CN101384581B

CN101384581B - 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物

Info

Publication number: CN101384581B
Application number: CN200780005790.0A
Authority: CN
Inventors: L·戈比; G·杰什科; T·吕贝斯; O·罗切; R·M·罗德里格斯萨尔米恩托; L·斯杜沃德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: ZA200806810B; CN101384581A

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，

其中A、R¹、R²、n、p、q和r如说明书中所定义，其作为5-HT_2a和D₃受体的双重调节剂，可用于对抗CNS障碍。

Description

作为5HT2/D3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物

具体而言，本发明涉及以下通式化合物：

其中：

A 是任选被1至5个选自下组的取代基取代的5至6元杂芳基或芳基：氰基、卤代、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基磺酰基或C_1-6-烷氧基；

n 是1、2、3或4；

p 是1、2、3或4；

q 是0或1；

r 是0、1、2或3；

R¹ 是被芳基取代的C_2-6-炔基或C_2-6-链烯基，

或者是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

C_1-6-烷基，

C_1-6-卤代烷基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_3-10-环烷基，

任选被1、2或3个卤代取代或者被芳基取代的C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

或者是C_1-6-烷氧基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的4至10元杂环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，

或者是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是H、C_1-6-烷基或任选被一个或多个R^a取代芳基，

其中R^a选自：

卤代，

氰基，

氧代，

羟基，

卤代苯磺酰基，

任选被1、2或3个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

5至10元杂环烷基，和

任选被卤代或被C_1-6-烷氧基取代的芳基，

C_1-6-卤代烷基，

C_1-6-卤代烷氧基，

任选被芳基或5至10元杂芳基取代的C_1-6-烷氧基，该芳基或杂芳基任选被C_1-6-烷基取代，

芳氧基，

-NH(CO)-C_1-6-烷基，

-O(CO)-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷基磺酰基，

芳基，

任选被羟基、C_1-6-烷基或氧代取代的4至10元杂环烷基，

任选被C_1-6-烷基或氧代取代的5至10元杂芳基，和

二(C_1-6)烷基氨基；

R²是H、OH、C_1-6-烷基或卤代；

以及其药学可接受的盐。

已令人惊奇地发现，本发明的式(I)化合物是血清素5-HT_2a和多巴胺D₃受体的双重调节剂。

本发明化合物对多巴胺D₃和血清素(5-羟色胺；5-HT)5-HT_2a受体具有高度亲和性，据信可有效治疗精神障碍以及其它疾病，如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆缺损。精神障碍包括多种疾病，其包括精神分裂症、情感分裂性障碍、双相性障碍、躁狂症、精神病性抑郁症，以及其它精神病，包括偏执狂和妄想。

特别地，精神分裂症的特征为复杂的症状，包括阳性症状(即妄想和幻觉)和阴性症状(即快感缺失、思考和言语的流畅性和产生能力受限)。此外，现已公知，认知缺损是精神分裂症的第三个主要的诊断分类，其特征为工作记忆丧失和其它缺损。其它症状包括进攻性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.(2000)“基本精神病理学.神经科学基础和实际应用”，剑桥大学出版社，第二版，剑桥，英国)。该障碍的不同类别和临床特征定义于诊断纲要中，如DSM-IV(精神障碍的诊断和统计学手册，第4版)或者ICD-10(疾病的国际分类，第10版)。目前用于治疗精神分裂症、双相性躁狂症和其它精神病的药物包括典型的抗精神病药(D₂/D₃优选)或者最近的非典型抗精神病药，后者显示出与多种受体相互作用的多种药理学(例如D₁、D₂、D₃、D₄、5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C、H₁、M₁、M₂、M₄等；Roth，B.L.等人(2004)Magicshotguns versus magic bullets：selectively non-selective drugs for mooddisorders and schizophrenia.Nat.Rev.Drug Discov.3，353-359)。这些抗精神病药尽管在治疗精神分裂症的阳性症状中相对成功(一些患者表现出治疗抗性)，但在治疗阴性症状、认知缺损和相关抑郁和焦虑中有效性较低，所有这些导致患者生活质量降低和社会经济问题(Lieberman，J.A.等人，“抗精神病药物治疗效应的临床研究(CATIE).(2005)抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”.N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。此外，患者顺应性受到普遍副作用如体重增加、锥体束外症状(EPS)和心血管效应的危害(Lieberman，J.A.等人，“抗精神病药物治疗效应的临床研究(CATIE).(2005)抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”.N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。在当前的发明中，描述了对D₃和5-HT_2A受体具有高亲和力和更高选择性的化合物，并且建议用于治疗精神病和其它疾病，具有较少的相关副作用。

多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质，其涉及于调节多种功能，这些功能包括情绪、认知、运动功能和正强化(Purves，D.等人，(2004)Neuroscience.Sinauer，第三版，Sunderland，Massachusetts)。多巴胺的生物活性通过G蛋白偶联的受体(GPCRs)介导，在人体内，已鉴别了5种不同的多巴胺受体D₁-D₅，其中D₂-样受体(D₂、D₃和D₄)偶联到G-蛋白G_αI(Missale，C.等人，(1998)“多巴胺受体：从结构到功能”，Physiol.Rev.78，189-225)。D₃多巴胺受体在伏核中表达最高(Gurevich，E.V.、Joyce，J.N.(1999)“表达多巴胺D3受体的神经元在人前脑中的分布：与表达D2受体的神经元相比”，Neuropsychopharmacology 20，60-80)，提示其调节中脑边缘通路，该通路由从腹侧被盖区、海马和杏仁核到伏核的神经突出物(neuronal projection)组成，其投射到前额和扣带回皮质以及各种丘脑核。边缘环路被认为对情绪性行为是重要的，由此D₃受体拮抗剂建议用于调节精神病症状如幻觉、妄想和思维障碍(Joyce，J.N.和Millan，M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，7月1日，Vol.10，No.13，917-25)，同时这些拮抗剂对D₂调节的纹状体锥体外系统无作用(与EPS诱导相关)。此外，已报道首次用药的精神分裂症患者显示D₃受体表达水平改变(Gurevich，E.V.等人(1997)“中脑边缘多巴胺D3受体和抗精神病药物在精神分裂症患者中的使用.死后研究”，Arch.Gen.Psychiatry54，225-232)和多巴胺释放(Laruelle，M.(2000)Imaging dopaminedysregulation in schizophrenia：implication for treatment(精神分裂症中的多巴胺失调：对于治疗的意义).提出于Workshop Schizophr.：Pathol.Bases and Mech.Antipsychotic Action，Chicago)，这表明多巴胺体内平衡的紊乱在精神分裂症的病因学中发挥了重要作用。

神经递质血清素涉及于若干精神病病症，包括精神分裂症(Kandel，E.R.等人，(eds.；2000)Principles of Neural Science，第三版，Appleton&Lange，Norwalk，CT)。多项研究表明血清素涉及于精神障碍，其包括用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)治疗人，其可诱导精神分裂症-样症状如幻觉(Leikin，J.B.等人，(1989)“由致幻觉药物所致中毒的临床特征和控制”，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.4，324-350)。此外，已在精神分裂症患者中检测到血清素受体脑内分布改变以及血清素能紧张性(tone)改变(Harrison，P.J.(1999)“精神分裂症中影响非典型抗精神病药推定受体靶的神经化学改变：聚焦多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体”，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22)。在哺乳动物中，血清素通过一族14个5-HTGPCR发挥其生物学活性(Barnes，N.M.，Sharp，T.(1999)“中枢5-HT受体及其功能综述”，Neuropharmacology 38，1083-1152)。5-HT_2A受体最优势表达于人脑的前额皮质，并以较低水平在基底神经节和海马中表达(Pompeiano，M.等人，(1994)“血清素5-HT2受体家族mRNAs的分布：5-HT2A和5-HT2C受体的比较”，Brain Res.Mol.Brain Res.23，163-178；Pazos，A.，Probst，A.，Palacios，J.M.(1987)“人脑中的血清素受体：IV血清素-2受体的放射自显影”，Neuroscience 21，123-139)，且主要与G-蛋白G_αq偶联(Roth，B.L.等人，(1998)“5-羟基色胺-2-家族受体(5-羟基色胺2A、5-羟基色胺2B、5-羟基色胺2C)：结构与功能”，Pharmacol.Ther.79，231-257)。5-HT_2A多形性对精神分裂症的基因连锁研究(Spurlock，G.等人，(1998)“5HT2A中T102C多形性与精神分裂症的基于家族的关系研究以及启动子中新多形性的鉴定”，Mol.Psychiatry 3，42-49)以及对抗精神病药物的应答性(Arranz，M.J.等人，(2000)“氯氮平响应的遗传药理学预测”，Lancet 355，1615-1616)进一步表明5-HT_2A受体在精神病的治疗和病理中均有作用。此外，多巴胺能神经传递显示处于5-HT_2A受体的传入性调节下(Porras，G.等人，“5-HT2A和5-HT2C/2B受体亚型调节大鼠伏核和纹状体中由苯丙胺和吗啡体内诱导的多巴胺释放”，Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)。所有5-HT_2A受体拮抗剂建议适合用于治疗与多巴胺能系统机能障碍相关的障碍。此外，5-HT_2A受体拮抗已被认为有益于治疗精神病(综述于de Angelis，L.(2002)“精神障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112)，并且确实是所谓非典型性抗精神病药的定义性特征之一，其特征为相对于D₂受体对5-HT_2A具有相对更高的亲和力(Meltzer，H.Y.等人，(1989)“基于多巴胺D-1、D-2和血清素2pKi值对典型和非典型抗精神病药物的分类”，J.Pharmacol.Exp.Ther.251，238-246)。

如上文所述，本发明化合物对多巴胺D₃和血清素5-HT_2A受体具有高度亲和力，且有望有效治疗精神障碍，包括精神分裂症、情感分裂性障碍、双相性障碍、躁狂症、精神病性抑郁症以及其它精神病，包括偏执狂和妄想(Reavill-C等人，(2000)“新的高亲和力选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET 294：1154-1165；Harrison，P.J.(1999)“精神分裂症中影响非典型抗精神病药推定受体靶的神经化学改变：聚焦多巴胺(D1，D3，D4)和5-HT2A受体”，Br.J.Psychiatry Suppl.38，12-22；de Angelis，L.(2002)“精神障碍中的5-HT2A拮抗剂”，Curr.Opin.Investig.Drugs 3，106-112；Joyce，J.N.和Millan，M.J.，(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”，Drug Discovery Today，7月1日，Vol.10，No.13，P.917-25)；药物依赖性和滥用以及戒断(Vorel，S.R.等人，(2002)“多巴胺D3受体拮抗抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的脑部奖赏”，J.Neurosci.，22，9595-9603；Campos，A.C.等人，(2003)“多巴胺D3受体拮抗剂SB277011A拮抗大鼠中尼古丁增强的脑刺激奖赏”，Soc.Neurosci.Abstr.，322.8；Ashby等人，(2003)“在雄性大鼠中急性施用选择性D3受体拮抗剂SB-277011-A可阻断对于海洛因的条件位置性偏爱响应的习得和表达”，Synapse，48，154-156)；焦虑和抑郁(Reavill-C等人，(2000)“新的高亲和力选择性人多巴胺D3受体拮抗剂SB-277011-A的药理学作用”，JPET294：1154-1165；Drescher，K.等人，(2002)“选择性多巴胺D3受体拮抗剂A-437203的体内作用”，Am.Soc.Neurosci.894.6)。

式(I)化合物可以与酸例如常规的药学可接受的酸形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选的是盐酸盐。式I化合物的溶剂合物和水合物以及它们的盐构成本发明的一部分。

式(I)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或者非对映异构外消旋体的混合物存在。光学活性形式可以例如通过外消旋体的拆分、通过不对称合成或不对称色谱层析(具有手性吸附剂或洗脱剂的色谱层析)来获得。本发明包括全部这些形式。

可以理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团上被衍生化，得到衍生物，其在体内能够转化回复到母体化合物。生理学可接受的和代谢不稳定的衍生物能够在体内产生通式(I)的母体化合物，也被包括在本发明范围内。

“芳基”表示芳族碳环基团，由一个单环或者一个或多个稠合环组成，该稠合环中至少一个环是芳香性质。优选的芳基是苯基或萘基，以及通过下文实施例特别描述的那些。

“芳氧基”表示如上文所定义的芳基，且该芳基通过氧原子连接。芳氧基的实例是苯氧基。

“C_1-6-烷基”表示直链或支链碳链基团，其含有1至6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及通过下文实施例特别描述的那些。

“二(C_1-6-烷基)氨基”表示被两个如上文所定义的C_1-6-烷基取代的氮原子。二(C_1-6-烷基)氨基的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基以及通过下文实施例特别描述的那些基团。

“C_1-6-卤代烷基”表示如上文定义的C_1-6-烷基，其被一个或多个卤原子取代。C_1-6-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及通过下文实施例特别描述的那些基团。优选的C₁-C₇-卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。

“C_1-6-烷基磺酰基”表示磺酰基(SO₂)，其被如上文定义的C_1-6-烷基取代。

“卤代苯磺酰基”表示具有下式的基团：

“C_1-6-烷氧基”表示一个基团，其中所述烷基如上文定义，且该烷基通过氧原子连接。

“C_1-6-卤代烷氧基”表示如上文定义的C_1-6-烷氧基，其被一个或多个卤原子取代。C_1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及通过下文实施例特别描述的那些基团。优选的C₁-C₇-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。

“卤代”或“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

“C_3-10-环烷基”表示单价饱和部分，由一、二或三个碳环组成，具有3至10个碳原子作为环成员，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和多螺基团，如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基或金刚烷基，以及通过下文实施例特别描述的那些基团。

“5至10元杂芳基”表示5至10个环原子的单环、二环或三环基，其具有至少一个芳族环，并且进一步含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C。杂芳基可任选被一、二、三或四个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH₃)₃或卤原子取代的苄基，或者对于环状环的非芳族部分也可被氧代取代，除非另有特别指明。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吲哚基、任选取代的异吲哚基、任选取代的2，3-二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的萘啶基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的喹啉基、任选取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、任选取代的3H-咪唑并[4，5，b]吡啶基、任选取代的酞嗪基、任选取代的2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基等，或者本文特别示例的那些。优选的5至10元杂芳基是5或6元杂芳基。

“5至10杂环烷基”表示单价饱和部分，由一、二或三个环组成，包括1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环烷基可任选被一、二、三或四个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、硫烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另有特别指明。杂环部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色满基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、二氧代硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫吗啉、1，1-二氧代-硫吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷以及通过下文实施例特别描述的那些基团。优选的5至10元杂环烷基是5或6元杂环烷基。

“一个或多个”在本文中表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，优选1、2、3、4或5个，更优选1、2或3个。

“氧代”表示基团＝O。

“药学可接受的”表示其可用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒性、在生物学和其它方面都不是不可取的，包括兽用和人用药物可接受的那些。

化合物的“药学可接受的盐”表示是如本文定义的药学可接受的且具有所需母体化合物药理学活性的那些。这类盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐。

式(I)化合物还包括式(Ia)化合物：

其中A、R¹和R²如上文对式(I)所定义。

优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：

A 是芳基(例如苯基)或者5至6元杂芳基(例如噻吩基)，任选被1至5个选自卤代(例如F或Cl)或C_1-6-烷氧基(例如OMe)的取代基取代；

R¹ 是被芳基取代的C_2-6-炔基(例如乙炔基苯基)，或者是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_3-10-环烷基，

任选被芳基取代的C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

或者是C_1-6-烷氧基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，且R^a选自1、2、3个C_1-6-烷基、羟基、C_1-6-烷氧基、氧代、C_1-6-卤代烷基和卤代，

或者是任选被一个或多个R^a取代的4至10元杂环烷基，且R^a选自1、2、3个苯基、苯氧基和C_1-6-烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，且R^a选自：

氰基，

任选被5至6元杂环烷基取代的C_1-6-烷基，

卤代，

C_1-6-卤代烷基，

C_1-6-卤代烷氧基，

任选被5至6元杂芳基取代的C_1-6-烷氧基，该杂芳基任选被C_1-6-烷基取代，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，

任选被羟基、被氧代或被C_1-6-烷基取代的4至10元杂环烷基，

-NH(CO)-C_1-6-烷基，

卤代苯磺酰基，

苯基，和

二(C_1-6)烷基氨基；

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，且R^a选自：

卤代，

任选被芳基取代的C_1-6-烷基，该芳基被卤代取代，

C_1-6-烷氧基，

氧代，

C_1-6-卤代烷氧基，

C_1-6-烷基磺酰基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至6元杂环烷基，和

芳基，

或者是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是H、C_1-6-烷基或任选被一个或多个R^a取代的芳基，且R^a选自：卤代、C_1-6-烷基和C_1-6-烷氧基；

R²是H、OH、C_1-6-烷基或卤代；

以及其药学可接受的盐。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，例如下述化合物：

2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6-氯-2-甲基-喹啉-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-氯-1-(3，4-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；

[1，8]萘啶-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-烟酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；

3-甲基-色满-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6-吗啉-4-基-哒嗪-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

3-甲基-异噁唑-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-异烟酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-苯基-吡啶-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲酰基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2，3-二氢-吲哚-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6-三氟甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

色满-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(R)-色满-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(S)-色满-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；

2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

色满-3-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

喹啉-4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

色满-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

色满-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是H、C_1-6-烷基或任选被一个或多个R^a取代的芳基，例如下述化合物：

反式1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；

反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；

反式1-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；

反式1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲；

反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-1-甲基-脲；

反式-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲；

反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；

反式1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲；和

反式1-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的芳基，例如下述化合物：

4-氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；

4-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

4-乙酰基氨基-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯甲酰胺；

4-氰基-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

4-(4-氯-苯磺酰基)-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-酞嗪-1-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；

联苯基-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺；

4-叔丁氧基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

4-二甲基氨基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

4-(1，1-二氧代-6-硫吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

3-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-硫吗啉-4-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-乙氧基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

4-氯-N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

联苯基-4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

4-氰基-N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；

4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；和

N-(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，例如下述化合物：

环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

金刚烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2-环丙基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-甲氧基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-羟基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(1S，4R)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(1R，4R)-7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-三氟甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

1-甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6-羟基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

1-三氟甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

3-氯-环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

1-羟基-环丙烷甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2，2-二氟-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

环丁烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-三氟甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

环丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2，2-二氟-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和

环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂环烷基，例如下述化合物：

四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

吗啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

3-苯氧基-吡咯烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

1，1-二氧代-硫吗啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

(R)-四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

4-苯基-哌嗪-1-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

吡咯烷-1-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和

四氢-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

C_1-6-烷基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_3-10-环烷基，

任选被1、2或3个卤代取代或者被芳基取代的C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

例如下述化合物：

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；

2-(4-氯-苯基)-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；

3-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

3，3，3-三氟-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

2，2，2-三氟-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺；

N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-苯氧基-丙酰胺；

N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺；

2-苯并[d]异噁唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；

2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

乙酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基氨基甲酰基)-甲基酯；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；

反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；

N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；

2-苄氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；

2-环丙基-N-(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；

2-苄氧基-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；

N-(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-(反式-4-{2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是C_1-6-烷氧基，例如下述化合物：

反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸甲酯；和

4-乙氧基-N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺。

在具体的实施方案中，式(Ia)化合物是那些化合物，其中R¹是被芳基取代的C_2-6-炔基或C_2-6-链烯基，例如下述化合物3-苯基-丙炔酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。

式(I)化合物还包括式(Ib)化合物：

其中A、R¹和R²如上文对式(I)所定义，例如下述化合物：

N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

2-(4-氯-苯基)-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-异丁酰胺；和

1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-脲。

式(I)化合物还包括式(Ic)化合物：

其中A、R¹和R²如上文对式(I)所定义，例如下述化合物：

N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

2-(4-氯-苯基)-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-异丁酰胺；

4-氯-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-苯甲酰胺；和

1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-脲。

式(I)化合物还包括式(Id)化合物：

其中A、R¹和R²如上文对式(I)所定义，例如下述化合物：

4-乙氧基-N-4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯甲酰胺；

N-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；

四氢-呋喃-3-甲酸{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-酰胺；

1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-脲；和

1-(4-乙氧基-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-脲。

本发明的进一方面是含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的药物组合物，用于治疗精神分裂症、认知障碍和药物成瘾。

本发明进一方面是制备上文定义的式(Ia)化合物的方法，该方法包括使式II化合物：

其中A和R²如上文所定义，

a)或者与式III的酸：

HOOCR¹ (III)

在偶联试剂如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)存在下、在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，获得式(Ia)化合物：

其中：

R¹是被芳基取代的C_2-6-炔基或C_2-6-链烯基，

或者是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

C_1-6-烷基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_3-10-环烷基，

任选被1、2或3个卤代取代或者被芳基取代的C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被G_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

或者是C_1-6-烷氧基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，

b)或者与异氰酸酯或反应性中间体如氨基甲酸对硝基苯基酯在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，获得式(Ia)化合物：

其中

R¹是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是H、C_1-6-烷基或

任选被一个或多个R^a取代的芳基；

或者是5至10元杂环烷基，其含有的氮原子与R¹所连接的(Ia)羰基

相连接，任选被一个或多个R^a取代，

或者是5至10元杂芳基，其含有的氮原子与R¹所连接的(Ia)羰基相

连接，任选被一个或多个R^a取代，

并且如果需要，

将所获得的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。

本发明式(I)化合物的制备可以以连续和会聚性的合成路线进行。本发明的合成显示于下文流程图中。进行该反应和纯化所得产物所需要的技术是本领域技术人员已知的。用于以下方法描述中的取代基和指示物具有本文以上所给的含义，除非有相反指示。

更详细地，式(I)化合物可以通过以下所给方法、通过实施例所给方法或通过类似方法制备。各个反应步骤的适宜反应条件是本领域技术已知的。起始物质既可以是商购可得的，或者可以通过类似于下文所给方法、通过说明书或实施例中所引用文献所述的方法或通过本领域已知的方法制备。

在以下流程图中，A、R¹和R²如上文定义。

流程图1

式(Ia)的杂芳基或苯甲酰基-哌啶-1-基反式-乙基-环己基-酰胺类或反式-1，4-环己基乙基衍生物可以如流程图1中所述、从4-硝基苯基乙酸开始、使用阮内镍作为催化剂进行氢化来制备。用镍氢化优选得到所需反式-异构体(根据Journal of Medicinal Chemistry，1998，41，760-771)。根据本领域技术人员已知和所述文献描述的方法制备该乙基酯(例如通过用乙醇在酸如HCl存在下处理)以及将该HCl盐结晶可拆分顺/反式混合物，并导致纯反式氨基酯氯化物B的分离。与保护基如一缩二碳酸叔丁基酯在碱如三乙胺和催化剂如二甲基氨基吡啶存在下反应，用氢化二异丁基铝(DIBAL-H)在适宜的溶剂如甲苯中在-78℃还原，得到醛C，其可未经纯化即用于下一步骤。在溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用取代的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D将醛C还原性氨基化，得到中间体E，该D既可商购获得，或者通过文献描述的方法、通过本专利描述的方法或通过本领域已知的方法得到。在酸性条件如三氟乙酸或盐酸下、在适宜的溶剂如THF、EtOAc或二氯甲烷中除去Boc保护性基团，得到反式-氨基环己基乙基中间体F(通常为TFA或盐酸盐)。胺中间体F与羧酸化合物(既可商购获得或者通过文献描述的方法或通过本领域已知的方法得到)的偶联广泛描述于文献中(例如Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，且可以通过应用偶联试剂如N，N’-羰二咪唑(CDI)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、在适宜溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下完成，得到式(Ia)化合物。在其它情况下，也可以在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下、在溶剂如二氯甲烷中使用酰氯。

流程图2

在其它实施例中，中间体F也可以与异氰酸酯(当R^c＝H时)，或者反应性中间体(R^c≠H)如适宜的可商得的酰氯，或通过本领域已知方法制备的对硝基氨基甲酸酯，或使用三光气、在适宜溶剂如乙腈或二氯甲烷和碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，获得式(Ia)化合物，如以上流程图2中所述。

流程图3

在一些情况下，苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D可以在还原氨基化步骤中与更复杂的醛I根据流程图3偶联。我们在一些情况下使用喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺。喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺I的制备在流程图2中描述，从4-硝基-苯基乙酸A开始，其如流程图1所述使用阮内镍氢化，并如已在流程图1中所述制备反式-氨基乙基酯氯化物B。在此情况下，不同于与保护基团安插试剂如一缩二碳酸叔丁基酯进行反应，该胺或胺盐酸盐可以与喹啉-4-羰基氯在碱如三乙胺存在下、在溶剂如二氯甲烷中反应，获得反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯。在酸性或碱性条件如氢氧化锂下、在溶剂混合物如THF：水中，该酯官能团的水解得到相应的酸G。为了进行还原而制备酸中间体是文献中已知的(例如T.Fukuyama等人，Synthesis 2000，8，1121-1123)。在此情况下，该酸与预先从乙硫醇和碱如丁基锂在溶剂如二甲氧基乙烷中制备的乙硫醇钠反应，得到反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙酯(H)，其可用披钯碳和三乙基甲硅烷在溶剂如丙酮/二氯甲烷(1∶1)混合物中还原，获得所需反式-喹啉-4-甲酸[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺(I)，其可用于还原性氨基化中、使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、在溶剂如二氯甲烷中，直接获得反式-喹啉-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(Ia)。

流程图4

其中R¹是NR^bR^c或者不同于NR^bR^c的通式(Ic)化合物也可以根据流程图4制备。在此情况下，用在与苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮的还原性氨基化的中间体N是从2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯(88-90％反式异构体)开始制备，该2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯可以在还原性BOC氨基化(文献中已知，例如Tetrahedron Letters 42(2001)，5093-5094)中、通过形成α-酰氨基烷基砜K、使用氨基甲酸叔丁酯和无水对甲苯磺酸钠在溶剂如甲醇和水中反应。将该α-酰氨基烷基砜K在溶剂如正庚烷中结晶，仅获得反式异构体。通过形成亚胺作为中间体，α-酰氨基烷基砜中间体K与硼氢化钠在溶剂如四氢呋喃中的反应，产生反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸乙酯L。该乙酯M用还原剂如氢化二异丁基铝(DIBAL-H)在适宜溶剂如甲苯中、在-78℃还原，得到醛M，其未经纯化即可用于下一步骤。该醛与取代的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D在溶剂如1，2-二氯甲烷和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原性氨基化，得到中间体N。在酸性条件如三氟乙酸下、在适宜溶剂如THF中除去该Boc保护性基团，得到中间体(通常为盐)，其如流程图1中使用偶联试剂如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、在适宜溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，可以与羧酸偶联，得到式(Ic)化合物，其中R¹不是NR^bR^c。在R¹是NR^bR^c的情况下，上述中间体可以与异氰酸酯反应，得到相应的式(Ic)化合物。

流程图5

其中R¹是NR^bR^c以及其中R¹不是NR^bR^c的通式(Ib)化合物，它们也可以根据流程图5、通过烷基化步骤、使用安装在偶联伙伴上的足够良好的离去基团来制备。该偶联伙伴T(甲磺酸反式-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)环丁基甲酯)可以从可商得的反式-环丁烷二甲酸二甲酯O获得，使用还原剂如硼氢化钠、在溶剂如甲醇中将O还原为反式-2-羟基甲基-环丁烷甲酸甲酯P。根据本领域技术人员已知的方法和文献描述的方法(例如在Swern条件下使用草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺、在溶剂如二氯甲烷中)氧化该醇官能团，得到中间体Q，继之以已在流程图4中描述的相同步骤，即通过形成α-酰氨基烷基砜中间体的还原性BOC氨基化作用。用还原剂如硼氢化钠将乙酯S还原成醇T，将该醇转化成良好的离去基团(例如通过与甲磺酰氯在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下、在溶剂如二氯甲烷中反应而转化成甲磺酸酯T)，该离去基团在烷基化步骤中与取代的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)存在下、在回流条件下反应，得到结构N的中间体。最后两个步骤(除去Boc保护基团以及形成酰胺或脲)与已在流程图1、2和4中描述的相同。

流程图6

其中R²表示OH的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D中间体可以根据流程图6并按照还部分描述于文献(例如专利DE 25365103)中的方法制备。在碱如三乙胺存在下、用或不用催化剂如碘化钠、在溶剂例如乙腈中、使用例如80℃的温度，使用苄基溴导入苄基，得到中间体W。在回流下使用溴，可以实现在(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的酮α位导入溴。用甲醇钠处理该α溴酮X，得到6-苄基-2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷(Y)，可将其在溶剂如醚中、在氯化酸处理下水解，得到(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(Z)。在氢化条件下使用钯作催化剂、在溶剂如乙酸乙酯和甲醇中，可进行该苄基的除去，获得所需(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(中间体D)。在最后的氢化步骤中，也可以观察到酮的还原，可以形成作为副产物的二元醇化合物。

流程图7

其中R²表示氟原子的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D中间体可以根据流程图7制备。该苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮可以首先用适宜的保护基团如叔丁氧基羰基保护，在导入氟原子之后，该基团可以在本领域技术人员已知的条件(例如用酸如三氟乙酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中处理)下除去。氟的引入可如下进行：用碱在适宜的溶剂中、在无水条件(例如在DMF中的叔丁醇/叔丁醇钾)下、在氟化剂如N-氟双苯磺酰亚胺存在下、在0℃至室温的温度下处理，将在该酮α位上的相应碳脱质子化，三个步骤之后，获得芳基-(4-氟-哌啶-4-基)-甲酮或杂芳基-(4-氟-哌啶-4-基)-甲酮D。

流程图8

其中R²表示甲基或其它C_1-6-烷基的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮D中间体可以根据流程图8、用碳-碳偶联反应制备，其中Pd络合物催化代硼酸与原位获得的羧酸酐的酰化反应，该酰化反应使用与相应的N-Boc-4-甲基-4-哌啶甲酸反应的新戊酸酐并使用相应的苯基代硼酸。该叔丁氧基羰基保护基团可以在本领域技术人员已知的条件(例如用酸如三氟乙酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中处理)下除去，三个步骤之后，获得芳基-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮D。

流程图9

其中R¹是NR^bR^c的通式(Id)化合物以及其中R¹不是NR^bR^c的式(Id)化合物可以根据流程图9用化合物D苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮制备，使用碱(例如N，N-二异丙基乙胺)、在适宜的溶剂如乙腈中、在回流条件下将该苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮用4-(Boc-氨基)丁基溴烷基化。使用酸性条件(例如三氟乙酸、在溶剂如二氯甲烷中)并如已经描述的除去胺保护基团(在我们的情况中为Boc基团)之后，使用偶联剂如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中、在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，可将该胺中间体与羧酸偶联，得到式(Id)化合物，其中R¹不是NR^bR^c，或者在其它情况下与异氰酸酯偶联，得到相应的式(Id)化合物，其中R¹是NR^bR^c。

流程图10

结构AH的乙酸酰胺衍生物可以根据流程图10从化合物B开始方便地制备。反应顺序包括：在第一步骤中，在碱如Et₃N存在下、在溶剂如CH₂Cl₂中用AcCl处理化合物B，获得式AE化合物。用试剂如LiAlH₄在溶剂如CH₂Cl₂中、在0℃还原，得到式AF化合物。在文献已知的多种氧化条件中，醇AF的Swern氧化(A.Mancuso，D.Swern，Synthesis 1981，165-185)得到中间体AG。醛AG与适当取代的哌啶在还原剂如Na(AcO)₃BH存在下、在溶剂如1，2-二氯乙烷中反应，得到式AH化合物。

流程图11

其中A是取代的或未取代的噻吩基的式Ia化合物可以如流程图1所述、使用式AL的哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲酮作为中间体D来制备。式AL中间体的制备描述于流程图11。式AI的噻吩可以用碱如n-BuLi在溶剂如THF中去质子化，与4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反应，获得式AJ的醇。用试剂如TPAP/NMO或MnO₂在溶剂如CH₂Cl₂中氧化式AJ的醇，得到式AK的酮。用酸如HCl处理式AK化合物，得到式AL化合物。

流程图12

其中R等于5-氟的结构AL的化合物(流程图11)可以根据流程图12制备。该方法在于随后用碱例n-BuLi、在溶剂如THF中将噻吩双重去质子化，在第一次去质子化步骤之后与氟化剂如N-氟双苯磺酰亚胺(N-fluorodibenzenesulfonimide)反应，在第二次去质子化步骤之后与4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反应，获得式AM的醇。

所述化合物结合5-HT_2A、D₃和D₂受体的能力使用放射配体与选择性表达于HEK-293EBNA细胞中的克隆受体的结合来测定。

人D₂、人D₃和人5-HT_2A受体的膜制备

用分别编码人D₂或D₃多巴胺受体或者人5-HT_2A血清素受体的表达质粒瞬时转染HEK-293EBNA细胞。转染后48h收获细胞，用冷PBS洗涤3次，保存于-80℃待用。将片状沉淀物混悬于含有10mM EDTA的冷的50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH 7.4)中，用Polytron(Kinematica AG,Basel，瑞士)以12.000rpm匀浆20-30秒。在4℃以48.000X g离心30min后，将片状沉淀物再次混悬于含有0.1mM EDTA的冷10mM Tris-HCl缓冲溶液(pH 7.4)中，如上所述匀浆、离心。将该片状沉淀物进一步再次混悬于较小体积的含有0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲溶液(pH 7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀浆20-30秒。用Bio-Rad(Bradford)蛋白分析法(Biorad Laboratories GmbH，München，德国)、根据制造商的指示、使用γ-球蛋白作为标准，测定此匀浆物的蛋白含量。将此匀浆物分等份保存在-80℃，使用前即刻融化。

放射配体结合试验条件

将膜制品等份试样在室温融化，重新混悬于分析缓冲溶液(D₂、D₃：50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl₂，pH＝7.4；5-HT_2A：50mM Tris-HCl、10mM MgCl₂、1mMEGTA，pH＝7.4)，用Polytron以12.000rpm匀浆20-30秒，调节至最终浓度分别为约7.5μg蛋白/孔(D₂、D₃)和15μg蛋白/孔(5-HT_2A)。

使用放射性配体结合测定化合物的结合亲和力(Ki)。在200μl的总体积中，将膜与固定浓度的放射性配体(终浓度约为：对于D₂为0.7nM[³H]-螺旋哌丁苯、对于D₃为0.5nM[³H]-螺旋哌丁苯、对于5-HT_2A为1.1nM[³H]-酮舍林)和10μM-0.1nM之间的10个浓度的试验化合物在室温孵育1h。孵育结束时，用结合GF/C滤器(Packard BioScience，Zürich，瑞士；在0.1％聚乙烯亚胺(PEI)/分析缓冲溶液中预孵育1h)和Filtermate 196采集器(Packard BioScience)将反应混合物过滤到unifilter 96-孔白色培养板中，用冷的分析缓冲溶液洗涤3次。用相同组成的反应混合物在10μM未标记的螺旋哌丁苯存在下测定非特异性结合。每孔加入45μl Microscint 40(PerkinElmer，Schwerzenbach，瑞士)，将板密封，振荡20min，在经猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(Canberra Packard SA，Zürich，瑞士)上计数3min。

数据计算

将各一式两份浓度的竞争化合物的CPM值平均(y1)，然后根据方程(((y1-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合))x100)计算％特异性结合。以％特异性结合用XLfit绘图，该XLfit是一种曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法以迭代方式将数据绘图。所用单位点竞争分析方程式为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)^D)))，其中y是％特异性结合，A是最小y值，B是最大y值，C是IC₅₀，x是竞争化合物浓度的log₁₀，D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线确定IC₅₀(在放射性配体的50％特异性结合被置换时的抑制浓度)和Hill系数。使用Cheng-Prusoff方程式Ki＝(IC₅₀/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体在所述受体上的解离常数，其通过饱和等温线测定。

本发明化合物是血清素5-HT_2a和多巴胺D₃受体的选择性双重调节剂，如下文活性表所显示，该表给出了本发明化合物的某些实施例对血清素5-HT_2a、多巴胺D₃和多巴胺D₂受体的以nM计的Ki值。

活性表

实施例	9	20	22	23
					Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	6/2/106	18/5/586	15/4/149	72/5/73
实施例	29	33	25	41
					Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	32/8/450	110/65/1977	13/269/777	4/11/677
实施例	46	50	57	58
					Ki(nM)	15/2/30	29/2/288	53/21/1334	19/80/3542

D₃/5HT_2A/D₂
					实施例	61	64	70	72
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	35/64/2895	4/26/3998	97/22/2714	39/26/2133
					实施例	14	26	29	30A25
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	144/12/96	17/14/684	37/8/450	26/5/1285
					实施例	30A27	30A28	30A29	30A36
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	8/8/1117	9/5/470	207/25/1008	26/5/1285
					实施例	30A37	30A58	30A59	30A64
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	29/11/2002	30/15/2070	19/5/888	19/13/625
					实施例	34	39	40	42
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	23/6/192	2/3/1844	8/9/502	146/11/352
					实施例	42A7	63A14	65A11
Ki(nM)D₃/5HT_2A/D₂	86/26/176	44/83/8539	71/38/1447

式I化合物及其药学可接受的盐可用作药物，例如药物制剂的形式。药物制剂可以经口施用，例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，施用也可经直肠、例如栓剂形式或者经胃肠外、例如注射溶液形式进行。

式I化合物及其药学可接受的盐可以用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这类载体。软明胶胶囊剂的适宜载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液状多元醇等；然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。制备溶液或糖浆的适宜载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物水溶性盐的水性注射溶液，但是通常并不是必需的。栓剂的适宜载体例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液状多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩味剂或抗氧剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。

如前提及，含有式I化合物或其药学可接受盐以及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，制备此类药物的方法同样是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其药学可接受的盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗有价值的物质连同一种或多种治疗惰性载体制成盖仑剂型。

剂量可以在宽泛的限度内变化，当然应当符合每一特定情况的个别需求。通常，经口或胃肠外施用的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，对于所有描述的适应症，优选剂量是0.1-10mg/kg/天。体重70kg的成人日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。

提供以下实施例以进一步阐述本发明：

试验方法

实施例1

4-氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺

中间体B

反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯

步骤1.

将(4-硝基-苯基)-乙酸(50g，276mmol)加至搅拌的22.08g 50％氢氧化钠溶液在450mL去离子水中的溶液中。将该澄清黄色溶液转移到高压釜中，该高压釜装有30g(511mmol)水润湿的海绵镍(sponge nickle)催化剂。将高压釜密封，用氮吹扫，然后用氢气加压至115bar。将反应混合物搅拌并加热至125℃达48h。此时将该高压釜冷却，换气，在氮气下装入另外30g(511mmol)海绵镍催化剂。将该高压釜再次用氮气吹扫，然后加压至115bar，搅拌下将该容器加热至130℃(观察到130bar最大压力)。连续氢化5天至130℃。然后将高压釜冷却，换气，用氮气吹扫，将内容物除去，经助滤剂过滤以除去催化剂。除去溶剂之后，获得粗物质74g。该中间体未经纯化即直接用于下一步骤。MS(m/e)：158.3(M+H⁺)。

步骤2

将所得反式-(4-氨基-环己基)-乙酸(74g，476mmol)的溶液用25％HCl调节至pH5。将该混合物蒸发至干燥，在真空下干燥过夜。将残余物混悬于146mL 6.5N HCl乙醇溶液中，将0.6L乙醇加至该混合物中。回流4h之后，将该混合物冷却，过滤，在真空下将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇中，用醚处理，在冰箱中冷却过夜，得到反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(19.7g，32％，经两个步骤)，为白色固体，将其过滤，在真空下干燥。MS(m/e)：186.1(M+H⁺)。

中间体C

步骤1

反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯

向反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.28g，7mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁基酯(2，26g，10mmol)、三乙胺(0.699mL，7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.042mL，0.35mmol)。将该混合物搅拌8h，直到TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(4∶2至3∶2)纯化，得到1.2g(60％)产物，为白色固体。MS(m/e)：284.4(M-H⁺)。

步骤2

反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯

在-78℃向反式-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(1.04g，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1.2M DIBAL-H(5.1mL，6mmol)在甲苯中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌，直到0.5h后TLC显示反应完全。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：242.3(M+H⁺)。

中间体E

反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(0.850g，3.4mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(0.926g，4mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温搅拌4h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g，6mmol)，将所得溶液搅拌12小时，直到TLC显示反应完全。将该混合物过滤，浓缩至干燥，用柱色谱法在硅胶上用CH₂Cl₂-CH₂Cl₂/MeOH(1-9∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到1.4g(3.25mmol，93.2％产率)淡黄色固体。MS(m/e)：433.4(M+H⁺)。

中间体F

反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(可作为三氟乙酸盐获得)

将1.4g(3.25mmol)(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(30mL)，在0℃加入三氟乙酸(1.98mL，26mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。缓缓加入NaHCO₃直至pH9，将该混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸发溶剂，得到0.812gg(24.4mmol，75.5％)白色固体，其未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：333.2(M+H⁺)。

将4-氯苯甲酸(0.014g，0.09mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.029g，0.09mmol)和(0.06mL，0.270mmol)N-乙基二异丙基胺在室温在0.3mLDMF中搅拌0.5h，加入反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)(0.030g，0.09mmol)。将该混合物在室温搅拌搅拌12小时。将该混合物浓缩至干燥，将残余物置于甲醇中，用制备型反相HPLC、经乙腈/水洗脱纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.015g灰白色固体(0.032mmol，36％)。MS(m/e)：471.3(M+H⁺)。

根据实施例1合成所述的方法，分别从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相应的酸合成了其它衍生物。它们包括实施例1至30A63。

实施例编号	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					1	4-氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	471.0	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-氯苯甲酸	471.3
2	环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	400.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和环丙烷甲酸	401.3
					3	4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	561.7	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酸	562.3
4	四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	444.59	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和四氢-吡喃-4-甲酸	445.3

5	N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺	504.57	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(三氟甲基)苯甲酸	505.2
					6	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺	418.55	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和3-甲氧基-丙酸	419.3
7	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	521.68	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-吗啉代苯甲酸	522.5
					8	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺	518.3	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酸	519.4
9	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺	501.65	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸	502.1
					10	4-乙氧基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	480.62	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-乙氧基苯甲酸	481.4

11	四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	430.56	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和四氢-呋喃-3-甲酸	431.4
					12	4-乙酰基氨基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	493.2	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-乙酰基氨基苯甲酸	494.1
13	2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	490.62	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸	491.4
					14	2-(4-氯-苯基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺	513.1	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-氯-α，α-二甲基苯基乙酸	514.5
15	N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯甲酰胺	532.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-吡唑-1-基)-苯甲酸	533.2
					16	6-氯-2-甲基-喹啉-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	536.09	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和6-氯-2-甲基-喹啉-3-甲酸	536.2

17	5-氯-1-(3，4-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	647.02	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和5-氯-1-(3，4-二氯-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸	648.1
					18	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺	451.59	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和6-甲基烟酸	452.7
19	4-氰基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	461.58	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-氰基苯甲酸	462.2
					20	[1，8]萘啶-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	488.61	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和[1，8]萘啶-4-甲酸反式	489.2
21	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺	502.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(1H-吡唑-1-基-苯甲酸	503.1
					22	2，4-二氯-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	505.46	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和2，4-二氯苯甲酸	507.1

23	4-(4-氯-苯磺酰基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	611.18	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(4-4-(4-氯-苯磺酰基)-苯甲酸	611.8
					24	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺	520.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-三氟甲氧基-苯甲酸	521.3
25	3-乙氧基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺	432.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和3-乙氧基-丙酸	433.3
					26	3，3，3-三氟-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺	442.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和3，3，3-三氟-丙酸	443.1
27	N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰胺	552.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酸	553.2
					28	N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺	388.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和丙酸	389.3
29	环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲	442.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-	443.5

	酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺		氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和环己烷甲酸
					30	金刚烷-1-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	494.7	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和金刚烷-1-甲酸	495.4
30A1	2，2，2-三氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	450.9	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和三氟乙酸	453.0
					30A2	5-氟-1H-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	493.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和5-氟-1H-吲哚-2-甲酸	494.0
30A3	5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	559.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸	560
					30A4	5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	505.3	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸	506.0
30A5	2-环丙基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	414.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和2-环丙基酸	416
					30A6	N-反式(4-{2-[4-(4-氟	402.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己	403.0

	-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺		基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和丁酸
					30A7	噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	442.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和噻吩-2-甲酸	443.2
30A8	3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	477.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸	478.3
					30A9	2-甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	414.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和2-甲基-环丙烷甲酸	415.4
30A10	5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	520.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸	521.3
					30A11	6-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-烟酰胺	455.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和6-氟烟酸	456.2
30A12	4-甲氧基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-	472.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-甲氧基-环己烷	473.3

	酰胺		甲酸
					30A13	4-羟基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	458.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和4-羟基-环己烷甲酸	459.5
30A14	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺	432.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-甲氧基-丁酸(由酯的皂化获得)	433.5
					30A15	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺	513.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-吡啶-3-基-苯甲酸	514.1
30A16	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺	513.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-吡啶-4-基-苯甲酸	514.1
					30A17	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺	513.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-吡啶-2-基-苯甲酸	514.1
30A18	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪	534.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(4-甲基哌嗪子基)苯甲酸	535.1

	-1-基)-苯甲酰胺
					30A19	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺	522.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(4-甲基哌嗪子基)苯甲酸	523.7
30A20	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-酞嗪-1-基-苯甲酰胺	564.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-酞嗪-1-基-苯甲酸	565.0
					30A21	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺	543.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-甲氧基-4-吡啶-2-基-苯甲酸	544.0
30A22	联苯基-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	512.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-联苯基碳酸	513.5
					30A23	3-甲基-色满-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	506.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-甲基-色满-3-甲酸(如WO200386288所述制备)	507.3
30A24	2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-	523.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸	524.2

	酰胺
					30A25	6-吗啉-4-基-哒嗪-3-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	523.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和6-吗啉-4-基-哒嗪-3-甲酸	524.0
30A26	5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	523.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸	524.2
					30A27	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-苯氧基-丙酰胺	480.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-苯氧基丙酸	481.2
30A28	3-苯基-丙炔酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	460.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和苯基丙炔酸	461.2
					30A29	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺	432.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2，2-二甲基-3-羟基丙酸	433.4
30A30	2-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	539.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-氟-4-吗啉-4-基-苯甲酸(根据BiorganicalandMedicinal chemistry	540.1

			letters(2005)，15(5)，1529-1534制备)
					30A31	苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	480.57	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-氟-4-吗啉-4-基-苯甲酸	481.1
30A32	3-甲基-异噁唑-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	441.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-甲基-异噁唑-5-甲酸	442.5
					30A33	4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	533.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯甲酸	534.2
30A34	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺	535.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(吗啉代甲基)苯甲酸	536.2
					30A35	2-苯并[d]异噁唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	491.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)乙酸	492.4
30A36	N-反式(4-{2-[4-(4-氟	455.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己	456.3

	-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺		基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-甲基-5-异噁唑乙酸
					30A37	2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	510.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3，5-二甲氧基苯基乙酸	511.5
30A38	2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	494.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3，4-亚甲基二氧基苯基乙酸	495.4
					30A39	反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-异烟酰胺	467.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-甲氧基-异烟酸	468.4
30A40	4-叔丁氧基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	508.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-叔丁氧基苯甲酸	509.5
					30A41	4-二甲基氨基-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	479.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-二甲基氨基苯甲酸	480.3
30A42	4-(1，1-二氧代-6-硫	569.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己	570.4

	吗啉-4-基)-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺		基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(1，1-二氧代-4-噻嗪烷-4-基)苯甲酸
					30A43	3-氟-N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	539.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-氟-4-吗啉-4-基-苯甲酸	540.1
30A44	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺	521.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(依照Biorganic andMedicinal ChemistryLetters(2005)，15(5)，1529制备)	522.5
					30A45	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺	535.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸(依照Biorganic andMedicinal ChemistryLetters(2005)，15(5)，1529制备).	536.4
30A46	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-硫吗啉-4-基-	537.8	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-硫吗啉-4-基-苯甲酸(依照	538.4

	苯甲酰胺		Biorganic andMedicinal ChemistryLetters(2005)，15(5)，1529制备)
					30A47	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺	519.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-哌啶-1-基-苯甲酸	520.3
30A48	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺	522.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-吗啉代烟酸	523.7
					30A49	2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	494.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和1，4-苯并二噁烷-2-甲酸	495.3
30A50	(1S，4R)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	494.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和(1S，4R)-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸	495.3
					30A51	(1R，4R)-7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	496.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和(1R，4R)-7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸	497.4

30A52	4-三氟甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	510.62	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-三氟甲基-环己烷甲酸	511.5
					30A53	1-甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	456.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和1-甲基-环己烷甲酸	457.5
30A54	4-甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	456.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-甲基-环己烷甲酸	457.5
					30A55	6-羟基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	484.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和6-羟基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸	485.4
30A56	1-三氟甲基-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	456.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和1-三氟甲基-环丙烷甲酸	457.5
					30A57	3-氯-环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	449.01	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和3-氯-环丁烷甲酸	449.5
30A58	乙酸反式(4-{2-[4-(4-	432.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己	433.4

	氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基氨基甲酰基)-甲基酯		基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和乙氧基乙酸
					30A59	1-羟基-环丙烷甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	416.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和1-羟基-环丙烷甲酸	417.4
30A60	环丁烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	414.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和环丁烷甲酸	415.5
					30A61	4-羟基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	458.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-羟基-环己烷甲酸	459.4
30A62	2，2-二氟-环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	436.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2，2-二氟-环丙烷甲酸	437.2
					30A63	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺	522.4	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和2-吗啉代苯甲酸	521.6

实施例30A64

反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸甲酯

将反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)(30mg，0.082mmol)溶解于1ml二氯甲烷中。将反应物冷却至0℃。加入焦碳酸二甲基酯(10.9mg，0.082mmol)和三乙胺(8.3mg，0.082mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，直至pH8，将水相用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷/甲醇(1/0至8/2)进行色谱处理，得到所需化合物，为白色固体(24mg，69.1％)。

实施例30A65

5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

步骤1：5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

根据实施例1合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例1，中间体F)和5-溴-2-羧基吡啶制备该标题化合物，MS：m/e＝515.9/517.9(M+H⁺)。

步骤2：5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1- 基]-乙基}-环己基)-酰胺

将5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(80mg，0.15mmol)和1-甲基哌嗪(31μl，0.28mmol)溶解于2ml二噁烷中。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(9mg，0.016mmol)、碳酸铯(76mg，0.23mmol)、水(1μl，0.078mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(8mg，0.008mmol)，将反应混合物在110℃搅拌16hr。然后将反应混合物蒸发，通过快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。获得所需产物，为淡红色固体(33mg，40％)，MS：m/e＝536.0(M+H⁺)。

实施例30A66

5-吗啉-4-基-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

根据实施例30A65步骤2的一般方法，从5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺和吗啉制备该标题化合物，MS：m/e＝523.2(M+H⁺)。

实施例30A67

5-苯基-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

将5-溴-吡啶-2-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺(实施例30A66，步骤1)(80mg，0.155mmol)和苯基代硼酸(27mg，0.22mmol)在氩气下溶解于0.4ml 2M碳酸钠溶液和1.6ml 1，2-二甲氧基乙烷中。加入三苯膦(16mg，0.062mmol)和乙酸钯(II)(7mg，0.03mmol)，将该混合物在85℃搅拌16hr。将该反应混合物用水萃取，用二氯甲烷萃取2次。将有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲烷100∶0-＞90∶10梯度)。获得所需化合物，为棕色固体(36mg，45％)，MS：m/e＝514.1(M+H⁺)。

实施例31

喹啉-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

中间体B

反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯

步骤1.

将(4-硝基-苯基)-乙酸(0.005g，276mmol)加至搅拌的22.08g 50％氢氧化钠溶液在450mL去离子水中的溶液中。将该澄清黄色溶液转移到高压釜中，该高压釜装有30g(511mmol)水润湿的海绵镍催化剂。将高压釜密封，用氮吹扫，然后用氢气加压至115bar。将反应混合物搅拌并加热至125℃达48h。此时将该高压釜冷却，换气，在氮气下装入另外30g(511mmol)海绵镍催化剂。将该高压釜再次用氮气吹扫，然后加压至115bar，搅拌下将该容器加热至130℃(观察到130bar最大压力)。连续氢化5天至130℃。然后将高压釜冷却，换气，用氮气吹扫，将内容物除去，经助滤剂过滤以除去催化剂。除去溶剂之后，获得粗物质。该中间体未经纯化即直接用于下一步骤。MS(m/e)：158.3(M+H⁺)。

步骤2

中间体G

步骤1

{反式-4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯盐酸盐

将反式-(4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(3.63g，17mmol)混合物溶解于二氯甲烷(115mL)中，加入喹啉-4-羰基氯盐酸盐(4.184g，18mmol)，接着在0℃缓缓添加三乙胺(11.3mL，81mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，过滤除去所得的盐，萃取滤液。有机层用NaHCO₃和盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩，得到3.8g粗品。用庚烷/AcOEt 4∶1至AcOEt进行快速色谱之后，获得固体，将其用EtOAc和正庚烷重结晶，获得标题化合物，为粉红色固体(2.72g，42％产率)。MS(m/e)：341.3(M+H⁺)。

步骤2

反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸

将4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯盐酸盐(2.7g，8mmol)与氢氧化锂一水合物(3.33g，79mmol)在水(65mL)和THF(130mL)的混合物中反应，将该混合物在回流下加热5小时。将2/3混合物蒸发，加入HCl37％，直至pH7。然后将该混合物蒸发至干燥，加入水30mL，过滤该混悬液，获得固体，将其在甲苯中重结晶(2.2g，88.6％产率)。MS(m/e)：313.1(M+H⁺)。

中间体H

反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙基酯

将2.19g反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-乙酸(7mmol)加至1300mL二氯甲烷中。然后加入1.8mL草酰氯(21mmol)。将该混悬液加热至回流达3小时，然后将混浊的混合物在真空下浓缩。将该残余物置于500mL二氯甲烷和(1.28g，21mmol)乙硫醇钠的混悬液中，该乙硫醇钠由1.45mL乙硫醇和12.07mL丁基锂(1.6M，在甲苯中)在0℃并在二甲氧基乙烷(20mL)中在室温搅拌1h而新鲜制备。将反应混合物搅拌过夜。加入NaHCO₃，有机相用二氯甲烷萃取3次。将有机相干燥，浓缩，将残余物用庚烷/AcOEt 1∶1至AcOEt进行色谱处理，得到标题化合物，为固体(1.97g，78.9％产率)。MS(m/e)：357.3(M+H⁺)。

中间体I

喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺

将反式-{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-环己基}-硫代乙酸S-乙酯(1.87g，5mmol)溶解于丙酮/二氯甲烷(40/40mL)，将0.8g分子筛加至该混合物中，将该溶液搅拌0.5h。然后加入0.558g(1mmol)披钯活性碳10％，接着加入1.25mL(8mmol)三乙基甲硅烷。将反应物在室温搅拌1.5h，加入另外0.558g(1mmol)披钯活性碳10％和1.25mL(8mmol)三乙基甲硅烷，连续搅拌另1小时。将该混合物通过硅藻土过滤，将母液浓缩，使用庚烷/AcOEt1∶1至AcOEt色谱处理之后，获得1.1(37.1mmol，70.8％产率)最终化合物。MS(m/e)：297.3(M+H⁺)。

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(三氟乙酸盐)(0.020g，0.062mmol)溶解于1.2-二氯甲烷(0.300mL)中，加入喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺(0.020g，0.067mmol)。将甲醇(0.200mL)加至该混合物中，将其搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.024，0.11mmol)加至该澄清溶液中，在室温搅拌10小时。将该混合物浓缩至干燥，将残余物置于甲醇中，用制备型反相HPLC、用乙腈/水洗脱纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.03g白色固体(0.06mmol，99％)。MS(m/e)：488.3(M+H⁺)。

根据实施例31的合成所述方法，从喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和相应的苯基或杂芳基哌啶-4-基-甲酮(商购可得、通过本领域已知方法获得或者通过本专利所述方法获得)合成了其它衍生物。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					31	喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	487.6	喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(三氟乙酸盐)	488.3
32	喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	499.6	喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和(4-甲氧基苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐	500.3
					33	喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲酰基-4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺	485.6	喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和4-羟基-4-哌啶基苯基酮盐酸盐	486.4
34	喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯甲酰基-4-氟-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺	487.6	喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和(4-氟-哌啶-4-基)-苯基-甲酮(三氟乙酸盐)	488.4
					35	喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(3，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙	538.52	喹啉-4-甲酸反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-酰胺和(3，4-二氯-苯基)-哌	538.4

基}-环己基)-酰胺

啶-4-基-甲酮

实施例36

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

将反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(中间体F，实施例1)(0.03g，0.09mmol)混悬于二氯甲烷(0.300mL)，加入三乙胺(0.01mL，0.094mmol)，接着加入乙酰氯(0.010mL，0.094mL)，将该混合物在室温搅拌2小时，直到TLC显示反应结束。除去溶剂，加入DMF(0.8mL)，将该溶液用制备型反相HPLC、用乙腈/水(0.05％Et₃N)洗脱纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.008g灰白色固体(0.02mmol，22.2％)。MS(m/e)：375.3(M+H⁺)。

根据实施例36的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相应的酰氯合成了其它衍生物。它们包括实施例36和37。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					36	N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	374.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和乙酰氯	375.2
37	吗啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	445.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和4-吗啉基碳酰氯	446.3

实施例38

反式-1-(2.4-二氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲

将反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例1，中间体F)(0.03g，0.09mmol)混悬于乙腈(0.300mL)中，加入异氰酸2，4-二氯苯基酯(0.019g，0.1mmol)，将该混合物在室温搅拌2小时，直至TLC显示反应结束。除去溶剂，用色谱法以二氯甲烷/甲醇(1/0至9/1)洗脱将该粗品纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.001g白色固体(0.019mmol，21％)。MS(m/e)：375.3(M+H⁺)。

根据实施例38的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相应的异氰酸酯合成了其它衍生物。它们包括实施例38至41。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					38	反式-1-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲	520.4	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和异氰酸2，4-二氯苯基酯	520.5
39	反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲	520.4	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和异氰酸4-氯苯基酯	520.5
					40	反式-1-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲	486.03	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和异氰酸4-乙氧基苯基酯	486.5
41	反式-1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-对甲苯基-脲	465.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和异氰酸对甲苯基酯	466.1

实施例42

反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-1- 甲基-脲

将反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例1，中间体F)(0.05g，0.1mmol)混悬于乙腈(1mL)中，加入(4-氯-苯基)甲基氨基甲酸4-硝基-苯基酯(室温搅拌下从4-氯-N-甲基苯胺和氯甲酸4-硝基苯基酯用三乙胺在二氯甲烷中制备)(0.034g，0.1mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.2mmol)，将该混合物在75℃搅拌24小时，直至TLC显示反应结束。除去溶剂，用色谱法以二氯甲烷/甲醇(1/0至9/1)洗脱将该粗品纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.02g白色固体(0.04mmol，40％)。MS(m/e)：501.2(M+H⁺)。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					42	反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-1-甲基-脲	500.1	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和(4-氯-苯基)甲基氨基甲酸4-硝基-苯基酯	501.2

实施例42A1

2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

将反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例1，中间体F)(80mg，0.24mmol)溶解于1.5ml二氯甲烷中，加入N-乙基二异丙基胺(0.33mL，1.93mmol)。小心加入三光气(79mg，0.27mmol)，在室温将该溶液搅拌30分钟。加入二氢吲哚(32mg，0.27mmol)，在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NaHCO₃-溶液和二氯甲烷萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。获得所需化合物，为白色固体(51mg，44％)，MS：m/e＝478.2(M+H⁺)。

根据实施例42A1的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例1，中间体F)和相应的胺合成了其它衍生物。它们包括实施例42A2至42A7。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					42A2	6-三氟甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	545.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和6-(三氟甲基)二氢吲哚	546.2
42A3	1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	477.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和异吲哚	478.2
					42A4	3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	491.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和1，2，3，4-四氢异喹啉	492.1
42A5	3-苯氧基-吡咯烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	521.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和(RS)-3-苯氧基-吡咯烷	522.2
					42A6	1，1-二氧代-硫吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	493.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和(1，1-二氧代-硫吗啉-4-甲酸	494.4
42A7	反式-3-(4-{2-[4-(4-氟-	403.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己	404.4

苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲

基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和二甲胺

实施例43

N-{(反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-3-(5-甲基 -[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺

中间体K

反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-环丙烷甲酸乙酯

将2-甲酰基-环丙烷甲酸乙酯(88-90％反式异构体)(2.9g，20.4mmol)溶解于甲醇中，加入2.4g(20.49mmol)氨基甲酸叔丁酯，接着加入在水中的对甲苯亚磺酸钠(40mL)。在室温搅拌之后，加入5mL(132.5mmol)甲酸，将该混合物搅拌70分钟，直至产物沉淀。将固体过滤，用水和庚烷洗涤，在高真空下干燥，获得3.6g(44.5％产率)标题化合物(仅为反式异构体)，为白色固体。MS(m/e)：384.5(M+H⁺)。

中间体L

反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸乙酯

将硼氢化钠(2.3g，58.55mol)混悬于四氢呋喃(150mL)中，加入4mL水。分批加入(13.3g，33.46mmol)反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-环丙烷甲酸乙酯(每批0.8g)，使温度保持在18-30℃。1.5h之后，再次加入水(4mL)和0.4g(10.15mmol)硼氢化钠。将所得混合物用氯化铵2M(300mL)和100mL1M K₂CO₃淬灭，持续搅拌0.5h。分离有机层，水相用乙酸乙酯(300mL)萃取，将合并的有机层用MgSO₄干燥，在真空下浓缩至干，用柱色谱法在硅胶上用庚烷/AcOEt(9/1)纯化，获得7.5g(92.1％产率)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：244.1(M+H⁺)。

中间体M

反式-(2-甲酰基-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

在-78℃向反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸乙酯(0.320g，1.3mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入1.2M DIBAL-H在甲苯中的溶液(1.86mL，2.2mmol)。将该混合物在-78℃搅拌，直到0.5h后TLC显示反应完全。加入酒石酸钠的饱和溶液，将水用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：200.3(M+H⁺)。

中间体N

{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-氨基甲酸叔丁酯

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(0.300g，1.2mmol)、反式-(2-甲酰基-环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.294g，1.2mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温搅拌4h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.470g，2.2mmol)，将所得溶液搅拌12小时，直到TLC显示反应完全。将该混合物过滤，浓缩至干，用柱色谱法在硅胶上使用CH₂Cl₂-CH₂Cl₂/MeOH(1-9∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到0.288g(0.74mmol，60％产率)白色固体。MS(m/e)：391.3(M+H⁺)。

[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

将0.288g(0.74mmol){反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(5mL)中，在0℃加入三氟乙酸(0.757mL，6.6mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。缓缓加入NaHCO₃直至pH9，将该混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸发溶剂，得到0.308g(0.76mmol，100％)白色固体，其未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：291.2(M+H⁺)。

将3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸(0.015g，0.074mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.024g，0.074mmol)和(0.04mL，0.224mmol)N-乙基二异丙基胺在0.3mL DMF中、在室温搅拌0.5h，加入[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(0.030g，0.074mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该混合物浓缩至干，将残余物用色谱法使用二氯甲烷和甲醇(9∶1)纯化。将合并的产物级分在减压下蒸发，得到0.02g淡棕色固体(0.04mmol，56.6％)。MS(m/e)：477.0(M+H⁺)。

根据实施例43的合成所述方法，从[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(三氟乙酸盐)和各商购可得的酸合成其它酰胺衍生物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例43至45。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					43	N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺	476.5	[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸	477.0
44	2-(4-氯-苯基)-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-异丁酰胺	471.02	[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和4-氯-α，α-二甲基苯基乙酸	471.3
					45	4-氯-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-苯甲酰胺	428.9	[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和4-氯苯甲酸	429.5

实施例46

1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}- 脲

该标题化合物从[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根据实施例21所述方法合成。MS(m/e)：444.0(M+H⁺)

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					46	1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-脲	443.95	[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯	444.0

实施例47

2-(4-氯-苯基)-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}- 异丁酰胺

中间体P

反式-2-羟基甲基-环丁烷甲酸甲酯

将反式-环丁烷-1，2-甲酸二甲酯(24.6g，142.9mmol)溶解于310mL甲醇中，分5份各40分钟加入硼氢化钠(12.7g，322mmol)，保持温度为0℃。最后一次添加之后，将该混合物搅拌2小时。加入2M氯化铵水溶液(500mL)和硫酸2M(76ml)，直至pH7。将水相用150mL二氯甲烷萃取3次，将有机层用柱色谱法、使用二氯甲烷和TBME(4+1)的混合物纯化，获得15.3g标题化合物(106mmol，74％产率)，为无色液体。MS(m/e)：167.2(M+Na⁺)。

中间体Q

反式-2-甲酰基-环丁烷甲酸甲酯

在-78℃，将草酰氯(9.2mL，106.5mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入在20mL二氯甲烷中的(15.5mL，218mmol)二甲基亚砜。在-78℃搅拌15分钟之后，将反式-2-羟基甲基-环丁烷甲酸甲酯(14g，95.17mmol)加入到78mL二氯甲烷中，10分钟之后，加入三乙胺(67mL，479mmol)，将该混合物在-78℃搅拌2h。加入150mL二氯甲烷，加入200mL水，水相用200mL二氯甲烷萃取，将合并的有机相用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷/AcOEt(4+1)纯化，得到11.1g(78mmol，82％产率)标题化合物，为无色液体。MS(m/e)：165.2(M+Na⁺)。

中间体R

反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-环丁烷甲酸甲酯

根据反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-环丙烷甲酸乙酯(中间体K，实施例43)的合成，从反式-2-甲酰基-环丁烷甲酸甲酯(11.1g，73.4mmol)、氨基甲酸叔丁酯(12.4g，105.8mmol)、在水中的对甲苯亚磺酸钠(19.1g，104.6mmol)和甲酸(24mL，636.1mol)制备该标题化合物，获得29.17g(73.4mmol，84.3％产率)。MS(m/e)：384.5(M+H⁺)。

中间体S

反式-(2-羟基甲基-环丁基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

步骤1

反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丁烷甲酸甲酯

根据反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丙烷甲酸乙酯(中间体L，实施例43)的合成，从反式-2-[叔丁氧基羰基氨基-(甲苯-4-磺酰基)-甲基]-环丁烷甲酸甲酯(17.7g，44.53mmol)、硼氢化钠(3.3g，83.74mmol)制备该标题化合物，获得8.2g(33.7mmol，73.4％产率)。MS(m/e)：244.0(M+H⁺)。

步骤2

反式-(2-羟基甲基-环丁基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

在0℃向反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丁烷甲酸甲酯(4.1g，16.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(1.3g，33.6mmol)。将该混合物搅拌4h，直至TLC显示反应完全。加入氯化铵饱和溶液，在真空下除去甲醇，将水用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷-EtOAc (1∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到2.8g(16.8mmol，80％产率)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：216.3(M+H⁺)。

中间体T

甲磺酸反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丁基甲基酯

在0℃，将反式-(2-羟基甲基-环丁基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，4.6mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.585g，4.6mmol)，接着加入(1.19mL，7mmol)N，N-二异丙基乙胺。将混合物在0℃搅拌1h，加入氯化铵水溶液，将水相用200mL二氯甲烷萃取，将合并的有机相用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷/AcOEt(1/1)纯化，得到1.27g(4.4mmol，94.5％产率)标题化合物，为淡黄色液体。MS(m/e)：294.2(M+H⁺)。

中间体N

反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-氨基甲酸叔丁酯

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(0.500g，2.0mmol)、甲磺酸反式-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环丁基甲酯(0.662g，2.2mmol)和三乙胺(0.71mL，5mol)在乙腈(4mL)中的混合物在80℃搅拌12h。将该混合物浓缩至干，用10mL二氯甲烷萃取，用柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷-甲醇(9∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到0.759g(1.9mmol，91.5％产率)淡棕色固体。MS(m/e)：405.5(M+H⁺)。

[1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

根据[1-(反式-2-氨基甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(实施例43)的合成，从反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备该标题化合物。MS(m/e)：291.2(M+H⁺)。

实施例47

根据N-{(反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丙基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺(实施例43)的合成所述方法，从[1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸制备该标题化合物(m/e)：491.2(M+H⁺)。

其它酰胺衍生物从[1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺和表C所列各商购可得的酸合成。

使用制备型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例47至实施例48。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					47	N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺	490.5	[1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸	491.2
48	2-(4-氯-苯基)-N-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-异丁酰胺	485.04	[1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和4-氯-α，α-二甲基苯基乙酸	485.4

实施例49

1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}- 脲

该标题化合物从1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根据实施例38所述方法合成。MS(m/e)：458.1(M+H⁺)。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					49	1-(4-氯-苯基)-3-{反式-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基甲基]-环丁基甲基}-脲	457.9	1-(反式-2-氨基甲基-环丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯	458.1

实施例50

N-反式-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基- 丙酰胺

中间体AA

4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(1.5g，6.16mmol)混悬于乙腈(30mL)中，在0℃加入三乙胺(0.940mL，6.8mmol)、二甲基氨基吡啶(0.150g，1.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)，将该混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，加入1M HCl水溶液(20mL)，将水用乙酸乙酯(100mL)萃取，用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷-EtOAc(1∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到1.87g(6.08mmol，99％产率)白色固体。MS(m/e)：307.3(M+H⁺)。

中间体AB

4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将0.5mL DMF中的4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯加至0℃、含有0.5mL tBuOH、(0.109mg，0.651mmol)tBuOK和2mL DMF的溶液中。在0℃搅拌20min之后，分批加入N-氟双苯磺酰亚胺(0.246g，0.781mmol)。将反应物在0℃搅拌45min，在0℃加入(0.55g，0.33mmol)tBuOK，10min之后加入(0.123g，0.390mmol)N-氟双苯磺酰亚胺。每次0.5h，重复再添加两次(0.55g，0.33mmol)tBuOK和(0.123g，0.390mmol)N-氟双苯磺酰亚胺。最后一次添加1h之后，将反应物用4mL水猝灭，在真空下除去DMF。将该水用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷-EtOAc(3∶1)纯化。将产物级分浓缩，得到0.122g(0.375mmol，58％产率)黄色油。MS(m/e)：326.1(M+H⁺)。

中间体D

4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶

将4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.122g，0.375mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃加入三氟乙酸(0.258mL，3.37mmol)。缓缓加入NaHCO₃水溶液直至pH9，将该混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3次。蒸发溶剂，得到g(0.mmol，100％)白色固体，其未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：226.1(M+H⁺)。

中间体E

反式-4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

该标题化合物从4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯、根据反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体E，实施例1)的合成所述方法在1，2-二氯乙烷中使用三乙酰氧基硼氢化物制备。MS(m/e)：451.1(M+H⁺)。

中间体F

反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

该标题化合物从反式-4(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸、根据反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F，实施例1)的合成所述方法制备。MS(m/e)：351.3(M+H⁺)。

根据4-氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(实施例1)的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺和3-甲氧基-丙酸合成该标题化合物。MS(m/e)：437.0(M+H⁺)。

其它酰胺衍生物从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺和表D所列各个商购可得的酸合成。使用制备型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例50至

实施例53。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW测(M+H)+
					50	N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺	436.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和3-甲氧基-丙酸	437.0
51	4-乙氧基-N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙	498.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟	499.0

	基}-环己基)-苯甲酰胺		乙酸盐和4-乙氧基苯甲酸
					52	四氢-呋喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	448.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和四氢-呋喃-3-甲酸	449.0
53	N-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	392.4	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和乙酸	393.2

实施例54

1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲

该标题化合物从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根据实施例38所述方法合成。MS(m/e)：504.3(M⁺)。

根据实施例54的合成所述方法，其它脲衍生物从{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和各商购可得的异氰酸酯合成。使用制备型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的脲化合物，它们包括实施例54和实施例55。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					54	1-(4-氯-苯基)-3-反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲	504.0	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯	504.3
55	1-(4-乙氧基-苯基)-3-	513.6	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙	514.5

反式(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲

基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和异氰酸4-乙氧基苯基酯

实施例56

喹啉-4-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

中间体W

(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮

将(3g，12.3mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐混悬于乙腈(60mL)和三乙胺(4.29mL，31mmol)中，加入苄基溴(1.61mL，14mmol)和碘化钠(2.8g，18mol)。将该混合物在80℃搅拌过夜，冷却之后，将该混合物过滤，加入水，将水相用100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95/0.5)纯化，得到3.6g(12mmol，99％产率)标题化合物，为棕色固体。MS(m/e)：298.4(M+H⁺)。

中间体X

(1-苄基-4-溴-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮

将(1-苄基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(2g，6.73mmol)溶解于500mL氯仿中，加入溴(2.14g，13.4mmol)，将该混合物回流1h，搅拌过夜。当冷却时，将该混合物过滤，获得1.4g标题化合物，为白色固体(3.83mol，3.8mmol)。MS(m/e)：376.1(M⁺)。

中间体Y

6-苄基-2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷

将(1-苄基-4-溴-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1g，2.66mmol)溶解于甲醇(11mL)中，加入钠(0.300g，13.04mmol)，将该混合物回流2h。加入水，在真空下将甲醇浓缩，将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.644g(2mmol，75％产率)标题化合物，为黄色油，其未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：328.4(M+H⁺)。

中间体Z

(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮

将6-苄基-2-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷(0.600g，1.83mmol)溶解于醚(6mL)中，加入0.6mL HCl水溶液(37％)，将该反应混合物在室温搅拌。0.5h之后，反应完成，加入水，将产物沉淀。将该混合物过滤，使固体从乙醇/醚中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.550g，1.76mmol，96％)。MS(m/e)：314.0(M+H⁺)。

中间体D

(4-氟-苯基)-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲酮

将(0.550g，1.76mmol)(1-苄基-4-羟基-哌啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮在4mL乙酸乙酯和2mL甲醇中使用0.065g(0.61mmol)披钯碳氢化，过滤催化剂并在真空下除去溶剂之后，得到0.392g标题化合物(1.76mmol，100％产率)，为灰白色固体。MS(m/e)：314.0(M+H⁺)。

中间体E

(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

该标题化合物从((4-氟-苯基)-(4-羟基-哌啶-4-基)-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯、根据(4-{2-反式-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体E，实施例1)的合成所述方法、在1，2-二氯乙烷中使用三乙酰氧基硼氢化物制备。MS(m/e)：451.1(M+H⁺)。

中间体F

反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

该标题化合物从(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸、根据反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F，实施例1)的合成所述方法制备。MS(m/e)：351.3(M+H⁺)。

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

根据N-反式-氯-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(实施例1)的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和喹啉-4-甲酸、使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺在DMF中合成该标题化合物。MS(m/e)：504.2(M+H⁺)。

其它酰胺衍生物从{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和各商购可得的酸合成。使用制备型HPLC在反相柱材料中以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例56至实施例57。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					56	喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	503.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和喹啉-4-甲酸	504.2
57	N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己	534.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-羟基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；三	535.2

基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺

氟乙酸盐和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸

实施例57A1

反式N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

中间体D

(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮

步骤1

将N-boc-4-甲基-4-哌啶甲酸(4g，16mol)、4-溴苯代硼酸(2.7g，20mol)、新戊酸酐(4.6g，25mmol)、Pd(OAc)₂(0.111g，0.4mol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.319g，0.1mol)和(0.7mL，41mmol)水一起混合在20mL四氢呋喃中，将该混合物在60℃加热过夜。将反应混合物过滤，在真空下除去溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上使用正庚烷-EtOAc(4∶1)纯化，得到0.216g(5％)标题化合物。MS(m/e)：322.0(M+H⁺)。

(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮与三氟乙酸的复合物

该标题化合物从(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮(0.215g，0.6mmol)和三氟乙酸(1.4mL，6mmol)在5mL二氯甲烷中合成，得到0.328g黄色固体，其未经纯化即用于下一步骤。MS(m/e)：222.3(M+H⁺)。

步骤2

(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮

中间体E

反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

根据反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体E，实施例1)的合成所述方法，从(4-氟-苯基)-(4-甲基-哌啶-4-基)-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯合成该标题化合物。MS(m/e)：447.4(M+H⁺)。

中间体F

{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-甲基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮

根据{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F，实施例1)的合成所述方法，从反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成该标题化合物。MS(m/e)：347.4(M+H⁺)。

根据实施例36的合成所述方法，从{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-4-甲基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮和相应的乙酰氯合成该标题化合物。MS(m/e)：389.4(M+H⁺)。

实施例58

N-反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基- 丙酰胺

中间体E

反式-(4-{2-[4-(2，4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

根据反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体E，实施例1)的合成所述犯法，从4-(2，4-氟苯甲酰基)哌啶和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯合成该标题化合物。MS(m/e)：451.5(M+H⁺)。

中间体F

{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮与三氟乙酸的复合物

根据{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F，实施例1)的合成所述方法，从反式-(4-{2-[4-(2，4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成该标题化合物。MS(m/e)：351.5(M+H⁺)。

根据{4-氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(实施例1)的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例58，中间体F)和3-甲氧基-丙酸、使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中合成该标题化合物。MS(m/e)：437.0(M+H⁺)。

根据实施例58的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例58，中间体F)和相应的酸合成其它衍生物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例58至实施例63A18。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					58	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺	436.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和3-甲氧基-丙酸	437.0
59	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-乙氧基-苯甲酰胺	498.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-乙氧基-苯甲酸	499.2
					60	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-	536.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-	537.3

	苯甲酰胺		苯甲酸
					61	四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	448.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和四氢-呋喃-3-甲酸	449.0
62	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	392.4	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和乙酸	393.4
					63	四氢-吡喃-4-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	462.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和四氢-吡喃-4-甲酸	463.4
63A1	N反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺	406.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丙酸	407.3
					63A2	4-氯-N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	406.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丙酸和4-氯苯甲酸	407.3
63A3	环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	418.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丙酸和环丙烷甲酸	419.4
					63A4	环丁烷甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙	432.5	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲	433.3

	基}-环己基)-酰胺		酮和丙酸和环丁烷甲酸
					63A5	5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	538.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丙酸和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸	538.5
63A663A763A8	色满-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	510.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丙酸和色满-3-甲酸(注：手性分离，得到两种对映异构体)	511.5
					63A9	联苯基-4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	530.7	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和联苯基-4-甲酸	530.9
63A10	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺	540.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮2-吗啉代烟酸	541.0
					63A11	N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺	473.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和3-甲基5-异噁唑乙酸	474.6
63A12	4-三氟甲基-环己烷甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰	528.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-三氟甲基-环己	529.2

	胺		烷甲酸
					63A13	N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	539.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-吗啉代苯甲酸	540.3
63A14	N-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺	408.4	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2-羟基-乙酸	409.4
					63A15	(R)-N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺	436.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2-甲氧基-丙酰胺	437.4
63A16	2-苄氧基-N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	498.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2-苄氧基乙酸	499.3
					63A17	(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	448.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和(S)-四氢-呋喃-3-甲酸	449.4
63A18	(R)-四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	448.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和(R)-四氢-呋喃-3-甲酸	449.3

实施例64

反式-1-(4-氯-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲

该标题化合物从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例58，中间体F)和异氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根据实施例38所述方法合成。MS(m/e)：504.3(M+H⁺)。

根据实施例64的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例58，中间体F)和各商购可得的异氰酸酯合成其它脲衍生物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的脲化合物，它们包括实施例64和实施例65。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					64	1-(4-氯-苯基)-3-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-脲	504.02	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和异氰酸4-氯苯基酯	504.3
65	1-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]反式-乙基}-环己基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲	513.6	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和异氰酸4-乙氧基苯基酯	514.5

根据实施例42A1的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例58，中间体F)和相应的胺合成其它衍生物。它们包括实施例65A1至65A4。

实施

系统名

MW

起始物质

MW实测

例				(M+H)+
					65A1	4-苯基-哌嗪-1-甲酸反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	538.7	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮盐酸盐和1-苯基哌嗪	539.0
65A2	2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	495.6	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮盐酸盐和二氢吲哚	496.2
					65A4	吗啉-4-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	463.6	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮盐酸盐和吗啉	464.2
65A4	吡咯烷-1-甲酸(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	447.6	{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮盐酸盐和吡咯烷	448.3

实施例65A5

喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

该标题化合物根据实施例1、从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和喹啉-4-甲酸制备，得到白色固体。(m/e)：506.3(M+H⁺)。

其它酰胺衍生物从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和各个酸合成。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例65A5至实施例65A17。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					65A5	喹啉-4-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	505.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和喹啉-4-甲酸	506.3
65A6	四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	448.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮四氢-呋喃-3-甲酸	449.4
					65A7	环丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	418.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和环丙烷甲酸	419.3
65A8	5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	538.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸	539.5
					65A9	N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺	420.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和丁酸	421.1
65A10	2，2-二氟-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	454.3	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2，2-二氟-环丙烷甲酸	455.3
					65A11	四氢-吡喃-4-甲酸	462.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己	463.4

	(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺		基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和四氢-吡喃-4-甲酸
					65A12	2-环丙基-N-(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	432.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和2-环丙基乙酰胺	433.2
65A13	色满-3-甲酸(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	510.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和色满-3-甲酸	511.5
					65A14	4-氰基-N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	479.5	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-氰基苯甲酸	480.5
65A15	N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺	519.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-吡咯苯甲酸	520.2
					65A16	N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺	519.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-吡咯苯甲酸	520.2
65A17	N-反式(4-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	539.6	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氟-苯基)-甲酮和4-吗啉苯甲酸	540.5

实施例65A18

2-苄氧基-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 乙酰胺

步骤1

1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮

将2-氯-4-氟-1-碘苯(benzol)(5g，19mmol)溶解于THF(3mL)中，在-10℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂(2M，在THF中)，将该混合物在0℃搅拌30分钟。在-10℃加入溶解在THF(2mL)中的1-乙酰基-哌啶-4-甲酰氯(1-acetyl-isonipecotoyl chloride)(3.3g，18mmol)，将该混合物在-10℃搅拌10分钟，在0℃搅拌4h。加入水，将反应物用二氯甲烷萃取。用庚烷/EtOAc(2∶1)色谱处理，得到所需化合物，为澄清橙色液体(1.8g，33％产率)。(m/e)：284.3(M+H⁺)。

步骤2

(2-氯-4-氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

将1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮(1.8g，6.5mmol)溶解于6N HCl(17mL)中，加入水17mL。将该混合物在回流下搅拌过夜。加入二乙醚(20mL)，将反应物萃取。丢弃有机相，向该水中加入氢氧化钠水溶液(10％)，直至pH11，用二氯甲烷萃取。除去溶剂，得到1.1g，5mmol标题化合物(66％产率)。(m/e)：242.3(M+H⁺)。

中间体E和F

反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮

根据已在实施例1中描述的步骤、从(2-氯-4-氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯、接着通过用三氟乙酸处理除去Boc保护基来制备该标题化合物。(m/e)：367.4(M+H⁺)。

如实施例1所述从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、N-乙基二异丙基胺和2-苄氧基乙酸在DMF中制备该标题化合物。(m/e)：515.3(M+H⁺)。

根据实施例65A18的合成所述方法，从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和相应的酸合成其它衍生物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例65A18至实施例65A28。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)⁺
					65A18	2-苄氧基-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	515.1	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和2-苄氧基乙酸	515.3
65A19	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺	556.1	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和4-吗啉苯甲酸	556.1
					65A20	四氢-呋喃-3-甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	465.1	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和四氢-呋喃-3-甲酸	465.3
65A21	环丙烷甲酸反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	434.9	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和环丙烷甲酸	435.4
					65A22	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺	437.0	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和丁酸	437.4

65A23	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺	449.0	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和2-环丙基-乙酸	449.4
					65A24	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺	437.0	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和丙酸	437.4
65A25	四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	479.04	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和四氢-吡喃-4-甲酸	479.3
					65A26	5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	555.1	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸	555.3
65A27	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺	453.0	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和3-甲氧基-丙酸	453.2
					65A28	4-氯-N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺	505.1	反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和4-氯苯甲酸	505.4

实施例65A29

N-反式(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

如实施例36所述从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮和乙酰氯制备。MS(m/e)：409.4(M+H⁺)

实施例66

4-乙氧基-N{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯甲酰胺

中间体AC

{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯

将4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(0.5g，2.01mmol)混悬于乙腈(5mL)中，加入4-(Boc-氨基)丁基溴(0.569g，2.01mmol)和碘化钠(0.461g，3.02mmol)，将该混合物在80℃搅拌过夜。加入水，将水相用30mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95/0.5)纯化，得到0.830g(2.1mmol，100％产率)标题化合物，为棕色固体。MS(m/e)：379.2(M+H⁺)。

中间体AD

[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

根据反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F)的合成所述方法，从{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成该标题化合物。MS(m/e)：279.2(M+H⁺)。

4-乙氧基-N-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯甲酰胺

根据{4-氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(实施例1)的合成所述方法，从反式-[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和4-乙氧基苯甲酸、使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中合成该标题化合物。MS(m/e)：427.3(M+H⁺)。

根据实施例66的合成所述方法，从[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和各商购可得的酸合成其它酰胺衍生物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例66和实施例68。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW测(M+H)+
					66	4-乙氧基-N-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯甲酰胺	426.5	[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和4-乙氧基苯甲酸	427.3
67	N-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺	464.5	[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸	465.1
					68	四氢-呋喃-3-甲酸{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-酰胺	376.4	[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和四氢-呋喃-3-甲酸	377.2

实施例69

1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-脲

该标题化合物从反式-[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯、在乙腈中、根据实施例38所述方法合成。MS(m/e)：432.05(M⁺)。

根据实施例59的合成所述方法，使用各商购可得的异氰酸酯合成其它脲化合物。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的脲化合物。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					69	1-(4-氯-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-	431.9	[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲	432.5

	苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-脲		酮；三氟乙酸盐和异氰酸4-氯苯基酯
					70	1-(4-乙氧基-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-丁基}-脲	491.5	[1-(4-氨基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和异氰酸4-乙氧基苯基酯	492.4

实施例71

喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

中间体E

反式-(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

根据反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体E，实施例1)的合成所述方法，从4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)]哌啶和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯合成该标题化合物。MS(m/e)：450.1(M+H⁺)。

中间体F

反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮三氟乙酸盐

根据{1-反式-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮三氟乙酸盐(中间体F，实施例1)的合成所述方法，从反式-(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸合成该标题化合物。MS(m/e)：349.5(M+H⁺)。

根据{4-氯-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺(实施例1)的合成所述方法，从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]- 哌啶-4-基-(2-氯-苯基)-甲酮三氟乙酸盐和喹啉-4-甲酸、使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中合成该标题化合物。MS(m/e)：504.4(M+H⁺)。

其它酰胺衍生物从反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基-(2-氯- 苯基)-甲酮三氟乙酸盐和各商购可得的酸合成。使用制备型HPLC在反相柱材料上以由乙腈/水(0.05％Et₃N)形成的梯度洗脱进行纯化。蒸发产物级分，得到各自的酰胺化合物，它们包括实施例71至实施例72。

实施例	系统名	MW	起始物质	MW实测(M+H)+
					71	喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	504.07	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和喹啉-4-甲酸	504.4
72	N-反式(4-{2-[4-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺	390.9	反式-{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮；三氟乙酸盐和乙酸	391.3

实施例73

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基 -苯甲酰胺

步骤1

1-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮

将1-乙酰基-哌啶-4-甲酰氯(8g，42mmol)溶解于二氯苯中，分批加入氯化铝(11.2g，894mmol)。反应物配合之后，将该混合物在90℃回流4h。向该混合物中加入冰/水，用二氯甲烷萃取。从庚烷至EtOAc经色谱处理之后，获得产物，为黄色油(6.3g，50％)。MS(m/e)：300.2(M+H⁺)

步骤2

(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮

乙酰基保护基的除去如实施例65A18所述在6NHCl中回流来完成。MS(m/e)：258.0(M+H⁺)。

中间体E

反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

该标题化合物如实施例1所述从(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备。(m/e)：483.4(M+H⁺)。

中间体F

反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮

该标题化合物如实施例1所述从反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。(m/e)：383.3(M+H⁺)。

该标题化合物如实施例1所述从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮和4-吗啉代苯甲酸、使用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和N-乙基二异丙基胺在DMF中制备。(m/e)：572.3(M+H⁺)

实施例74

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

如实施例36所述从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮和乙酰氯制备。MS(m/e)：425.3(M+H⁺)。

实施例75

N-反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺 1-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮

该标题化合物根据实施例65A18所述从2，5-二氯-1-碘苯、异丙基氯化镁-氯化锂(2M，在THF中)和1-乙酰基-哌啶-4-甲酰氯制备。(m/e)：301.1(M+H⁺)。

(2，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮

乙酰基保护基的除去如实施例65A18所述在6N HCl中回流来完成。MS(m/e)：258.1(M+H⁺)

中间体E

反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

该标题化合物如实施例1所述从(2，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备。(m/e)：483.5(M+H⁺)。

中间体F

反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2，5-二氯-苯基)-甲酮

该标题化合物如实施例1所述从反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。(m/e)：383.0(M+H⁺)。

N-反式(4-{2-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

实施例76

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

如实施例36所述从反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮(如实施例65A18所述反式{1-[2-(4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮制备)和乙酰氯制备。MS(m/e)：389.1(M+H⁺)。

还原氨基化的一般方法A.1

将胺盐酸盐(1.0当量)和醛(1.1当量)在l，2-二氯乙烷(ca.0.2M)中的混合物在室温搅拌过夜。加入Na(AcO)₃BH(1.5当量)，通过TLC和MS监测反应。完毕之后，加入饱和NHCO₃水溶液，将产物用CH₂Cl₂萃取。干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)之后，蒸发溶剂，产物通过快速色谱法纯化。

还原氨基化的一般方法A.2

将胺盐酸盐(1.0当量)、醛(1.1当量)和AcOH(2.0当量)在1，2-二氯乙烷(ca.0.2M)中的混合物在室温搅拌过夜。加入Na(AcO)₃BH(1.5当量)，通过TLC和MS监测反应。完毕之后，加入饱和NHCO₃水溶液，将产物用CH₂Cl₂萃取。干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)之后，蒸发溶剂，产物通过快速色谱法纯化。

Boc解离的一般方法B.1

将Boc保护的胺(1.0当量)、MeOH(10当量)和4.6M HCl在EtOAc(15当量)中的混合物搅拌，直至通过TLC和MS监测不到起始物质。过滤收集固体产物，在HV下干燥。

Boc解离的一般方法B.2

向Boc保护的胺(1.0当量)在CH₂Cl₂(ca.0.2M)中的混合物中加入HCl在Et₂O中的饱和溶液(1/2体积的CH₂Cl₂)。将该混合物搅拌，直至通过TLC和MS监测不到起始物质。添加Et₂O将产物沉淀，过滤收集，用更多的Et₂O洗涤，在HV下干燥。

酰胺形成的一般方法C

向N₂下的搅拌的酸(1.1当量)在DMF中的溶液(ca.0.1M)中加入TBTU(1.1当量)和Et₃N(3.1当量)。在室温搅拌1h之后，加入胺盐酸盐(1.0当量)。持续搅拌，通过TLC和MS监测反应。完毕之后，加入饱和NHCO₃水溶液，将产物用3份EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)之后，蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化。

一般方法D

在惰性气氛和-78℃，将1.6M n-BuLi(1.1当量)在Hex中的溶液分批加至噻吩(1.1当量)在THF中的溶液(0.1M)中。在-78℃搅拌2h之后，加入溶解在少量THF中的4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)。在-78℃持续搅拌2.5h，然后使反应混合物温热至室温，倾入到EtOAc中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。水层用更多EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)，蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化。

醇类至酮类的MnO ₂ 氧化的一般方法E.1

将MnO₂(20当量)加至醇(1.0当量)在CH₂Cl₂中的溶液(0.1M)中。将所得混合物在30℃搅拌过夜。用Dicalite过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速色谱法纯化。

醇类至酮类的TPAP氧化的一般方法E.2

将醇(1.0当量)溶解于CH₂Cl₂(0.25M)中，加入粉末化

分子筛(500mg/mmol)，加入NMO，接着加入过镣酸四丙基铵(0.05当量)。将该反应混合物在室温搅拌，通过TLC监测。完毕之后，用CH₂Cl₂稀释混合物，然后用1M Na₂SO₃水溶液、盐水、最后用1M CuSO₄水溶液洗涤。干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)，蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速色谱法纯化。

实施例77

N-{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺

步骤1

{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯

从4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(200mg)和[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，235mg)、经由方法A.2制备。产量：181mg(49％)。灰白色固体。MS(m/z)：415.3([M+H⁺)。

步骤2

{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯基-甲酮二盐酸盐

从{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(172mg)、经由方法B.1制备。产量：148mg(92％)。白色固体。MS(m/z)：315.1([M+H]⁺)。

步骤3

N-{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺

从{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-苯基-甲酮二盐酸盐(138mg)和乙酸(23mg)、经由方法C制备。产量：85mg(66％)。白色固体。357.3([M+H]⁺)。

实施例78

N-(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺

步骤1

(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

从(4-氯苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(100mg)和[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，102mg)、经由方法A.1制备。产量：128mg(74％)。淡黄色固体。MS(m/z)：449.3([M+H]⁺)。

步骤2

{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氯-苯基)-甲酮二盐酸盐

从(4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯、经由方法B.2制备。产量：100mg(84％)。白色固体。MS(m/z)：349.3([M+H]⁺)。

步骤3

从{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氯-苯基)-甲酮二盐酸盐(100mg)和4-吗啉-4-基-苯甲酸制备。产量：56mg(40％)。MS(m/z)：538.5([M+H]⁺)。

实施例79和80

类似于实施例78制备实施例79和80：

实施例

系统名

MW

起始物质

MW实测(M+H)+

79	四氢-吡喃-4-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	461.05	开始于{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氯-苯基)-甲酮二盐酸盐和四氢-吡喃-4-甲酸	461.5
					80	(R,S)-色满-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺	509.09	开始于{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氯-苯基)-甲酮二盐酸盐和(R，S)-3-色满甲酸	509.3

中间体AG

N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺

AE(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯

将(反式-4-氨基-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(10.0g，45mmol，中间体B)溶解于CH₂Cl₂(150mL)中，加入Et₃N和AcCl(3.89g，50mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用H₂O和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)之后，蒸发溶剂，得到8.42g(82％，37mmol)白色固体。MS(m/z)：228.3([M+H⁺)。

AFN-[反式-4-(2-羟基-乙基)-环己基]-乙酰胺

将LiAlH₄(2.10g，55mmol)和THF(150mL)置于干燥球形瓶中。将此混合物冷却至0℃之后，滴加(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-乙酸乙酯(8.42g，37mmol)在少量THF中的溶液。将反应物搅拌1h，然后小心用H₂O(5.6mL)、1N NaOH(3×5.6mL)和更多H₂O(5.6mL)中和。将所得混合物搅拌过夜，然后滤出固体。蒸发溶剂，在高真空下干燥，得到5.25g(76％，28mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：186.4([M+H⁺)。

AG N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺

在-78℃将在CH₂Cl₂(20mL)中的DMSO(3.68g，47mmol)加至草酰氯(2.9g，23mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的搅拌的溶液中。在-78℃搅拌1h之后，加入N-[反式-4-(2-羟基-乙基)-环己基]-乙酰胺(2.18g，12mmol)在CH₂Cl₂(80mL)中的溶液，2h之后加入Et₃N(7.14g，71mmol)。使该混合物达到室温，然后用H₂O稀释，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂，得到粗产物。色谱处理(CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，得到1.75g(81％，9.5mmol)淡棕色固体。MS(m/z)：184.3([M+H]⁺)。

实施例81

N-(反式-4-{2-[4-(噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

步骤1

4-(羟基-噻吩-2-基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从噻吩(130mg)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)、经由方法D制备。产量：167mg(40％)。黄色油。MS(m/z）：298.1([M+H]⁺)。

步骤2

4-(噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从4-(羟基-噻吩-2-基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg)、经由方法E.1制备。产量：117mg(93％)。黄色油。MS(m/z)：296.2([M+H]⁺)。

步骤3

哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲酮盐酸盐

从4-(噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg)、经由方法B.2制备。产量：74mg(82％)。黄色固体。MS(m/z)：196.0([M+H]⁺)。

步骤4

N-(反式-4-{2-[4-(噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

从哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲酮盐酸盐(74mg)和N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺(64mg，中间体AG)制备。产量：75mg(65％)。淡黄色固体。MS(m/z)：363.4([M+H]⁺)。

实施例82

(R，S)-色满-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

步骤1

4-[(3-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从3-氯噻吩612mg)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g)、经由方法D制备。产量：420mg(27％)。黄色固体。MS(m/z)：332.2([M+H]⁺)。

步骤2

4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从4-[(3-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg)、经由方法E.2制备。产量：255mg(61％)。淡黄色油。MS(m/z)：330.2([M+H]⁺)。

步骤3

(3-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

从4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(255mg)、经由方法B.2制备。产量：178mg(86％)。白色固体。MS(m/z)：230.4([M+H]⁺)。

步骤4

(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

从(3-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(100mg)和[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，91mg)、经由方法A.1制备。产量：85mg(50％)。白色泡沫状物。MS(m/z)：455.3([M+H]⁺)。

步骤5

{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(3-氯-噻吩-2-基)-甲酮二盐酸盐

从(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg)、经由方法B.2制备。产量：60mg(75％)。白色固体。MS(m/z)：355.3([M+H]⁺)。

步骤6

(R.S)-色满-3-甲酸(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺

从{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(3-氯-噻吩-2-基)-甲酮二盐酸盐(30mg)和(R，S)-色满甲酸、经由方法C制备。产量：1mg(2.7％)。白色固体。MS(m/z)：515.3([M+H]⁺)。

实施例83

N-(反式-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

从(3-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(78mg)和N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺(54mg，中间体AG)、经由方法A.1制备。产量：52mg(45％)。白色固体。MS(m/z)：397.1([M+H]⁺)。

实施例84

N-(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

步骤1

4-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从2-氯噻吩(183mg)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)、经由方法D制备。产量：180mg(38％)。棕色油。MS(m/z)：332.1([M+H]⁺)。

步骤2

4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从4-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg)、经由方法E.1制备。产量：18mg(90％)。黄色油。MS(m/z)：330.2([M+H]⁺)。

步骤3

(5-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

从4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg)、经由方法B.2制备。产量：10mg(100％)。白色固体。MS(m/z)：230.3([M+H]⁺)。

步骤4

从(5-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(10mg)和N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺(7mg，中间体AG)、经由方法A.1制备。产量：9mg(59％)。白色固体。MS(m/z)：397.4([M+H]⁺)。

实施例85

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1- 基]-乙基}-环己基)-酰胺

步骤1

(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

从(5-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(585mg)和[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体C，530mg)、经由方法A.2制备。产量：513mg(51％)。淡黄色固体。MS(m/z)：455.2([M+H]⁺)。

步骤2

{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(5-氯-噻吩-2-基)-甲酮二盐酸盐

从(反式-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.14g)、经由方法B.1制备。产量：970mg(91％)。淡灰色固体。MS(m/z)：355.1([M+H]⁺)。

步骤3

从{1-[2-(反式-4-氨基-环己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(5-氯-噻吩-2-基)-甲酮二盐酸盐(100mg)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(45mg)、经由方法C制备。产量：62mg(52％)。灰白色固体。MS(m/z)：503.2([M+H]⁺)。

实施例86

N-(反式-4-{2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺

步骤1

4-[(5-氟-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氩气下将1.6M n-BuLi在Hex中的溶液(3.71mL，5.9mmol)加至冷却的(-78℃)噻吩(500mg，5.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在-78℃搅拌30min之后，加入N-氟双苯磺酰亚胺(1.87g，5.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃连续搅拌10min，然后经15min缓缓升温至0℃。形成固体沉淀。将该混合物冷却至-78℃，加入1.6M n-BuLi在Hex中的溶液(3.71mL，0.59mL)，然后将其搅拌10min，然后添加在THF(5mL)中的4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(836mg，3.9mmol)。在-78℃搅拌30min之后，将该溶液缓缓温热至室温。加入饱和NH₄Cl水溶液(5mL)，将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)之后，蒸发溶剂，将粗产物通过色谱(氨基修饰的硅胶，庚烷至EtOAc)纯化，得到971mg(79％)棕色油。MS(m/z)：316.1([M+H]⁺)。

步骤2

4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

从4-[(5-氟-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(968mg)、经由方法E.2制备。将MeCN(0.6mL)加至反应混合物中。产量：577mg(60％)。淡棕色胶状物。MS(m/z)：336.4([M+Na]⁺)。

步骤3

(5-氟-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐

从4-(5-氟-噻吩-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg)、经由方法B.1制备。产量：20mg(49％)。灰白色固体。MS(m/z)：214.1([M+H]⁺)。

步骤4

从(5-氟-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐(17mg)和N-[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺(20mg，中间体AG)、经由方法A.2制备。产量：19mg(73％)。白色固体。MS(m/z)：381.3([M+H]⁺)。

实施例A

含有以下组分的薄膜包衣片可以以常规方式制备：

组分	每片
			片芯：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
水合乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚维酮K30	12.5mg	15.0mg
羟乙酸淀粉钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(片芯重量)	120.0mg	350.0mg
			薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石粉	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄色)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg

将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将该颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，压缩，分别得到120或350mg片芯。将该片芯用上述薄膜衣的水溶液/混悬液涂层。

实施例B

含有以下组分的胶囊剂可以以常规方式制备：

组分每粒胶囊

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石粉 5.0mg

将各组分过筛，混合，填充到2号胶囊中。

实施例C

注射溶液可具有以下组分：

式(I)化合物 3.0mg

明胶 150.0mg

苯酚 4.7mg

碳酸钠获得最终pH为7

注射溶液用水加至1.0ml

实施例D

含有以下组分的软明胶胶囊可以以常规方式制备：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

甘油85％ 32.0mg

Karion83 8.0mg(干物质)

二氧化钛 0.4mg

黄色氧化铁 1.1mg

将活性成分溶解于其它组分的热熔化物中，将该混合物填充到适合大小的软胶囊中。将填充的软胶囊根据常规方法处理。

实施例E

含有以下组分的小药囊(Sachets)可以以常规方式制备：

式(I)化合物 50.0mg

乳糖，细粉 1015.0mg

微晶纤维素(AVICELPH102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

芳香添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将该颗粒与硬脂酸镁和芳香添加剂混合，填充到小药囊中。

Claims

1.式(Ia)化合物：

其中：

A是任选被1至5个选自下组的取代基取代的芳基：氰基、卤代；

R¹是被芳基取代的C_2-6-炔基或C_2-6-链烯基，

或者是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

C_1-6-烷基，

C_1-6-卤代烷基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

或者是C_1-6-烷氧基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，

或者是4至10元杂环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，

或者是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是H、C_1-6-烷基或任选被一个或多个R^a取代的芳基，

其中R^a选自：

卤代，

氰基，

羟基，

卤代苯磺酰基，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

4至10元杂环烷基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基；

R²是H、OH、C_1-6-烷基或卤代；

其中所述芳基是苯基，

以及其药学可接受的盐。

2.根据权利要求1的式(Ia)化合物，其中：

A是任选被1至5个卤代取代的芳基；

R¹是C_1-6-烷基，其任选被1至5个卤代、C_1-6-烷氧基或任选被卤代取代的芳基取代，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，

或者是5至10元杂环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基，

或者是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基，且其中R^c是任选被一个或多个R^a取代的芳基，

其中R^a选自：

卤代，

氰基，

卤代苯磺酰基，

C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

5至6元杂环烷基，和

任选被C_1-6-烷基取代的5至6元杂芳基；

R²是H、OH或卤代；

以及其药学可接受的盐。

3.权利要求1的式(Ia)化合物，其中：

A是任选被1至5个选自卤代的取代基取代的芳基；

R¹是被芳基取代的C_2-6-炔基，

或者是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基，

或者是C_1-6-烷氧基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基，且R^a选自1、2、3个羟基，

或者是4至10元杂环烷基，

或者是任选被一个或多个R^a取代的芳基，且R^a选自：

氰基，

卤代，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，

卤代苯磺酰基，

5至6元杂环烷基，

R²是H、OH或卤代；

以及其药学可接受的盐。

4.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的5至10元杂芳基。

5.式(Ia)化合物，其选自下组：

3-甲基-异唑-5-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

2，3-二氢-苯并[1，4]二

烯-2-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；

6.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是-NR^bR^c，其中R^b是H或C_1-6-烷基且其中R^c是H、C_1-6-烷基或任选被一个或多个R^a取代的芳基。

7.式(Ia)化合物，其选自下组：

反式1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己)-3-对甲苯基-脲；

8.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的芳基。

9.式(Ia)化合物，其选自下组：

4-(3，5-二甲基-异

唑-4-基甲氧基)-N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；

N-反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基）-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-苯甲酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯甲酰胺；

10.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是任选被一个或多个R^a取代的C_3-10-环烷基。

11.式(Ia)化合物，其选自下组：

金刚烷-1-甲酸反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基-酰胺；

12.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是5至10元杂环烷基。

13.式(Ia)化合物，其选自下组：

吗啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)- 酰胺；

14.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是任选被1至5个选自下组的取代基取代的C_1-6-烷基：

卤代，

羟基，

C_1-6-烷基，

-CO(O)-C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

任选被卤代或C_1-6-烷氧基取代的芳基，

任选被C_1-6-烷基取代的5至10元杂芳基，和

苯氧基。

15.式(Ia)化合物，其选自下组：

2-苯并[d]异

唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰胺；

N反式-(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；

N-反式(4-{2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异

唑-5-基)-乙酰胺；

N-{反式-4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；

16.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是C_1-6-烷氧基。

17.式(Ia)化合物，其选自下组：

18.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中R¹是C_2-6-炔基或者被芳基取代的C_2-6-炔基。

19.式(Ia)化合物，其是3-苯基-丙炔酸(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺。

20.药物，其含有一种或多种如权利要求1至19任意一项所述的化合物和药学可接受的赋形剂，用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆缺损以及精神病。

21.根据权利要求20的药物，用于治疗和/或预防精神分裂症、情感分裂性障碍、双相性障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、偏执狂和妄想。

22.根据权利要求1至19任一项的化合物及其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆缺损以及精神病。

23.根据权利要求22的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防精神分裂症、情感分裂性障碍、双相性障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、偏执狂和妄想。