide (fie‏ في ‎tetrahydrofuran‏ / ماء؛ ثم التحميض باستخدام حمض مناسب على سبيل ‎-hydrochloric acid ع١ «JE‏ ‎YAY.‏
خطوة ؛ اقتران مناسبة؛ على سبيل المثال : ‎«O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N,N’N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ مع قاعدة © مناسبة؛ ‎N-ethyldiisopropylamine «Jie‏ ثم المعالجة بأمين حلقي ثاتوي ‎cyclic secondary‏ ‎amine‏ موظف بشكل ‎clio‏ على سبيل المثالء مركب له الصيغة ‎JI‏ في مذيب مناسب» مثلء ‎-N,N-dimethylformamide‏ ‏مخطط التفاعل رقم ‎١7‏ ‏0 0 0 ‎NT) NO NO‏ ‎of TR Step | oN rR? Step 2 Eo R2‏ ‎Y XX 0 XXVII 07 NH, 1‏ ‎٠‏ حيث ‎A‏ عبارة عن ‎Y taryl‏ عبارة عن ‎R? strifluoromethanesulfonate sl halogen‏ و« كما خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة 344311 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XX‏ مع مادة فلزية عضوية ‎organometallic reagent‏ على سبيل المثال ‎ezino(IDeyanide‏ في وجود محفز معدن ‎٠‏ انتقالي ‎transition metal catalyst‏ مناسب» ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) «Jie‏ في جهاز مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال» ‎N,N-dimethylformamide‏ عند درجة ‎Hla‏ مرتفعة. ‎YAY.‏
الم - خطوة ‎Y‏ ‏يمكن الحصول على مركب له الصيغة 1 عن طريق إجراء التحليل المائي ‎hydrolyzing‏ لمركب له الصيغة #71711 لتحويله إلى الأميد المناظر مع محفز معدني؛ على سبيل المثال : ‎hydrido(dimethylphosphinoous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]‏ ‎platfhum (II)‏ في نظام مذيب ‎solvent system‏ مناسب» ‎Jethanol Jie‏ ماء. ‎leg‏ نحو بديل» يمكن الحصول على مركب له الصيغة 1 بتسخين مركب له الصيغة 3674711 في وجود قاعدة قوية. على سبيل المثال» ‎potassium hydroxide‏ في ‎-tert-butanol «fic calcohol‏ مخطط التفاعل رقم ‎A‏ ‏0 0 يل : ىآ ‎R’ ~R?‏ ‎R2 + 570 Step 1 “Oy me‏ دبا ‎m 0 NH,‏ ‎AN _NH‏ ‎VY XX XXVIII RY So I‏ ‎A Cua‏ عبارة عن ‎Y ‘aryl‏ عبارة عن ‎halogen‏ أو ‎my R* (R?} ¢trifluoromethancsulfonate‏ خطوة ‎١‏ ‏يمكن الحصول على مركب طبقاً للصيغة 1 عن طريق معالجة مركب طبقاً للصيغة ‎XX‏ باستخدام ‎Yo‏ مركب به استبدال على نحو ملائم؛ مثل؛ على سبيل المثال ¢ مركب له الصيغة ‎XXVIII‏ في وجود محفز فلز انتقالي ‎transition metal catalyst‏ مناسب ‎«Jie‏ على سبيل المثال» ‎copper (I) iodide‏ ‎YAY.‏
مع مركب ترابطي ‎ligand‏ مناسب ‎Jie‏ 6 على سبيل المثال : ‎«N,N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine‏ مع قاعدة مناسبة ‎(Jie‏ على سبيل المثال؛ ‎potassium‏ ‎«carbonate‏ في مذيب مناسب. مثل على سبيل المثالء ‎4-dioxane‏ | عند درجات حرارة مختلفة. تم توجيه جانب آخر من الاختراع لطريقة لعلاج اضطراب التي يكون فيها تعديل مستقبل ‎histamine 113 ©‏ مفيداً وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء حيوان من ذوي الدم الحار ‎warm-blooded‏ ‎animal‏ في حاجة إلى ‎Bie‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎de‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ | المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎de‏ أو مزدوجات التجاسم ‎i diastereomers‏ المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏منهاء أو خلائط منها. ‎Ne‏ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ibe Jacl‏ أو ‎lc‏ معالجة مدى كبير من الحالات أو الاضطرابات التي يكون تفاعلها مع مسقبل 113 ‎histamine‏ مفيداً. ويكون مركب واحد على الأقل من المركبات التي لها الصيغة 181 ‎The‏ أو 1 مفيداً في معالجة أمراض الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ أو الجهاز العصبي الطرفي ‎peripheral nervous system‏ أو الجهاز القلبي الوعائي ‎cardiovascular‏ أو الجهاز أو الجهاز الرئوي ‎pulmonary system‏ أو الجهاز المعدي المعوي ‎gastrointestinal system ٠‏ أو الغدد الصماء ‎-endocrinological‏ ‏في أحد النماذج؛ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 تعديل مستقبل واحد على الأقل من ‎-histamine 3‏ في نموذج آخر؛ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎fa‏ تعديل واحد على الأقل من مستقبلات ‎-histamine H3‏ ‎YAY.‏
في نموذج ‎clad aT‏ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ib‏ تعديل مستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 11518701026 في نموذج آخر ‎laf‏ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 تعديل مستقبل واحد على الأقل من مستقبلات ‎-histamine H3‏ © تشير المصطلحات ‎asd Cla‏ بتعديل”؛ أو "تعديل” كما تم استخدامها في هذه الوثيقة» على سبيل المثال؛ إلى تنشيط ‎Je)‏ سبيل المثال؛ تتشيط المساعد) أو التثبيط (على سبيل المثال؛ نشاط المساعد العكسي ‎(inverse agonist activity‏ بمستقبل واحد على الأقل من 113 ‎‘histamine‏ ‏في أحد النماذج؛ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 عبارة عن مساعد عكسي ‎inverse‏ ‏1 لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 ‎histamine‏ ‎Ye‏ في نموذج آخر؛ يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة 18 عبارة عن مساعد عكسي ‎inverse‏ ‏1 لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات ‎histamine H3‏ في نموذج آخر ‎lad‏ يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ib‏ عبارة عن مساعد عكسي ‎inverse agonist‏ لمستقبل ‎aly‏ على الأقل من مستقبلات 113 ‎histamine‏ ‏في نموذج ‎AT‏ أيضاً؛ يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة 16 عبارة عن مساعد عكسي ‎inverse agonist ٠‏ لمستقبل ‎aly‏ على الأقل من مستقبلات ‎H3‏ عصأتةكتط. في نموذج ‎«AT‏ يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 عبارة عن عامل مضاد لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 ‎-histamine‏ ‏٠خ‏
‎AY =‏ - في نموذج آخرء يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ta‏ عبارة عن عامل مضاد لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات ‎histamine H3‏ في نموذج آخر أيضاً؛ يستطيع مركب واحد على الأقل له الصيغة 15 عبارة عن عامل مضاد لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 ‎histamine‏ ‏: © في تموذج ‎Al‏ أيضاً ‘ يستطيع مركب واحد على ا لأقل له الصيغة ‎Ic‏ عبارة عن مساعد عكسي ‎inverse agonist‏ لمستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 ‎histamine‏ ‏يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج اضطراب حيث يقوم بتعديل وظيفة مستقبل واحد على الأقل من مستقبلات 113 ‎histamine‏ والذي يكون مفيداً في المعالجة؛ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء جيوان من ذوي الدم الحار ‎warm-blooded animal‏ في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً ‎٠‏ من على مركب واحد على الأفل له الصيغة ‎lb cla ol‏ أو ‎de‏ ‏في نموذج ‎Lead Al‏ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ل ‎db «a‏ أو ‎Ic‏ ‏كدواء. ‏يمكن أن يكون واحد على الأقل من المركبات التي لها الصيغة أ 18 ‎edb‏ أو ع1 مفيداً في معالجة اضطراب واحد على الأقل من اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorders‏ تشتمل ‎Ye‏ اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorders‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ على؛ التهاب المفاصل ‎carthritis‏ الرقع الجلدية ‎J «skin grafts‏ الأعضاء ‎organ transplants‏ والاحتياجات الطبية ‎glad‏ أمراض ‎collagen‏ أمراض الحساسية المختلفة ‎various allergies‏ والأورام ووالفيروسات ‎viruses‏ ‎YAV.‏
عم - يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة 1861 ‎Toe Ibe‏ مفيداً في محعالجة اضطراب نفسي ‎psychiatric disorder‏ واحد على الأقل» تشتمل أمثلة الاضطرابات النفسية ‎«psychiatric disorder‏ على سبيل المثال وليس الحصرء على الاضطراب (الاضطرابات) العضبية ‎Psychotic‏ ‎Disorders)‏ واضطراب (اضطرابات) انفصام الشخصة ‎Schizophrenia Disorder(s)‏ مثلن على © سبيل المثال» اضطراب (اضطرابات) انفصام الشخصية الفعال ‎«Schizoaffective Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) الوهم ‎Delusional Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) ذهانية ‎Brief‏ ‎(Psychotic Disorders)‏ اضطراب (اضطرابات) ذهانية مشتركة ‎«Shared Psychotic Disorder(s)‏ واضطراب (اضطرابات) ذهانية ‎Psychotic Disorder(s)‏ ناتجة عن الحالة الطبية العامة والعته ‎Dementia‏ والاضطرابات المعرفية ‎Cognitive Disorder(s)‏ الأخرى. وأيضاً اضطراب ‎٠‏ (اضطرابات) القلق ‎Jia Anxiety Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) الرعب ‎«Panic Disorder(s)‏ واضطراب (الاضطرابات) الذهانية ‎Panic Disorder(s)‏ بدون رهبة الخلاء ‎Agoraphobia‏ ‏واضطراب (اضطرابات) الرعب ‎Jis Panic Disorder(s)‏ رهبة الخلاء ‎(Agoraphobia‏ ورهبة الخلاء مع اضطراب (اضطرابات) الجنون ‎Phobia‏ منذ فترة كبيرة؛ والرهاب النوعي والرهاب الاجتماعي ‎Social Phobia‏ واضطراب (اضطرابات) الكبت الشامل ‎Obsessive-Compulsive Disorder(s)‏ ‎٠‏ والاضطراب (الاضطرابات) المتعلقة بالضغط ‎Stress related Disorder(s)‏ والضغط التالي للرضح ‎(Posttraumatic Stress 01500©(‏ اضطراب (اضطرابات) الضغط ‎«Acute Stress Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) الضغط العام ‎«Generalized Anxiety Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) القلق العام ‎dais Generalized Anxiety Disorder(s)‏ للحالة الطبية العامة؛ اضطراب (اضطرابات) المزاج ‎«Jie Mood Disorder(s)‏ على سبيل المثال» أ) اضطراب (اضطرابات) الكبت : ‏(التي تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصر‎ Depressive Disorder(s) ٠١ ‏واضطراب‎ Major Depressive Disorder(s) ‏على اضطراب (اضطرابات) الكبت الكبير‎
YAY.
— وم -
Bipolar ‏ثنائي القطب‎ SY) (oo (Dysthymic Disorder(s) ‏الاكتئاب‎ (lhl) ‏على سبيل المثال؛ الجنون ثنائي‎ (Jie Bipolar mania ‏و/أو الجنون ثنائي القطضب‎ Depression ‏من النوع 1 (الذي يشتمل على؛ ليس على سبل الحصر) تلك التي لها‎ Bipolar mania ‏القطب‎ ‏سلاسل اكتئاب مختلطة) و الجنون من النوع !1 ج) الاضطراب (الاضطرابات) دورية المزاج دورية‎ © المزاج؛ و د) اضطراب (اضطرابات) المزاج ‎Mood Disorder(s)‏ نتيجة الحالة الطبية العام؛ اضطراب (اضطرابات) ‎«Jie «Sleep Disorder(s) sill‏ على سبيل ‎«Jl‏ اضطراب (اضطرابات) نوبات النوم العميق ‎¢narcolepsy Disorder(s)‏ يتم في البداية تشخيص الاضطراب (الاضطرابات) في الطفولة ‎Infancy Childhood‏ أو مرحلة المراهقة ‎Adolescence‏ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء التخلف العقلي ‎mental retardation‏ ومتلازمة ‎(Downs Syndrome‏ اضطراب
Motor Skills ‏اضطراب (اضطرابات) الحركة‎ Learning Disorder(s) ‏(اضطرابات) التعلم‎ ٠ ‏اضطراب‎ Communication Disorders(s) ‏اضطراب (اضطرابات) التواصل‎ Disorder(s)
AY) ‏اضطراب (اضطرابات) نقص‎ ele ‏اضطراب (اضطرابات) متطورة‎ (bbs)
Disruptive ‏واضطراب (اضطرابات) السلوك غير المنتظم‎ Attention-Deficit Disorder(s)
Feeding and Eating Disorder(s) ‏اضطراب (اضطرابات) الطعام والأكل‎ (Behavior Disorders) ‏اضطراب‎ dnfancy or Early Childhood ‏في مرحلة الطفولة أو في مرحلة الطفولة المبكرة‎ V0 ‏اضطراب (اضطرابات)‎ ¢Tic Disorder(s) ‏(اضطرابات) التقلص اللا إرداي في عضلات الوجه‎ 50558026-8.61860 ‏اضطراب (اضطرابات) مرتبطة بالمواد‎ ¢Elimination Disorder(s) ‏الموت‎ ‎dale ‏التي تشتمل على سبيل المثال لا الحصر على الاضطراب المعتمد على‎ Disorder(s) ‏غير جيد؛ مثل الاضطراب_المعتمد على‎ JS ‏الاضطراب_المعتمد على استخدام _ مادة‎ ‎Amphetamines ٠‏ (أو مادة تشبه ‎(Amphetamines‏ اضطراب ناتج عن نقص ‎Gale‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة باذ ‎cAlcohol-Related Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة ‎YAY. ‏ض‎
ويم -
بالكافيين ‎(Caffeine-Related Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة بالقنب ‎Cannabis-‏ ‎(Related Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة بالكوكايين ‎Cocaine-Related‏ ‏(0150:0©:6» اضطراب (اضطرابات) المرتبطة بإحداث الهلوسة ‎Hallucinogen-Related‏ ‎Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) المرتبطة بالاستنشاق ‎<Inhalant-Related Disorder(s)‏ © اضطراب (اضطرابات) المرتبطة بالنيكوتين ‎ (Nicotine-Related Disorder(s)s‏ الاضطراب (الاضطرابات) المرتبطة بالأفيون ‎Opiod-Related Disorder(s)s‏ اضطراب (اضطرابات) المرتبطة بال ‎Phencyclidine Disorder(s)‏ (أو ما يشبه ال ‎((Phencyclidine‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة بالعقاقير المسكنة ‎(Sedative-Related Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) مرتبطة بالعقاقير المنومة ‎Hypnotic- Related Disorder(s)‏ أو المزيلة للقلق ‎¢Anxiolytic-Related Disorder(s)‏ ‎٠‏ اضطراب (اضطرابات) السلوك غير المنتظم ‎¢Disruptive Behavior Disorder(s)‏ اضطراب (اضطرابات) الأكل ‎«Sis ¢Eating Disorder(s)‏ على سبيل ‎(JE‏ اضطراب (اضطرابات) السمنة ‎Jatin sl obesity Disorder(s)‏ على سبيل المثال لا الحصر ‎(lo‏ اضطراب (اضطرابات) الوسواس القهري ‎<Obsessive-Compulsive Disorders)‏ اضطراب (اضطرابات) التحكم في الدوافع ‎Disorder(s)‏ 1:00115-000001؛ اضطراب (اضطابات) التحكم في عضلات الوجه ‎Tic‏ ‎Disorders | ٠‏ والتي تشتملء على سبيل ‎(JE‏ لا الحصر علىء اضطراب ‎«Tourette’s Disorder‏ واضطراب الحركة ‎Chronic motor disorder‏ أو اضطراب الشقاه ‎vocal tic disorder‏ واضطراب
تقلص عضلات الوجه الانتقالي ‎Transient Tic Disorder‏ . تم على سبيل المثال تعريف واحد على الأقل من الاضطرابات النفسية ‎psychiatric disorder‏
السابقة؛ على سبيل المثال؛ في:
‎Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental‏ صدعتةحصهطا ‎YAY.‏
‎AVY -‏ - ‎Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric‏ ‎Association, 2000.‏ يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Tbe Tal‏ ؛ 1 مفيداً في ‎(i‏ معالجة السمنة ‎treating obesity‏ أو الوزن الزائد ‎le) overweight‏ سبيل المثال الزيادة في الوزن والاحتفاظ بمستوي الفقد في الوزن) اضطرابات الأكل ‎eating disorders‏ (على سبيل ‎JE‏ النهم ‎JOU‏ ‎(binge eating‏ فقد الشهوة للطعام ‎canorexia‏ )534 المرضي ‎bulimia‏ والشره المرضي الملزم ‎(bulimia compulsive‏ و/أو النهم ‎cravings‏ (وذلك للعقاقير ‎drugs‏ أو التبغ ‎alcohol sl tobacco‏ أو أي فاتح للشهية ‎appetizing macronutrients‏ أو عناصر الطعام غير الأساسية ‎non-essential‏ ‎(ii «food items‏ لكي يتم منع اكتساب الوزن ‎prevent weight gain‏ (على سبيل المثال العلاج
‎modulate ‏تعديل الشهية‎ ) iii 5l/ 5 ¢(cessation of smoking ‏الذي يتم حثه بالامتناع عن التدخين‎ ٠ satiety ‏و/أو النهم‎ appetite dalled Ic Sib dda 1 ‏لأقل طبقاً للصيغة‎ J ‏استخدام مركب واحد على‎ lie ‏يمكن على نحو‎ ‏و/أو‎ body weight ‏وزيادة الوزن‎ reducing appetite ‏وتقليل الشهية‎ treating obesity ‏السمنة‎ ‎-preventing rebound ‏الاحتفاظ بتقليل الوزن وومنع الانتكاس‎
‎٠5‏ يمكن على نحو مناسب استخدام مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎Teli dla of‏ للوقاية من زيادة الوزن التي يتم حثها نتيجة استخدام العلاج؛ على سبيل المثال زيادة الوزن التي تسببها الأدوية المضادة للذهان معالجات (العته) ‎Ss antipsychotic (neuroleptic) treatment(s)‏ زيادة الوزن المرتبطة بالتوقف عن التدخين.
‏يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎Ibe lac]‏ أو ‎Ic‏ مقيداً في معالجة اضطراب ‎YAY.‏
مم - الضمور العصبي ‎.Neurodegenerative Disorder‏ تشتمل أمثلة الضمور العصبي ‎Neurodegenerative‏ على سبيل المثال لا الحصر ‎«Je‏ مرض ‎«Alzheimer’s Disease (AD)‏ العته والذي يشتمل على سبيل المثال لا الحصر على مرض ‎Alzheimer’s Disease (AD)‏ متلازمة ‎Downs Syndrome‏ والعته الوعائي ‎vascular dementia‏ ومرض ‎Parkinson’s disease‏ ‎Parkinson’s Disease (PD) ©‏ والعته التالي لمرض ‎ Parkinson’s disease‏ 00510600612116 ‎aially parkinsonism‏ المصاحب لأجسام ليوي ‎dementia with Lewy bodies‏ والعته الملازم ل ‎HIV dementia‏ ومرض ‎Huntington’s Disease‏ وتصلب الأنسجة الجانبي ‎amyotrophic lateral‏ ‎(ALS)‏ 5 الأمراض العصبية المتعلقة بالحركة ‎cmotor neuron diseases (MND)‏ الأمراض الجبهية الصدغية المرتبطة بالذهان المتعلق بمرض ‎Frontotemporal ~ Parkinson’s disease‏
Progressive Supranuclear Paresis ‏0116ل _الشلل المتقدم‎ Parkinson’s Type (FTDP) ٠ ‏والضمور‎ Niemann-Pick's ‏ومرض‎ Pick's ‏ومرض‎ progressive supranuclear palsy (PSP) ‏ومرض‎ straumatic brain injury (TBI) all ‏إصابة‎ «corticobasal degeneration (sad! ‏القَشري‎ ‏والنقص‎ prion diseases ‏ومرض‎ «Creutzfeld-Jacob ‏مرض‎ «dementia pugilistica ‏الذهان من نوع‎
Cognitive Deficit in Schizophrenia schizophrenia ‏الإدراكي في مرض انفصام الشخصية‎
Age- ‏نقص الذاكرة المرتبط بالسن‎ Mild Cognitive Impairment MCI) ‏ونقص الإدراك‎ (CDS) ١5
Age-Related ‏الضمور الإدراكي المرتبط بالسن‎ ¢Associated Memory Impairment (AAMI)
Cognitive Impairement 110 ‏والذهان المرتبط بالعته المعرفي‎ Cognitive Decline (ARCD) ‏لمريض‎ Jul ally (PD) ‏ومرض‎ Multiple Sclerosis ‏التصلب المتعدد‎ 2 (CIND) ‏وتصلب‎ Huntingtons Disease ‏ومرض‎ postencephelatic parkinsonism Parkinson’s disease motor neuron ‏وأمراض الحركة العصبية‎ amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ‏الأنسجة الجانبي‎ Ye ‏والضمور‎ Multiple System Atrophy (MSA) ‏ومتلازمة الضمور المتعدد‎ diseases (MND)
YAV.
قم - ‎PA‏ البَصَلِيَ ‎corticobasal degeneration‏ والشلل المتقدم ‎Progressive Supranuclear Paresis‏ ‎Progressive Supranuclear Paresis‏ ومتلازمة جيولان بيري ‎¢Guillain-Barré Syndrome (GBS)‏ اعتلال الأعصاب ‎-Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP)‏ يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎eda of‏ 15 »1 مفيداً في معالجة اضطراب © التهابي ‎treat Neuroinflammatory Disorder‏ والذي يشتمل على سبيل المثال لا الحصر على تصلب الشرابين المتعدد ‎Multiple Sclerosis (MS)‏ الذي يتشتمل على سبيل المثال لا الحصر ‎(le‏ تصلب الشرايين الانتكاسي ‎«lai Relapse Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)‏ الشرايين المتعدد ‎Secondary Progressive Multiple Sclerosis (SPMS)‏ وتصلب الشرايين الأولي ومتلازمة الضمور المتعدد ‎Primary Progressive Multiple Sclerosis (PPMS)‏ ومرض ‎Parkinson's disease) *‏ ومتلازمة الضمور المتعدد المجموعي ‎Multiple System Atrophy (MSA)‏ والضمور ‎corticobasal degeneration (ead) Cop‏ والشلل المتقدم ‎Progressive Supranuclear‏ ومتثلازمة ‎¢Guillain-Barré Syndrome (GBS)‏ اعتلال الأعصاب | ‎chronic‏ ‎-inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)‏ يمكن على الأقل أن يكون مركب واحد له الصيغة 1801 ‎Ibe‏ ¢ 18 مفيداً في ‎dallas‏ اضطراب نقص ‎Ve‏ الانتباه ‎treat Attention-Deficit Disorder‏ والسلوك غير المتوافق ‎Disruptive Behavior‏ تشتمل أمثلة نقص الانتباه والسلوك غير المتوافق ‎Je Disruptive Behavior‏ سبيل المثال لا الحصر على اضطراب نقص الانتباه ‎attention deficit disorder (ADD)‏ واضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎(ADD)‏ و : اضطراب نقص الانباه المرتبط بالنشاط الزائد ‎attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)‏ ‎٠٠‏ والإضطرابات المؤثرة. ‎YAV.‏
من الممكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎of‏ أو 18 أو ‎db‏ أو 1 في علاج الألم؛ واضطرابات الألم الحادة والمزمنة ‎cacute and chronic pain disorders‏ والتي تشمل على سبيل ‎JU‏ لا الحصرء الألم المنتشر ‎(Widespread pain‏ والألم الموضعي ‎«Localized pain‏ وألم مستقبلات الألم ‎pain‏ 210616600076 والألم الالتهاب ‎Inflammatory pain‏ والألم المركزي ‎Central‏ ‏© «نوم. والألم المركزي والمحيطي ‎«Central and peripheral neuropathic pain‏ والألم المركزي والمحيطي عصبي المنشاً ‎«Central and peripheral neurogenic pain‏ والألم العصبي المركزي والمحيطي ‎alls «Central and peripheral neuralgia‏ أسفل الظهر ‎back pain‏ ««ماء وألم ما بعد العمليات ‎«Postoperative pain‏ والألم الحشوي ‎«Visceral pain‏ وألم الحوض ‎¢Pelvic pain‏ ‎¢Allodynia 5‏ والخدر المؤلم ‎¢Anesthesia dolorosa‏ والحراق ‎¢Causalgia‏ وضعف الحس ‎¢Dysesthesia ٠‏ والألم العضلي الليفي ‎(Fibromyalgia‏ وفرط التألم ‎¢Hyperalgesia‏ وفرط الحس ‎¢Hyperesthesia‏ وفرط حس التألم ‎¢Hyperpathia‏ والألم الإثقاري ‎¢Ischemic pain‏ وا لألم المصاحب لالتهاب المثانة ‎coystitis‏ على سبيل المثال لا الحصرء التهاب المثانة الخلالية ‎¢interstitial cystitis‏ والألم المصاحب للتصلب المتعدد ‎‘multiple sclerosis‏ والألم المصاحب لالتهاب المفاصل ‎carthritis‏ والألم المصاحب لالتهاب المفاصل العظمي ‎aN costeoarthritis‏ المصاحب cancer ‏والألم المصاحب للسرطان‎ rheumatoid arthritis ‏الالتهاب المفاصل الروماتويدي‎ ١ ‏وفي أحد النماذج» يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 في تصنيع دواء‎ «autoimmune disorder ‏لعلاج اضطراب واحد على الأقل مما يلي اضطراب المناعة الذاتية‎ ‏و/ أو اضطراب‎ psychiatric disorder psychiatric disorder ‏و/ أو الاضطراب النفسي‎ ‏و/ أو اضطراب‎ eating disorder ‏و أو اضطراب الأكل‎ «obesity disorder disorder ‏السمنة‎ ‏و/ أو‎ neurodegenerative disorder ‏و/ أو اضطراب تنكس الأعصاب‎ craving disorder ‏التوقان‎ ٠ ‏و أو اضطراب نقص الانتباه‎ neuroinflammatory disorder ‏اضطراب التهاب الأعصاب‎ ‏لاا‎ ay ‏أو اضطراب الألم‎ | s Disruptive Behaviour ‏والسلوك التمزيقي‎ Attention-Deficit Disorder ‏السابق وصفه.‎ pain disorder ‏وفي نموذج آخرء يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 18 في تصنيع دواء لعلاج‎ ‏و/ أو‎ «autoimmune disorder ‏اضطراب واحد على الأقل مما يلي اضطراب المناعة الذاتية‎ obesity ‏و/ أو اضطراب السمنة‎ psychiatric disorder psychiatric disorder ‏الاضطراب النفسي‎ © ‏و/‎ craving disorder ‏أو اضطراب التوقان‎ | 5 «eating disorder ‏أو اضطراب الأكل‎ | 5 «disorder ‏أو اضطراب التهاب الأعصاب‎ | 5 neurodegenerative disorder ‏أو اضطراب تنكس الأعصاب‎
Attention-Deficit Disorder ‏و/ أو اضطراب نقص الانتباه‎ neuroinflammatory disorder ‏السابق وصفه.‎ pain disorder ‏و أو اضطراب الألم‎ «Disruptive Behaviour ‏والسلوك التمزيقي‎ ‏في تصنيع دواء لعلاج‎ Ib ‏وفي نموذج آخر؛ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة‎ ٠ ‏و/ أو‎ «autoimmune disorder ‏اضطراب واحد على الأقل مما يلي اضطراب المناعة الذاتية‎ obesity ‏أو اضطراب السمنة‎ | 5 «psychiatric disorder psychiatric disorder ‏الاضطراب النفسي‎ craving disorder ‏أو اضطراب التوقان‎ | 5 «eating disorder ‏و أو اضطراب الأكل‎ «disorder ‏أو اضطراب التهاب الأعصاب‎ | s neurodegenerative disorder ‏أو اضطراب تنكس الأعصاب‎
Attention-Deficit Disorder ‏و أو اضطراب نقص الانتباه‎ neuroinflammatory disorder ٠ ‏السابق وصفه.‎ pain disorder ‏أو اضطراب الألم‎ | 5 «disruptive behaviour ‏والسلوك التمزيقي‎ ‏وفي نموذج آخرء يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة ع1 في تصنيع دواء لعلاج‎ ‏و أو‎ «autoimmune disorder ‏مما يلي اضطراب المناعة الذاتية‎ J ‏اضطراب واحد على‎ obesity ‏أو اضطراب السمنة‎ | s «psychiatric disorder psychiatric disorder ‏الاضطراب النفسي‎ scraving disorder ‏أو اضطراب التوقان‎ | 5 «eating disorder ‏و أو اضطراب الأكل‎ «disorder | ٠
YAY.
‎a Y —‏ _ أو اضطراب تنكس الأعصاب ‎neurodegenerative disorder‏ و أو اضطراب التهاب الأعصاب ‎neuroinflammatory disorder‏ و أىر اضطراب نقص الانتباه ‎Attention-Deficit Disorder‏ والسلوك التمزيقي ‎«Disruptive Behaviour‏ و أو اضطراب الألم ‎pain disorder‏ السابق وصفه. في نموذج ‎AT‏ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 لتصنيع دواء لمعالجة © اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ نوبات النوم العميق ‎narcolepsy‏ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‎cattention deficit hyperactivity disorder‏ السمنة ‎«al! cobesity‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‎.disease‏ ‏في نموذج ‎AT‏ أيضاً يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 في تصنيع دواء لمعالجة ‎٠‏ اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق ¢ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ؛ السمنة ؛ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‏في نموذج ثان؛ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 18 لتصنيع دواء لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق ¢ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ¢ السمنة ‎oly be‏ ومرض ‎-Alzheimer’s‏ ‎Vo‏ علاوة على ذلك وفي نموذج آخر ‎dad‏ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎la‏ ‏لتصنيع دواء لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية ‎eschizophrenia‏ نوبات النوم العميق 0800105 اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ السمنة ‎obesity‏ ومرض ‎-Alzheimer’s disease‏ ‎YAV.‏
ب ‎ay‏ ب في نموذج آخر أيضاً؛ يمكن استخدام مركب واحد على.الأقل له الصيغة ‎Ib‏ لتصنيع دواء لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق )+ اضطراب نقص الانتباه الذي تصاحبه حركة ‎hin‏ السمنة ؛ ‎aN‏ ومرض ‎.Alzheimer’s‏ © في نموذج آخرء يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة 15 لتصنيع دواء لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق ¢ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ¢ السمنة ‎Alzheimer’s ayes‏ في نموذج آخر ‎clad‏ يمكن استخدام مركب واحد على ‎JY)‏ له الصيغة 18 في تصنيع دواء ‎dalled‏ اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ ‎Ye‏ نوبات النوم العميق ؛ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ؛ السمنة ‎be‏ لألم ‎ayy‏ ‎.Alzheimer’s‏ ‏علاوة على ذلك وفي نموذج ‎AT‏ أيضاً؛ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎lo‏ ‏لتصنيع دواء ‎dalled‏ اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ‘ نوبات النوم العميق ‘ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ؛ السمنة ومرض ‎Yo‏ 5 عله . يوفر نموذج إضافي مركب له الصيغة 1 ‎dalled‏ اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية 5001200103©018؛ نوبات النوم العميق ‎narcolepsy‏ السمنة ‎obesity‏ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‎attention deficit‏ ‎al <hyperactivity disorder‏ ومرض ‎Alzheimer’s disease‏ ‎jin Yo‏ نموذج إضافي آخر أيضاً مركب له الصيغة 18 لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره ‎YAY.‏
اليم $ ‎Q‏ — من الخلل المعرفي في مرض انفقصام الشخصية ¢ نوبات النوم العميق + السمنة ¢ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ¢ ‎FO‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‏يوفر نموذج إضافي آخر أيضاً مركب له الصيغة ‎Ib‏ لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في ‎Uae‏ انفقصام الشخصية ¢ نوبات النوم العميق ¢ السمنة ؛ اضطراب © ضعف الانتباه مفرط النشاط ¢ ‎aly)‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‏يوفر نموذج إضافي آخر ‎Lad‏ مركب له الصيغة ‎fo‏ لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره الانتباه مفرط النشاط ¢ الألم؛ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‏يوفر نموذج إضافي آخر أيضاً مركب له الصيغة 1 لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره ‎pe ٠‏ الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‏يوفر نموذج آخر مركب له الصيغة 18 ‎dalled‏ اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ومرض ‎-Alzheimer’s‏ ‏وأيضاً يوفر نموذج ‎AT‏ مركب له الصيغة 16 لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ومرض ‎‘Alzheimer’s‏ ‎Ve‏ يوفر نموذج ‎al‏ أيضاً مركب له الصيغة »1 لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ ومرض ‎Alzheimer’s disease‏ يوفر نموذج ‎AT‏ طريقة لعلاج واحد على الأقل من اضطابات المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ‎YAY.‏
مه - ؛ اضطراب نفسي ‎«psychiatric disorder‏ اضطراب السمنة ‎obesity disorder‏ اضطراب الأكل ‎disorder‏ ع(00هء؛ اضطراب التوقان ‎craving disorder‏ اضطراب_ ‎lel‏ عصبي ‎neurodegenerative disorder‏ اضطراب نقص ‎«Behaviour Disorder oily)‏ و/أو اضطراب الألم ‎pain disorder‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ‎cwarm-blooded animal‏ تشتمل على إعطاء حيوان في © حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من على مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج واحد على الأقل من اضطرابات المناعة الذاتية ¢ اضطراب نفسي ؛ اضطراب السمنة © اضطراب ‎JY)‏ اضطراب النهم ؛ اضطراب الضمور المعرفي ؛ اضطراب التهاب الأعصاب ¢ واضطراب السلوك غير المسوس ‎Attention-Deficit and Disruptive‏ ‎«Behaviour Disorder‏ و/أو اضطراب ‎١‏ لألم في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ وتشتمل الطريقة على ‎٠‏ إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ja‏ ‏يوفر نموذج ‎AT‏ أيضاً طريقة لعلاج واحد على الأقل اضطرابات المناعة الذاتية ‎٠‏ اضطراب النفسي + اضطراب السمنة ؛ اضطراب الأكل © اضطراب النهم للأكل ¢ اضطراب الضمور العصبي ¢ اضطراب التهابي عصبي ؛ اضطراب السلوك الناتج عن نقص الانتباه » و/أو اضطراب ‎٠‏ الألم في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ib‏ : علاوة على ذلك يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج واحد على الأقل من اضطرابات مناعة ذاتية؛ والاضطرابات النفسية ‎«psychiatric disorder‏ اضطراب السمنة ‎cobesity disorder‏ اضطراب الأكل ‎eating disorder‏ اضطراب التوقان ‎craving disorder‏ الضمور العصبيء اضطراب الالتهابي ‎٠‏ المناعي؛ اضطراب السلوك الناتج عن نقص الانتباه ‎Attention-Deficit and Disruptive‏ ‎YAV.‏
- eno ‏في حيوان من ذوي الدم‎ pain disorder ‏اضطراب الألم‎ Ss ‏اضطراب؛‎ Behaviour Disorder ‏تشتمل على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية‎ cwarm-blooded animal ‏الحار‎ ‎de ‏فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة‎ ‏طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي‎ AT ‏يوفر نموذج‎ ‏نوبات النوم العميق‎ schizophrenia ‏مرض انفصام الشخصية‎ A cognitive deficient © attention deficit ‏اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط‎ obesity ‏م8001 السمنة‎ ‏في حيوان من ذوي الدم الحار‎ Alzheimer’s disease ‏ومرض‎ aN hyperactivity disorder ‏ذلك العلاج كمية‎ Jie ‏وتشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى‎ cwarm-blooded animal
J ‏فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة‎ ‎٠‏ يوفر نموذج ‎Lad AT‏ طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق ؛ السمنة ؛ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ؛ الألم؛ ومرض ‎Alzheimer's‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎la‏ ‎٠‏ يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية ؛ نوبات النوم العميق ¢ السمنة ؛ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ‎«attention deficit hyperactivity disorder‏ الألم؛ ومرض ‎Alzheimer’s disease‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ‎cwarm-blooded animal‏ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎db‏ ‎YAY.
‎ay _‏ — يوفر نموذج إضافي ‎AT‏ أيضاً طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي ‎cognitive deficient‏ في مرض انفصام الشخصية 50112001©018»؛_نوبات_النوم العميق 7م0201 السمنة ‎cobesity‏ اضطراب ضعف الانتباه مفرط النشاط ؛ ‎call‏ ومرض ‎Alzheimer’s‏ ‎disease‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل تلك الطريقة على إعطاء حيوان في ‎dala‏ إلى ‎die‏ ‏© ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎do‏ ‏الدم الحار ‎warm-blooded animal‏ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في ‎dala‏ إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من على مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية في حيوان من ‎٠‏ ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة ‎bade‏ من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ja‏ ‏يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج الخلل المعرفي في انفصام الشخصية في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من ‎NO‏ علاوة على ذلك يوفر نموذج ‎AT‏ طريقة لعلاج الخلل المعرفي في مرض انفصام الشخصية في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎do‏ ‏يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج السمنة ‎obesity‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ‎warm-blooded‏ ‎canimal‏ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من ‎YAY.‏
‎SA -—‏ - على مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. يوفر نموذج ‎AT‏ أيضاً طريقة لعلاج السمنة في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من على مركب واحد على الأقل له الصيغة 18. © يوفر نموذج آخر أيضاً طريقة لعلاج السمنة في حيوان من ذوي الدم الحار ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى ‎Jie‏ ذلك العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من على مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ib‏ ‏علاوة على ذلك يوفر ‎z J gad‏ طريقة لعلاج السمنة في حيوان من ذوي الدم الحار ‎٠‏ تشتمل الطريقة على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل ‎Ve‏ له الصيغة ‎Jo‏ ‏يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج نوبات النوم العميق ‎narcolepsy‏ في حيوان من ذوي الدم الحار ‎warm-blooded animal‏ تشتمل على إعطاء حيوان في حاجة إلى مثل ذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من على مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. وفي نموذج آخرء يتم توفير طريقة لعلاج النوم الذي لا يقاوم لدى أحد الحيوانات ذات الدم ‎lal‏ ‎Vo‏ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية ‎Ald‏ علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ja‏ ‏وفي نموذج ‎AT‏ يتم توفير طريقة لعلاج النوم الذي لا يقاوم ‎(narcolepsy‏ أحد الحيوانات ذات ‎lalla‏ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Jb‏ ‏لأ
— 8 8 —- كما يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج النوم الذي لا يقاوم لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Je‏ ‏ويوفر نموذج آخر طريقة لعلاج مرض ‎Alzheimer’s disease‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء © تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. وفي نموذج آخرء يتم توفير طريقة لعلاج مرض ‎Alzheimer’s‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ja‏ ن ‎٠‏ ويوفر نموذج آخر طريقة لعلاج مرض ‎Alzheimer’s‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحار؛ تشتما على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ib‏ ‏كما يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج مرض ‎Alzheimer’s‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم ‎all‏ ‏تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب ‎VO‏ واحد على الأقل له الصيغة ‎Je‏ ‏وفي نموذج ‎a Al‏ توفير طريقة لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط ‎treating‏ ‎sa) attention deficit hyperactivity disorder‏ أحد الحيوانات ذات الدم ‎Gall‏ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. .لخم
و .و ١خ‏ ا ‎i,‏ نموذج ‎AT‏ يتم توفير طريقة لعلاج اضطراب نقص ‎sli)‏ مع فرط النشاط لدى أحد الحيوانات ‎ld‏ الدم الحار » تشتمل على إعطاء الحيوان المذنكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Ja‏ ‏وفي نموذج ‎AT‏ يتم توفير طريقة لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لدى أحد © الحيوانات ذات الدم ‎lal)‏ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎db‏ ‏وفي نموذج آخر يتم توفير طريقة لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎de‏ ‎Vo‏ كما يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج اضطراب ألمي ‎pain disorder‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة 1. ويوفر نموذج آخر طريقة لعلاج اضطراب ألمي ‎al‏ أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل ‎٠‏ ا له الصيغة ‎Ja‏ ‏ويوفر نموذج آخر طريقة لعلاج اضطراب ألمي ‎pain disorder‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحارء تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Jb‏ ‏ويوفر نموذج آخر طريقة لعلاج اضطراب ألمي لدى أحد الحيوانات ذات الدم ‎Gall‏ تشتمل على ذلا
‎١ ٠ \ —‏ _ إعطاء الحيوان المذكور الذي يحتاج إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل له الصيغة ‎Jc‏ ‏وفي أحد النماذج؛ يكون الحيوان ذي الدم الحار عبارة عن أحد الكائنات الثديية ‎mammalian‏ ‎species‏ التي تشمل على سبيل المثال لا الحصرء البشرء والحيوانات المنزلية؛ ‎Jie‏ الكلاب؛ ‎oo‏ والقطط» والخيول. وفي نموذج ‎AT‏ يكون الحيوان ذي الدم الحار هو الإنسان. يوفر نموذج ‎Al‏ استخدام مركب له الصيغة ‎I‏ في العلاج. ويوفر نموذ ‎z‏ آخر استخدام مركب له الصيغة ‎Ib‏ في العلاج. ‎Ya‏ ويوفر نموذ ‎Al z‏ استخدام مركب له الصيغة ‎Ic‏ في العلاج. يوفر نموذج آخر ‎Lal‏ ستخدام مركب له الصي لصيغة ‎Jd‏ أو ‎¢la‏ أو ‎«Ib‏ أو ‎Ic‏ في ¥ تصنيع دوا ء لاستخدامه في العلاج. وكما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن مصطلح "علاج” يشمل كذلك "الوقاية" إن لم يذكر بشكل محدد خلاف ذلك. ‎yo‏ وفي أحد ‎oz all‏ يمكن إعطاء مركب طبقاً للصيغة ‎Jd‏ و أو ‎la‏ و أو ‎«Ib‏ و 0 ‎dc‏ 0 تركيبة صيدلانية أو صيغة تشتمل على مركب واحد على الأقل له الصيغة !» و/ أو ‎da‏ و/ أو طل و/ أو ‎Ie‏ بشكل متزامن؛ أو في وقت واحد؛ أو على التوالي؛ أو بشكل منفصل مع واحد على الأقل من المركبات الأخرى الفعالة صيدلانياً حيث يتم اختياره مما يلي: ‎YAY.‏
EE
: ‏مثل‎ cantidepressants ‏مضادات الاكتئاب‎ (") agomelatine, amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin, duloxetine, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone, imipramine, ipsapirone, isocarboxazid, maprotiline, mirtazepine, nortriptyline, nefa2odone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, ramelteon, reboxetine, robalzotan, selegiline, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine. ‏لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ equivalents ‏ومكافئات‎ ‎: Jie antipsychotics ‏مضادات الذهان‎ (Y) amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapines, dibenzapine, divalproex, droperidol, fluphenazine, haloperidol, iloperidone, loxapine, mesoridazine, molindone, olanzapine, paliperidone, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, quetiapine, risperidone, 5811100016, sulpiride, suproclone, thioridazine, thiofifxene, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zotepine, ziprasidone. ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ : Jie canxiolytics ‏مزيلات القلق‎ )( : ‏مثل‎ alnespirone, azapirones, benzodiazepines, and barbiturates ‏كارا‎
- ١. adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, estazolam, fenobam. flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, suriclone, trac&zolate, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam. ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ : ‏مثل‎ canticonvulsants ‏مضادات الاختلاج‎ (¢) carbamazepine, oxcarbazepine, valproate, lamotrogine, gabapentin, topiramate, phenytoin, cthosuximide. ‏ومكافئات لها وأيزومر(ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ ٠ : ‏مثل‎ 1216101675 therapies ‏علاجات‎ (5) ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج‎ donepezil, galantamine, memantine, rivastigmine, tacrine ‏(نتواتج) أيض منها؛‎ treatment of ‏وعوامل لعلاج الأعراض الخارج هرمية‎ Parkinson’s therapies ‏علاجات‎ (V) : Jie extrapyramidal symtpoms ٠ ٠ levodopa, carbidopa, amantadine, pramipexole, ropinirole, pergolide, cabergoline, apomorphine, bromocriptine. «(tolcapone 5 entacapone ‏(أي‎ COMT ‏ومثبطات‎ «(rasagiline 5 sclegine ‏(أي‎ MAOB ‏ومتبطات‎ ‎YAV.
—- ١١و‎ — «biperiden ‏و‎ «benztropine ‏(أي‎ anticholinergics ‏ومضادات‎ calpha-2 inhibitors ‏ومتبطات‎ ‎dopamine reuptake ‏ومثبطات امتصاص‎ o(trihexyphenidyl ‏و‎ <procyclidine 5 corphenadrine s «Nicotine agonists ‏ومساعدات‎ (NMDA antagonists J ‏والعوامل المضادة‎ «inhibitors inhibitors of ‏ومثبطات إنزيم أكسيد النيتريك سيتثاز العصبي‎ Dopamine agonists ‏ومساعدات‎ ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ 60170021 nitric oxide synthase © : Jie 0118:8106 therapies ‏علاجات الصداع النصفي‎ (07) almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone, cletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan, ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan. ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ ٠ : fie 001:6 therapies ‏علاجات السكتة‎ (A) abciximab, activase, NXY-059, citicoline, crobenetine, desmoteplase,repinotan, traxoprodil. ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ yo
YAY.
— \ CO ‏د‎ ‎: Jie curinary incontinence therapies ‏علاجات سلس البول‎ (9) darafenacin, dicyclomine, falvoxate, imipramine, desipramine, oxybutynin, propiverine, propanthedine, robalzotan, solifenacin, alfazosin, doxazosin, terazosin, tolterodine. ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ : Jie neuropathic pain therapies ‏علاجات ألم الاعتلال العصبي‎ )٠١( © ‏ومكافئات لها وأيزومر(ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ cgabapentin, lidoderm, pregablin : Jie nociceptive pain ‏لألم‎ ١ ‏علاجات ألم مستقبلات‎ ( ١١ ) celecoxib, codeine, diclofenac, etoricoxib, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levo- alpha-acetylmethadol, loxoprofen, lumiracoxib, meperidine, methadone, morphine, naproxen, oxycodone, paracetamol, propoxyphene, rofecoxib, sufentanyl, valdecoxib ‏ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛‎ : Jie cinsomnia therapies and sedative hypnotics ‏علاجات الأرق والمهدئات‎ (\Y) agomelatine, allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral hydrate, clonazepam, chlorazepate, cloperidone, clorethate, dexclamol, esta2Glam, eszopiclone, ethchlorvynol, etomidate, flurazepam, glutethimide, halazepam, hydroxyzine, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, midazolam, nisobamate, pagoclone, pentobarbital, perlapine, phenobarbital, propofol,
YAV.
‎١.1 =‏ - ‎quazepam, ramelteon, roletamide, suproclone, temazepam, 2201 triclofos,‏ ‎secobarbital. zaleplon, zolpidem, zopiclone.‏ ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛ ‎(VY)‏ مثبتات الحالة المزاجية ‎Jie emood stabilizers‏ : ‎carbdmazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, oxycarbazepine,‏ ‎quetiapine, valproate, valproic acid, verapamil.‏ ومكافئات لها وأيزومر (ات) وناتج (نتواتج) أيض منها؛ ‎ladle )٠(‏ السمنة ‎cobesity therapies‏ مثل العقاقير المضادة للسمنة ‎anti-obesity drugs‏ التي: تؤثر على ‎Jy‏ الطاقة ‎cenergy expenditure‏ تحلل السكر ‎glycolysis‏ استحداث ‎Sul‏ ‎«gluconeogenesis ٠‏ تحلل مكون الجلوكوز ‎cglucogenolysis‏ تحلل الدهون ‎lipolysis‏ وتكوين الدهون ‎«lipogenesis‏ امتصاص الدهون ‎absorption‏ 81 إفراز الدهون ‎excretion‏ + آليات الجوع و/ أو الشبع و/ أو التوقان للطعام؛ الشهية/ الدافعية؛ امتصاص الطعام ‎food intake‏ وحركية [-0؛ والأنظمة الغذائية ‎saad‏ انخفاض السعرات ‎every low calorie diets (VLCD)‏ والأنظمة الغذائية منخفضة السعرات ‎¢low-calorie diets (LCD)‏ ‎١ °) Ve‏ ( العوامل العلاجية المفيدة في علاج الاضطرابات المصاحبة للسمنة ‎treating obesity‏ ‎Jie cassociated disorders‏ « عقاقير ‎insulins cbiguanide drugs‏ (نظائر الإنسولين المخلقة ‎(synthetic insulin analogues‏ وخافضات سكر الدم ‎antihyperglycemics‏ التي يتم إعطاءها عن طريق الفم ‎oral orally‏ (تنقسم منظمات الجلوكوز ا لأكلي ‎prandial glucose regulators‏ ومثبطات .اخأ
VI
(نزيم ‎«(alpha-glucosidase inhibitors‏ وعوامل تنظيم ‎(PPAR modulating agents‏ مثل مساعدات ‎alpha agonists‏ و/ أو ‎(PPAR gamma‏ وانزيمات ‎ ¢sulfonylureas‏ والعوامل الخافضة 3- ‏(إنزيم‎ HMG-CoA reductase ‏مثبطات إنزيم‎ Jie «cholesterol-lowering agents ‏للكوليستيرول‎ ‏ومثبط جهاز نقل الحمض‎ ¢(A REDUCTASE ‏الإنزيم‎ hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme © الصفراوي اللفائفي ‎inhibitor of ileal bile acid transport system‏ (مثبط ‎(IBA‏ وراتينج رابط للحمض الصفراوي ‎¢bile acid binding resin‏ وعامل احتجاز للحمض الصفراوي ‎bile acid‏ ‎«colestipol fia «sequestering agent‏ أو ‎«cholestyramine‏ أو ‎¢cholestagel‏ متبط ‎CETP‏ ‏(بروتين نقل ‎¢(cholesteryl ester‏ ومضاد امتصاص للكوليستيرول ‎cholesterol absorption‏ ‎MTP Ladies ¢antagonist‏ (بروتين ‎Ji‏ صغروي ‎¢(microsomal transfer protein‏ ومشتق ل ‎Jie nicotinic acid derivative ٠‏ منتجات الإطلاق البطيء والدمج ‎slow release and‏ ‎¢combination products‏ ومركب ‎¢probucol ‘phytosterol‏ وأحد مضادات التجلط ‎anti-‏ ‎ccoagulant‏ وحمض دهني ‎tomega-3 fatty acid‏ وعلاج مضاد للسمنة ‎«anti-obesity therapy‏ ‎sthyroxine 5 «ephedrine ys «bupropion 3 «orlistat s «phentermine 5 «sibutramine (fic‏ مضادات ارتفاع ضغط الدم ‎ayy) hfe Jie cantihypertensive‏ المحول للأنجيوتنسين angiotensin II receptor ‏ومضاد مستقبل لل‎ cangiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor ٠ beta ‏وعاثق‎ alpha adrenergic blocker ‏وعائق‎ «adrenergic blocker ‏وعائق‎ «antagonist ‏محفز أدريني‎ «mixed beta ‏مشترك‎ Gy [alpha adrenergic blocker ‏وعائق‎ «adrenergic blocker «AT-1 blocker ‏وعائق‎ ¢calcium channel blocker ‏وعائق قناة كالسيوم‎ «adrenergic stimulant ومدر للملح ‎esaluretic‏ ومدر_للبول ‎diuretic‏ وموسع ‎tvasodilator due SU‏ ومعدل لهرمون تركيز
NPY receptor | ‏ومعدل مستقبل‎ ¢melanin concentrating hormone (MCH) ‏الميلانين‎ ٠ ‏ومعدل إنزيم البروتين المعتمد على‎ torexin receptor modulator ‏ومعدل مستقبل‎ ¢modulator : الال
- ١٠١. ‏اصعفصعم01101005100-0م01105. ومعدلات‎ protein kinase (PDK) modulator Aig) si sl ‏و‎ «GR « RXR ١ FXR ‏مثل تعمل‎ modulators of nuclear receptors ‏مسقبلات نووية‎ ‏تنظيم انتقال أحادي الأمين‎ Jaley ¢RORalphas © « Bs « PPARas + Bs ‏مع‎ ‏مثل متبط امتصاص سيروتونين انتقائي‎ ¢monoamine transmission-modulating agent noradrenaline ‏ومثبط امتصاص نورأدرينالين‎ «selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) © noradrenaline-serotonin reuptake inhibitor ‏ومثبط امتصاص‎ reuptake inhibitor (NARI) ‏وعامل‎ cmonoamine oxidase inhibitor (MAOI) ‏ومثبط إنزيم أكسيداز أحادي الأمين‎ «(SNRI) ‏ومضاد للاكتئاب‎ tricyclic antidepressive agent (TCA) ‏مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقة‎ ‏ومعدل‎ noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA) ‏سيؤوتونينئ معين‎ tleptin/leptin receptor modulator ‏ومعدل مستقبل‎ ¢serotonin receptor modulator ‏مستقبل ال‎ >٠٠ ‏ومثبط007-117؛ ومكافئات لها وأيزومر (ات)‎ sghrelin/ghrelin receptor modulator ‏معدل مستقبل‎ ‏فعالة صيدلانياً» وناتج (نتواتج) أيض» وأملاح مقبولة صيدلانياً» وذوابات؛ وعقاقير أولية منها.‎ «dextroamphetamine y <amphetamine 5 «Amphetamines ‏مثل‎ <ADHD ‏عوامل لعلاج‎ (V7) ‏و0051 ومكافئات لها‎ «dexmethylphenidate 5 «methylphenidate 5 «atomoxetine s ‏وأيزومر(ات) فعالة صيدلانياً؛ وناتج (نتواتج) أيض منها؛ و‎ ١٠ «treat substance abuse disorders al gall ‏العوامل المستخدمة في علاج اضطرابات تعاطي‎ ( ١ ‏(ل7‎ ‏(أي اللبانء‎ nicotine replacement therapies ‏استبدال‎ Glade ‏والاعتمادء والانسحاب_متل؛‎ nicotinergic receptor ‏ومساعدات مستقبل مولد‎ ¢(nasal spray ‏واللصقات؛ والرذاذ الأنفي‎ ¢(varenicline is) antagonists ‏والمضادات‎ «partial agonists ‏والمساعدات الجزئية‎ 5 «naloxone 5 «methadone 5 «disulfiram 5 «clonidine <bupropion 3 «acomprosate 3 ٠٠
YAY.
- ١١.8 —
‎enaltrexone‏ ومكافئات لها وأيزومر (ات) فعالة صيدلانياًء وناتج (نتواتج) أيض منها.
‏ومن الممكن استخدام المركبات السابق الأخرى الفعالة صيدلانياً في توليفة مع مركبات لها الصيغة ‎fd‏
‎: ‏وذلك على سبيل المثال؛ بالكميات المشار إليها في‎ db ‏و/ أو‎ la
‎Physicians’ Desk Reference (PDR)‏ أو غيره من المراجع المعروفة الشخص ‎alia‏ المهارة في © المجال.
‏ومن الممكن إعطاء مركب (مركبات) طبقاً للصيغة ‎«<I‏ مل ‎Ib‏ و أو ‎Ic‏ بأية طريقة مناسبة للحالة
‏| المراد علاجها؛ والتي تعتمد على كمية الصيغة ‎da of‏ 15 و/ أو »1 المراد توصيلها.
‏ومن الممكن إعطاء مركب (مركبات) طبقاً للصيغة !» ‎da‏ 15 و/ أو ‎Slo‏ صورة تركيبة صيدلانية
‏تقليدية بأية طريقة؛. على سبيل المثال لا الحصرء عن طريق ‎orally All‏ وداخل العضل ‎intramuscularly | ٠‏ وتحت الجلد ‎subcutaneously‏ وموضعياً ‎«topically‏ وداخل الأنف
‎«intranasally‏ وفوق الجافية والمسلزمع؛ وداخل الصفاق ‎cintraperitoneally‏ وداخل الصدر
‎<intrathoracially‏ وداخل الوريد ‎intravenously‏ وداخل القراب ‎cintrathecally‏ داخل المخ والبطين
‎-injecting into joints ‏والحقن في المفاصل‎ cintracerebroventricularly
‏وفي أحد نماذج الاختراع؛ تكون طريقة الإعطاء عن طريق ‎orally All‏ أو داخل_الوريد ‎cintravenously ٠‏ أو داخل العضل ‎intramuscularly‏
‏ويمكن للشخص صاحب المهارة العادية في المجال أن يحدد "كمية ‎"Aad‏ لها الصيغة ‎dao]‏ 15 و/
‏أو ‎cle‏ وهي تضم كميات جرعات نموذجية للكائن الثديي تتراوح من حوالي ‎٠.05‏ إلى حوالي ‎Veo‏
‏مجم/ كجم/ اليوم؛ ويفضل أقل من حوالي ‎٠٠‏ مجم/ كجم/ اليوم» في جرعة وحيدة أو في صورة
‏جرعات فردية موزعة. ومن أمثلة كميات الجرعات لإنسان بالغ كمية تتراوح من حوالي ‎١‏ إلى
‎YAY.
- ١١١ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم من المركب الفعال في اليوم؛ حيث يمكن‎ (V0 ‏(مثلاً‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‏إلى ؛ مرات‎ ١ ‏إعطاءها في جرعة وحيدة أو في صورة جرعات فردية موزعة؛ كأن نتراوح مثلاً من‎ ‏في اليوم.‎ ‏ومع ذلك وفقد يختلف مستوى الجرعة النوعية وعددها لمريض معين؛ ويعتمد ذلك بصفة عامة على‎ biological evaluation ‏مجموعة من العوامل؛ منهاء على سبيل المثال لا الحصرء التوفر الحيوي‎ © ‏و/ أو 16 في الصورة التي يتم إعطاءها؛ الثبات الأيضي‎ 15 da ١1 ‏لمركبات معينة لها الصيغة‎ ‏نوع‎ tlc ‏و/ أو‎ 15 dda Jd ‏وطول مفعول المركب (المركبات) المعينة لها الصيغة‎ metabolic stability ‏ومعدل‎ te ‏وعمرء $1099 والحالة الصحية العام وجنس»؛ والنظام الغذائي للمريض ¢ طريقة ومدة الإعطأا‎ ‏والعقاقير المصاحبة؛ وشدة الحالة المعينة.‎ ¢rate of excretion ‏التبرز‎ ‏طبقاً للصيغة 1 ومادة واحدة‎ JY) ‏يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على‎ ٠ ‏من المواد الناقلة و/ أو المخففة المقبولة صيدلانياً.‎ JI ‏على‎ ‏ومادة‎ la ‏لأقل طبقاً للصيغة‎ J ‏آخر تركيبة صبد لانية تشتمل على مركب واحد على‎ z J gal ‏ويوفر‎ ‏واحدة على الأقل من المواد الناقلة و/ أو المخففة المقبولة صيدلانياً.‎ ‏ومادة‎ Tb ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة‎ A ‏ويوفر نموذج‎ ‏واحدة على الأقل من المواد الناقلة و/ أو المخففة المقبولة صيدلانياً.‎ ١٠5 sales 1 ‏ويوفر نموذج آخر تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة‎ ‏واحدة على الأقل من المواد الناقلة و/ أو المخففة المقبولة صيدلانياً.‎ ‏وهناك نموذج آخر يوفر طريقة لعلاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من انفصام الشخصية‎ ‏واضطراب نقص الانتباه مع‎ cobesity ‏والسمنة‎ «narcolepsy ‏والنوم الذي لا يقاوم‎ «schizophrenia
YAY.
‎١١٠١ =‏ - فرط النشاط ‎«attention deficit hyperactivity disorder‏ ومرض ‎Alzheimer’s disease‏ لدى أحد الحيوانات ذات الدم الحار؛ تشتمل على إعطاء الحيوان المذكور المحتاج إلى ذلك العلاج تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب طبقاً للصيغة الصيغة ‎dda dl‏ 15 و/ أو ‎le‏ ‏ومادة واحدة على الأقل من المواد الناقلة و/ أو المخففة المقبولة صيدلانياً. © والتركيبات الصلبة المقبولة صيدلانياً ‎cai‏ على سبيل المثال لا الحصرء المساحيق؛ والأقراص؛ والحبيبات القابلة للتبعثر ‎dispersible granules‏ والبرشام؛ والتحاميل. وفي إحدى التركيبات الصيدلائية الصلبة؛ تضم المواد الحاملة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مادة صلبة واحدة على الأقل؛ ومادة سائلة واحدة على الأقل؛ وخلائط منها. ومن الممكن أن تكون المادة الصلبة مادة مخففة ‎diluent‏ عامل إكساب نكهة ‎«flavoring agent‏ مادة مذيبة ‎¢solubilizer‏ مادة ‎٠‏ مزلقة اصمعضطاداء عامل تعليق ‎«suspending agent‏ مادة رابطة ‎binder‏ مادة تكوين كبسولات ‎encapsulating material‏ و أو عامل تفكيك للأقراص ‎.table disintegrating agent‏ والمواد الحاملة المناسبة تشمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ ‎magnesium ¢magnesium carbonate‏ ‎¢stearate‏ وعل8ا؛ 5 ‎¢lactose‏ والسكر؛ ‎¢pectin gy‏ و ‎«dextrin‏ والنشا ‎¢starch‏ والكثيراء ‎ttragacanth‏ ‎¢sodium carboxymethyl cellulose s tcellulose‏ والشمع منخفض درجة الانصهار ‎low-melting‏ ‎wax VO‏ وزبدة الكاكو ‎cocoa butter‏ وخلائط منها. ويمكن تحضير مسحوق؛ على سبيل المثال. عن طريق خلط مادة صلبة دقيقة التوزيع مع مركب واحد على الأقل دقيق التوزيع من المركبات ذات الصيغة ‎da dl‏ 15 و/ أو ‎de‏ ‏ويمكن تحضير قرص على سبيل ‎(JU)‏ عن طريق خلط مركب واحد على الأقل من المركبات ذات الصيغة ‎Ib cla of‏ و/ أو 1 بنسب مناسبة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً بها خصائص ‎Yo‏ الربط اللازمة ومدمجة بالشكل والحجم المطلوب. ‎YAY.‏
‎1١١7 -‏ - ويمكن تحضير تحميلة على سبيل المثال؛ عن طريق خلط مركب واحد على الأقل من المركبات ذات الصيغة ‎Ib cla ol‏ و/ أو ‎Io‏ مع سواغ مناسب غير مهيج واحد على الأقل؛ حيث تكون سائلة عن درجة حرارة المستقيم وتكون صلبة عند درجة الحرارة التي تقبل عن درجة ‎Hla‏ المستقيم» حيث يتم أولاً إذابة السواغ غير المهيج ‎py 1010-1111181108 excipient‏ تشتيت مركب الصيغة 1 داخله. ثم ب ‎a‏ صب الخليط المتجانس المنصهر ‎molten homogeneous mixture‏ في قالب مناسب الحجم والسماح له بأن يبرد ويتجمد. ومن أمثلة السواغات غير المهيجة؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ زبدة الكاكاو ‎¢cocoa butter‏ والهلام المعالج بالجليسرين ‎colycerinated gelatin‏ والزيوت النباتية المهدرجة ‎hydrogenated vegetable oils‏ وخلائط من أنواع ‎polyethylene glycols‏ ذات أوزان جزيئية ‎molecular weights‏ مختلفة؛ واسترات أحماض دهنية ‎fatty acid esters‏ لل ‎polyethylene‏ ‎.glycol ٠‏ : والتركيبات الصيدلانية السائلة المقبولة تشمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء المحاليل؛ والمعلقات ‎«suspensions‏ والمستحلبات ‎cemulsions‏ وعلى سبيل المثال؛ يعتبر الماء المعقم ‎«sterile water‏ أو المحاليل المائية ‎water solutions‏ من ‎propylene glycol‏ لمركب واحد على الأقل من المركبات التي لها الصيغة ‎cla oT‏ 15 و/ أو 16 تركيبات صيدلانية سائلة مناسبة للإعطاء عن طريق الحقن. ‎١‏ كما يمكن صياغة التركيبات السائلة في محاليل في محاليل مائية لل ‎-polyethylene glycol‏ ومن الممكن تحضير المحاليل ‎ASL‏ للإعطاء عن طريق الفم ‎orally‏ عن طريق إذابة مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 ‎da‏ 15 و/ أو 1 في ‎ell‏ وإضافة مواد تلوين ‎colorants‏ عوامل إكساب نكهة ‎«flavoring agents‏ مثبتات ‎«stabilizers‏ و/ أو عوامل مغلظة للقوام ‎thickening agents‏ مناسبة وذلك حسب الرغبة. ‎Ye‏ ومن الممكن تحضير المعلقات المائية ‎aqueous suspensions‏ للإعطاء عن طريق ‎orally adll‏ ‎YAY.‏
- WY -
عن طريق تشتيت مركب واحد على ‎JV‏ دقيق التوزيع من مركبات الصيغة ‎dao‏ 15 و/ أو ‎le‏ ‏في الماء مع مادة ‎viscous materia Aa)‏ مثل؛ الصمغ التخليقي الطبيعي ‎natural synthetic‏ حصني وراتينج ضوعن 5 ‎-sodium carboxymethyl cellulose 5 «methyl cellulose‏ وفي أحد النماذج؛ تحتوي التركيبة الصيدلانية على كمية تتراوح من حوالي 70.05 إلى حوالي
© 259 وزن (مائة بالوزن) من مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎da of‏ 10 و/ أو 18 حيث أن جميع النسب بالوزن على أساس إجمالي التركيبة. في نموذج ‎AT‏ تحتوي التركيبة الصيدلانية على كمية تتراوح من حوالي ‎7001٠0‏ إلى حوالي ‎For‏ ‏وزن (مائة بالوزن) من مركب واحد على الأقل طبقاً للصيغة ‎da ol‏ 15 و/ أو ‎de‏ حيث أن جميع النسب بالوزن على أساس إجمالي التركيبة.
‎٠‏ ويوفر نموذج ‎AT‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎dla of‏ 10 و/ أو ‎dle‏ ومادة حاملة/ مخففة مقبولة صيدلانياً يتم استخدامها في العلاج. علاوة على ذلك + يتم توفير تركيبة ‎Ana‏ لانية تشتمل على مركب له الصيغة 1 18 ‎Ib‏ و أو ‎le‏ ‏بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً يتم استخدامها في أي من الحالات السابق ذكرها. وفي سمة أخرى, يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب له الصيغة ‎da of‏ 15 و/ أو ‎de‏
‎biological evaluation ‏التوفر الحيوي‎ ٠ ‏و/ أو »1 بما في ذلك‎ 10 dad ‏يكون مركب واحد على الأقل من المركبات التي لها الصيغة‎ ‏عند اختبارها في تجربة واحدة على الأقل من التجارب‎ ddd ‏المركبات التي تم وصفها في هذه‎ ‏المعملية التالي وصفهاء فعالة تجاه مستقبلات 113. وبصفة خاصة؛ يكون مركب واحد على الأقل‎
‏لخ
- ١١ - من مركيات الاختراع ‎Sle‏ عن مركب ترابطي ‎ligand‏ فعال لمستقبل 113. وقد يكون النشاط في المعمل مرتبطاً بالنشاط داخل جسم الكائن الحي ولكن لا يجب أن يرتبط خطياً مع ألفة الربط. في التجارب المعملية © يمكن اختبار مركب ما لمعرفة مفعوله تجاه مستقبلات ‎H3‏ وقيم ‎IC50‏ التي ‎a‏ ‏الحصول عليها لمعرفة نشاط مركب معين تجا ® مستقبل 3 © م508 ‎Histamine H;‏ مع المركب الترابطي المشع ‎Agonist Radioligand [’H}-N-a-methylhistamine‏ من الممكن استخدام تجربة ارتباط 113 لمعرفة قدرة مركب واحد على الأقل له الصيغة 1 ‎dla‏ 15 و/ أو ‎Ic‏ على تثبيط ارتباط ‎[*H]-N-a-methylhistamine‏ بأغشية 010-161 المعبرة عن مستقبلات الهستامين البشري ‎H3) human histamine 113 receptors‏ كامل الطول؛ أكثر الصور المخية المماثلة انتشاراً 8؛؟؛). في ‎Yoo‏ ميكرو لتر من تصميم ‎SPA‏ ذي 96 ‎le‏ تم / يمكن أن يتم : ‏ميكرو جم بروتين/ عين) و4٠ نانو مولار‎ VY,0) ‏احتضان أغشية 113 البشري‎ ٠ ١,8 sad Ic ‏و/ أو‎ 15 da J ‏مع مركب واحد على الأقل له الصيغة‎ [’H]-N-a-methylhistamine
Ve) ‏وغير النوعي‎ (DMSO 71( ‏يتعلق بالارتباط الإجمالي‎ Lad ‏ساعة لمعرفة التأثير النسبي‎ ‏كما يمكن تكرار التجربة بحيث يتم إنتاج منحنيات 1050 مرة واحدة. ويمكن‎ (imetit ‏ميكرو مولار‎ ‏ثلاث مرات.‎ Single poke (SP) ‏إجراء اختبار الثقبة الوحيدة‎ ‎VO‏ ومن الممكن الحصول على الأغشية؛ التي تم تحضيرها من خلايا 0110-11 التي تعبر بثبات عن الهيستامين البشري ‎histamine H3‏ 100187 من ‎ACS‏ ‏تم/ يمكن أن يتم توفير المركبات المختبرة ذات الصيغ 1 ‎Ib dda‏ و/ أو 1 كعينات مذابة في ‎DMSO‏ صافي. وأمكن/ يمكن إجراء سلسلة تخفيفات في ‎DMSO‏ ‏وقد كانت/ يمكن أن تكون الأطباق من نوع617/8 ‎Unifilter‏ ذي 7 عيناً : ‎YAV.‏
داج \ 3 _ ‎(Perkin Elmer, 60051 77)‏ وقد تم / يمكن أن تتم قراءة الأطباق على عداد: ‎Perkin Elmer TopCount‏ تم يمكن استخدام بيانات 0014 في التحليل ما لم تكن بيانات ‎DPM‏ المتولدة بمنحنى ‎Quench‏ ضرورية. ‎A |‏ < ير ‎.١ ©‏ تم/ يمكن إضافة ‎٠١١‏ مجم/ مل ‎BSA‏ إلى محلول التجربة المنظم ‎buffer (AB)‏ 85587 في يوم التجربة. ّ| ". تم/ يمكن حساب الكميات اللازمة لتجميعة الكريات ‎/membrane pool‏ الغشاء في ‎:AB‏ "طم"- حاجة ‎١7,١‏ مل/ طبق التجربة + ‎٠١‏ مل زائدة من ع018:1488. تم/ يمكن توزيع حجم المحلول المنظم بين الكريات والأغشية للسماح باستخدام ‎polytroning‏ للأغشية قبل إضافة إلى الكريات. ‎٠‏ أ. كريات ‎PVT-WGA SPA‏ تم/ يمكن إعادة تعليق كريات ‎LAT XP)‏ مج/ مل) للنهائي ‎Vor‏ ‏ميكرو جم/ عين. وتم الانتظار لوقت قدره ‎١١‏ دقيقة على الأقل قبل إضافة الأغشية (انظر ب فيما يلي). ب. أغشية (أغشية 3 من خلايا ‎CHO‏ المحتوية على مستقبلات 113 البشري 113 ‎human‏ ‏5 التاتج عن ‎sae‏ الارتباط الجيني؛ ‎[ane ١7‏ مل) : تم/ يمكن إزالة الأغشية من ‎a A‏ ‎Vo‏ والتخلص من الثلج في حمام مائي عند درجة حرارة الغرفة. تم/ يمكن إعادة تعليق ‎VY)‏ 00+ مجم/ مل ‎(PX‏ مجم من الأغشية في الحجم المتبقي غير المستخدم مع الكريات السابقة للتركيز النهائي ‎VY, 0‏ ميكرو ‎[ax‏ عين» ‎idly‏ المجانسة لوقت قصير عند سرعة ‎polytron‏ ©« تم/ يمكن دمج خليط الأغشية المتجانس مع الكريات وتم/ يمكن الانتظار لمدة على الأقل ‎7١‏ دقيقة قبل البعثرة في ‎YAY.‏
‎١١1 -‏ - الطبق. ‎LT‏ مركبات لها الصيغة : لثقبة وحيدة؛ تم / يمكن توزيع ‎١‏ ميكرو لتر من مركب ‎١‏ ملي مولار طبقاً للصيغة ‎Ib dda ١1‏ و/ أو ‎Ie‏ في أطباق ‎Optiplates‏ (أطباق ثلاثية) للحصول على تركيز نهائي قدره ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎CMA)‏ موزعة 7,7 ميكرو لتر ل ‎١,509‏ ملي مولار). وبالنسبة ل © 1050 تم/ يمكن وضع مركب طبقا للصيغة ‎dla of‏ 15 و/ أو 1 في 01450 في عمود ‎١‏ من ‎Gib‏ ‏قاعه على شكل حرف ‎U‏ من ‎٠٠ polypropylene‏ ميكرو لتر به 976 عيناً لتركيز نهائي ‎Je‏ ‏قدره ‎٠١‏ ميكرو مولار ‎٠‏ ثم 1 يمكن استخدام ‎Imetit‏ (انظر ما يلي) كعينة مقارنة. ؛. ‎Imetit‏ (بالنسبة ل ‎NSB‏ وعينة المقارنة): تم/ يمكن تحضير محلول ‎٠٠١‏ ميكرو ‎se‏ في ‎DMSO |‏ لتركيز نهائي للتجربة قدره ‎١‏ ميكرو مولار ‎(NSB)‏ أو ‎٠٠١‏ نانو مولار (0050). ‎(Sa [ai :]11[- N-o-methylhistamine ("H]-NAMH) .0 ٠‏ تحضير محلول في ‎AB‏ بتركيز نهائي قدره ‎١6‏ نانو ‎7٠١ Ysa‏ من ‎٠,4‏ نانو متر. يتم/ يمكن حساب عينات © ميكرو لتر بشكل رباعي على عداد 8. إذا كان التركيز يتراوح من ‎١4,5 -١١‏ نانو مولارء لم/ لن تكون هناك ‎als‏ ‏إلى أي تعديل. (بالنسبة لقيم 1050 يتم استخدام تركيز نهائي على الجدول الحسابي لقالب ‎.(ABase‏ ‎١١‏ التجربة: ". بالنسبة ‎ad)‏ 1050: تم/ يمكن تخفيف مركب طبقاً الصيغة ‎dad‏ 10 و/ أو :1 بنسبة ‎٠١ :١‏ في ‎DMSO‏ (تم/ ‎Ala) (Sa‏ 1 ميكرو لتر + 0% ميكرو لتر ‎DMSO‏ عن طريق ‎«(PlateMate‏ ‏وتم/ يمكن تحضير سلسلة تخفيفات ‎To) ¥ :١‏ ميكرو لتر + ‎٠0‏ ميكرو لتر) في ‎DMSO‏ لتخفيف نهائي أعلى قدره ‎٠٠٠١ :١‏ من التركيز المختزن. ‎YAY.‏
‎١١١ -‏ - .تم يمكن خلط ¥ ميكرو لتر من تخفيف مركب الصيغة !» ‎da‏ 15 و/ أو »1 ثم تم نقلها إلى أطباق التجربة. تم/ يمكن إزالة ‎DMSO‏ وتم/ يمكن إضافة ؟ ميكرو لتر من 101601 ‎٠٠١‏ ميكرو مولار إلى العيون. ؛. تم/ يمكن توزيع ‎١78‏ ميكرو لتر من خليط الكريات/ الغشاء في ‎Gala‏ التجربة. ‎[a0 ©‏ يمكن إضافة ‎7١‏ ميكرو لتر من ‎PHINAMH‏ باستخدام ‎(Se [a Rapid Plate‏ إغلاق طبق التجربة والاحتضان لمدة ‎١,8‏ ساعة على جهاز رج عند درجة حرارة الغرفة بسرعة 40 . تم/ يمكن بعض ذلك إجراء الطرد المركزي لطبق التجربة عند ‎٠٠٠١‏ لفة في الدقيقة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. ‎Ja.‏ يمكن إجراء العد على جهاز ‎TopCount‏ باستخدام أحد برامج ‎SPA 113 Quench‏ 311. ‎0٠‏ تم/ يمكن تحليل بيانات ‎DPM‏ عندما تكون ‎SIS‏ أقل من تلك المرتبطة ب 7970 من المقياس الكامل على متحتى ‎(xo > tSIS) quench‏ بطريقة أخرى» تم/ يتم استخدام بيانات ‎CPM‏ وكانت/ تكون النافذة النمطية هي 800- ‎١٠٠١‏ إجمالي ‎‘CPM NSB )2 0.70-0.90) 7٠١ - 48 «CPM‏ يمكن تحليل البيانات عن طريق حساب التأثير النسبي (متوسط ‎-١‏ (مرة سالب طبق ‎(NSB.‏ ‏(إجمالي الأطباق — طبق ‎{Ve X (NSB‏ وميعاء ‎Kis‏ باستخدام معادلة ‎Cheng-Prusoff‏ ‎١٠‏ التالية وقالب ‎ActivityBase‏ أن ‎XLfit‏ ‎+١ [ICs = Ki‏ ([مركب ترابطي ‎(Kd [ligand‏ حيث ‎Kd‏ هي قيمة المركب الترابطي ‎CH]‏ ‎V)‏ 1« نانو مولار). ‎YAY.‏
- اا - في هذه ‎dpa‏ يمكن تعديل المركب الترابطي إلى ‎٠,4‏ نانو مولار؛ والذي هو - ‎XY‏ متوسط ‎Kd‏ ‎٠ ,1١(‏ نانو مولار). ويمكن تحديد 150 5 ‎nH‏ عن طريق ضبط البيانات على النموذج ‎٠٠5‏ الخاص ب ‎IXLfit‏ ‎((B-A)/(1+((C/x)"D))‏ + خم حلا © تجربة ارتباط ‎[GTPyS]‏ عتقدام 10م (ه1ط5[1"*]-3)-0-:5 ‎Guanosine‏ ‏يمكن استخدام تجربة ارتباط ‎GTPYS binding assay‏ في دراسة الخواص المضادة للمركبات في خلايا ‎CHO‏ (مبيض هامستر صيني ‎a3 (chinese hamster ovary‏ نقل العدوى إليها باستخدام مستقبل الهيستامين البشري ‎human Histamine 113 receptor (hH3R)‏ #2 تخفيف الأغشية من ‎CHO WA‏ التي تعبر عن ‎٠ ( hH3R‏ ميكرو جم/ عين) في محلول منظم لتجربة 611775 ‎Ye. ) Ve‏ ملي مولار ‎Hepes‏ و١٠‏ ملي مولار ‎٠٠١ (MgCl,‏ ملي مولار ‎(NaCl‏ ب ‎alg (Vv, ¢ pH‏ الاحتضان القبلي ‎preincubated‏ باستخدام ‎saponine‏ )¥ ميكرو جم/ مل)؛ ‎٠١( GDP‏ ميكرو مولار) وكريات ‎VY ©) PVT-WGA SPA‏ ميكرو جم/ عين) ‎(Amersham)‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ولقياس النشاط المضاد؛ تتم إضافة ‎Yo) (R)-o-methyl histamine‏ نانو مولار) في طبق ‎SPA‏ ذي ‎le 1١‏ مع ‎[P°SIGTPYS‏ ).+ نانو مولار) وتركيزات مختلفة من مضادات 1138. وتبدأ تجربة ارتباط ‎GTPyS‏ ‎assay ©‏ 8 بإضافة خليط من غشاء/ ‎GDP [saponine‏ والاحتضان لمدة 90 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ويتم قياس كمية ‎[PSIGTPyS‏ المربوط باستخدام عداد ‎MicroBeta Trilux‏ ‎.(PerkinElmer)‏ ويتم حساب النسبة المئوية ل 5[1017775””] المرتبط في كل عينية كنسبة مئوية لهذه ‎dil‏ المقارنة المرتبطة المحتضنة في غياب مضاد 113. ويتم الحصول على قياسات مضاعفة لكل تركيزء ويتم تحليل البيانات باستخدام ‎ExcelFit4‏ للحصول على ‎ICs‏ ‎YAY.‏
]اا - قيم ‎ICso‏ ‏قد تكون قيمة ‎[Cs‏ لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎dda ١1‏ 10 و/ أو ‎Ic‏ الخاصة بالاختراع الحالي أقل من حوالي ‎٠٠١‏ ميكرو مولار. وفي نموذج آخرء قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎Ib da of‏ و/ أو ‎de‏ نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب © المرجعية السابقة عن طريقة قيمة ل 16.0 تنحصر بين حوالي ‎١‏ نانو ‎Mee‏ وحوالي ‎٠٠١‏ ميكرو مولار. وفي نموذج آخرء قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎dla of‏ 15 و/ أو ©[ نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب المرجعية السابقة عن طريقة قيمة ل 10,0 ‎andi‏ ‏بين حوالي ؟ نانو مولار إلى حوالي ‎٠٠١‏ نانو مولار. وفي نموذج آخر؛ قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎dad‏ 15 و/ أو ع1 نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب ‎٠‏ المرجعية السابقة عن طريقة ‎dad‏ ل ‎ICs‏ تنحصر بين حوالي؟ نانو مولار إلى حوالي ‎see‏ ‏مولار. وفي أحد النماذج؛ قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎dda od‏ 15 و/ أو ©1 نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب المرجعية السابقة عن طريقة قيمة ل 0و1 أقل من حوالي ‎٠٠١‏ نانو مولار. وفي نموذج ‎OAT‏ قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎da 1‏ 15 و/ أو ‎Te‏ نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب المرجعية السابقة عن طريقة ‎NO‏ قيمة ل ‎ICs‏ أقل من حوالي ‎9٠‏ نانو مولار. وف نموذج آخرء قد يكون لمركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎dla of‏ 15 و/ أو 1 نشاط في تجربة واحدة على الأقل من التجارب المرجعية السابقة عن طريقة قيمة ل 1050 أقل من حوالي ‎٠١‏ نانو مولار. يوضح جدول ‎١‏ التالي لمركبات الأمثلة ‎ICs AF £1 -١‏ الناتجة طبقاً لتجربة ‎SPA‏ ‏لذ 113 ‎histamine‏ كما تم وصفها فيما سبق من هذه الوثيقة و/ أو تجربة ارتباط ‎GTPyS binding‏ ‎assay Vo‏ كما سبق وصفها في هذه الوثيقة. ‎YAY.‏
‎١٠. -‏ - جدول ‎١‏ ‏رقم المثال | ‎ICs,‏ لارتباط ‎hHs‏ | 1650 لارتباط ‎GTPyS‏ ‏(نانو مولار) (نانو مولار) حا ‎١ |‏ | | حا ‎Te‏ ام احا :6 | كت | حا هااا احا ‎١‏ | | احا ‎eT‏ ‎Ceo‏ ‎oe ١‏ ا ‎Tw‏ ‎EC ||‏ اتح ‎IR | |‏ حا »| »| ا اتح اح اتح اح لال
‎١1١71١ -‏ - ‎wr‏ ‎ww‏ ‏ا ‏ا ا ا ا قا ا ا ا م ا ‎EEE RE‏ اك اح ‎oe‏ ‏ل ‏ا اح ل« ا ‎Cee‏ ‎eT‏ ‎ee |‏ اس ‎we‏ ‎ae | - Te‏ ءا ‎Ce‏
‎YAY.
‎NYY -‏ 2 الأمثلة: سوف يتم التعرف على الاختراع أكثر من خلال الأمثلة التالية. ويجب أن يوضع في الاعتبار أن الغرض من الأمثلة هو مجرد التوضيح. ومن المناقشة السابقة والأمتلة. يستطيع الشخص صاحب © المهارة في المجال التأكد من الخصائص الرئيسية للاختراع؛ وبدون الابتعاد عن فحواه ومجاله؛ يمكنه القيام بمختلف التغييرات والتعديلات لتكييف الاختراع لاستخدامات وظروف مختلفة. وبالتالي » فإن ‎١‏ لاختراع غير مقتصر على الأمثلة التوضيحية التالية؛ وانما تحدده عناصر الحماية الملحقة. : جميع درجات الحرارة بالدرجة المئوية (م). وإن لم يُذكر خلاف ذلك فإنه يتم إجراء العمليات عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة ‎Yo = VA)‏ م). وان لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن المواد التجارية المستخدمة في تحضر مركبات الأمثلة تم استخدامها كما هي دون إجراء مزيد من التنقية لها. وإن لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن المحاليل المستخدمة في تحضر مركبات ‎ALY)‏ هي من الأنواع المائية التجارية وتم استخدامها بدون مزيد من التجفيف أو التنقية. ‎٠‏ وفيما يلي الاختصارات المستخدمة في هذه الوثيقة: ‎aq tacetonitrile TACN‏ مائي؛ 807: ضغط جوي؛ ‎ca ¢n-butyllithium :n-Bul.i ¢ 1,1-dimethylethoxycarbonyl :BOC‏ حوالي؛ ‎:CDClI;‏ ‎<¢chloroform‏ 010:(15)01(0) أو ‎¢trimethylsulfoxonium iodide :(Me);SOI‏ و200و: ‎cesium‏ ‎DCM :dichloroethane :DCE ¢carbonate‏ أو ‎dichloromethane :CH,Cl,‏ : ‎YAV.‏
- ١7 - ¢dimethyl ether :DME ¢N,N-Diisopropylethylamine :DIPEA ¢diethylamine :DEA dimethyl :DMSO ¢N,N-dimethylformamide :DMF ¢dimethylethylamine :DMEA
Dry Column Vacuum ‏كروماتوجراف فراغي للعمود الجاف‎ :DCVC sulfoxide ‏الجطاعتل؛‎ ether : Et20 t¢ethanol :EtOH ‏كمية زائدة من متشاكل؛‎ ee ¢Chromatography ‏كروماتوجراف سائل‎ : HPLC ‏ساعة (ساعات)؛‎ : ٠١ ‏مكافئات؛‎ : Eq tethyl acetate : EtOAc © thigh performance liquid chromatography ‏الأداء‎ Se
EDC-HCI: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride; HATU: O-(7- azabenzotriazole-1-yl)-N, N,N’N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate; HBTU: O- benzotriazole-N,N,N’ N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate; HCI: hydrochloric acid) 11051: 1-hydroxybenzotriazole; ‏يا‎ potassium carbonate; KOH: potassium hydroxide; LiOH: lithium hydroxide; MeOH: methanol; methyl :MTBE ¢mass spectrum ‏طيف الكتلة‎ :MS ‏دقيقة؛‎ :min ¢magnesium sulfate :MgSO, tsodium bicarbonate :NaHCO; ¢sodium hydride NaH ¢nitrogen :N, tertiary butyl ether ammonium :NH,CIl tammonia :NH; ¢sodium sulfate :Na2SO4 ¢sodium hydroxide :NaOH nuclear magnetic ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ :!NMR ¢tammonium hydroxide :NH,OH ¢chloride ٠ ‏درجة حرارة الغرفة؛‎ RT ¢tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) :(Pd)2(dba)3 ‏عمصقصموع؟؛‎ ‎¢Supercritical Fluid Chromatography ‏كروماتوجراف مائع فائق الحرج‎ :SFC ‏مشبع؛‎ Isat. ¢Silica gel :SiO,
TBTU: O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ¢TEA : triethylamine ¢TFA :trifluoroacetic acid 5 ¢ THF ‘tetrahydrofuran.
YAV.
-0؛7١‏ - المقصود بالكروماتوجراف هو كروماتوجراف عمود وميضي ‎flash column chromatography‏ على ‎silica gel‏ أو ألومينا قاعدية ‎basic alumina‏ كما سبق الإشارة إليه. ويتم التعبير عن تركيبات خليط المذيب كنسب ‎gia‏ للحجم أو نسب حجمية . أجهزة التسخين بالميكروويف © تم استخدام ‎Personal Chemistry Smith Synthesizer‏ أو وحدات ميكروويف ‎Optimizer‏ (أحادية النموذج؛ 7,0 جيجا هرتزء ‎7٠0٠١‏ واط كحد أقصى) لتسخين التفاعلات بالميكروويف. ظروف كروماتوجراف 1500 للطور العادي تم استخدام كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ كطريقة_لتنقية المركبات المختارة والمركبات الوسيطة. تم تحقيق هذه التنقية عن طريق ‎ISCO CombiFlash Sq 16x‏ أو جهاز ‎ISCO Companion)»‏ باستخدام طور ‎RediSep SiO,‏ الثابت وحيد الاستعمال وسابق التعبئة (؛؛ ‎Ve ٠١١ ف١ VY‏ حجم جرامي) أو طور 3م الثابت ‎A)‏ و ‎Y¢‏ حجم جرامي) مع تصفية تتابعية متدرجة ‎gradient elution‏ بمعدل ‎[de ٠٠١ =o‏ دقيقة من الخليط المختار ثنائي المذيب ‎selected bi-solvent mixture‏ رصد بالأشعة فوق البنفسجية ‎UV detection‏ (مدى ‎١40‏ ١لا‏ نانو متر) أو تجميع موقوت؛ وطول مسار تدفق الخلايا ١,٠مم.‏ ‎Yo‏ تنقية الطور العكسي التحضيري ‎preparative reverse phase HPLC/ MS purification‏ عمود ‎Waters Gemini C18‏ © ميكرو» ‎٠١9‏ مم ‎٠٠١‏ مم؛ معدل تدفق ‎[Ja ٠١ flow rate‏ دقيقة ب ‎Y,0) ٠١ pH‏ نانو مولار ‎(NHHCO;‏ مع ‎ACN‏ / 11:0 كطور متنقل: شطف تتابعي متدرج من 270 إلى 748 ‎ACN‏ على مدار دورة ‎VT -١١‏ دقيقة. تم إجراء رصد ‎MS‏ على جهاز قياس طيف الكتلة ‎Waters ZQ Mass Spectrometer‏ باستخدام التأين بالرش الكهربي ‎electrospray‏ ‎YAY.‏
- ١5 -
‎.ionization‏ وكان زمن الاحتجاز ‎retention time (t)‏ = دقيقة؛ وتم إجراء الكشف بالأشعة فوق
‏البنفسجية ‎UV detection‏ عند ‎YO£ 5 77١‏ نانو ‎jie‏ معاً.
‎LC-MS HPLC ‏ظروف‎
‏الطريقة أ: تم قياس ‎LC-MS HPLC‏ لمركبات الأمثلة أرقام ‎az ٠‏ ولا ‎VAs‏ و74 ‎AYV‏ ‏© ولاابء ولأدء ‎YY - Tog (YA,‏ طبقاً للطريقة أ. عمود 58-08 ‎٠,8 Agilent Zorbax‏ ميكرو
‏مترء ‎7,١‏ 10 (قطر داخلي) ‎To X‏ مم؛ معدل تدفق ‎٠١7 flow rate‏ مل/ دقيقة؛ وتدرج 795 أ إلى
‎0*٠‏ ب على مدار ‎١,5‏ دقيقة واحتجاز ‎١,4‏ دقيقة انحدار إلى 7495 على مدار ‎١١‏ دقيقة
‏والاحتجاز.
‎formic 20.205 ‏مع‎ ACN ‏في‎ HyO /Y ‏وبح‎ formic acid 70:1 ‏في 11:0 مع‎ ACN 77 = = Retention time (tg) ‏نانو متر. زمن الاحتجاز‎ 5٠060 -7٠١ ‏عند‎ UV- DAD ‏ثم إجراء‎ .8610 0٠
‏دقيقة. وتم تسجيل طيف الكتلة ‎mass spectrum‏ على جهاز قياس طيف الكتلة ‎mass spectrum‏
‎-Agilent Technologies 6210 Time-of-Flight LC/MS
‏الطريقة ب: تم قياس ‎LC-MS HPLC‏ لمركبات الأمثلة أرقام ‎0٠0 -١‏ 11 و77ج طبقاً للطريقة
‏ب. عمود 88-08 ‎Agilent Zorbax‏ © ميكرو مترء ‎7,١‏ 10 (قطر داخلي) ” ‎coe ٠٠‏ معدل تدفق ‎dds [Je ١,4 flowrate ٠‏ وتدرج 058 أ إلى 24550 ب على مدار ؟ دقائق واحتجاز 0,5 دقيقة
‏انحدار إلى ©1792 على مدار ‎١,5‏ دقيقة والاحتجاز. أ - ‎ACN ZY‏ في 11:0 مع ‎formic 700١‏
‎-7٠١ ‏عند‎ UV- DAD ‏تم إجراء‎ formic acid 70.05 ‏مع‎ ACN ‏وبح 77 11:0 في‎ acid
‎mass spectrum ‏وتم رصد طيف الكتلة على جهاز قياس طيف الكتلة‎ Lge ‏نانو‎ ٠
‎Micromass Platform ZMD‏ أو ‎LCZ‏ باستخدام طريقة التأين ‎jonization‏ المذكورة. زمن الاحتجاز ‎retention time (tg) ٠‏ = دقيقة.
‎YAY.
AE
‏طبقاً للطريقة ج. عمود‎ Yo -١١ ‏لمركبات الأمثلة أرقام‎ LC-MS HPLC ‏الطريقة ج: تم قياس‎ flow ‏مم؛ معدل تدفق‎ Vo x ‏(قطر داخلي)‎ ID 7,١ ‏ميكرو مترء‎ ٠,8“ Agilent Zorbax 58-8 ‏دقيقة انحدار‎ ١,9 ‏ب على مدار © دقائق واحتجاز‎ 75٠ ‏دقيقة؛ وتدرج 1795 إلى‎ [de VY rate formic acid 70501 ‏في 11:0 مع‎ ACN ZY = ‏إلى 795 أ على مدار )+ دقيقة والاحتجاز. أ‎ ‏نانو‎ 500 -”7٠١ ‏عند‎ UV-DAD ‏تم إجراء‎ .formicacid 70.05 ‏مع‎ ACN ‏وبح 11.077 في‎ © : ‏متر. وتم رصد طيف الكتلة على‎
Waters/Micromass Platform LCT TOF Platform mass spectrum ‏جهاز قياس طيف الكتلة‎ ‏دقيقة.‎ = retention time (tr) ‏المذكورة. زمن الاحتجاز‎ ionization method ‏باستخدام طريقة التأين‎ ‏طبقاً للطريقة د. تم جمع‎ 7١ ‏لمركب (مركبات) المثال رقم‎ LC-MS HPLC ‏الطريقة د: تم قياس‎
Acquity UPLC BEH 018 aye ‏باستخدام‎ Waters Acquity UPLC-MS ‏البيانات على جهاز‎ ٠ ‏دقيقة؛‎ [da ٠.١ flow rate ‏مم؛ معدل تدفق‎ 560 X ‏(قطر داخلي)‎ ID 7,١ ‏مترء‎ Sue VY ‏دقيقة عند 795 ب وانحدار إلى 795 أ على مدار‎ ١,“ ‏وتدرج 5 أ إلى 2960 ب على مدار‎ ‏مع‎ ACN ‏وبح 17 11:0 في‎ formic acid 7 0.١ ‏في 11:0 مع‎ ACN 77 = ‏دقيقة؛ حيث أ‎ ١ formic acid ١مم‎ ‏على‎ mass spectrum ‏نانو متر. وتم رصد طيف الكتلة‎ ؟٠١‎ -7٠١ ‏عند‎ UV-DAD ‏تم إجراء‎ ٠ ‏دقيقة.‎ = retention time (tg) ‏في وضع +85. زمن الاحتجاز‎ Acquity MS Platform ‏لمركب (مركبات) المثال رقم 79 طبقاً للطريقة ه. تم جمع‎ LC-MS HPLC ‏الطريقة ه: تم قياس‎
X 01 ‏ميكرون‎ © ChiralPak AD-H ‏باستخدام عمود‎ Waters SFC-MS lea ‏البيانات في‎ :(dimethylethylamine 0.5 ‏يحتري على‎ MeOH) A+ iY ‏مل/ دقيقة؛ باستخدام‎ 7,7١7 ‏مم؛‎ oo ‏باستخدام جهاز قياس‎ mass spectrum ‏وطيف الكتلة‎ UV-DAD ‏فائق. الحرج» وتم رصد‎ 602 Ye
YAV.
‎١١7١ -‏ - طيف الكتلة ‎Waters ZQ mass spectrum‏ في وضع تأين ‎JAP+‏ زمن الاحتجاز ‎retention time‏ ‎=(tr)‏ دقيقة. وبالنسبة لبيانات طيف الكتلة ‎spectral data‏ 01855 تم ذكر النتائج بوحدات 00/7 للأيون الأصلي ‎parent ion (M+1)‏ هذا إن لم يذكر خلاف ذلك. وفي حالات أن يؤدي الفصل النظيري ‎isotopic‏ ‎splitting ©‏ (مثلاً مع المركبات المحتوية على ‎(chlorine‏ إلى قمم متعددة؛ تتم الإشارة إلى القمة الرئيسية في المجموعة. ظروف ‎NMR‏ ‏تم تسجيل طيف الرنين البروتوني المغناطيسي ‎(IH NMR)‏ على جهاز قياس طيف الكتلة ‎mass‏ ‎Lae ٠٠١ Bruker Avance DPX spectrum‏ هرتز أو ‎٠‏ ميجا هرتزء أو جهاز ‎Bruker‏ ‎٠١ UltraShield Avance ٠‏ ميجا هرتز ‎Varian oe‏ £44 ميجا هرتزء أو ‎٠٠١ Varian Mercury‏ ميجا هرتز وتم التعبير عن الإزاحات الكيميائية (8) بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ معيار داخلي ل ‎.tetramethylsilane (TMS)‏ والاختصارات التقليدية المستخدمة كانت كما يلي : 9 = مفرد؛ ‎d‏ = مزدوج؛ + = ‎NE‏ ‘ ‎g‏ = رباعي؛ ‎br‏ = واسع؛ الخ. ‎١‏ ._مثل رقم ‎١‏ ‎trans-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone‏ ‎Tos N -‏ 1 )+( 0 اا
- ١١/8 trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbony! chloride ‏إلى محلول مائي مقلب06014 )7,0 مل) من‎ : ‏ملي مول)؛ والذي توفره تجارياً» على سبيل المثال» شركة‎ ١,27 (Jar, 87) argon (g) ‏في جو من‎ «Sigma-Aldrich Corporation (P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178) ‏ملي مول)؛ الذي توفرم تجارياً. على‎ ١١١١7 ‏ملء‎ ١,1317( ‏تمت إضافة عداعه:»م1م1م1-1500+0‎ ‏على دفعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة؛ حيث تم السماح‎ ¢Aldrich—Sigma ‏سبيل المثال»‎ © 1:0 ‏مل) و‎ Tx ١( ‏ساعة قبل الغسل ب و16:00 مائية مخففة‎ ١١ ‏بتقليب التفاعل لمدة حوالي‎ ‏ثم الترشيح فالتركيز في وسط مفرغ. تم تعريض المادة‎ MSO; ‏(7*_مل)؛ والتجفيف فوق‎ basic ‏(ألومينا قاعدية‎ flash chromatography ‏الصمغية الناتجة إلى كروماتوجراف وميضي‎ ‏على‎ hexane/ ‏لعمميع‎ ٠١-٠١ gradient elution: ‏؟ جم؛ بتصفية تتابعية متدرجة‎ 41 alumina ‏مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ ١١١ ‏مل/دقيقة) لإعطاء‎ Ve ‏دقيقة بمعدل‎ Ve las Vo ‏لزجة عديمة اللون (787 ناتج.‎ 'H NMR (500 MHz, CDCls) 8 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 2.70 (ddd, J=12.9, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.54-2.43 (m, 5H), 1.96 (ddd, J =8.4, 5.3, 4.3 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J=9.2, 5.3, 4.3 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J=8.4, 6.3, 4.3 Ye, 1H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H). : ‏مثال رقم ؟‎ trans-(4-Cyclohexylpiperazin- 1 -yl)-(2-phenyl-cyclopropyl)methanone yA
A
0
YAV.
— \ Y 8 _ : ‏باستخدام‎ ١ ‏رقم‎ Jal ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً‎ ‏المتوفر‎ ¢l-cyclohexylpiperazine 5 trans-2-phenyl-1 -cyclopropanecarbonyl chloride sale ‏لإعطاء مركب العنوان في صورة‎ cAldrich=Sigma ‏من شركة‎ «JUN ‏تجارياً؛ على سبيل‎ ‏صلبة بيضاء‎ m/ZAES+) M+1=313.2; HPLC tR=1.76 min. 'H NMR (500 MHz, CDCly) § 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 4H), 2.47 (dt, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.79 (dd, J= 17.7, 3.4 Hz, 4H) 1.66-1.58 (m, 2H) 1.26-1.16 (m, 5H) 1.15-1.0 (m, 1H). ‏مثل رقم ؟‎ ٠ trans-(4-Cycloheptylpiperazin- 1-y1)-(2-phenylcyclopropyl)methanone ow ‏ب‎ ‏و‎ N ‏ل‎ ‎€3 ١ 0 7815-2-0 ‏باستخدام 1لإ01اته6ع:1-2761001008-ال60‎ ١ ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمثال رقم‎ ‏على سبيل المثالء‎ doa ‏والذي توفره‎ ¢1-cycloheptylpiperazine s chloride
Sigth@-Aldrich. m/z (ES+) M+1=327.2; HPLC tx=1.90 min. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) § 7.26 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1-6-7 Hz, 2H),
YAY.
— ١! 3.86-3.50 (m, 4H), 2.60-2.42 (m, 6H), 1.95 (dt, J=5.1, 3.8 Hz, 1H) 1.83-1.73 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.58-1.31 (in, 8H). 1.24 (ddd, J=8.2, 6.1, 4.3 Hz, 1H). ‏مثال رقم‎ trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone
SE
I N A
@) I 0 2 1-Cyclobutylpiperazine dihydrochloride .1¢
HN
2HCI ‏ملي مول) المحضر‎ YO,A can 7,14) tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1 -carboxylate ‏إلى‎ ‏دمل)‎ +) EtOAc ‏تمت إضافة‎ Zaragoza, et. al.,J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838 ‏طبقاً ل‎ ‏يترسب على‎ HCI ‏مما جعل ملح‎ HCL ‏وثم تبريد المحلول في حمام تلجي . ثم إمرار فقاعات غاز‎ Ye ‏وأصبح التفاعل متجانساً. تم إمرار فقاعات (110(ع) لمدة‎ MeOH ‏تمت إضافة‎ .روفلا‎
V,0 ‏دقائق وتم السماح برفع درجة حرارة التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب لمدة‎ ٠ ‏دقيقة؛ والترشيح؛ حيث تم‎ 7٠ ‏مل 5020 ثم التقليب‎ 5٠٠0 ‏ساعة تم تخفيف التفاعل باستخدام‎ ‏ناتج).‎ 4 Y) ft ‏في وسط مفرغ عال لإعطاء ١1,؟جم من‎ amine salt ‏وضع ملح الأمين‎ ١ ‏ه‎ ‎YAV.
- ١9١ - m/z (ES+)M+1=141; HPLC ‏جا‎ 0.24 min. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de¢/TF A-d) 6 3.81 (quintet, =8.3 Hz, 1 H), 3.57-3.11 (m, 8H), 2.40-2.18 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). trans-(4-Cyclobutylpiperazin- 1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone ‏كب.‎ ‎SE ‎CS N ‏ل‎ ‎6 0 o إلى ملاط مقلب ‎stirring slurry‏ من ‎٠٠ ) i$‏ مجمء ‎١.1٠‏ ملي مول) في مائي ‎(Ja¥,2) DCM‏ في جو من (ع) 00ع8:8 تمت إضافة ‎٠١١ ce 0 VY) TEA‏ ملي مول). بعد دقيقة تمت إضافة ‎trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chioride‏ ) 7؛ مل 55 ملي مول) على دفعة واحدة إلى المحلول الذي أصبح رائقاً. استمر تقليب التفاعل لمدة حوالي 1,0 ساعة عند درجة ‎٠‏ الحرارة المحيطة قبل الغسيل ب 11:0 ) ‎A x Y‏ »و ‎K,CO;‏ مائية مخففة ) ‎(Je Yx‏ 6و متا ا« ‎٠» (Je‏ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ ثم الترشيح فالتركيز في وسط مفرغ. تم تعريض المادة الصمغية الناتجة إلى كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (ألومينا قاعدية ‎A= basic alumina‏ ‏جم؛ تصفية تتابعية متدرجة ‎gradient elution:‏ ® عف0اع ‎١ 514) hexane/‏ دقيقة. ثم 7255-0 ‎hexane/EtOAc‏ على ‎Hae‏ 7 دقيقة بمعدل ‎١8‏ مل/دقيقة) لإعطاء ‎١‏ مجم من ب في صورة ‎١‏ مادة ‎Ala‏ بيضاء ‎ov)‏ 7 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1=285.2; HPLC tg=1.54 min.
YAY.
- YY - '"H NMR (500 MHz, CDCl5) § 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.80-3.46 (m, 4H), 2.72 (quintet, J=7.9 Hz, 1 H), 2.47 (ddd. J=9.0, 6.3, 4.0 Hz. 1
H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95 (td, J=4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 1H). 2 ‏مثال رقم‎ 2 trans-(4-Cyclopropylpipcrazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone ©: ‏ل" ا‎ : 0 0 : ‏رقم ؛ باستخدام‎ Jia ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً‎ trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chloride : ‏الذي تم تحضير طبقاً ل‎ »1-0010010071010 2206© dihydrochloride s ٠
Gillaspy, et.al. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399-7402. m/z (ES+) M+1=271.2; HPLC tg=1.43 min. 'H NMR (500 MHz, CDCl) '1117.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, | H), 7.11 (d,
J=7.0 Hz, 2H), 3.69-3.50 (m, 4H), 2.59 (t, ‏ع‎ 5.2 Hz, 4H), 2.48 (ddd, J=8.9, 6.3, 4.3Hz, 1H), P.96 (ddd, J=8.2, 5.5, 4.3 Hz, 1 H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.26 (ddd, J=8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 0.49-0.44 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H).
YAY.
- YY - : ١ ‏مثال رقم‎ trans-(4-Cyclopentylpiperazin- 1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone ro N 1
T_T N (+) 0 : ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمتال رقم ؛ باستخدام‎ : ‏و‎ trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbony! chloride ~~ © : ‏الذي تم تحضير طبقاً ل‎ ¢1-cyclopentylpiperazine dihydrochloride
Zaragoza, et. al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838. m/z (ES+) M+1=299.2: HPLC tg=1.61 min. 'H NMR (500 MHz, CDCl) 11 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 8.72-3.57 (in, 4H), 2.53-2.42 (m, 6H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.73- 1.61 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.25 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.4 Hz, 1H). :7 ‏مثال رقم‎ trans-(2-Phenylcyclopropyl)-(4-propylpiperazin-1 -yl)methanone
A
- ort - 0
YAV.
- Te - : ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمتال رقم ؛ باستخدام‎ : ‏و‎ trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chloride -5180(8 ‏الذي توفره تجارياًء على سبيل المثال؛ شركة‎ ¢1-N-propylpiperazine dihydrobromide
Aldrich m/ZAES+) M+1= 273.2; HPLC tx=1.49 min. m/z (ES+) M+1= 273.2; HPLC tz=1.49 min. 'H NMR (500 MHz, CDCl5) ١١ 7.26 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 127.0 Hz, 2H), 3.70-3.55 (m, 4H), 2.49-2.35 (m, 5H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.65 (dt, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.50 (sextet, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (ddd, J=8.4, 6.3, 4.3
Hz, 1H), 0.90 (t, 1-7.3 Hz, 3H).
A ‏مثال رقم‎ trans-(4-Cyclobutyl-1,4-diazepan- 1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone 2. >< ‏صا‎ N ‏ل‎ ‎58 I 0 : ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمثال رقم ؛ باستخدام‎ : ‏و‎ trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chloride Vo
YAV.
- \Yo - : ‏الذي تم تحضير طبقاً ل‎ ¢1-N-cyclobutyl-1,4-diazepane dihydrochloride
Zaragoza, et. al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838. m/z (ES+) M+1=299.2; HPLC t;=1.62 min. '"H NMR (500 MHz, CDCly) 117.26 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2H) 3.73-3.59 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 5H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.97- 1.90 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.66 (ddd, J=9.2, 5.3, 4.1 Hz, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). : 1 ‏مثال رقم‎ trans-(4-tert-Butylpiperazin-1 -y1)-(2-phenylcyclopropyl)methanone oh
Ne N ‏ل‎ ‎(£) ١ 0 ٠١ : ‏باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمثال رقم‎ ‏والذي توفره‎ «I-tert-butylpiperazine trans-2-phenyl-1-cyclopropanecarbonyl chloride -Beta Pharma ‏تجارياً» على سبيل المثال»‎ m/z (ES+) M+1=287.2; HPLC tx=1.60 min.
YAY.
- ١ - '"H NMR (500 MHz, ‏(اعص‎ | 7.34-7.23 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J =7.0
Hz, 2H), 3.73-3.53 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 4H), 2.47 (ddd, J=8.9, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.96 (td, J=4.5, 3.5 Hz, 1 H), 1.65 (ddd, J=9.2, 5.2, 4.3 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J=8.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).
Veal) Jie © trans-{2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin-1-yl)methanone
Re N ‏ل‎ ‎0 ‎0 ‎F ‎Jae ‎(E)-3-(4-Fluorophenyl)-1-(4-isopropylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one ‎A ‎©" ‎LN ‎0 ١ ‏ملي مول)ء والذي توفره تجارياً‎ 1,٠١ ‏جم؛‎ VA) E-4-fluorocinnamic acid ‏إلى محلول من‎ : ‏مل) تمت إضافة‎ © 0( DMF ‏ملي مول) في‎ ٠١,١ can 7,57( ‏و7871‎ <Aldrich-Sigma ‏الحرارة المحيطة. تم تقليب‎ Aap ‏عند‎ (se ‏ملي‎ VAY «Je ,17( I-isopropylpiperazine ‏الخليط لمدة حوالى 10,0 ساعة قبل أن يتم 0385 تحت ضغط منخفض؛ حيث تمت إذابة الكمية‎
YAY.
‎١١7 -‏ - المتبقية الخام في ‎(Je V+) EtOAc‏ وفصلها باستخدام ‎NaHCO;‏ مائية مشبعة (© 7 مل). تم فصل الطبقة المائية واستخلاصها مرة أخرى باستخدام 80/862 ‎7٠# Y)‏ مل). بعد ذلك تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بو1101160 مائية مشبعة ( " ‎(Ja ٠١ x‏ ومحلول ملحي )70 مل)؛ بعد ذلك التركيز في وسط مفرخ. تم تعريض الكمية المتبقية إلى كروماتوجراف وميضي . ‎flash‏ ‎chromatography ©‏ (5102 - 50 جم؛ تصفية تتابعية متدرجة ‎001647٠٠0 gradient elution:‏ لمدة © دقائق؛ ثم من ‎ua‏ 7 إلى 77 ‎DCM/MeOH‏ على مدار © دقائق؛ والاحتجاز لمدة 5 دقائق؛ من 77 إلى ؛ 7 على مدار © دقائق؛ والاحتجاز لمدة © دقائق؛ 74 إلى ‎7٠١‏ على مدار * دقائق»؛ والاحتجاز + ‎DCM/ MeOH)‏ لمدة © دقائق بمعدل ٠؛‏ مل/دقيقة) لإعطاء ‎V,0A‏ جم من ‎0٠ ٠‏ ناتج) في صورة مادة صلبة ذات لون برتقال شاحب. ‎min.‏ 1.50ج1 ‎M+1=277.4; HPLC‏ (+01/2)85 ‎'H NMR (500 MHz, CDCl) 17.62 (d, J=15.6 Hz, ١ H), 7.50 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H),‏ ‎(m, 2H), 6.80 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.85-3.54 (m, 4 H), 2.73 (quintet, J=6.7 Hz,‏ 7.11-6.99 ‎1H), 2.55 (d, J=5.2 Hz, 4H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H).‏ ‎va)‏ ‎tran$q2-(4-Fluorophenyl)cyc lopropyl]-(4-isopropylpiperazin-1-yl)methanone‏ إلى خليط مقلب بشدة من ‎1Y,0 cana To) NaH‏ ملي مول) في ‎(Jo T+) DMSO‏ عند درجة الحرارة المحيطة في جو من (8) 8800 تمت إضافة 011:1,50(0) (7,90 جم ‎١١4‏ ملي مول) على دفعات صغيرة على مدار دقيقة. بعد انتهاء الإضافة؛ تم تقليب الخليط لمدة ‎5٠‏ دقيقة قبل الإضافة السريعة بالتنقيط لمحلول ‎(Ue) +) DMSO‏ من ‎1٠١‏ (87, جم ‎TA‏ ملي مول). بعد لاا
- ١٠م‎ ‏واستخلاصه في عمماعر دلا مل). ثم فصل‎ (Je As ) 11.0 ‏ساعة تم إخماد التفاعل ب‎ ٠ ‏حوالي‎ ‎(Je Ve XY) EtOAc ‏مرة أخرى باستخدام‎ organic phase ‏الأطوار واستخلاص الطور العضوي‎ brine ‏مل)؛ ومحلول ملحي‎ V2) ‏ب11.0‎ combined organics ‏تم غسل المواد العضوية المدمجة‎ ‏ثم الترشيح فالتركيز تحت ضغط منخفض. تم تعريض المادة‎ (MgSO, ‏مل)؛ والتجفيف فوق‎ ١١( ‏تصفية‎ tan 5 ٠-510:( flash chromatography ‏الصمغية الناتجة إلى كروماتوجراف وميضي‎ ©
To -71١ ‏لمدة ؟. دقائق ثم‎ 0014/ 110117١ : gradient elution ‏تتابعية متدرجة‎
FOV) ب٠١ ‏دقيقة عند 46 مل/دقيقة) لإعطاء 5547 مجم من‎ 7١ ‏على مدار‎ DCM/MeOH ‏ناتج).‎ ‎m/z (ES+) M+1=291.3; HPLC tz=1.52 min. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 17.07 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.63 (dd, 214.5, 5.0 Hz, 4H), 2.71 (ddd, J=13.0, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.57-2.44 (m, 4H), 1.90 (ddd, J=8.3, 5.4, 4.3 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 2 H), 1.21 (ddd, J=8.4,6.3,4.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 6H). ١١ ‏مثال رقم‎ ١ ‏متشاكل‎ ctrans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin- l-yDmethanone ٠ ‏ب‎ ‎LAN N ‏ل‎ ‎ ‎0 ‎F ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎
YAV.
- Ars - تم فصل ١٠ب ‎Ved)‏ مجم؛ ‎٠,07‏ ملي مول) داخل متشاكل مستقل ‎individual enantiomers‏ على جهاز كروماتوجراف من نوع ‎Berger Instruments MultiGram 111 Supercritical Fluid‏ باستخدام الظروف التالية: ‎Yoo x ١١‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎١٠٠.١‏ مل/ ‎isopropanol) Vo :Yo (digs‏ يحتوي على ‎CO, :(dimethylethylamine 7 ٠,2‏ فائق الحرج؛ © 17-.؟؟ نانو متر. تمت إزالة المتشاكل المعزول ‎isolated enantiomer‏ من المذيب ‎solvent‏ ‏تحت ضغط منخفض ووضعه في وسط مفرغ عال لإعطاء أكثر من ‎١١١7‏ مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (44 7 ناتج). يكون التحليل الكيرالي ‎SFC‏ للهدف النهائي ‎cee 714 > Analytical Chiral SFC analysis of final target‏ زمن الاحتجاز ‎tg‏ = ‎av‏ دقيقة؛ على £1 ‎YOu X‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ‎7,7١7 (ys Sue‏ مل/دقيقة؛ ‎Yo‏ ‎isopropanol) Vo 0‏ يحتوي على ‎CO,:(dimethylethylamine Tao‏ فائق الحرج ‎«UV-DAD‏
MS ‏ورصد‎ ‎m/z (AP+) M+1=291.3. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d¢) 6 7.2 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.1 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.5- 3.7 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2 H), 2.7 (quintet, J=6.6 Hz, 1H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.3 (ddd, J= 8.9,%2, 4.1 Hz, 1H), 2.2 (dt, J= 8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.4 (ddd, J=8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 1.2 (ddd, J=8.3, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.0 (d, J =6.4 Hz, 6H).
YAV.
- ١7.
NY ‏مثال رقم‎ ١ ‏متشاكل‎ strans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin- I-y)methanone * EEN i N ‏ل‎ ‎0 ‎F ‏ملاحظة: * تعبير: متشاكل واحد من الكي لكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ ١١ ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ dye ‏تم‎ © ‏مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون‎ ١١ ‏ومعالجته كما تم وصفه هنا. تم عزل‎
Analytical Chiral SFC ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏ناتج). يكون التحليل الكيرالي‎ 7 4 4( cal ‏أصفر‎ ‏مم‎ YOu X £7 ‏دقيقة؛ على‎ £,0F = ‏زمن الاحتجاز‎ cee 794 > analysis of final target ‏مل /دقيقة؛‎ 7,7١ ‏عمود © ميكرون»‎ ChiralPak AD-H
UV- ‏فائق الحرج؛‎ 60, :(dimethylethylamine 70,5 ‏يحتوي على‎ isopropanol) Vo :Yo 0٠
MS ‏ورصد‎ «DAD m/z (AP+) M+1=291 3. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 8 7.2 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.1 (t, J= 8.9 Hz, 2 H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.7 (quintet, J=6.6 Hz, 1 H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.3 (ddd,
J=8.926.2, 4.1 Hz, 1H), 2.2 (dt, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.4 (ddd, J=8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1 H), 1.2 (ddd, J=8.3, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.0 (d, J=6.4 Hz, 6H).
YAY.
‎Vey -‏ - مثال رقم ‎NY‏ ‎trans-[2-(4-Bromophenyl)cyclopropyl]-(4-cyclobutylpiperazin- | -yl)methanone‏ ‎SE‏ ‏ل ‎eS N‏ 00 0 ‎Br‏ ‎Ethyl trans-2-(4-bromophenyl)cyclopropanecarboxylate :) 1) ¥‏ ‎fT . PR a‏ + ‎ec Lt 8‏ 7 8 إلى خليط مقلب بشدة من 011:(:80(0) (1,76 جم 35,3 ملي مول) في ‎(de Y2) DMSO‏ تمت إضافة ‎can ٠,7 ) NaH‏ 71,5 ملي مول) على دفعات صغيرة على مدار © دقائق. بعد انتهاء الإضافة؛ تم ترك التفاعل كي يتم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل الإضافة السريعة ل : ‎١١8 «Je 1,7١( ethyl trans-4-bromocinnamate |‏ ملي مول)؛ والمتوفر تجارياً من على سبيل ‎٠‏ المثال؛ 08ع81000-91. بعد ؟ ساعات تم تقسيم التفاعل بين ‎V+ +) EtOAc‏ مل) و1:.0 ‎٠٠١(‏ ‏مل). تم ‎Jue‏ الطبقة المائية باستخدام ‎VO XY) EtOAC‏ مل)؛ حيث تم غسل المواد العضوية المتجمعة ‎combined organics‏ ب ‎١ " ( H20‏ مل)؛ و محلول ملحي ‎١(‏ 5 مل)؛ والتجفيف فوق 5ع ثم الترشيح و التركيز تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المادة الناتجة ‎Celite® Jabs‏ وتقديمه إلى كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (:0-5:0 جم؛ تصفية تتابعية ‎٠٠‏ متدرجة ‎isocratic [EtOAc / © :gradient elution‏ 68 لمدة ¥ دقائق ثم ‎hexane/EtOAc 7 Ya—-0‏ على مدار ‎Ye.‏ دقيقة عند ‎$e‏ مل/دقيقة لإعطاء با جم ‎13A1‏ في صورة مادة صلبة بيضاء ‎v)‏ ب ناتج) . ‎YAV.‏
‎Vey -‏ - ‎'H NMR (500 MHz, CDCly) | 7.46-7.33 (m, 2 H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.17 (q,‏ ‎J=7.2 Hz, 2H), 2.47 (ddd, J= 9.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=8.5, 5.4, 4.2 Hz, 1H),‏ ‎(dt, J=9.5, 4.8 Hz, 1H), 1.35-1.18 (m, 4H).‏ 1.59 ‎trans t-butyl 2-(4-bromophenyl)cyclopropane carboxylate :¥ 14 ¥‏ ‎_0O‏ .. مخ 0 ‎Br 5‏ ثم شحن دورق ذو قاع مستدير ب ‎(pa 73 A) (Me);SOI‏ طحي ملي مول؛ ‎Y‏ مكافئ) ‎DMSO‏ ‏)01 مل). مع التقليب المعتدل في حو من ‎Ny‏ تم تكون محلول أصفر رائق. إلى المحلول تمت إضافة ‎١ ) tert-butoxide‏ جمء ‎١7,1‏ ملي مول؛ ؟ مكافئ) وتقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين للحصول على محلول عديم اللون رائق. إلى ذلك المحلول عديم اللون ‎V‏ تمت إضافة ‎trans t-butyl 3-(4-bromophenyl) acrylate‏ تم شطف حاوية ‎acrylate‏ باستخدام ‎٠ ) DMSO‏ مل). تم استكمال تقليب خليط ‎Je lal‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت مراقبة عملية التفاعل بواسطة التحليل الطيفي ل ‎JH NMR‏ بعد تأكيد اكتمال التفاعل»؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 10781 )+ +© مل)؛ متبوعاً بإضافة محلول ملحي )+ 7 مل). تم فصل المادة العضوية؛ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ والتبخير إلى درجة الجفاف لإعطاء 1,6 اجم ‎ivy‏ " في ‎VO‏ صورة مادة صلبة بيضاء ) 71م ناتج). ‎'H NMR (400 MHz, CDCls-d) & ppm 1.15-1.25 (m, 1H) 1.48 (s, 9H) 1.51-1.60 (m, | H)‏ ‎(m, 1H) 2.36-2.46 (m, 1H) 6.98 (d, 2H) 7.41 (d, 2H).‏ 1.76-1.86 ‎YAY.‏
ع١‏ - تم تحضير ‎trans t-butyl 3-(4-bromophenyl) acrylate‏ كما يلي : تم شحن لهب تجفيف دورق ذو ثلاثة أعناق مزودة بترمومترء وقمع إضافة ومخرج ‎Np‏ باستخدام ‎NaH‏ (57, جم؛ ‎495,١‏ ملي مول ‎١,١‏ مكافئ) و ‎١7١( Sle THE‏ مل).مع التقليب المعتدل في حو من 815 تم شحن محلول من ‎99,١ (Jw YY,Y) t-butyl diethylphosphonoacetate‏ ملي مول؛ ‎١,١‏ مكافئ) المذاب في ‎THF ©‏ مائي ‎7٠١(‏ مل) بالتنقيط عن طريق قمع الإضافة خلال فترة ‎5٠‏ دقيقة تحول الخليط الناتج من الملاط إلى الرائق؛ محلول ذو لون أصفر فاتح. تمت ملاحظة طرد للحرارة من ‎YO‏ م إلى م أثناء التقليب. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎"٠‏ دقيقة تم شحن محلول من ‎can 12,4) 4-bromobenzaldehyde‏ 487:1 ملي مولء ‎٠.١‏ مكافئ) المذاب في ‎THF‏ مائي ‎(Je 7١(‏ إلى المحلول السابق بالتنقيط عن طريق قمع الإضافة خلال فترة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة تمت ملاحظة طرد للحرارة من ‎Yo‏ م إلى ‎Yo‏ م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela‏ واحدة. تم تحليل اكتمال خليط التفاعل باستخدام ‎TH NMR‏ تم تخفيف خليط التفاعل عن طريق الإضافة المتعاقبة ل ‎٠٠١( MTBE‏ مل) و ا©,1411 مشبع ‎١5١(‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية وغسلها باستخدام 11:0 ‎YO)‏ مل)؛ و 1411,01 مشبع )¥2 مل). بعد التجفيف فوق ‎(MgSO,‏ تم تبخير المادة العضوية إلى درجة الجفاف لإعطاء 7,7 جم من المنتج ‎٠‏ المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء (7997,5 ناتج). ‎ppm 1.55 (s, 9H) 6.38 (d, 1H) 7.39 (d, 2H) 7.45-7.59‏ ة ‎NMR (400 MHz, CDC-d)‏ يز ‎(m, 3H).‏ ‎trans-2-(4-Bromophenyl)cyclopropanecarboxylic acid ‏اب‎ ¥ ‎®) or
Br © ‎YAV.
- ١46 - طريقة رقم ‎.١‏ ‏إلى محلول مقلب من ‎can 1,48( VIVY‏ 5,48 ملي مول) في ‎YY) THF‏ مل) عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة ‎VTE can 195 +) 11011 monohydrate‏ ملي مول) في صورة ملاط في 0لا )+ ‎VY,‏ مل). تم ترك التفاعل كي يتم تقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة قبل أن يتم تحميضه إلى ‎PH‏ ‏© حوالي ‎HCI مادختساب١ = pH‏ بتركيز ‎١‏ عياري (مائي)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎XY) EtOAc‏ ‎٠‏ مل). تم غسل الأطوار العضوية المتجمعة ‎combined organics phase‏ باستخدام 11.0 ‎V2)‏ ‎(J‏ و محلول ملحي ‎V0)‏ مل)؛ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ والترشيح. والتركيز تحت ضغط منخفض لإعطاء ‎١,77‏ جم من ‎LV 00) ١١“‏ ناتج) في ‎pm‏ مادة صلبة بيضاء. '"H NMR (500 MHz, DMSO-d) 12.29 (brs, 1H), 7.45 (d, ‏6ثخر‎ Hz, 2H), 7.14 (d, ‏6-ر‎ ‎Hz, 2H), 2.39 (ddd, ;=9.1, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 1.81 (ddd, ;=8.7, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (ddd, 0٠
J=9.5, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.32 (ddd, 8.7, 6.5, 4.3 Hz, 1H). طريقة رقم ‎JY‏ ‏تم شحن دورق ذو قاع مستدير ب ٠أ18,5(7 ‎can‏ 17,7 ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) و ‎١85( MeOH‏ مل). مع التقليب المعتدل؛ تم تكون محلول. إلى هذا المحلول تمت إضافة محلول من ‎NaOH‏ ‎V,0) ٠‏ جمء 183,4 ملي مولء ؟ مكافئ) في 11:0 (17,5 مل). تم تسخين الخليط الناتج في حمام زيت عند درجة حرارة ‎a Ve‏ لمدة ‎١36‏ ساعة. تم تحليل اكتمال خليط التفاعل باستخدام التحليل الطيفي ل ‎HNMR‏ بعد تأكيد اكتمال ‎Je lil‏ تم اختزال خليط التفاعل إلى ثلث حجمه في مبخر دوّار. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎5٠‏ مل من محلول ‎NaOH‏ بتركيز ‎١5‏ مولارء متبوعاً بالغسل ‎YO XY‏ مل من 101312. تم فصل الطبقة العضوية ووتحميضها عن طريق الإضافة ‎٠‏ بالتنقيط ل 1101 مركز حتى الوصول إلى ‎.١ = pH‏ تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ ‎YAY.‏
‎Vio —‏ - ‎٠ XY)‏ مل). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية ‎organic extracts‏ والتجفيف 35%( 118507. أعطت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎١,4‏ جم من ١١ب‏ في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر فاتح التي تم تجفيفها مرة أخرى في وسط مفرغ عال عند ‎Te‏ م لمدة 7 ساعات ‎AY)‏ ‏ناتج). ‎'H RMR (400 MHz, CDCls-d) 6 ppm 1.28-1.37 (m, 1H) 1.39-1.47 (m, 1H) 1.76-1.85‏ ‎(m, 1H) 2.34-2.43 (m, 1H) 7.14 (d, 2H) 7.45 (d, 2H) 12.35 (s, 1H).‏ ١اج.‏ ‎trans-[2-(4-Bromophenyl)cyclopropyl]-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)methanone‏ ‏إلى محلول مقلب من ١١ب ‎cane Vou)‏ 7,90 ملي مول) في ‎(Je V4) DMF‏ عند درجة ‎Shall‏ ‎٠‏ المحيطة تمت إضافة ‎V€,0 Jw 1,5 ٠١( N,N-Diisopropylethylamine‏ ملي مول) متبوعاً ب ‎7,١9 can ٠,١ 7( TBTU‏ ملي مول). بعد التقليب لمدة © دقائق» تمت إضافة ‎VEY) 4A‏ مجم؛ ‎TEA‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة قبل أن يتم تركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الباقي الناتج في ‎EtOAc‏ (١٠٠مل)‏ وغسله باستخدام 78 ‎YO) Slacitric acid‏ مل)؛ 16:00 مائية مخففة )+ مل)؛ والتجفيف فوق ,14880؛ والترشيح. والتركيز للوصول للحالة ‎VO‏ الصلبة ‎VEY)‏ مجم). تم ترك الطور المائي ‎ag. phase‏ ليهداً طوال الليل مما يؤدي إلى تكون بلورات. تم تجميع تلك المادة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام 11:0» تمت إذابة في ‎DCM‏ والتجفيف فوق ‎MgSO,‏ لإعطاء مادة صلبة إضافية ( ‎YA‏ مجم). تم تعريض المواد الصلبة المتجمعة إلى كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (:0-510؛ جم تصفية تتابعية متدرجة ‎gradient‏ ‎:elution‏ ,+7 -؛ 7 ‎DCM/MeOH‏ خلال ‎VA‏ دقيقة عند 50 مل/دقيقة لإعطاء ‎47١‏ مجم 130 ‎٠‏ (2/8 ناتج). ‎m/z (ES+)M+1=363.1; HPLC tz=0.86.‏ ‎YAY.‏
"HNMR (500 MHz, CDCl3) ١ 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.72-3.56 (m, 4H), 2.73 (quintet, J=7.9 Hz, 1H). 2.44 (ddd, J=9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.03 (m, 2H) 1.95-1.82 (m, 3H), 1.78-1.62 (m, 3H). 1.22 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.4 Hz, 1H). ١ 6 ‏مثال رقم‎ (1S,2S5)-(2-(4-brom ophenyl)cyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin- 1-yl)methanone a or
Br © ‏على‎ individual enantiomers ‏إلى متشاكل مستقل‎ (Js ‏ملي‎ ١87 ‏مجمء‎ Te) ج١“ ‏تم فصل‎ ‏باستخدام‎ Berger Instruments MultiGram 1 Supercritical Fluid ‏جهاز كروماتوجراف من نوع‎ ‏عمود © ميكرون» 000 مل/ دقيقة؛‎ (ChiralPak AD-H ‏مم‎ You X YY ‏الظروف التالية:‎
YY UV ‏فائق الحرج؛‎ CO,:(dimethylethylamine 7 +,0 ‏يحتوي على‎ MeOH) 10 :YoYo 00٠ ‏من المذيب تحت ضغط منخفض‎ isolated enantiomer ‏نانو متر. تمت إزالة المتشاكل المعزول‎ eli ‏مجم من مركب العنوان في صورة‎ YTV ‏ووضعه في وسط مفرغ عال لإعطاء أكثر من‎
Analytical Chiral SFC ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏أبيض (741 ناتج). يكون التحليل الكيرالي‎ ‏مم‎ YOOX ET ‏دقيقة؛ على‎ E,TY = ‏زمن الاحتجاز‎ cee 7994 > analysis of final target
Jao ‏يحتوي على‎ MeOH) 10 Ye ‏مل/دقيقة؛‎ ١,١١ ‏عمود © ميكرون‎ ChiralPak AD-H ١ ‘MS ‏ورصد‎ (UV-DAD (CO, ‏فائق الحرج‎ :(dimethylethylamine m/z (AP+) M+1=363.5.
YAV.
- ١١ - ‏يز‎ NMR (500 MHz, ‏(منعص‎ 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.82-3.53 (m, 4H), 2.81-2.65 (m, 1H). 2.44 (ddd. J=9.0, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 3H) 1.78-1.58 (m, 3H), 1.22 (ddd, J=8.4, 6.3, 4.3 Hz, | H).
X ‏تم حل الهيئة والتعيين المطلقين بواسطة انحراف أشعة‎
Yo ‏مثال رقم‎ © 1.2 R)-(2-(4-bromophenyl)cyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin- 1-yl)methanone ] ANN
Br © ‏وتم‎ + VE ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏ثم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ ‏مجم من مركب العنوان في صورة غشاء أبيض (7476 ناتج). يكون التحليل الكيرالي‎ ١9 ‏عزل‎ ‏زمن‎ «ee 719 > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ 5856© ٠
YTV ‏عمود © ميكرون»‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ 750 x 4,1 ‏دقيقة؛ على‎ o Yo = ‏الاحتجاز‎ ‎«CO; ‏عصنسةا رطاء1رطا417):فائق الحرج‎ 7 ٠ ‏يحتوي على د,‎ isopropanol) 10 :Ve ‏مل/دقيقة‎ ‎MS ‏ورصد‎ «{UV-DAD m/z (AP+) M+1= 363.5.
Yo
YAV.
‎VELA -‏ - لم يتم تحليل هذا المتشاكل عن طريق أشعة ‏ لتحديد الهيئة أو التعيين المطلقين لهذا المتشاكل ولكن كما في مثال رقم ‎٠4‏ تم التحليل عن طريق أشعة *؛ ووجد أنه له هيئة ‎SY (SY‏ فإن هذا المتشاكل يمكن أن يكون الهيئة ‎RY RY‏ في حالة إجراء تحليل أشعة ‎X‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) § 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.79-3.53‏ ‎(m, 34H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.44 (ddd, J=8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J=5.3 Hz, 4H),‏ ‎(m, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H) 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65 (ddd, J=9.1 , 5.0, 4.7 Hz,‏ 2.09-1.96 ‎1H), 1.22 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1H).‏ مثال رقم 5 ‎trans-1-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cycl opropyl]phenyl}-3-‏ ‎methylimidazolidin-2-one‏ ‎oy‏ ‏لبي« ‎hE‏ ‏[ مج ْ) 0 ال 5 ثم شحن دورق فرن جاف باستخدام ١١ج‏ ( ‎came ٠‏ 7880© ملي مول)؛ و ‎copper(l) iodide‏ (5 مجم؛ ‎١07‏ ملي مول)؛ و :16:00 ‎VT)‏ مجم؛ ‎١95‏ ملي مول) : ‎١77 ans YY) I-methyl-2-imidazolidinone‏ ملي مول)؛ و : ‎‘\o‏ ‎YAY.‏
- Ved : ‏ملي مول) و‎ ١07 ‏مجم؛‎ A) (IR.2R)-(-)-N.N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ‏تم غلق الدورق وتسخينه إلى‎ argon (2) ‏مل) في جو من‎ ١( anhydrous ‏مائي‎ 1.4-dioxane ‏ساعة. تم السماح للتفاعل ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والترشيح خلال‎ ١5 sad م٠‎ 11856 ‏والتركيز في وسط مفرغ. تم تعريض الكمية المتبقية إلى كروماتوجراف وميضي‎ Celite® gradient ‏جم؛ تصفية تتابعية متدرجة‎ A= basic alumina ‏(ألومينا قاعدية‎ chromatography © ‏على مدار‎ hexane/EtOAc 7856-8 ‏لمدة 4381 واحدة‎ hexane isocratic [EtOAc 758 elution ‏ناتج).‎ ٠١ ZY) ‏مجم من مركب العنوان‎ ١١ ‏مل/دقيقة لإعطاء‎ VA ‏دقيقة عند‎ ٠ m/z (ES+) M+1=383.2; HPLC. ‏دقيقة‎ ٠,507 = ‏زمن الاحتجاز‎ 'H NMR (500 MHz, CDCL3) | 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.76 (td,
J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 3.71-3.53 (m, 4H), 3.45 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.72 (dq, J=8.1, 7.9 Hz, 1H), 2.41 (td, J=7.2, 5.2 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.09- 1.95 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.62 (ddd, J=8.6, 5.2 4.9 Hz, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H). ١١ ‏مثال رقم‎ Vo trans-1-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyllphenyl} pyrrolidin-2-one yt 0 or ‏ب‎ 7 N US 0 ”
YAY.
- Vo. — ‏أون» والمتوفر تجارياً‎ pyrrolidine=Y 5 ج١١ ‏باستخدام‎ ١76 ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمتال رقم‎ -Aldrich=Sigma ‏منء على سبيل المثال؛‎ m/z (ES+) M+1=368.2; HPLC ‏دقيقة‎ VY = ‏زمن الاحتجاز‎ ‏يز‎ 1911 (500 MHz, CDCl3) | 7.52- 7.49 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 4H), 2.74 (quintet, J=7.9 Hz, 1H), 2.59 (t, 1-1 Hz, 2H), 2.44 (ddd,
J=10.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.15 (quintet, J=7.6 Hz, 2H), 2.06-2.00 (ddd, J=6.9, 3.9, 2.9 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 3 H), 1.23 (ddd, J=8.3, 6.2, 4.4 Hz, 1H).
YA ‏مثال رقم‎ Ye trans-N- {4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyc lopropyl]phenyl}methane- sulfonamide © 0 ‏ل‎ ‎/ ‎®) gl 0 // N 0 H o) copper(I) iodide ‏ملي مول)؛‎ +, YA cana ٠ ) ج١١ ‏تم شحن دورق فرن جاف باستخدام‎ ¥ ( methanesulfonamide «(Js ‏ملي‎ ١4١ ‏مجم؛‎ OV) K,CO;5 ‏ملي مول)؛‎ 07 aan No ‏مجم‎ A) ) IR,2R)-(-)-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ‏.؛ ملي مول)ء و‎ ,٠ ‏مجم؛‎ ‎YAY.
_ \ o \ —_ ‎Lo +,‏ مول)ء ‎1.4-dioxane s‏ مائي ‎١( anhydrous‏ مل) في جو من )2( 00ع88. تم غلق الدورق وتسخينه إلى ‎٠٠١‏ م لمدة ‎cela Vo‏ والسماح له ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب لمدة 1,5 ساعةء ثم التجفيف إلى ‎VO‏ م لمدة ‎TY‏ ساعة. ثم تم تبريد الخليط ذو اللون الأزرق الفاتح إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والترشيح خلال ‎Celite®‏ والتركيز في وسط مفرغ. تم تعريض الكمية © المتبيقية إلى كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (ألومينا قاعدية ‎A= basic alumina‏ جم تصفية تتابعية متدرجة ‎:gradient elution‏ 6 7 71 لمدة دقيقة واحدة ثم 8,.- ‎DCM/MeOH 77‏ خلال 9 دقائق عند ‎VA‏ مل/دقيقة لإعطاء ‎V0‏ مجم من مركب العنوان في ‏صورة غشاء ‎Ye ) ala‏ 7 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1=378.2; HPLC‏ ‎. ‏دقيقة‎ ٠ ,04 = ‏زمن الاحتجاز‎ Yo '"H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 7.17-7.14 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (quintet, J=7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J=8.9, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.92 (td, J=4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, SH), 1.24-1.18 (m, 1H).
Va ‏مثال رقم‎ Ve trans-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl){-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]cyclopropyl} methanone oy
A r ©) or i ‏بل‎ ‎YAY.
— ١ ‏م‎ y — palladium(ll) acetate s «(Js ‏ملي‎ «VA came ٠٠١( ‏ج‎ ١9 ‏تم تسخين معلق مقلب من‎ ‏ملي مول)؛‎ ١07 cana A) biphenyl-2-yl-di-tert-butylphosphine ‏ملي مول)‎ ١50٠ ‏مجمء‎ YY) ٠.١ YV) pyrrolidine 5 (Je ¥) ‏مائي‎ THF ‏ملي مول)ء و‎ 74 cana TV, ) tert-butoxide ‏ساعة في دورق مغلق. بعد‎ ١,5 50d ‏ل م‎ argon ‏في جو من (ع)‎ (dss ‏ملي‎ TY (Ue ‏وتخفيفه‎ (HO ‏من‎ ALB ‏التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم إخماد التفاعل بواسطة قطرات‎ © ‏والترشيح خلال ©061:62؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تعريض‎ «(Je ١١( DCM ‏باستخدام‎ ‏مجم من مركب‎ 50,5 ¢ Lacy MS ‏تحضيري عكسي / تنقية‎ HPLC ‏المادة الناتجة إلى طور‎ ‏العنوان (497,/8 7 ناتج).‎ m/z (ES+) M+1=354.2; HPLC ‏دقيقة‎ £,VY = ‏زمن الاحتجاز‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 6 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.52- 3.40 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.68 (quintet, J=7.7 Hz, 1H), 2.25- 2.16 (m, 4H), 2.13 (ddd, ‏جل‎ 8.9, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 6H), 1.77 (dd, J=10.7, 9.2 Hz, 2H), 1.63 (td, J=5.4, 2.9 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J=8.8, 5.2, 3.7 Hz. 1H)) P08 (ddd, J=8.1, 6.3, 3.7 Hz, 1H). ٠١ ‏مثال رقم‎ trans- {2-[4-(1H-Pyrazol-4-yl)phenyl] cyclopropyl}-(4-cyclobutylpiperazin-1- yl)methanone
YAY.
‎١5 -‏ - ‎Sy‏ ‎A‏ ‏)® ‏0 2 ‎No‏ ‏\ ‎N‏ ‎H‏ ‏ثم تقديم معلق مقلب من ‎٠ ) z ١١‏ مجم ‎Yo‏ ملي مول) 6و : ‎VV) 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H pyrazole‏ مجم 4 ملي مول)؛ ‎٠١( bis(triphenylphosphine)-palladium(ll) chloride s‏ مجمء ‎١014‏ ملي مول)؛ و :05500 ‎cana ١ vy ©‏ 7460© ملي مول) في خليط مذيب ‎EIOH/ 11:0 / DME‏ (حوالي ا: ‎iV‏ ¥ ,؛ مل)؛ في دورق مغلق مطهر باستخدام ‎argon (g)‏ إلى ميكروويف مسخن عند ‎You‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم تم ترك التفاعل ليقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 7 أيام. تم تخفيف التفاعل باستخدام ‎(Js ©) DCM/ isopropanol ٠‏ و غسله باستخدام 12:00 (مائي؛ ¥ مل). تم استخلاص الطور المائي ‎aq. phase‏ باستخدام ‎XY) DCM isopropanol 71٠١‏ © مل)؛ حيث تم ‎Ve‏ تجفيف المواد العضوية المتجمعة ‎MgSO, (358 combined organics‏ وتركيزها ‎Cad‏ ضغط منخفض. تم تعريض المادة الناتجة إلى طور ‎HPLC‏ تحضيري عكسي / تنقية ‎MS‏ لإعطاء ‎١5,0‏ ‏مجم من مركب العنوان ‎77١(‏ ناتج). ‎m/z (ES+) 11+1-351.2: HPLC‏ زمن الاحتجاز = 99,£ 4383 ‎NBR (500 MHz, DMSO-d) & 12.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d.‏ 11 ‎J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.69 (dq, J= 17.9, 7.7‏ ‎YAY.‏
_— ¢ م \ —_— ‎Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.95 (dt, 27.3, 3.7 Hz, 2H), 1.78 (dd, J=10.8, 9.3 Hz, 2 H),‏ ‎(dd, J=7.9, 5.5 Hz, 2H), 1.38 (ddd, J=8.9, 5.3, 3.9 Hz, 1H), 1.19 (ddd, J=8.3, 6.3,‏ 1.63 ‎Hz, 1H). :‏ 3.9 مثال رقم كه ‎tran§-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl|benzonitrile‏ ‏© ‎N A‏ صا 0 0 ‎NZ‏ ‏طريقة رقم ‎:١‏ ‎trans t-butyl 3-(4-cyanophenyl) acrylate .1Y‏ 0 ‎oo 0‏ ‎AN‏ - ‎٠‏ تم شحن لهب تجفيف دورق ذو ‎ADU‏ أعناق مزودة بترمومتر؛ وقمع إضافة ومخرج :11 باستخدام ‎١١١ can ¥,47) NaH‏ مكافئ) و ‎THF‏ مائي ‎(Je VY)‏ مع التقليب المعتدل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تكون معلق. إلى ذلك المعلق تمت إضافة محلول من ‎t-butyl diethylphosphonoacetate‏ (77,7 مل ‎٠١١‏ مكافئ) المذاب في ‎THF‏ مائي ‎٠١(‏ ‎(Je‏ بالتنقيط عن طريق قمع الإضافة خلال فترة ‎T+‏ دقيقة تحول المعلق إلى معلق رائق؛ ومحلول ‎YAY.‏
‎Veo -—‏ - ذو لون أصفر فاتح. تمت ملاحظة طرد للحرارة من 75م إلى 75م أثناء التقليب. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠‏ دقيقة أخرى. تمت إضافة محلول من ‎ATL) can ١١,7( 4-cyanobenzaldehyde‏ ملي مول؛ ‎٠.١‏ مكافئ) المذاب في ‎THF‏ مائي ‎(Je ٠١(‏ إلى خليط التفاعل بالتنقيط عن طريق قمع الإضافة خلال فترة + © دقيقة تمت ملاحظة © طرد للحرارة من 7# م إلى 75 م. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت مراقبة تقدم التفاعل بواسطة ‎HNMR‏ بعد الاكتمال» تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١( MTBE‏ مل) و محلول ا1411,0 مشبع ‎١5١(‏ مل). تم فصل المادة العضوية وغسلهاء على التعاقب؛ باستخدام ‎YO‏ مل من11:0 و*؟ مل من محلول 1411,01 مشبع. بعد التجفيف فوق ‎(MgSO,‏ تم تبخير الطور العضوي ‎organic phase organic phase‏ إلى درجة ‎٠‏ الجفاف لإعطاء 70.0 جم من ‎١‏ ؟أ في صورة مادة صلبة بيضاء ‎ZY ee)‏ ناتج). ‎'"H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) & ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, 1H) 7.53-7.64 (m, 3H) 7.68 (d, 2H). ‎trans t-butyl 2-(4-cyanophenyl)cyclopropanecarboxylate .¥) ‎I ‎or L o
J
‏5 تم شحن دورق ذو قاع مستدير ب ‎cam TV,8) (CH)S(DO‏ 177,4 ملي ‎Jie‏ ؟ مكافئ) ‎DMSO‏ )£04 مل).مع التقليب المعتدل في حو من ‎Ny‏ تم تكون محلول أصفر رائق. إلى ذلك المحلول تمت إضافة ‎١١7,4 can 11,9) tert-butoxide‏ ملي مول؛ ؟ مكافئ) وتقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم شحن ‎an Yo) IVY‏ 85.7 ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) ‎YAY.‏
1و١‏ - وشطف حاوية ‎acrylate‏ باستخدام ‎DMSO‏ )04 مل). تم استكمال تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎VT sad‏ ساعة. تم تحليل اكتمال خليط التفاعل باستخدام التحليل الطيفي ل ‎"HNMR‏ بعد تأكيد اكتمال التفاعل»؛ تم تخفيف خليط التفاعل عن طريق إضافة ‎MTBE‏ ‏بالتعاقب )+ 00 مل) ومحلول ملحي ‎Yoo)‏ مل). تم فصل المادة العضوية؛ والتجفيف فوق ‎MgSO, ©‏ والتبخير إلى درجة الجفاف لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎eflash chromatography‏ والتصفية التتابعية ‎eluting‏ باستخدام ‎2٠-05‏ ‎EtOAc‏ في ‎heptanes‏ لإعطاء ‎١1,1‏ جم من ‎YY‏ )708 ناتج) (حيث بواسطة ‎HNMR‏ وجد أنه يحتوي على كمية صغيرة من الشوائب). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) & ppm 1.23-1.29 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57- 1.69'(m, 1H) 1.83-1.96 (m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H), 7.18 (d, 2H) 7.56 (d, 2H). trans 2-(4-cyanophenyl)cyclopropane carboxylic acid .z Y 1
Bean
NZ
090) MeOH 5 ‏مكافئ)‎ ١ ‏ملي مول؛‎ £V,Y can 11,7) ب١ ‏تم شحن دورق ذو قاع مستدير ب‎ 5,1( NaOH ‏مل). مع التقليب المعتدل؛ تم تكون محلول. إلى المحلول تمت إضافة محلول من‎ ‏تم تسخين الخليط الناتج في حمام زيت‎ (de TH) ‏ملي مول؛ ¥ مكافئ) في11:0‎ VET) ‏جم‎ VO ‏لمدة؛ ساعات. تم تحليل اكتمال خليط التفاعل باستخدام 1114148'. بعد‎ a Ve ‏عند درجة حرارة‎ ‏تأكيد اكتمال التفاعل؛ تم تركيز خليط التفاعل إلى تلث حجمه وتخفيف بقية خليط التفاعل عن‎
Yo XY ‏الخليط الناتج باستخدام‎ Jue ‏مولار). تم‎ +,0) NaOH ‏طريق إضافة © مل من محلول‎ ‏اخأ‎
و١‏ - مل من ‎.MTBE‏ تم فصل الطبقة العضوية وتحميضها عن طريق إضافة 1101 مركز بالتنقيط حتى يكون ال 11م للخليط = ‎.١‏ تم استخلاص الخليط الحمضي باستخدام ‎XY‏ 50 مل من 210/2. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية ‎organic extracts‏ المتجمعة فوق ‎MgSO,‏ والتبخير إلى درجة الجفاف في مبخر دوّار لإعطاء منتج خام . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography ©‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎MeOH ١٠١١-١‏ في ‎.DCM‏ تم عزل المنتج كنقطة واحدة في تحليل ©.11. ومع ذلك؛ أشار تحليل 1114848 للمنتج إلى وجود كمية صغيرة من الشوائب.تم تمت إذابة المادة في محلول ‎١‏ مولار من ‎(Je Vo) NaOH‏ وغسلها باستخدام ؟ * ‎Vo‏ ‏مل من 810/82. تم فصل الطبقة العضوية واعادة تحميضها إلى ‎pH‏ حوالي ‎١‏ عن طريق إضافة ‎HCI‏ مركز بالتنقيط. تم استخلاص الخليط المتكون باستخدام )00 مل). تم تبخير ناتج ‎٠‏ الاستخلاص العضوي إلى درجة الجفاف لإعطاء ‎١‏ جم من 210 في صورة مادة صلبة بيضاء ‎TY, 8)‏ ناتج). ملاحظة: مازالت هناك كمية صغيرة جداً من الشوائب في المادة؛ كما جدل على ذلك ‎"HNMR‏ ‎"HNMR (400 MHz, CDCl;-d) § ppm 1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.876‏ ‎(m, 1H) 2.43-2.49 (m, 1H) 7.38 (d, 2H) 7.74 (d, 2H) 12.43 (s, 1H).‏ ‎trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile .a¥)‏ إلى محلول من ١ج ‎Ve)‏ جم؛ £0 ملي مول)؛ ‎+,A2¢) 2HCI «1-cyclobutylpiperazine‏ جم؛ 4,0 ملي مول) 5 ‎YVR) N-ethyldiisopropylamine‏ مل؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت ‎HATU Alia)‏ على دفعات ‎(an ٠,577(‏ )£0 ملي مول). تم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقيقة بعد ذلك تم تركيزه. تم تقسيم التفاعل بين ‎HCI EtOAc‏ بتركيز ‎١‏ ‎Yo‏ عياري. تم استخلاص الطبقة المائية ‎XV‏ باستخدام ‎EtOAC‏ ثم تحويله إلى قاعدة باستخدام ‎NaOH‏ ‎YAV.‏
مها - بتركيز ¥ عياري. تم استخلاص الطبقة المائية ؟ ‎Yo x‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وغسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ثم تجفيفها فوق ‎(MESO‏ ثم الترشيح والتركيز. تمت التنقية باستخدام تدرج من ‎٠‏ 7 إلى + ‎MeOH ZY‏ في ‎DCM‏ كانت التنقية الثانية ضرورية أولاً باستخدام ‎EtOAc 79٠٠١‏ ثم ‎MeOH 75-١7‏ في ‎DCM‏ لإعطاء 0.0857 جم من ‎١‏ د ‎EAA)‏ ‏© ناتج). طريقة رقم ؟. تم شحن دورق زجاجي باستخدام ١١ج ‎١.64 ame YOu)‏ ملي مول) 5 ‎DMF‏ مائي )2 مل)؛ وتطهيره باستخدام (ع) ‎argon‏ أثناء التقليب؛ تمت إضافة ‎٠١( zine cyanide‏ مجم ‎١08960‏ ملي مول) و ‎A) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ مجم؛ ‎١01١‏ ملي مول). تم غلق ‎٠‏ الدورق وتسخين الملاط المقلب إلى 80 م. بعد حوالي ‎١١7‏ ساعة؛ تم السماح للتفاعل ليبرد؛ والترشيح خلال طبقة ©::001؛ وغسله بكمية وفيرة من 520/862 والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف الكمية المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ )04 مل) و غسلها باستخدام و12:00 مائية مشبعة )¥ ‎٠١ *‏ مل) ومحلول ملحي ‎٠١(‏ مل)؛ والتجفيف فوق ‎MSOs‏ ثم الترشيح و التركيز تحت ضغط منخفض. تم تعريض المادة الصمغية الناتجة إلى كروماتوجراف رميضي ‎flash chromatography‏ ‎٠‏ (و50-"٠‏ جم؛ تصفية تتابعية متدرجة ‎DCM / MeOH 7 © gradient elution‏ لمدة ؟ دقائق ثم 70,5 - 727 خلال ؟ دقائق؛ والإبقاء عند 77 لمدة دقيقتين؛ 77 -77 خلال ؟ دقائق؛ والإبقاء عند 77 ‎DCM / MeOH‏ لمدة ؟ دقائق؛ عند ‎7١‏ مل/دقيقة) لإعطاء ‎7٠١‏ مجم من ‎١‏ ؟د في صورة مادة صلبة )799 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1=310.3; HPLC‏ ‎Ye‏ زمن الاحتجاز = )6 + دقيقة ‎YAY.‏
- ١583 - 'H NMR (500 MHz, DMSO-d¢) 5 7.80-7.67 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 2.69 (quintet, ;=7.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H). 2.29-2.12 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2 H), 1.77 (ddd, ,=11.4, 10.1, 1.7 Hz, 2H), 1.62 (dddd, ,=14.8, 6.5, 3.4, 3.2 Hz, 2H), 1.46 (ddd, ;=9.0, 5.3, 4.0 Hz, 1H), 1.27 (ddd, ,=8.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H).
YY ‏مثال رقم‎ © trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- I -carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile, enantiomer 1 x * * Se 7 N ‏لل‎ ‎0 ‎NZ ملاحظة: 3% دعيين متشاكل واحد من ‎J‏ ٍِ لكيميا ع الفراغية المطلقة غير المعروفة. تم فصل مركب مثال رقم ‎١.5348 cana YY 0) YY‏ ملي مول) داخل متشاكل مستقل ‎individual‏ ‎enantiomers | ٠‏ على جهاز كروماتوجراف من نوع : x YY ‏باستخدام الظروف التالية:‎ Berger Instruments MultiGram 111 Supercritical Fluid ‏يحنوي على‎ MeOH) EA ‏مل/دقيقة؛‎ 7٠٠,٠ ‏عمود © ميكرون»‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ Yo. ‏نانو متر. تمت إزالة المتشاكل‎ YY =UV ‏فائق الحرج»‎ CO, :(dimethylethylamine / + ,©
Je ‏من المذيب تحت ضغط منخفض ووضعه في وسط مفرغ‎ isolated enantiomer ‏المعزول‎ ‏ناتج) . يكون التحليل‎ 7 21 ) ¢ Lay ‏لإعطا ءِ 9 مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ Yo ‏زمن‎ cee 7914 > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏الكيرالي‎ ‎YAY.
— \ 2 ‏و‎ ‎٠,7١ ‏عمود © ميكرون‎ ChiralPak AD-H ‏مم‎ Yoo X 4,6 ‏دقيقة؛ على‎ 1,٠6 = ‏الاحتجاز‎ ‎UV- «zal ‏فائق‎ CO; :(dimethylethylamine 7 ٠ ,# ‏يحتوي على‎ MeOH) Av 0:7١ ‏مل/دقيقة؛‎ ‎MS ‏ورصد‎ DAD m/z (AP+) M+1=310.4. 'H RMR (500 MHz, CDCl) 8 7.56 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, ;=8.2 Hz, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 2.73 (quintet, ;=7.9 Hz, 1H), 2.54 (ddd, ‏عل‎ 8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.30 (ddd, =8.6, 6.1, 4.5
Hz, 1H). yy ‏مثال رقم‎ trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile, enantiomer 2 ro N A] * x Se 7 N ‏ل‎ ‎0 ‎NZ ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة. تم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي ‎chiral separation‏ الموصوف في مثال رقم ‎YY‏ و معالجته كما تم وصفه هنا. يكون التحليل الكيرالي ‎SFC‏ للهدف النهائي ‎Analytical Chiral SFC analysis of final target‏ > ‎cee 744 Vo‏ زمن الاحتجاز = ‎7,١7‏ دقيقة. على £1 ‎You Xx‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎7,7١7‏ ملأدقيقة؛ ‎MeOH) A+ ٠‏ يحتوي على 70.5 ‎:(dimethylethylamine‏ فائق .لال
الحرج ‎<UV-DAD «CO,‏ ورصد ‎MS‏ ‎m/z (ES+) M+1=310.4‏ تم تعريض المتشاكل الناتج مرة أخرى إلى طور ‎HPLC‏ تحضيري عكسي / تنقية ‎MS‏ تم تركيز الأجزاء المائية وتخفيف المواد الباقية باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع )© مل)؛ ثم استخلاصها باستخدام ‎YO X ¥) EtOAc ©‏ مل). تم غسل المواد العضوية المتجمعة ‎combined organics‏ بواسطة محلول ملحي ‎٠١(‏ مل)؛ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ والترشيح. والتركيز في وسط مفرغ لإعطاء ‎VY‏ مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (4 77 ناتج). يكون التحليل الكيرالي ‎SFC‏ للهدف النهائي ‎cee 7914 > Analytical Chiral SFC analysis of final target‏ زمن الاحتجاز = ‎V,A‏ ‎(dads‏ على 4,1 ‎YOu x‏ مم ‎ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎7,١‏ ملأدقيقة ‎800:7١‏ ‘MS ‏ورصد‎ (UV-DAD «CO; gall 33: (dimethylethylamine 7 ٠,2 ‏يحتوي على‎ MeOH) ٠ m/z (AP+) M+1=310.4; HPLC ‏زمن الاحتجاز = 1,01 دقيقة‎ 'H NMR (500 MHz, ‏ة صلعص‎ 7.56 (d, ‏82ح‎ Hz, 2H), 7.19 (d, 8.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 4H), 2.73 (quintet, ‏7.9-ر‎ Hz, 1H), 2.54 (ddd, =8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.32-2.26 (m, 4H))2.09-1.97 (m, 3H), 1.88 (quintet, ;=9.6 Hz, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.30 (ddd, J= 8.5,6.2,4.6 Hz, 1H).
YAY.
= 117 - ١ 4 ‏مثال رقم‎ (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1S, 2S)-2-phenylcyclopropyl)methanone a
AN A
0 individual ‏ملي مول) إلى متشاكل مستقل‎ ٠,17 cana ‏تم فصل مركب مثال رقم ؛ (75؛‎ : ‏كروماتوجراف من نوع‎ lea ‏على‎ enantiomers ©
X YY ‏باستخدام الظروف التالية:‎ Berger Instruments MultiGram 11 Supercritical Fluid ‏يحتوي على‎ MeOH) Av Yo ‏مل/دقيقة؛‎ 7٠٠.١ ‏عمود © ميكرون»‎ ChiralPak AD-H ‏مم‎ YOu ‏فائق الحرج؛ 07-0 نانو متر. تمت إزالة المتشاكل‎ CO; :(dimethylethylamine 7 +, ‏من المذيب تحت ضغط منخفض ووضعه في وسط مفرغ عال‎ isolated enantiomer ‏المعزول‎ ‏الإعطاء 706 مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )287 ناتج). يكون التحليل‎ ٠ ‏زمن‎ ee 714 > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏الكيرالي‎ ‎YTV ‏عمود © ميكرون؛‎ ChiralPak AD-H ‏مم‎ YOu X £7 ‏الاحتجاز = 1“9,؛ دقيقة على‎
UV- «CO» ‏الحرج‎ (38: (dimethylethylamine 7 +,0 ‏يحتوي على‎ MeOH) Av :٠١ dada/ fe
MS ‏ورصد‎ «DAD m/z (AP+) M+1=285 4. 'H NMR (500 MHz, CDCls) 6 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J=7 Hz, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 2.73 (quintet, =7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J=9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H),
YAV.
2.37-2.23 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.26 (ddd, J=8.2, 6.2, 4.3 Hz, 1H).
Vibrational Circular ‏بالأشعة تحت الحمراء‎ (VDC) ‏تحليل الثنائية اللوتية الاهتزازية الدائرية‎
Dichorism (VCD) infrared analysis © تم استخدام ‎VDC‏ للتأكد من الهيئات المطلقة للمثال رقم ؛ ؟ والمثال رقم ‎Yo‏ وقد اشتمل هذا الأسلوب على حساب أطياف ‎VDC‏ للمتشاكلات النقية ‎pure enantiomers‏ حيث يجب تحديد الهيئة المطلقة لها. ثم تمت مقارنة الأطياف المحسوبة بأطياف ‎VDC‏ التجريبية التي تم الحصول عليها من المواد الكيرالية. وتشتمل مقارنة الخواص الطيفية المعينة على تأكيد الهيئة المطلقة للمتشاكلات. تم دمج النتائج التي تم الحصول عليها من تحليل الثنائية اللونية الاهتزازية الدائرية ‎vibrational circular dichroism (VCD) ٠‏ بالأشعة تحت الحمراء مع الميكانيكا الجزيئية ‎molecular‏ ‏205 وحسابات النظرية الوظيفية للكثافة ‎density functional theory‏ الخاصة بأطياف
YO ‏ورقم‎ YE ‏لمعرفة الهيئات المطبقة لمتشاكلات المثال رقم‎ VDC
Monte Carlo molecular ‏المحسوية: تم حساب بحث ميكانيكا مونت كارلو الجزيئية‎ VDC ‏أطياف‎ ‏باستخدام نموج ماكرو‎ Yo ‏منخفضة الطاقة للمثال رقم‎ enantiomers ‏عن المتشاكلات‎ mechanics enantiomers ‏وتتم استخدام أقل المتشاكلات‎ «(Schrodinger Inc.) Maestro ‏واجهة رسومية‎ Jala Ye density functional ‏ل 77 من حيث الطاقة كنقاط بداية وتقليها باستخدام النظرية الوظيفية للكثافة‎ coptimized structures ‏تم تحديد أفضل الصيغ البنائية‎ Gaussian 03 ‏داخل‎ theory (DFT) 700 ‏الدورانية‎ VCD ‏وأطوال‎ charmonic vibrational ‏والترددات/ الشدة الاهتزازية المتناغمة‎ ‏في ذلك عندما تكون الطاقة صفرية) وذلك‎ Lay) STP ‏والطاقات الحرة عند‎ crotational strengths ‏الخاص‎ 1331.77 (GGA) ‏لكل متشاكل. وفي هذه الحسابات؛ تم استخدام تقريب المتدرج العام‎ Yo ‏لا‎
بالكثافة الوظيفية للارتباط التبادلي ‎.exchange-correlation density functional‏ وعلى وجه التحديد؛ فإن ‎GGA‏ عبارة عن دمج التبادل الوظيفي ل ‎Becke‏ (تبادل هجيني وظيفي ‎HF/DFT‏ ‏[83] ثلاشي العوامل) }5648 ,98 ,93 ‎{Becke, A.
D.
J.
Chem.
Phys.‏ مع التبادل الديناميكي الوظيفي ل : ‎.Lee, Yang, and Parr (LYP) [Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. 6. Phys.
Rev.
B 1988, 37, 785] ©‏ تم استخدام مجموعة الأساس : ‎[Hariharan, P.C.; Pople, J.A.
Theor.
Chim.
Acta, 1973, 28, 213]‏ *6-316 في الحسابات. تم توليد محاكاة لأطياف الأضعة تحت الحمراء ‎VCDs Simulations of infrared‏ لكل متشاكل باستخدام برنامج منزل مكتوب لضبط أشكال أسطر ‎Lorentzian‏ (عرض الخط ‎٠١‏ سم 7( على ‎Ye‏ الأطياف المحسوبة. وبهذه الطريقة؛ تم إجراء المقارنات المباشرة بين الأطياف المحاكاة ‎simulated‏ ‎spectra‏ وأطياف التجربة ‎.experimental spectra‏ أطياف 700 التجريبية: تم على الترتيب إذابة ~ ‎YO‏ مجم من مركبي المثالين رقم ؛؟؟ و75 في ‎١‏ مل من :و3 ثم تم شحن كل منهما على حدة في خلية 06-0150 ‎١.١‏ مم للأشعة تحت الحمراء لتحليل ؛ سم ' باستخدام بروتوكول مسح ‎VOD‏ مزدوج المصدر 4-5. تم إجراء التحليل ‎٠‏ باستخدام جهاز ‎ChirallR‏ 8:010019. وقد اشتامل الجهاز على مجموعة معدلة ضوئية - قابلة للتمدد لتعديل الاستقطاب عند ‎TY, YE‏ كيلو هرتز بإعاقة 1 / ؛ (تم جعلها في الحالة المثلى لاكتساب منطقة طيفية ‎spectral region‏ تتمركز حول ‎١400‏ سم "). تم استخدام تضخيم مطابقة بثابت زمني قدره ‎٠١‏ ميكرو ثانية؛ ومرشح مرور عال ‎٠١0‏ كيلو ‎Jip‏ ومرشح مرور منخفض ؛ كيلو هرتز. ‎YAY.‏
_ \ = SO experimental ‏النتائج: تمت مقارنة أطياف تجربة تحليل الثنائية اللونية الاهتزازية الدائرية‎ ‏المحسوبة ووجد‎ VDC ‏بالأشعة تحت الحمراء مع أطياف‎ vibrational circular dichroism (VCD) ‏متوافقة‎ To ‏أن الصيغة البنائية للمثال رقم 4 ؟ متوافقة مع الهيئة 5 ,5 والصيغة البنائية للمثال رقم‎ * R, R ‏مع الهيئة‎
Yo ‏مثال رقم‎ © (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1R, 2R)-2-phenylcyclopropyl)methanone 3 ‏لي« بط‎ ‏رآ‎ 1
Yi ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏تم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ ‏صلبة بيضا ع‎ sale 3) gua ‏وصفه هنا . ثم عزل ا مجم من مركب العنوان في‎ ad ‏ومعالجته كما‎ ‏ناتج).‎ 740( Ve > Analytical Chiral SFC analysis of final target: ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ © ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ YOu X £7 ‏زمن الاحتجاز = 0,£ دقيقة. على‎ cee 4 ‏:فائق‎ (dimethylethylamine 7 +,0 ‏يحتوي على‎ MeOH) A+ 0:٠١ ‏مل/دقيقة‎ 7,7١ ‏ميكرون»‎
MS ‏ورصد‎ (UV-DAD «CO, ‏الحرج‎ ‎m/z (AP+) M+1= 285.4. ye 'HNMR (500 MHz, ‏ولص‎ § 7.33-7.23 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 3.75-3.54 (m, 4H), 2.73 (quintet, }=7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, ;=9.0, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.36-
YAY.
‎١ " 3 _‏ - ‎(m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95 (td. )=4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.78-1.68‏ 2.23 ‎(m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.58 (d, )=1.2 Hz, 2H), 1.26 (ddd, ,=8.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H).‏ وجد أن الهيئة الجوهرية لمركب مثال رقم ‎Yo‏ متسقة مع هيئة ‎RGR‏ عن طريق مجموعة تحليل الأشعة تحت الحمراء ‎VOD‏ ابتداء من مثال رقم ‎YE‏ ‏© مثال رقم ‎YU‏ ‎trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)(2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)‏ ‎methanone‏ ‎N A‏ م لب )| © 0 = ‎F.C N‏ ‎(E)-Methyl 3-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)acrylate ٠ 91‏ 0 0 ا > = ‎F.C N 0‏ إلى محلول مقلب من ‎7,٠ «Jw +,0) +) trimethyl phosphonoacetate‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎(Je VO)‏ عند صف م تمت إضافة ‎7,١ cane AA, +) NaH‏ ملي مول). بعد التقليب لمدة حوالي ‎Y.‏ دقيقة ثم السماح برفع درجة حرارة الملاط ‎slurry‏ إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق ¢ ثم تبريده مرة أخرى إلى صفر م. واليه تمت إضافة : ‎YAY.‏
‎١197 -‏ - ‎٠ ) 6-(trifluoro-methyl)nicotinaldehyde‏ مجم ‎VAT‏ ملي مول) بالتنقيط؛ والمتوفر تجارياً من 29172 ‎«(Oakwood Products, Inc. (1741 Old Dunbar Rd., West Columbia, SC‏ في ‎THF‏ )© مل) خلال دقيقتين. تم السماح بانتهاء الحمام وتم تقليب ‎Jelal‏ عند درجة ‎Shall‏ ‏المحيطة ‎sad‏ حوالي ‎VE‏ ساعة. تم إخماد التفاعل ب 11:0 )04 مل) ثم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ ‎Ve) 0‏ مل). تم فصل الأطوار وغسل المواد العضوية 5 مرة أخرى باستخدام 1:0[ ‎XY)‏ ‎٠‏ مل)؛ ومحلول ملحي )0 مل)؛ والتجفيف فوق ,4850 ثم الترشيح و التركيز في وسط ‎Ede‏ ‏لإعطاء 170 مجم ‎Ga‏ ؟أ بدرجة نقاء حوالي 5 في صورة مادة صلبة بيضاء ‎TAT)‏ ناتج). تم سحبه بدون تنقية إضافية. ‎m/z (ES+) M+1=232.1; HPLC‏ ‎٠‏ زمن الاحتجاز - ‎٠,١7‏ دقيقة ‎"H NMR (500 MHz, CDCls) 6 8.84 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (dt, J=8.2, 1.2 Hz, | H),‏ ‎(m, 2H), 6.59 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).‏ 7.77-7.65 ‎av‏ ‎trans-Methyl 2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yljcyclopropanecarboxylate‏ 0 . ‎TUN‏ >> © 0 ‎F.C N yo‏ إلى خليط مقلب بشدة من ‎1,١6 cane ¥), 0) NaH‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je ©) DMSO‏ عند درجة الحرارة المحيطة في جو من (ع) ‎argon‏ تمت إضافة ‎YE A) (CH;);S(DO‏ مجمء ‎٠,١١‏ ملي مول) ‎YAV.‏
‎VA =‏ - على دفعات صغيرة على مدار حوالي دقيقة واحدة. بعد انتهاء الإضافة؛ تم تقليب التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة تمت إضافة ‎١( DMSO‏ مل) و محلول من ‎You) YT‏ مجم + ‎AY‏ + ملي مول) بالتنقيط خلال حوالي دقيقة واحدة. تم ترك التفاعل كي يتم تقليبه لمدة © ساعات ثم إخماده باستخدام 1120 ‎(Je YO )‏ واستخلاصه في ‎Yo XY) EtOAc‏ مل). تم غسل المواد العضوية المتجمعة ‎combined‏ ‎organics ©‏ ب 11:0 ‎10x)‏ مل)؛ و محلول ملحي )10 مل)؛ والتجفيف فوق 14850 ثم الترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تعريض الكمية المتبقية إلى كروماتوجراف وميضي 0850 ‎١"-5102( chromatography‏ جم؛ تصفية تتابعية متدرجة: © 0.7 7 ‎DCM/MeOH‏ لمدة ¥ دقائق ثم ‎00714/1101174١,‏ خلال ¢ )4381 عند ‎Yo‏ مل/دقيقة) لإعطاء ‎77,٠‏ مجم من ‎CY‏ ‏)700( ‎m/z {ES+) M+1=246.1; HPLC ‏زمن الاحتجاز = ‎٠,٠١5‏ دقيقة ‎(d, /=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7155-6‏ 8.54 ة ‎'H NMR (500 MHz, CDCl;)‏ ‎(m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 2.60 (ddd, ;=9.6, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.00 (ddd, ,=8.6, 5.6, 4.1 Hz,‏ ‎1H), 1.73 (dt, ;=9.2, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, 8.6, 6.4, 5.1 Hz, 1H).‏ ‎trans-2-[6-(Trifluoromethyl)pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxylic acid ‏ج.‎ Vo . OH
IN ‏م‎ ‎© |) ِِ 0
F.C N ‎YAY.
‎Via -‏ - إلى محلول مقلب من ‎AR ) SY‏ مجم ‎ed‏ ملي مول ( في ‎١ ) THF‏ مل ( عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة ‎١١ ) LIOH monohydrate‏ مجم؛ ‎YT‏ + ملي مول) في صورة ملاط في 0 ) 0 مل). تم ترك التفاعل كي يتم تقليبه لمدة ‎١6‏ ساعة؛ وتحميضه إلى 4011 عن طريق ‎HCI‏ بتركيز ‎١‏ عياري ‎(Sle)‏ ثم استخلاصه باستخدام ‎(Je Yo Xx 9) EtOAc‏ . ثم تجميع © المواد العضوية ‎corganic layers combined‏ وتجفيفها فوق ,81850 والترشيح؛ والتركيز تحت ضغط منخفض لإعطاء ‎١6‏ مجم 266 (719 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1 =232.0; HPLC‏ زمن الاحتجاز = ‎VAT‏ دقيقة ‎(d, 2.1 1 H), 7.78-7.65 (m, 2H), 2.62-2.47‏ 8.56 ة ‎MHz, MeOH-d4)‏ 500( 1 ‎(m, 1H), 1.97 (ddd, ;=9.0, 4.7, 4.6 Hz, 1H), 1.63 (ddd, ,=9.4, 2 5.0, 4.8 Hz, 1H), 1.49-‏ ‎(m, 1H).‏ 1.39 ‎LAY‏ ‎trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-[2-(6-(tri fluoromethyl)pyridin-3 -yl)cyclopropyl]‏ ‎methanone.‏ ‎١‏ إلى محلول مقلب من ‎te Ve (pase 1 ) ZY‏ ملي مول) في ‎(Je «0 ) DMF‏ عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة ‎0n ( DIPEA‏ ملء ‎YA‏ ملي مول) ‎١00 cana ¥ ¥) TBTU‏ ملي مول) . بعد التقليب لمدة دقيقتين» تمت إضافة ‎fs‏ 1 مجم ‎eA‏ ملي مول) على دفعة واحدة. بعد التقليب لمدة ‎١9‏ ساعة؛ تم تركيز التفاعل تحت ضغط منخفض. تم تخفيف الكمية المتبقية ‎YAY.‏
با و ل ‎١‏ اليم باستخدام ‎١١( EtOAc‏ مل) ثم غسلها على التوالي باستخدام و2100 مائية مخففة )© مل)؛ و ‎HO‏ (7 مل)؛ ومحلول ملحي )7 مل)؛ والتجفيف فوق ,018:50 والترشيح؛ والتركيز في وسط مفرخ. تم تعريض الكمية المتبقية إلى كروماتوجراف وميضي ‎flash chromatography‏ (ألومينا قاعدية ‎A= basic alumina‏ جم؛ تصفية تتابعية متدرجة ‎hexane [EtOAc fo :gradient elution‏ 8 لمدة دقيقة واحدة ثم ‎hexane [EtOAc 7٠0١-٠‏ على مدار ‎١١‏ دقيقة عند ‎YA‏ مل/دقيقة) لإعطاء ‎AY‏ مجم من 17د )471 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1=285.2; HPLC‏ زمن الاحتجاز = ‎dada ١,75‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8.53 (dd, ;=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (d, }=8.2 Hz, 1H), 7.55‏ ‎(dd,\J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 2.74 (quintet, ;=7.9 Hz, 1H), 2.60 (ddd,‏ ‎Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 2.05 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.79-1.66‏ 4.0 ,6.3 ,179.0 ‎(m, 3H), 1.35 (ddd, ,=8.7, 6.3, 4.6 Hz, 1H).‏ ‎Jha‏ رقم ‎YV‏ ‎trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1 -y1)-[2-(4-fluorophenyl)cyclopropyljmethanone‏ ب ض ‎A)‏ ‎T‏ )® ‎F 0 Vo‏ ثم تحضير هذا المثال ‎JU Lada‏ رقم ‎٠١‏ باستخدام ‎«4-fluorocinnamic acid‏ والمتوفر تجارياً منء على سبيا المثال» ‎Aldrich—Sigma‏ و ‎4A‏ لإعطاء 47 مجم من مركب العنوان في صورة ‎YAV.‏
- ١7١ - m/z (ES+) M+1=303.2; HPLC ‏دقيقة‎ + VY = ‏زمن الاحتجاز‎ 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 1.20 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 2.04°(m, 2H), 2.32 (br s, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.72 (quintet, ‏7.8جر‎ Hz, 1H), 3.64 (br s, 4H), 6.96 (m, 2H), 7.09 (m, 2H).
YA ‏مثال رقم‎ trans-[2-(3 -Bromophenyl)cyclopropyl}-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)methanone oy
Br ~._N (4) 1 0 .١ ‏طريقة رقم‎ | ٠ ‏والمتوفر تجارياً‎ ¢3-bromocinnamic acid ‏باستخدام‎ ٠١ ‏رقم‎ JU ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً‎ ‏مجم من مركب العنوان في صورة‎ YE ‏لإعطاء‎ Tt 5 Aldrich=Sigma ‏من؛ على سبيل المثال»‎ ‏مسحوق أبيض (7117 ناتج).‎ m/z (AP+) M=363.4; HPLC ‏دقيقة‎ VY, = ‏زمن الاحتجاز‎ ١
YAY.
‎١77 -‏ - ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d): § 1.20 (m, TH), 1.37 (t. /=5.0 Hz, 1H), 1.60 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H). 1.95 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2 H),‏ 1.73 ‎(m, 2 H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 2H).‏ 3.63 طريقة رقم ؟. © تم تسخين ملاط من ‎(Use «VA can ,77( NaH‏ في ‎Yet) DMSO‏ مل) عند ‎Vo‏ م لمدة ‎7١‏ ‏دقيقة والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 116:501 ‎TAA)‏ جمء ‎١١8‏ مول) وتقليب خليط التفاعل ‎Te sad‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إذابة 338 )19,0 جم الذي يحتوي على ‎٠‏ ملي مول على أساس كمية ناتج الخطوة السابقة) في ‎(da Yer) DMSO‏ تمت إضافة بالتنقيط عن طريق قمع إضافة خلال ‎٠‏ © دقيقة تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Ba‏ ‎٠‏ الغرفة. تمت إضافة ‎(Je £04) HO‏ واستخلاص الطور ‎aq. phase Sl)‏ باستخدام ‎١( EtOAc‏ ‎X‏ 00 مل؛ ‎466١ XY‏ مل). تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام 1120 )¥ ‎X‏ ‏© مل)؛ ومحلول ملحي ‎Tov 7 ١(‏ مل)؛ والتجفيف فوق مائي ,010:50 ثم الترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الكمية المتبقية بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash-‏ ‎chromatography (DCVC)‏ وتصفية تتابعية باستخدام 011:0 : ‎MeOH‏ : 111,011 ) .: ‎٠ Ne‏ إلى ‎(Ved‏ تمت ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة البرتقالية الناتجة في ‎MeOH‏ )+£ مل)؛ وشطفها باستخدام ‎MeOH‏ بارد وتجفيفها في وسط مفرغ لإعطاء 5,7 جم من مركب العنوان (777) في صورة بلورات بيضاء. ‎'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) § ppm 1.19-1.29 (m, 1H) 1.59-1.77 (m, 3H)‏ ‎(m, 2H) 1.90-1.99 (m, 1H) 1.99-2.10 (m, 2H) 2.24-2.36 (m, 4H) 2.39-2.50 (m,‏ 1.76-1.90 ‎Hz, 1H)‏ 8ح ‎(m, 1H) 3.56-3.74 (m, 4H) 7.05 (d, ;=7.7 Hz, 1H) 7.14 (t,‏ 111(2:65-2.78 ‎YAV.‏
- VY - 7.20 (t, =1.7 Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 1H). BC NMR (75 MHz, 1001: 6 14.3, 16.2, 23.2, 24.8, 27.0, 42.0, 45.4, 49.0, 49.7, 60.0, 122.6, 125.1, 128.8, 129.3, 130.0, 143.5, 169.8. (M+H)"=363.80.
Ya ‏مثال رقم‎ tran$-3-[2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl benzonitrile
N
“AY (2) Ir 0 ‏مجم من مركب‎ TY ‏لإعطاء‎ YA ‏باستخدام مثال رقم‎ YY ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمتال رقم‎ ‏العنوان في صورة مسحوق أبيض ) أذ ناتج).‎ m/z (ES+) M+1=310.2; HPLC ‏دقيقة‎ VY = ‏زمن الاحتجاز‎ | ٠ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d): 5 1.22 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (br 5, 4H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.68 (quintet, J=7.8 Hz, 1H), 3.45 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
Ve ‏مثال رقم‎ tran$-N-{3-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl]phenyl} methanesulfonamide
YAY.
- ١٠74 - o H © N ‏جا‎ N .. _N A ® 3 ig 0 0 ‏مجم من مركب‎ ١ ‏لإعطاء‎ YA ‏باستخدام مثال رقم‎ VA ‏تم تحضير هذا المثال طبقاً للمتال رقم‎ . ‏ناتج)‎ 7 v) ‏العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ m/z (ES+) 11+1-378.2: HPLC ‏زمن الاحتجاز = 5,77 دقيقة‎ © 'H NMR (300 MHz, 1450-00: 1.16 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 6H), 2.69 (quintet, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3 H), 3.47 (brs, 2H), 3.62 (br 5. 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 9.61 (s, 1 H).
VY ‏مثال رقم‎ Ne ١ ‏متشاكل‎ ctrans-(4-Isopropylpiperazin-1 -yD-(2-phenylcyclopropyl)methanone eh * * or ‏لي«‎ ‎0 ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة ذات الصلة.‎ individual enantiomers ‏متشاكل مستقل‎ Jala ‏ملي مول)‎ 74 cana YT ( ١ ‏تم فصل مثال رقم‎
Berger Instruments MultiGram 111 Supercritical Fluid ‏على جهاز كروماتوجراف من نوع‎ Ne
YAY.
- ١ال#‎ - ‏عمود © ميكرون» 50.0 مل/‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ YO x 7١ ‏باستخدام الظروف التالية:‎ ~UV ‏فائق الحرج؛‎ CO, :(dimethylethylamine /+,0 ‏يحتوي على‎ MeOH) Av 1. (dads ‏من المذيب تحت ضغط‎ isolated enantiomer ‏المتشاكل المعزول‎ aly) ‏نانو متر. تمت‎ YY ‏مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ YY,¢ ¢ Une Je ge ‏منخفض ووضعه في وسط‎ . ‏ناتج)‎ A 9 ‏بيضاء‎ © > Analytical Chiral SFC analysis of final target: ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ You X 4,6 ‏زمن الاحتجاز = 7,17 دقيقة؛ على‎ cee 4
CO, :(dimethylethylamine 7 ٠,5 ‏يحتوي على‎ MeOH) Av :٠١ dads La 7,7١ ‏ميكرون»‎ ‎MS ‏ورصد‎ «(UV-DAD ‏فائق الحرج؛‎ m/z ‏طحا‎ M+1=273 4, 'H NMR (500 MHz, DMSO-d¢) 6 ppm 7.23-7. (m, 2H) 7.14-7.20 (m, 3H) 3.39-3.70 (m, 4H) 2.60-2.71 (m, 1H) 2.33-2.46 (m, 4H) 2.22-2.31 ‏مه‎ 2H) 1.38 (ddd, ;=9.0, 5.3, 3.9
Hz, 1H) 1.18 (ddd, ;=8.2, 6.3, 3.9 Hz, 1H) 0.96 (d, ;=6.7 Hz, 6H).
YY ‏مثال رقم‎ ‏متشاكل ؟‎ ctrans-(4-Isopropylpiperazin-1 -yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone | ٠ ‏م‎ N PY * * rh 0 ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة ذات الصلة.‎
YAY.
- ١١1 - 7١ ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏تم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ ‏ص مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع‎ 1 Y ‏ومعالجته كما ثم وصفه هنا لإعطا عِ‎ ‏ناتج).‎ Ley) > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ © ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ You x £7 ‏زمن الاحتجاز = 2,16 دقيقة؛ على‎ cee JAE 5
CO; :(dimethylethylamine 70.5 ‏يحتري على‎ MeOH) A+ :7١ ‏مل/دقيقة؛‎ 7,7١7 ‏ميكرون»‎ ‎MS ‏ورصد‎ <UV-DAD ‏فائق الحرج؛‎ m/z (AP+) M+1=73 4. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.23-7.30 (m, 2H) 7.14-7.21 (m, 3H) 3.40-3.67 (m, ¥+H) 2.60-2.71 (m, 1 H) 2.33-2.47 (m, 4H) 2.22-2.33 (m, 2H) 1.38 (ddd, ;=9.0, 5.3, 3.9 Hz, 1H) 1.18 (ddd, ;=8.2, 6.3, 3.9 Hz, 1H) 0.96 (d, =6.7 Hz, 6H).
YY ‏مثال رقم‎ 3-(trans-2-(4-cyclobutylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)benzamide
I
© 07 "NH, trans-3-(3-Bromophenyl)-1-(4-cyclobutylpiperazin- 1 -yl)prop-2-en-1-one ٠ ‏مخ‎ ١ 0 >
N
‏حخحى‎ ‎Br hE i
YAY.
‎AVY -‏ - في دورق ذو قاع مستدير سعة 5850 مل تمت إضافة ‎trans-3-(3-bromophenyDacrylic acid‏ ‎an Ve)‏ 4.0 ملي مول)؛ 5 ‎can 7٠١( HATU‏ 7,1 ملي مول)؛ و 0147 مائي ‎١١١(‏ مل) و ‎١8,4( DIPEA‏ مل؛ ‎١١‏ مول). تم ترك الخليط ‎١ sad lid‏ دقيقة تمت إضافة ‎٠١( l-cyclobutylpiperazine hydrochloride‏ جم؛ 5؛ ملي ‎٠١( DMF «(Js‏ مل) ‎VY «Jw ٠١( DIPEA; ©‏ مول) إلى دورق أخر وتقليب الخليط الناتج حتى أصبح المحلول متجانساً. تمت إضافة المحلول المحتوي على الأمين إلى المحلول الأول بالتنقيط والتقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز ال ‎DMF‏ في وسط مفرغ عند ‎١‏ م و تمت إذابة المادة شبه الصلبة الناتجة باستخدام 8086 )+ ‎(Je A+‏ و1181100.مشبع )+ ‎Tr‏ مل). تم فصل الطور المائي ‎ag. phase‏ واستخلاصه باستخدام ‎١٠5٠ * T) EtOAc‏ مل). تم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase):‏ خلال 11250 ماثي؛ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الزيت البني بواسطة كروماتوجراف وميضي ‎flash-chromatography (DCVC)‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎:٠١ ١101 JEtOAc/ hexane‏ صفر: صفر إلى صفر: 44: ‎١‏ لإعطاء ‎١9‏ جم من ‎FY‏ ‎40s)‏ )7 ناتج) في صورة ‎Sale‏ صلبة بيج. ‎'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 3 ppm 1.62-2.14 (m, 6H) 2.32-2.47 (m, 4H)‏ ‎(m, IH) 3.58-3.83 (m, 4H) 6.86 (d, ;=15.5 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.44‏ 2.73\2.86 ‎(dd, j=15.0, 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, =15.4 Hz, 1H), 7.65 (t, ;=1.7 Hz, 1H).‏ ال ‎(trans-2-(3-Bromophenyl)cyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin-1 -yl)methanone‏ ‎a‏ ‎r N A‏ “ خرح.» 0 )© ‎YAV.‏
- ١/8 ١ ‏طريقة رقم‎ ‏مل) عند #لام‎ ٠٠١( DMSO ‏في‎ (Use + VA can ,77( NaH ‏من‎ slurry ‏تم تسخين ملاط‎ ‏دقيقة والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ Ve ‏لمدة‎ ‏دقيقة عند درجة‎ ١0 ‏مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة‎ +, VA can YA,A) Me;SOI ‏تمت إضافة‎ ‏جم الذي يحتوي على 0٠,؛؛ ملي مول على أساس كمية‎ 14,0) Try ‏حرارة الغرفة. تمت إضافة‎ ©
To ‏بالتنقيط عن طريق قمع إضافة خلال‎ (Je ٠٠١( DMSO ‏ناتج الخطوة السابقة) المذاب في‎ ‏دقيقة تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة 11:0 (400 مل)‎ ‏مل). تم‎ fee XY (Jalen XV) EtOAc ‏باستخدام‎ 80. phase ‏واستخلاص الطور المائي‎
XV). ale ‏مل)؛ و محلول‎ ٠١ XY) 11.0 ‏باستخدام‎ organic phase ‏غسل الطور العضوي‎ ‏والتجفيف فوق مائي ,118:50؛ ثم الترشيح و التركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية‎ (Je For Ve ‏وتصفيته تتابعياً‎ flash-chromatography (DCVC) ‏الكمية المتبقية بواسطة كروماتوجراف وميضي‎ ‏تمت إعادة بلورة‎ .)١ :5 190 ‏صفر: صفر إلى‎ :٠٠١( MeOH: 1111011 :CH,Cl ‏باستخدام‎ ‏بارد وتجفيفها في‎ MeOH ‏مل)؛ وغسلها باستخدام‎ £4) MeOH ‏المادة الصلبة البرتقالية الناتجة في‎ ‏في صورة بلورات بيضاء.‎ (AFT) ب١ ‏وسط مفرغ لإعطاء 8,7 جم من‎ ‏يز‎ NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 1.19-1.29 (m, 1H) 1.59-1.77 (m, 3H) 1.76-1.90 (m, 2H) 1.90-1.99 (m, 1H) 1.99-2.10 (m, 2H) 2.24-2.36 (m, 4H) 2.39-2.50 (m, 1H) 2.65-2.78 (m, 1H) 3.56-3.74 (m, 4H) 7.05 (d, 7.7 Hz, 1H) 7.14 (t, =7.8 Hz, 1 H) 7.20 (t, =1.7 Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 1H). 3C NMR (75 MHz, CDCls): 6 14.3, 16.2, 23.2, 24.8, 27.0, 42.0, 45.4, 49.0, 49.7, 60.0, 122.6, 125.1, 128.8, 129.3, 130.0, 143.5, 169.8. (MH) =363.80.
YAY.
‎a —‏ 7 \ — طريقة رقم ؟ تم أيضاً تحضير "!ب طبقاً ‎JU‏ رقم ‎٠١‏ باستخدام ‎٠١ 3-bromocinnamic acid‏ والمتوفر تجارياً من؛ على سبيل المثال» ‎4A 5 Aldrich=Sigma‏ لإعطاء ‎YE‏ مجم من مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض ‎VY)‏ ناتج). ‎m/z (AP+) 11-363.4: HPLC °‏ زمن الاحتجاز = ‎7,0١‏ دقيقة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 1.20 (m, 1H), 1.37 (t, ,=5.0 Hz, 1 H), 1.60 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2 H),‏ 1.73 ‎(m, 2 H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 2H).‏ 3.63 ‎3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzonitrile. ج1١ 0٠‏ ‎N pay‏ م نينا ‎Na r‏ 0
إلى "ب ‎fa)‏ مجمء ‎٠,٠١‏ ملي مول) في 0148 )0,¥ ‎(Je‏ تمت إضافة ‎V2) zinc cyanide‏ ‎٠,15 cane‏ ملي ‎(Use‏ و(0) ‎VYV) tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ مجم؛ ‎١1١‏ ملي مول). تمت تغطية خليط التفاعل الناتج وتسخينه إلى ‎٠٠١‏ م في ميكروويف لمدة ساعة واحدة. تم ‎٠‏ تقسيم خليط التفاعل الخام بين محلول 7 مولار من ‎.EtOAcs NaOH‏ تم فصل الأطوار واستخلاص الطور المائي ‎aq. phase‏ باستخدام ‎٠٠١ XY) EtOAc‏ مل). تم تركيز الأجزاء ٠لا‏
- VA. —
العضوية المتجمعة وتنقية المادة الخام على ‎HPLOMS‏ تحضيري باستخدام أعلى ‎To pH‏ إلى بطريقة تدرج 785 ‎ACN)‏ في محلول منظم من ‎ammonium carbonate‏ مائية؛ ‎Yo‏ دقيقة) على ‎١3١ X ٠١ XBridge Prep 018 OBD‏ مم © مم؛ عمود ‎Water‏ للطور العكسي ‎.reverse phase‏
تم عزل ‎7٠١‏ مجم من ؟؟ج ‎I)‏ ناتج) في صورة زيت رائق. ‎'H RMR (400 MHz, METHANOL-d4) 6 ppm 1.37 (ddd, ,=8.50, 6.15, 4.49 Hz, 1 H)‏ ‎(m, 1H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.84-1.97 (m. 2H) 2.02-2.12 (m, 2H) 2.29-2.41 (m,‏ 1.54-1.60 ‎5H) 2.46 (ddd, 1=9.28, 6.15, 4.49 Hz, 1H) 2.73-2.85 (m, 1H) 3.56-3.81 (m, 4H) 7.43-‏ ‎(m, 3H) ES(M+H)'=310.2.‏ 7.58
¥ كد ‎3-(trans-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide.‏ : ‎٠‏ تمت إذابة ‎١,58 cama VAL) FY‏ ملي مول) في ‎(Jo ¥) THF‏ وإضافته إلى ‎acetamide‏ ‎١١,34 cane TAY)‏ ملي مول) 5 ‎١75 cans ١1,5( palladium(ll) chloride‏ ملي مول) في ممت ‎١‏ مل). تم ترك ذلك المعلق ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم رفع درجة الحرارة إلى ‎٠‏ م وتقليب التفاعل لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل على خرطوشة طور عكسي من نوع 8 ‎Varian‏ وغسل الخرطوشة باستخدام 1816011. تمت تنقية المادة الخام على ‎HPLC 1048 ٠‏ تحضيري باستخدام أعلى ‎pH‏ من ‎Yo‏ إلى 760 بطريقة تدريجية ‎ACN)‏ في محلول منظم من ‎ammonium carbonate‏ مائية؛ ‎Yo‏ دقيقة) على عمود ‎Waters‏ للطور العكسي ‎XBridge‏ ‎١5١ X 2١ (Prep 018 080‏ مم © مم. أعطى تبخير الأجزاء النقية المطلوبة ‎٠١5‏ مجم من
‎Zoo) avy‏ ناتج). ‎YAY.‏
= YAY - 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.28-1.39 (m, 1H) 1.63-1.79 (m, 3H) 1.80-1.96 (m, 2H) 1.97-2.13 (m, 3H) 2.32 (q, J=4.82 Hz. 4H) 2.56 (ddd, J=9.28, 5.76, 4.10 Hz, 1H) 2.65-2.83 (m, 1H) 3.54-3.77 (m, 4H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.07 (br. s., 1H) 7.30-7.43 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H), ES (M+H)" =328.3. ٠7 ‏مثال رقم ؛‎ © trans-1-(3-(2-(4-Cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one 1 ‏مح‎ N ™
Ln
Lo 7 .١ ‏طريقة رقم‎ تم شحن أنبوب ميكروويف مجفف باللهب باستخدام ‎7٠١( Pdy(dba)s‏ مجم؛ ‎١074‏ ملي مول)؛ ‎°A) Xantphoss ٠‏ مجم 2.0548 ملي ‎V0) 05:00 (ds‏ جم ‎7,7١‏ ملي مول) ‎A) pyrrolidin-2-one‏ 1 مجمء ‎٠,178‏ ملي مول). تم كسح الأنبوب باستخدام ‎Np‏ إلى دورق أخر سعة © مل تمت إضافة المركب ‎٠ ( SFY‏ مجم؛ 1,18 ملي ‎(Use‏ و١‏ 4- داي أوكسان )1,7 مل). تم إمرار فقاعات ‎N,‏ خلال المحلول لمدة ‎7١‏ دقيقة ثم تمت إضافة ذلك المحلول إلى أنبوب الميكروويف باستخدام محقنة وغلقه باستخدام غطاء. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7؛ ساعة ‎V0‏ عند ‎٠٠١‏ م في حمام زيت؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإذابته في 46011/01127012 باستخدام ‎Silica gel‏ تمت فصل المذيب بالإزالة في وسط مفرغ وتنقية الكمية المتبقية عن طريق طور ‎Gilson‏ العادي ‎MeOH: NH,OH :CH,Cly)‏ تدفق : ‎١١‏ مل/دقيقة؛ عمود ‎٠‏ جم؛ صفر ‎Vd‏ ‎YAY.‏
- YAY - ‏إلى‎ 25 ؛)١‎ :١ :14( ‏إلى © دقيقة‎ " ؛)١٠‎ ١ 149) ‏صفر: ١)؛ "إلى 7 دقائق‎ :٠٠١( ‏دقيقة‎ ‏مجم من مركب العنوان‎ ٠٠0١0 ‏لإعطاء‎ ))١ :# :55( ‏دقيقة‎ Ao ‏إلى‎ ٠ ¢() ro 140) ‏دقيقة‎ ٠ ‏تدفق : 7 مل/دقيقة؛‎ (ACN :11:0( ‏العكسي‎ HPLC ‏ناتج). تم تتقيته مرة أخرى بواسطة‎ 794( ‏دقيقة‎ ٠١ ‏دقيقة )0 5)؛ 77 إلى‎ YY ‏إلى‎ ٠ ‏صفر) ؛‎ :٠٠١( ‏دقيقة‎ Y ‏صفر إلى‎ ٠» ‏جم‎ VY ‏عمود‎ ‎FAY ‏لإعطاء‎ (Je ©) )3 : ( ACN: 11:0 ‏ا تم تجفيف المنتج المنقى بالتجميد في‎ © ‏مجم من مركب العنوان 9 1 %( في صورة مادة صلبة بيضا ع.‎ 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.21-1.32 (m, 1 H) 1.58-1.76 (m, 3H) 1.77-1.92 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 3H) 2.07- 2.21 (m, 2H) 2.23-2.36 (m, 4H) 2.41-2.52 (m, 1H)2.61 (t, ‏.محر‎ Hz, 2 H) 2.63-2.78 (m, 1H) 3.57-3.70 (m, 4H) 3.83 (t, =7.0 Hz, 2H))6.87-6.89 (m, 1H) 7.25 (t, =7.9 Hz, 1H) 7.31-7.38 (m, 1H) 7.44-7.45 (m, 1H). (M+H)"=368.32.
Xb ‏طريقة‎ ‏لإعطاء © مجم‎ YA ‏باستخدام مثال رقم‎ ١١ ‏تم تحضير مركب العنوان بصورة بديلة طبقاً لمثال رقم‎ ‏من مركب العنوان في صورة مسحوق أبيض (75 ناتج).‎ m/z 85+( M+1= 368.2: HPLC 4383 ٠,7 = ‏زمن الاحتجاز‎ 111048 (300 MHz, 1450-40: 8 8 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (br s, 6H), 2.52 (br m, 2H), 2.68 (quintet, ,=7.8
Hz, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.92 (d, ‏7.8-ر‎ Hz, | H), 7.25 (t,
YAY.
— VAY - =7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, /=7.8 Hz, 1H).
Vo ‏رقم‎ Jha trans-1-(3-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin-2-one 1
NT
Cr © © تم شحن أنبوب ميكروويف مجفف باللهب ب ‎Pda(dba)y‏ )10 مجمء؛ ‎©0٠17‏ ملي مول)؛ : ‏ملي مول) و‎ ١ , Y 1 (pda YVY) Cs,CO; 5 ‘ ‏ملي مول)‎ ٠, ¢ 5 ‏مجم‎ 5 ) Xantphos ‏إلى دورق أخر‎ Np ‏ملي مول). تم كسح الأنبوب باستخدام‎ ١,99 cane 4 A) 8-valerolactam ‏مل). تم‎ vv) 1,4-dioxane s ‏ملي مول)‎ «AY ‏مجمء‎ ٠ ) VY ‏سعة © مل تمت إضافة‎ ‏دقيقة ثم تمت إضافة ذلك المحلول إلى أنبوب‎ Te ‏المحلول لمدة‎ PLAN, ‏إمرار فقاعات‎ ‏7؟ ساعة عند‎ sad ‏ميكروويف باستخدام محقنة وغلقه باستخدام غطاء. تم تقليب خليط التفاعل‎ . ٠ ‏في حمام زيتي» وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإذابته في :146014/011:01 باستخدام‎ م٠‎ ‏ثم فصل المذيب بالإزالة في وسط مفرغ وتنقية الكمية المتبقية بواسطة عمود طور‎ .5111068 gel «SiliaFlash® F60 ‏جم من‎ 5٠ ‏يوافق‎ Silicycle® UltraPure ‏عادي : م1‎ Gilson HPLC ‏مل/دقيقة؛ عمود‎ ٠١6 : ‏تدفق‎ (MeOH: NH4OH CHCl) ‏ميكرو متر - 60 أنجستروم‎ 17-5 149) ‏دقيقة‎ oo ‏إلى‎ 7 ؛)١‎ : 4 assy AY (Vreven ( ‏؟ دقيقة‎ Avante VO ‏مجم‎ ٠٠١ ‏لإعطاء‎ ))١ ‏دقيقة (/997: ؟:‎ Ao ‏إلى‎ ٠ ؛)١‎ :7 :197( ‏دقيقة‎ ٠١ ‏إلى‎ oo ؛)١‎ 1) ‏العكسي:‎ HPLC ‏من مركب العنوان (751 ناتج). تم تنقيته مرة أخرى بواسطة عمود طور‎
YAY.
- ‏6ا‎ - ‏تدفق:‎ «ACN :H,0) 71١7 SiliaBond® C18 ‏جم من‎ 5٠ ‏يوافق‎ Silicycle® UltraPure Isco™
YY (3200) ‏دقيقة‎ YY YY ؛)١‎ :٠٠١( ‏إلى ؟ دقيقة‎ ٠ ‏جم؛‎ VY ‏مل/دقيقة؛ عمود‎ © ‏مل)‎ ©) (Y :¥) ACN : H,0 ‏دقيقة )10 35)). تم تجفيف المنتج المنقى بالتجميد في‎ ٠ ‏ناتج) في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ 74 ٠( ‏مجم من مركب العنوان‎ ١١١ ‏لإعطاء‎ ‎'H RMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ‏ة‎ ppm 1.15-1.26 (m, 1H) 1.51-2.05 (m, 12H) 2.19-2.30 (m, 4H) 2.38-2.55 (m, 3H) 2.59-2.74 (m, 1H) 3.51-3.65 (m, 6H) 6.91-6.97 (m, 2H) 6.98-7.04 (m, 1H) 7.19-7.28 (m, 1H). BC NMR (75 MHz, CDCl) 6 14.3, 16.1, 21.4, 23.0. 23.5, 25.2, 27.0, 32.8, 41 9. 45.3, 49.0, 49.7, 51.7, 60.0, 124.1 , 124.6, 129.2, 142.2, 143.6, 170.0, 170.2. (M+H)'=382.15.
Fl ‏مثال رقم‎ Ve ١ ‏متشاكل‎ «3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide * ‏لاش« بو‎ 0 0 NH ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ individual enantiomers ‏إلى متشاكل مستقل‎ (Use ‏ملي‎ ١7١7 cana ٠ ( YY ‏تم فصل مثال رقم‎
Berger Instruments MultiGram 1 Supercritical Fluid ‏على جهاز كروماتوجراف من نوع‎ Ve [de ٠٠١ ‏عمود © ميكرون»‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ You Xx ٠١ ‏باستخدام الظروف التالية:‎
YAY.
- YAO — ‏؟ نانو‎ ١5-17 ‏فائق الحرج»‎ CO, ((DMEA 70.1 ‏يحتوي على‎ isopropanol) ٠١ : 40 (Aad. ‏من المذيب تحت ضغط منخفض‎ isolated enantiomer ‏متر. تمت إزالة المتشاكل المعزول‎ ‏مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع‎ YY ‏ووضعة في وسط مفرع عال لإعطا ء‎ ‏ناتج).‎ 74( 11/2101 ES+) M+1= 410: HPLC ‏زمن الاحتجاز = 00 ,+ دقيقة؛‎
HRMS (TOF ES+) m/z calc. for Ci9H6N;0, [M+H]’, 328.20195, found, 328.201 60; 'H
NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): § ppm 127-145 (m, 1H) 1.54-1.78 (m, 3 H) 1.79-1.94 (m, 2H) 1.96-2.13 (m, 3H) 2.31 (t, J=5.08 Hz, 4H) 2.45-2.62 (m, 1H) 2.72 (quih,'J=7.81 Hz, | H) 3.52-3.79 (m, 4H) 5.86 (br. s., 1H) 6.22 (br. s., 1 H) 7.30-7.42 (m, 2H) 7.48-7.71 (m, 2H), [a]p=+171.6 ° (¢=0.257, MeOH) < Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ © ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ You xX ٠ ‏زمن الاحتجاز = 7,77 دقيقة على‎ cee JAR ‏فائق‎ :(dimethylethylamine 7 +,) ‏يحتوي على‎ isopropanol) Te :4٠0 ‏مل/دقيقة؛‎ ٠١ ‏ميكرون؛‎ ‎UV-DAD «CO, ‏الحرج‎ ٠
YAY.
- ١7 =
VV ‏مثال رقم‎ ١ ‏متشاكل‎ (3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide * ‏“اه‎ 7 N ‏ل‎ ‎0 ‎07 NH; ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ ‏و‎ V7 ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ dye ‏تم‎ © ‏بيضاء‎ Alia ‏مجم من ثم عزل من مركب العنوان في صورة مادة‎ €Y ‏معالجته كما ثم وصفه هنا.‎ ‏ناتج).‎ 7 eV) m/z (TOF ES+) M+1=410; HPLC ‏زمن الاحتجاز = 00« دقيقة؛‎
HRMS (TOF ES+) m/z calc'd for CI9H26N302 [M+H]", 328.201 95, found, 328.20169; 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1.33 (ddd, J=8.30, 6.15, 4.30 Hz, 1H) 1.63-1.79 (m, 3H) 1.8-1.95 (m, 2H) 1.99-2.10 (m, 3H) 2.32 (q, =4.69 Hz, 4H) 2.55 (ddd,
J=8.98, 6.25, 4.30 Hz, 1H) 2.73 (dq, J=8.01, 7.75 Hz, 1H) 3.57 3.75 (m, 4H) 5.70 (br. s., 1H) 6.12 (br. s., 1H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.55-7.62 (m, 2H), [a]p=-170.4° (c=0.260, MeOH) > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏التحليل الكيرالي‎ 8 Ye
YAY.
- ااا - ‎cee 4‏ زمن الاحتجاز = ‎sv.‏ دقيقة؛ على ‎You X ٠١‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎٠١‏ مل/دقيقة؛ 46: ‎isopropanol) Te‏ يحتوي على ‎CO; ((DMEA 70.١‏ فائق الحرج؛ ‎-UV-DAD‏ ‏مثال رقم ‎YA‏ ‎«1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one 8‏ متشاكل ‎١‏ ‎N 7‏ حم ‎rh‏ * * 0 ‎Cr‏ ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة. تم فصل مثال رقم ‎v¢‏ ) .2 مجم؛ ‎١ , © A‏ ملي مول) إلى متشاكل مستقل ‎individual‏ ‎enantiomers Ye‏ على جهاز كروماتوجراف من نوع : ‎MettlerToledo Instruments Mini Gram Supercritical Fluid‏ باستخدام الظروف التالية: ‎X ٠١‏ ‎YOu‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎٠٠١‏ مل/دقيقة؛ 00: 48 ‎isopropanol)‏ يحتوي على ‎CO, :)1488 70.١‏ فائق ‎7١٠ -7 «wll‏ نانو متر. تمت إزالة المتشاكل المعزول ‎isolated enantiomer‏ من المذيب تحت ضغط منخفض ووضعه في وسط مفرغ عال لإعطاء ‎A Vo‏ , 7" مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع ) \ , م 7 ناتج) . ‎m/z (ES+) M+1=368.3; HPLC‏ ‎YAV.‏
- VAA —
Ady ١,44 = ‏زمن الاحتجاز‎ m/z calc'd for 022113011302 ]11+11[, 368.23325, found, 368.23233: 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.34 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.30 Hz, 1H) 1.54 (ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.68-1.79 (m, 2H) 1.83-1.98 (m, 2H) 2.01-2.12 (m, 2H)2.18 (quin, 2H) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.29-2.48 (m, 5H) 2.59 (t, J=8.01 Hz, 2H) 2.79 (1,
J=7.81 Hz, 1H) 3.51-3.86 (m, 4H) 3.92 ) J=7.03 Hz, 2H) 7.00 (dt, J=7.71, 1.22 Hz, 1H) 7.29 (t, J =7.81 Hz, 1H) 7.36 (ddd, J=8.20, 2.15, 0.98 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=1.95 Hz, 1H), [a]p=+151.9 ° (c=1.04, MeOH) < Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهانئي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ © ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ Yo. X ٠ ‏دقيقة على‎ VY YY = ‏زمن الاحتجاز‎ cee ‏اا‎ Yo ‏فائق‎ CO; : (DMEA 70:1 ‏يحتوي على‎ isopropanol) £0 :00 ‏ملأدقيقة‎ ٠١ ‏ميكرون»‎ ‎:DAD-UV ‏الحرج؛‎ ‎va ‏مثال رقم‎ «1-(3~((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin-2-one ١ ‏متشاكل‎ Ye ‏وى‎ ‎*«* * ‏لا“‎ ‎0 ‎Or ‎YAV.
= ١9 - تم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي ‎chiral separation‏ الموصوفق في مثال رقم ‎VA‏ ‏ومعالجته كما ثم وصفه في هذه الوثيقة . لم عزل 9 , ‎YVY‏ مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (7197,1 ناتج). ‎ES+) M+1=368.3; HPLC‏ 11/211017 زمن الاحتجاز = 99 ,+ دقيقة؛ ‎HRMS (TOF ES+) m/z calc'd for C22H30N302 [M+H]", 368.23325, found, 368.23219:;‏ ‎NMR ('"H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) § ppm 1.33 (ddd, ;=8.40, 6.45, 4.30‏ يز ‎Hz, 1H) 1.54 (dd, 9.18, 4.10 Hz, 1 H) 1.67-1.80 (m, 2H) 1.83-1.96 (m, 1 H) 1.90 (quin,‏ ‎Hz, 1H) 2.06 (td, ;=7.03, 4.30 Hz, 2H) 2.12-2.26 (m, 1H) 2.12-2.26 (m, 215.33,‏ 1=9.86 ‎Hz, 2H) 2.30-2.43 (m, 2 H) 2.35 (td, =10.55, 4.69 Hz, 3H) 2.59 )‏ 7.76 ,7.76 ,8.20 ‎Hz, 2H) 2.78 (quin, ;=7.91 Hz, 1H) 3.56- 3.67 (m, 2H) 3.67-3.80 (m, 2H)3.91 (4,‏ 1=8.01 ‎Hz, 2H) 6.99 (d, 7.81 Hz, 1H) 7.29 (t, J= 8.01 Hz, 1H) 7.34-7.38 (m, 1H) 7.41-‏ 1=7.03 ‎(m, 1H), [a]p=-151.3 © (¢=1.00, MeOH)‏ 7.46 ‎Ve‏ يكون التحليل الكيرالي ‎SFC‏ للهدف النهائي ‎Analytical Chiral SFC analysis of final target‏ > ‎cee 4‏ زمن الاحتجاز = 85,؛ دقيقة؛ على ‎Yoo x ٠١‏ مم ‎«ChiralPak AD-H‏ عمود © ميكرون» ‎٠١‏ مل/دقيقة؛ 00: £0 ‎isopropanol)‏ يحتوي على ‎Tey‏ 01158 ):فائق الحرج ‎«CO,‏ -DAD-UV
YAV.
- ١. 56 ‏مثال رقم‎ «1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin-2-one ١ ‏متشاكل‎ ‏ب‎ A tT Fa 0 ©" ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ © individual enantiomers ‏ملي مول) داخل متشاكل مستقل‎ 7١ (axed) Yo ‏تم فصل مثال رقم‎ : ‏على جهاز كروماتوجراف من نوع‎
X ٠١ ‏باستخدام الظروف التالية:‎ MettlerToledo Instruments Mini Gram Supercritical Fluid ‏يحتوي‎ isopropanol) T+ f+ ‏مل/دقيقة؛‎ ٠٠٠١ ‏عمود © ميكرون»‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ ٠ ‏نانو متر. تمت إزالة المتشاكل المعزول‎ 7١٠ -77 ‏م0115): 0 فائق الحرج؛‎ 70,١ ‏على‎ ٠ ؟١ ‏لإعطاء‎ Je ‏من المذيب تحت ضغط منخفض ووضعه في وسط مفرغ‎ isolated enantiomer . ‏ناتج)‎ Le ) ‏مجم من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ m/z (ES+) M+1=382.3; HPLC ‏دقيقة‎ ٠,١ = ‏زمن الاحتجاز‎
Vo
YAY.
- Vay -
HRMS (TOF ES+) m/z calc.for 231131171302 [M+H]", 382.24890, found, 382.24803; 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.34 (ddd, ;=8.59, 6.25, 4.30 Hz, 1 H) 1.54 (ddd, 59.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.67-1.81 (m, 2H)1.83-2.01 (m, 6H) 2.06 (td, ;=7.13, 4.49 Hz, 2H) 2.26 (dd, ;=8.01, 4.88 Hz, 1H) 2.30-2.45 (m, 1H) 2.36 (td, ,=10.06, 5.66
Hz, 4H) 2.51 (t, 76.05 Hz, 2H) 2.78 (quin, ;=7.91 Hz, 1H) 3.57-3.79 (m, 6H) 7.05 (t, 5 ‏1.76حر‎ Hz, 1H) 7.08 (d, ,=7.81 Hz, 1H) 7.12 ) ;=8.20 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.81 Hz, 1H), [a]p=+145.8° (c=1.59, MeOH) > Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏يكون التحليل الكيرالي 570 للهدف النهائي‎ © ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ YOu X ٠١ ‏على‎ A883 ¥,9A = ‏؛ زمن الاحتجاز‎ 4 ‏فائق الحرج؛‎ CO, ((DMEA 70.1 ‏يحتوي على‎ isopropanol) T+ i+ ‏مل/دقيقة؛‎ ٠١ ‏ميكرون»‎ ٠ .DAD-UV £) ‏مثال رقم‎ «1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin-2-one ١ ‏متشاكل‎ ‏ناح‎ ‎*ً ‏اي‎ ‎0 ‏!ل"‎ 0
Tr ١ ال٠‎
- ١7 - ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ 5860 ‏الموصوف في مثال رقم‎ chiral separation ‏تم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ ‏ءِِ‎ Lan ‏صلبة‎ sale ‏مجم من مركب العنوان في صورة‎ £y Jie ‏ومعالجته كما ثم وصفه هنا . ثم‎ ‏ناتج).‎ Zev) m/zRES+) M+1=382.3; HPLC ‏دقيقة؛؛‎ ٠١ 4 - ‏زمن الاحتجاز‎ ‏دقيقة؛‎ ١,57 = ‏زمن الاحتجاز‎ HPLC
HRMS (TOF ES+) m/z calc'd for 2311311437 [M+H], 382.24890, found, 382.24755; 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) § ppm 1.31 (ddd, 8.40, 6.25, 4.49 Hz, 1 H) 1.51 (ddd, 4=9.18, 4.88. 4.69 Hz, 1H) 1.65-1.76 (m, 2H) 1.81-1.97 (m, 6H) 1.99-2.09 (m, 17.23. 7.03, 7.03, 2.54 Hz, 2H) 2.22 (dd, ;=7.81, 4.69 Hz, 1 H) 2.28-2.41 (m, 1H) 2.32 (td, ;=10.06, 5.66 Hz, 4H) 2.47 (t, 16.25 Hz, 2H) 2.75 (quin, ;=7.91 Hz, 1H) 3.53-3.75 (m, 6H) 7.02 (t, J=1.95 Hz, 1H) 7.05 (d, J= 7.81 Hz, 1H) 7.09 (d, J=7.81Hz, 1H) 7.30 (t, 1=7.81 Hz, 1H), [a]p=-138.7° (c=2.73, MeOH) < Analytical Chiral SFC analysis of final target ‏للهدف النهائي‎ SFC ‏يكون التحليل الكيرالي‎ ٠ 2 ‏عمود‎ «ChiralPak AD-H ‏مم‎ Y Oe X ١ ٠ ‏زمن الاإحتجاز = 4 رضي دقيقة على‎ ‘CC 7 3 3 ‏فائق الحرج؛‎ Co, : (DMEA 7+, ‏يحتوي على‎ isopropanol) ٠١ : ٠ ‏مل/دقيقة؛‎ ٠١ ‏ميكرون»‎ ‎-DAD-UV ‎YAV.
مثال رقم ‎EY‏ ‎4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ‎Sy‏ ‏اا ® ‎H,N 0‏ 0 طريقة رقم ‎.١‏ ‏تم تسخين ١1د‏ (177, ‎can‏ 7,79 ملي مول) 5 ‎KOH‏ أرضي )70+ ملء 5,54 ملي مول) ‎٠١( tert-butanol 2 ©‏ مل) عند 00 م لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت إضافة 11.0 وتركيز المحلول إلى حوالي ‎٠١‏ مل لتكوين الراسب. تم تجميع المنتج بالترشيح وشطفه باستخدام 11:0 لإعطاء ‎VATE‏ ‏جم من مركب العنوان )7747 ناتج). ‎m/z (ES+) M+1=328.23.‏ ‎FE‏ ‎٠‏ إلى محلول مقلب من ‎٠ ) AVY‏ مجمء ‎VF‏ + ملي ‎(Use‏ في خليط من ‎٠ 10) H;0 [EtOH‏ 6 مل) عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة : ‎Hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[ hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]‏ ‎platinum (II).‏ ‎YAY.‏
- ١86 - : ‏ملي مول)؛ والمتوفر تجارياً من‎ ©0760 came VY)
Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098). shall ‏ام لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة‎ ٠ ‏تم وضع التفاعل في حمام سابق التسخين عند‎
MgSO; ‏والتجفيف فوق‎ «(Je Y) DCM 5 ‏مل)‎ ¥) EtOH ‏المحيطة تم تخفيف الخليط باستخدام‎ © ‏وامتصاصها داخل‎ «MeOH ‏ثم الترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. ثم سحب المادة الناتجة في‎ ‏تصفية‎ tan £-Si0,) flash chromatography ‏©0611؛ ثم تعريضها إلى كروماتوجراف وميضي‎ ‏لمدة‎ MeOH/DCM isocratic ‏بتركيز ¥ عياري في‎ NH; 7١ gradient elution ‏تتابعية متدرجة‎ ‏مل/دقيقة لإعطاء‎ YA ‏دقائق عند‎ Vad 75 ‏خلال 9 دقائق؛ والإبقاء عند‎ 259- 7١ ‏؟ دقائق ثم‎ ‏مجم من مركب العنوان (لأ 4 ناتج) في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ 1.6 Ye m/z (ES+) M+1=328.2; HPLC ‏دقيقة‎ ١,460 = ‏زمن الاحتجاز‎ 'H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 8 7.79 (d, ‏82ح‎ Hz, 2H), 7.25 (d, ,=8.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.80-3.54 (m, 4H), 2.78 (dd, ;=15.4, 1.1 Hz, 1H), 2.44 (ddd, ;=9.2, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 2.35 @d, J= 10.5, 4.4 Hz, 4H), 2.28 (dd, ;=4.0, 0.9 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.90 (ddd, ;=10.8, 9.0, 2.1 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.37 (dq, =6.4, 4.3
Hz, 1H). 7 ‏مثال رقم‎ 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1
YAY.
_ ١ 9 ‏داج‎ ‏باجم‎ ‎* rh
H,N 0 0 ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ ‏تحضيري كيرالي (الطور‎ HPLC ‏ملي مول ( بواسطة‎ ١ ‏َم مجم ل‎ ) ty ‏فصل مثال رقم‎ ad 8 ١ DEA.) + MeOH / EtOH 760 ‏ع ب:‎ DEA-,\ + heptane : sw /o- ‏المتحرك:‎ ‎٠١ ¢ ‏ميكرو متر) لإعطا‎ ١ ‏مم حجم الجسيم‎ Yo. x ١ «Chiralpak AD : ‏مل/دقيقة عمود‎ 2 ‏مجم من | لمتشاكل.‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.25-1.33 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 3H), 1.84 (qd, ;=9.44, 9.18 Hz, 2H), 1.94-2.07(m, 3H), 2.28 (t, 54.30 Hz, 4H), 2.45-2.54 (m,
IH), 2.63-2.75 (m, 1 H), 3.55-3.67 (m, 4H), 5.48 (br. s., TH), 5.98 (br. s., 1H),7.15 (d, 1=8.20 Hz, 2H), 7.71 (d, 2 H). m/z (ES+) M+1=328.3; :solvents ‏المذيبات‎ LY ٠ ‏دقيقة‎ go ‏تدرج: 5.- 445ب في‎ «Zorbax 58 ©-18 : ‏عمود‎ ‏دقيقة‎ ITY = ‏زمن الاحتجاز‎ MeCN ‏في‎ TFA 70.05 ‏ب:‎ (H,0 TFA 7 ‏أ:‎ ‎HRMS[M+H]" calc.=328.201 95, 0bs.=328.20232
YAV.
= ١850 - 17١/8ونل‎ 179 (Chiralpak AD ‏زمن الاحتجاز = 0,185 دقيقة؛‎ ٠٠١ ‏كيرلي:‎ HPLC .DEA ٠ + heptane 78 ١ / MeOH ¢¢ ‏مثال رقم‎ 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer # ¥ ‏حا‎ ‎H,N 0 2 0 ‏ملاحظة: * تعيين متشاكل واحد من الكيمياء الفراغية المطلقة غير المعروفة.‎ ‏الموصوف في مثال رقم 54 و‎ chiral separation ‏ثم عزل ذلك المتشاكل طبقاً للفصل الكيرالي‎ .)77 4,5( ‏معالجته كما تم وصفه هنا لإعطاء 7948 مجم من متشاكل ؟‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 (ddd, ,=8.40, 6.05, 4.69 Hz, 1H), 1.60 1.75 (m, 3H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 3H), 2.28 (t, ,=4.88 Hz, 4H), 2.50 (ddd, 28.89, 6.35, 4.30 Hz, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 5.52 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H). m/z (ES+)
M+1=328.3 ; ‏أ:‎ + solvents ‏ل م. المذيبات‎ dads £0 ‏تدرجح :190-58 ب في‎ ¢Zorbax SB C-18 : ‏عمود‎ ‏دقيقة‎ ١,137 = ‏زمن الاحتجاز‎ MeCN ‏في‎ TFA /+,+0 ‏ب:‎ H,0 ‏م15 في‎ +00 Yo
YAY.
— ا 3 ‎١‏ - ‎HRMS[M+H]" calc.=328.20195, obs.= 328.20168‏ ‎HPLC‏ كيرالي ‎of) eer‏ زمن الاحتجاز = ‎A,YV¢‏ دقيقة؛ ‎ZXe[EtOH 7 Yo «Chiralpak AD‏ ‎.DEA 7 ١ + heptane 8 / MeOH‏ مثال رقم £0 ‎(4-i$dbpropylpiperazin-1-yl)(2-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)cyclopropyl)methanone‏ ‎.._N‏ ‎or . r A‏ )+( ‎N 0‏ / ‎Jeo‏ ‎(E)-1-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-3-(1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl)prop-2-en-1-one.‏ ‎N = > N A‏ ‎—N Fh NS‏ 0 ‎٠‏ تمت إذابة ‎VY) (B)-3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylacrylic acid‏ مجم 1,00 ملي مول) و ‎١٠4 )1-isopropylpiperazine‏ مجمء ‎١7,٠١‏ ملي مول) في ‎DMF‏ مائي ‎VY)‏ مل) ثم إضافة ‎YYAY) HATU‏ مج ‎٠‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎NaHCO;‏ مائية مركزة واستخلاصه باستخدام 510/86 ) ؛ ‎A X‏ مل). تم تجميع الأطوار العضوية ‎phases combined‏ 0788016؛ والتجفيف فوق ‎Na,SO4‏ ‎Vo‏ مائيء ثم الترشيح و التركيز تحث ضغط منخفض لإعطاء 760 مجم من 180 ‎EAT)‏ ناتج) في ‎YAV.‏
- ١8/- صورة باقي زيتي أصفر. تم استخدام © 4ا مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ١ ppm 0.97 (d, J=6.64 Hz, 6H) 2.42 (br. s., 4H) 2.63-‏ ‎(m, 1H) 3.60 (br. s., SH) 3.82 (s, 4H) 6.92 (d, J=15.23 Hz, 1H) 7.36 (d, J=15.23 Hz,‏ 2.75 ‎1H) 7.84 (s, 1H) 8.03 (s, 1H), ES[M+H] =263.26.‏ *؛ب. trans-(4-isopropylpiperazin-1-yl)(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropyl) methanone. ‏مائي إلى معلق‎ DMSO ‏ملي مول) المذاب في © مل من‎ ٠,45 came TAL) feo ‏تمت إضافة‎ 0V4) NaH ‏ملي مول) تم تفاعله مسبقاً مع‎ ٠4,48 ‏مجم؛‎ TYAN) )011:(:50(0 ‏يحتوي على‎ ‏م في‎ ٠ ‏مائي. تم تسخين خليط التفاعل عند‎ DMSO ‏مل من‎ ١5 ‏ملي مول) في‎ ١,54 cana ‏حمام زيتي طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت وسط مفرغ عال لإزالة أكبر قدر ممكن من‎ ٠ ‏ثم إذابة المادة الخام الناتجة في 210/86 و غسلها بكمية صغيرة من 11:0. تم استخلاص‎ «DMSO organic ‏مل). تم تجميع الأطوار العضوية‎ 5٠ XY) EtOAc ‏باستخدام‎ aq. phase ‏الطور المائي‎ ‏سم).‎ ١( Silica gel ‏ثم ترشيحها فوق طبقة رقيقه من‎ MgSO, ‏والتجفيف فوق‎ phases combined ‏باستخدام 810/86 إضافي وتركيز المحلول الناتج تحت ضغط منخفض ثم‎ silica gel ‏تم غسل‎ ‏في‎ 146011 77٠0 ‏جم في آلة مزج باستخدام تدرج من صفر إلى‎ 46 silica ‏صبه في عمود‎ VO ‏تم تجميع‎ (MeOH 7780 ‏ثم عند‎ MeOH 7٠ ‏مرتين عند‎ ٠١ ‏(مع استقرار نسبي‎ EtOAc ‏الأجزاء المطلوبة وتركيزها تحت ضغط منخفض. وجد أن تلك الأجزاء مازالت تحتوي على قليل من‎ ‏المادة البادئة. تم تجميع تلك العينات واعادة تنقيتها على كروماتوجراف طور عكسي تحضيري‎ ‏.مل‎ ٠١ XBridge Prep C18 OBD ‏على‎ 255-735 = pH ‏باستخدام أكبر تدرج‎ (LCMS)
YAY.
‎yaa —‏ - عمود © ميكرو متر. تم تجميع الأجزاء النقية وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم وضع الباقي الناتج في وسط مفرغ عال طوال الليل. تمت إذابة المادة السائلة الصفراء في ‎١‏ مل من 11:0 مقطر وإضافة 300 ميكرولتر من ‎HOT‏ بتركيز ؟ عياري إلى المحلول الذي تم ترشيحه بعد ذلك وتجفيفه بالتجميد لإعطاء 7,4؛ مجم من المركب ‎ut‏ )£9 ناتج) في صورة ملح ‎HCI‏ مادة © صلبة صفاء. ‎ppm 1.46-1.60 (m, 1H) 2.28-2.48 (m, 2H)‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)‏ ‎(m, 4H) 3.52- 3.64 (m, 3H) 4.04 (s, 3H) 4.54-4.78 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.03‏ 2.99-3.30 ‎(s, 1H). ES[M-+H].=277.2, HRMS[M+H]. calc. for C15H,4N,0+H=277.20229,[M+H]‏ ‎0bs.=277.20211.‏ ‎Ve‏ مثال رقم £1 ‎(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1S,25)-2-(4-(pyrimidin-5-yl)phenyl)cyclopropyl)‏ ‎methanone‏ ‎I‏ ‎Eo‏ ‏.- _نا > ,
‎L~ ‎YV,¥) pyrimidin-5-ylboronic acids ‏ملي مول)‎ +, YY cana A) VE ‏تمت إضافة مثال رقم‎ ‏ملي مول) إلى دورق ميكروويف. ثم تمت‎ ١.44 cde + YY) 16:60 ‏ملي مول) و‎ ١77 ‏مجم؛‎ VO
‎nitrogen ‏وتطهير الدورق باستخدام‎ (Ja ¥) ACN ‏و‎ (de ¥) HO ‏إضافة‎ ‎YAY.
Yas ‏مجم‎ ١٠,7 *( 1,1-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride ‏ثم تمت إضافة‎ ‏دقيقة تم تركيز التفاعل» وإذابته في‎ YY ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏ملي مول) وتسخين التفاعل عند‎ 0,٠"
HPLC- ‏©؛ ميكرو مولار المزود بمحقنة وتنقيته بواسطة‎ Whatman ‏والترشيح خلال مرشح‎ (ACN
Ve ‏سطحي من الأقل إلى الأعلى؛ الطريقة: الطور المتحرك:‎ pH ‏تحضيري باستخدام تدرج‎ MS ‏ب:‎ pas / ‏ملي مولار 1011/00 و 0,775 7 111,011 حجم‎ ١٠5 oc HO: ‏ب؛ا‎ 5.2 © : ‏دقائق عمل؛ عمود‎ ٠١ (CH5CN ‏مجم من مركب‎ VY, ‏ميكرو متر لإعطاء‎ © cae ٠٠١ X ٠١ (Waters XBridge Prep C18 OBD .)779.0( ‏العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM.-d) d ppm 1.26-1.35 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H), 1.86 ¢br. s., 1H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.21-2.40 (m, 4H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.72 (br. s.,
IH), 3.64 (br. s., 4H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.48 (d, ;=8.20 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H), 9.17 (s.
IH). MS m/z 363.3 [M+H] (ES+), HRMS m/z calcd for 22126140 363.21794 [M+H]", found 363.21789.
YAV.

Claims (1)

  1. - “١ ‏عناصر_الحماية‎ ‏منها أو متشاكلاتها‎ diastereomers ‏مركب له الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم‎ -١ ١ ‏أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من الصيغةا أو مزدوجات التجاسم منها أو‎ enantiomers Y ‏متشكلاتها أو خلائط منها:‎ YF 0 1 Sr ’ R? ®), ؛؟ 0 حيث ‎A 5‏ عبارة عن ‎¢pyrazolyl | «pyridinyl «phenyl‏ 1 ©« عبارة عن ‎YN‏ ‏ل « عبارة عن ‎Jef FY)‏ © ‎A‏ تكون كل ا بشكل مستفل عبارة عن !1 : ‎Cs-Crheteroaryl, C,.Csalkyl, cyano, haloC,.Csalkyl, halogen, NR*R’, 1‏ ‎~NR®C(=0)R’, -NHS(O),R’ or ~C(=0)NR*R’ Ve‏ ‎١١‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎¢C,-Calkyl sf «C3-Cseycloalkyl‏ ‎OY‏ تكون ث8 عبارة عن تل ‎“NHC, Cealkyl «C,.Cealkoxy «C,.Cealkyl‏ أو : ‎٠‏ لاتوللةم21)©.0» أو ‎NR‏ من مجموعة -11850-0(8 تأتي معاً لتكوين حلقة غير ‎VE‏ متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو + ذرات وبها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ ‎VO‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من 0 ‎N35‏ ‏1 يتم اختيار كل من 87و85 بشكل مستقل من 11 و ‎«Ci .Cealkyl‏ أو ‎RY‏ 87 و11 التي تم
    YAY. ‏ض‎
    —- YY ‎١١‏ ربطهما بها معاً لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 © أو “> ذرات وبها ‎VA‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها من ١؛‏ و ‏4 تكون ‎RO‏ عبارة عن !1 أو غير موجودة؛ بشرط أنه عندما تأتي 38 و8 معاً فإن ‎RE‏ تكون
    ‎Y.‏ غير موجودة. ‎١‏ >- مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎din)‏ تكون ‎ble n‏ عن ‎mo)‏ عبارة عن )4 وتكون ‎RP "‏ عبارة ‎-N(CiCealkylpoe‏ أو الولادم.,©» ‎Nl‏ و83 من المجموعة ‏ؤ )0 1- تأتيان ‎laa‏ لتكوين حلقة غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها © أو 1 ‏¢ ذرات و بها ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل تم اختيارها ‎Ne‏ و83 ‏© وث8 كل منهما على حدة تم اختيارها بشكل مستقل من ‎Cryalkyls H‏ « 5 كل تع رلا ‏التي تمت إضافتهما إليها معاً يكونون حلقة غير متجانسة بها ‎of‏ © أو + ذرات وبها ذرة ‎N ‏غير متجانسة واحدة على الأقل تم اختيارها من‎ V ‎n ‏عبارة عن 11 أو انوللةم0,.6؛ وتكون‎ RY ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث تكون‎ =F) ‎Y‏ عبارة عن ‎»١‏ وتكون ‎m‏ عبارة عن ؟. ‎isopropyl «propyl ‏حيث تكون “#اعبارة عن‎ 7-١ ‏+؛- مركب طبقاً لعناصر الحماية من‎ ١
    ‎.cycloheptyl ‏أو‎ «cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl «t-butyl Y ‎r
    ‎.١ ‏عبارة عن‎ m ‏تكون‎ Cua) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -# ١ ‎t- «isopropyl «propyl ‏عبارة عن‎ R? ‏تكون‎ Cua ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية 5؛‎ -١ ١
    YAV.
    دس ‎«butyl Y‏ ارمو«ضماعب» ‎«cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl‏ أو ‎.cycloheptyl‏ ‎١‏ #- مركب طبقاً لعناصر الحماية ‎mt)‏ حيث تكون ‎n‏ عبارة عن ‎.١‏ ‎=A)‏ مركب تم اختياره من : ‎trans-(4-Isopropylpiperazin-1 -y)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; Y‏ ‎trans-(4-Cyclohexylpiperazin-1 -yD)-(2-phenyl-cyclopropylmethanone; v‏ ‎trans-(4-Cycloheptylpiperazin- 1 -yD)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; t‏ ض ° ‎trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1 -yD-(2-phenylcyclopropyl)methanone;‏ ‎trans-(4-Cyclopropylpiperazin-1 -yD-(2-phenylcyclopropyl)methanone; 1‏ ‎trans-(4-Cyclopentylpiperazin- 1 -yD-(2-phenylcyclopropyl)methanone; v‏ ‎trans-(2-Phenylcyclopropyl)-(4-propylpiperazin-1 -yl)methanone; A‏ ‎trans-(4-Cyclobutyl-1,4-diazepan-1 -y1)-(2-phenylicyclopropyl)methanone:; 1‏ ‎trans-(4-tert-Butylpiperazin- 1 -y1)-(2-phenylcyclopropyl)methanone; ٠١‏ ‎trans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin- I-yl)methanone; 0‏ ‎trans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-(4-isopropylpiperazin- I-yl)methanone, VY‏ ‎enantiomer 1; VY‏ ‎trans-[2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl] -(4-isopropylpiperazin-1-yl)methanone, Ve‏ ‎enantiomer 2; Vo‏ ‎trans-[2-(4-Brom ophenyl)cyclopropyl]-(4-cyclobutylpiperazin- I-yl)methanone; 1‏ ‎28)-(2-(4-bromophenylcyclopropyl)(4-cyclobutylpiperazin- 1-yl)methanone; Vv‏ ,18( ‎YAY.‏
    0ع (IR, 2R)-(2-(4-brom ophenyleyclopropyl)(d-cyclobutylpiperazin- 1-yD)methanone; YA trans-1-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl]phenyl} -3- 4 methylimidazolidin-2-one; ve trans-1-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- I -carbonyl)cyclopropyl]phenyl} pyrrolidin- 9١ 2-one; TY trans-N-{4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl]phenyl} methane- YY sulfonamide; ve trans-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl){-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)phenyljcyclopropyl} Ye methanone; v1 trans-{2-[4-(1H-Pyrazol-4-yl)phenyl]cyclopropyl}-(4-cyclobutylpiperazin-1- 9 ‏يعمد مقطا ولأ‎ YA trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl|benzonitrile; v4 trans-4-|2-(4-Cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl}benzonitrile v. enantiomer 1; 9 trans-4-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl]benzonitrile vy enantiomer 2; vv (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1S, 2S)-2-phenylcyclopropyl)methanone; ve (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)((1R, 2R)-2-phenylcyclopropyl)methanone; ve trans-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)(2-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3- v1 yhcyclopropyl)methanone; vv trans-(4-Cyclobutylpiperazin- | -yl)-[2-(4-fluorophenyl)cyclopropylJmethanone; YA trans-[2-(3-Bromophenyl)cyclopropyl]-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)methanone; va
    YAY.
    - Y.o - trans-3-[2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl}benzonitrile; 2 trans-N-{3-[2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl]phenyl} 3 methanesulfonamide; 3 trans-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone 3 enantiomer 1; tt trans-(4-Isopropylpiperazin- 1-yl)-(2-phenylcyclopropyl)methanone ia enantiomer 2; 2 3-(trans-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide; ‏بد‎ ‎trans-1-(3-(2-(4-Cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin- EA 2-006: 5 trans. 1-(3-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin-2- or one; 2 3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide oY enantiomer 1; ov 3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ot enantiomer 2; ee 1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)phenyl) 51 pyrrolidin-2-one, enantiomer 1: ov 1-(3~((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)phenyl)pyrrolidin- ~~ © A 2-one, enantiomer 2; oq 1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)phenylpiperidin- 1
    YAY.
    و - 2-one, enantiomer 1; 1 1-(3-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)phenyl)piperidin- + 2-one, enantiomer 2; 17 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide; 1 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, 15 enantiomer 1; 11 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, wv enantiomer 2; A (4-isopropylpiperazin-1-yl)(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropyl)methanone; 4 and Ve (4-cyclobutylpiperazin-1-yI)((18S,2S)-2-(4-(pyrimidin-5-yl)phenyl)cyclopropyl) ال١‎ methanone; ‏ل‎ ‏أأملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها.‎ VY 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏المركب‎ -4 ١ ‏أو ملح مقبول صيد لانياً منه أو خلائط منه.‎ «dic enantiomers ‏أو متشاكلات‎ 7 : ‏المركب‎ -٠ ١ ‏متشاكل‎ «4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide Y ‏ملح مقبول صيدلانياً منه أو خلائط منه.‎ Sf) YF : ‏المركب‎ -١١ ١
    YAY.
    - Y.V -
    . ‏متشاكل‎ 4-((trans)-2-(4-cyclobutylpiperazine- -carbonyl)cyclopropyl)benzamide Y ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو خلائط منه.‎ ١ enantiomer 1 ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -١؟‎ ١ .diluent ‏مقبولة صيدلانياً و/أو مادة مخففة‎ carrier ‏ومادة حاملة‎ ١١-١ Y ‏للاستخدام كدواء.‎ ١١-١ ‏مركب واحد على الأقل طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -١“ ١ ‏في تصنيع دواء لعلاج‎ ١١- ١ ‏استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -١4 ١ ‏في انفصام‎ cognitive deficient ‏اضطراب واحد على الأقل تم اختياره من الخلل المعرفي‎ |" ‏اضطراب‎ cobesity ‏السمنة‎ narcolepsy ‏نوبات النوم العميق‎ ¢schizophrenia ‏الشخصية‎ 3 ‏ومرض‎ (aly) «attention deficit hyperactivity disorder ‏ضعف الانتباه مفرط النشاط‎ ¢ Alzheimer’s disease 2 ‏لمعالجة اضطراب واحد على الأقل تم‎ ١١- ١ ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -١٠#١ ١ ‏في مرض انفصام الشخصية‎ cognitive deficient ‏اختياره من الخلل المعرفي‎ Y ‏اضطراب ضعف‎ obesity ‏السمنة‎ narcolepsy ‏نوبات النوم العميق‎ eschizophrenia Y ‏ومرض‎ aly) «attention deficit hyperactivity disorder ‏الانتباه مفرط النشاط‎ ¢ Alzheimer’s disease 2
    YAY.
SA08290520A 2007-08-22 2008-08-20 مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3 SA08290520B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95718107P 2007-08-22 2007-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290520B1 true SA08290520B1 (ar) 2012-02-22

Family

ID=40279129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290520A SA08290520B1 (ar) 2007-08-22 2008-08-20 مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8063215B2 (ar)
EP (3) EP2195293B1 (ar)
JP (1) JP4691669B2 (ar)
KR (2) KR20150076264A (ar)
CN (1) CN101835750B (ar)
AR (1) AR067996A1 (ar)
AU (1) AU2008290329B2 (ar)
BR (1) BRPI0815591B8 (ar)
CA (1) CA2697256C (ar)
CO (1) CO6260132A2 (ar)
CR (1) CR11290A (ar)
CU (1) CU23870B1 (ar)
CY (1) CY1114805T1 (ar)
DK (1) DK2195293T3 (ar)
DO (1) DOP2010000062A (ar)
EA (2) EA201200429A1 (ar)
EC (1) ECSP10010018A (ar)
ES (1) ES2442926T3 (ar)
GT (1) GT201000045A (ar)
HK (1) HK1204606A1 (ar)
HN (1) HN2010000352A (ar)
HR (1) HRP20140047T1 (ar)
MX (1) MX2010001679A (ar)
NI (1) NI201000031A (ar)
NZ (1) NZ584100A (ar)
PE (1) PE20091077A1 (ar)
PH (1) PH12013502616A1 (ar)
PL (1) PL2195293T3 (ar)
PT (1) PT2195293E (ar)
RS (1) RS53144B (ar)
SA (1) SA08290520B1 (ar)
SI (1) SI2195293T1 (ar)
TW (2) TW201446748A (ar)
UA (1) UA101809C2 (ar)
WO (1) WO2009024823A2 (ar)
ZA (1) ZA201000885B (ar)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
NZ611323A (en) 2006-06-23 2014-10-31 Abbvie Bahamas Ltd Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
SA08290520B1 (ar) 2007-08-22 2012-02-22 استرازينيكا ايه بي مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3
ATE554081T1 (de) 2007-09-06 2012-05-15 Glaxo Group Ltd Piperazinderivate mit affinität zum histamin-h3- rezeptor
CN102369196B (zh) 2009-02-02 2015-05-20 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
BR112012020780A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
WO2011102795A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
US10980806B2 (en) * 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
WO2023199091A1 (en) * 2022-04-12 2023-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ar) * 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (ar) 1963-11-05
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0435320B1 (en) * 1989-12-29 1994-10-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)-carbapenem derivatives
WO1993003615A1 (en) 1991-08-22 1993-03-04 Monsanto Company Safening herbicidal pyrazolylsulfonylures
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
WO1994020505A1 (en) 1993-03-12 1994-09-15 The Upjohn Company Crystalline ceftiofur free acid
EP0793653A1 (en) 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6124299A (en) 1997-02-24 2000-09-26 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
AP2000001889A0 (en) 1998-01-27 2000-09-30 Aventis Pharm Prod Inc Substituted ozoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors.
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
WO2000000492A1 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FINE POWDER OF L-α-AMINOADIPIC ACID DERIVATIVE, ORAL SOLID PREPARATIONS CONTAINING THE SAME, AND METHOD FOR TREATMENT OF BULK POWDERS
NZ512772A (en) * 1999-01-08 2003-11-28 Neurogen Corp 1-Phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl) methylpiperazines useful as dopamine receptor ligands
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
AU5426500A (en) 1999-06-16 2001-01-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzazepine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
AU2001268724B2 (en) 2000-06-29 2005-06-16 Abbott Laboratories Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
EP1346972A4 (en) 2000-12-25 2005-06-01 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE HALOHYDRIN COMPOUND
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
CA2456754A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Yuji Iizawa Benzazepine derivative, process for producing the same, and use
CA2457642C (en) 2001-09-26 2009-01-06 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
AU2003210055A1 (en) 2002-03-22 2003-10-08 Lg Life Sciences Ltd. New crystalline forms of (2S)-N-5-[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2R)-2-[(carboxymethyl)amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nH20
AU2003236686A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040077618A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
JPWO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
EP1569934B1 (en) 2002-12-13 2008-01-23 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
CA2523431A1 (en) 2003-04-23 2004-11-25 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases
ATE482200T1 (de) 2003-05-01 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete arylsubstituierte pyrazolamidverbindungen
TWI339206B (en) * 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1694410B1 (en) 2003-12-15 2010-04-14 Japan Tobacco, Inc. Cyclopropane derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2573198A1 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
AR050865A1 (es) 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
EP2266969A3 (en) 2004-09-29 2011-02-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-(Pyridinyl)-4-pyrimidone derivatives as tau protein kinase 1 inhibitors
EP1802307B1 (en) 2004-10-15 2008-02-27 Glaxo Group Limited Pyrrolidine derivatives as histamine receptors ligands
WO2006071730A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
EP1844052A1 (en) 2005-01-26 2007-10-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Thieno[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
JP2008530162A (ja) 2005-02-15 2008-08-07 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する化合物および医薬におけるそれらの使用
AU2006215080B2 (en) 2005-02-17 2011-03-10 Astellas Pharma Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivative
US20080176857A1 (en) 2005-03-25 2008-07-24 Michael Dalton Ennis 4-Piperazinnylthieno[2,3-d]Pyrimidine Compounds as Platelet Aggregation Inhibitors
WO2006103544A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
US20080194590A1 (en) 2005-03-28 2008-08-14 Pfizer Inc 4-Piperazinylthieno [2,3-D] Pyrimidine Compounds as Platelet Aggregation Inhibitors
EP1866317A1 (en) 2005-03-28 2007-12-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinothieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
JP2009501235A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 シェーリング コーポレイション 癌処置において有用なキナゾリン誘導体
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
US7851474B2 (en) 2005-08-02 2010-12-14 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
PT1948607E (pt) 2005-09-16 2010-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ciclopropilaminas como moduladores do receptor h3 de histamina
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
BRPI0618076A2 (pt) 2005-10-31 2011-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv processos para a preparação de derivados de ciclopropil-amida
US7799822B2 (en) 2005-12-21 2010-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phenyl sulfonamides as modulators of ion channels
US8119668B2 (en) 2005-12-23 2012-02-21 Nelson Erik B Treatment methods employing histamine H3 receptor antagonists, including betahistine
JP2009523150A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
CN101384581B (zh) 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
EP2004568A4 (en) 2006-03-01 2010-12-01 Cementech Pty Ltd MATRIX FOR MASONRY ELEMENTS AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
JP2009530390A (ja) 2006-03-23 2009-08-27 アムゲン インコーポレイティッド １−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ調節因子としてのその使用
EP2039689A4 (en) 2006-05-26 2011-12-28 Kaneka Corp PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-2-HYDROXYPROPIONIC ACID CYCLOPROPYLAMID DERIVATIVES AND SALTS THEREOF
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
NZ611323A (en) 2006-06-23 2014-10-31 Abbvie Bahamas Ltd Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
CA2657702A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek E N Patieentenzorg Quinazolines and related heterocyclic comp0unds, and their therapeutic use
EP2056828A4 (en) 2006-08-21 2010-06-23 Merck Sharp & Dohme SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS
TW200828371A (en) 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Industrial Co Ltd Chip-type filter
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
MX2009006781A (es) * 2006-12-21 2010-01-15 Neology Inc Sistemas y métodos para una placa de metal habilitada con identificación por radio frecuencia.
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AU2008260647A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
EP2158189B1 (en) 2007-06-11 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Cyclohexyl derivatives
SA08290520B1 (ar) 2007-08-22 2012-02-22 استرازينيكا ايه بي مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3
AU2008307195B2 (en) 2007-10-04 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
PE20091313A1 (es) 2008-01-15 2009-09-03 Lilly Co Eli (r)-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida cristalina
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
EP2300422B1 (en) 2008-05-08 2014-11-05 Evotec AG Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
JP2012503595A (ja) 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
CN101462980B (zh) 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
BR112012020780A2 (pt) 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
WO2011102795A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TW201446748A (zh) 2014-12-16
PE20091077A1 (es) 2009-08-27
PL2195293T3 (pl) 2014-03-31
DOP2010000062A (es) 2010-05-15
WO2009024823A8 (en) 2010-03-18
NZ584100A (en) 2011-07-29
AU2008290329A1 (en) 2009-02-26
CN101835750A (zh) 2010-09-15
MX2010001679A (es) 2010-03-11
US20090076020A1 (en) 2009-03-19
CN101835750B (zh) 2013-07-17
CY1114805T1 (el) 2016-12-14
EP2253615B1 (en) 2014-07-09
JP2010536840A (ja) 2010-12-02
PH12013502616A1 (en) 2014-10-08
EP2805937A1 (en) 2014-11-26
TW200914436A (en) 2009-04-01
HRP20140047T1 (en) 2014-02-14
CA2697256A1 (en) 2009-02-26
HN2010000352A (es) 2012-11-12
EP2253615A1 (en) 2010-11-24
CU20100035A7 (es) 2011-09-21
BRPI0815591B1 (pt) 2020-09-15
EA201000204A1 (ru) 2010-08-30
AR067996A1 (es) 2009-10-28
DK2195293T3 (da) 2014-02-03
WO2009024823A2 (en) 2009-02-26
HK1204606A1 (en) 2015-11-27
KR20100080768A (ko) 2010-07-12
CR11290A (es) 2010-05-28
CU23870B1 (es) 2013-03-27
US9029381B2 (en) 2015-05-12
UA101809C2 (uk) 2013-05-13
BRPI0815591A2 (pt) 2015-03-03
JP4691669B2 (ja) 2011-06-01
KR101588466B1 (ko) 2016-01-25
ECSP10010018A (es) 2010-04-30
EA016687B8 (ru) 2012-07-30
US8063215B2 (en) 2011-11-22
KR20150076264A (ko) 2015-07-06
US20150216861A1 (en) 2015-08-06
US20120065193A1 (en) 2012-03-15
EA016687B1 (ru) 2012-06-29
CA2697256C (en) 2013-10-15
ES2442926T3 (es) 2014-02-14
RS53144B (sr) 2014-06-30
NI201000031A (es) 2012-11-07
BRPI0815591B8 (pt) 2021-05-25
HK1144687A1 (en) 2011-03-04
GT201000045A (es) 2015-01-16
AU2008290329B2 (en) 2011-12-22
EP2195293A2 (en) 2010-06-16
EP2195293B1 (en) 2013-10-16
PT2195293E (pt) 2014-01-21
EA201200429A1 (ru) 2012-08-30
CO6260132A2 (es) 2011-03-22
TWI432422B (zh) 2014-04-01
ZA201000885B (en) 2010-11-24
WO2009024823A3 (en) 2009-04-16
SI2195293T1 (sl) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290520B1 (ar) مشتقات سيكلو بروبيل أميد وتركيبات صيدلية تحتوي عليها لعلاج حالة مرضية سببها مستقبلات هيستامين h3
ES2416464T3 (es) Derivados de ciclopropilamida dirigidos al receptor H3 de histamina
AU2004281215A1 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
KR20200027992A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
CN108026085A (zh) 烟曲霉素醇杂环化合物以及制备和使用其的方法
JPH02134368A (ja) 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体
JP7041140B2 (ja) 置換された６員アリール又はヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤
US20100130477A1 (en) Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
KR20200060404A (ko) 신규한 염
HK1144687B (en) Cycloptopyl amide derivatives
HK1146636A (en) Cyclopropyl amide derivatives
JP2016522244A (ja) プロキネシチン受容体のモジュレータとしての１−スルホニルピペリジン誘導体
AU2013209365A1 (en) Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor
MXPA06008934A (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists