RU2729626C2 - Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли - Google Patents
Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2729626C2 RU2729626C2 RU2018123738A RU2018123738A RU2729626C2 RU 2729626 C2 RU2729626 C2 RU 2729626C2 RU 2018123738 A RU2018123738 A RU 2018123738A RU 2018123738 A RU2018123738 A RU 2018123738A RU 2729626 C2 RU2729626 C2 RU 2729626C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboprost
- formula
- epimers
- silica gel
- chromatography
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N carboprost Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960003395 carboprost Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N [Mg]CBr Chemical compound [Mg]CBr TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 12
- -1 p-phenylbenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims 1
- RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M methylmagnesium chloride Chemical compound C[Mg]Cl RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QQCOAAFKJZXJFP-XAYIDPIISA-N 15-methyl-15R-PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC QQCOAAFKJZXJFP-XAYIDPIISA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRRGNOFUBFINSX-NVXWUHKLSA-N (1s,2r)-2-(dibutylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BRRGNOFUBFINSX-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 3
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BRRGNOFUBFINSX-RDJZCZTQSA-N (1r,2s)-2-(dibutylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CCCCN(CCCC)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BRRGNOFUBFINSX-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- BCFJVZGZDXPFBN-XMMPIXPASA-N (2r)-1,1,2-triphenyl-2-piperidin-1-ylethanol Chemical compound N1([C@@H](C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 BCFJVZGZDXPFBN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- BCFJVZGZDXPFBN-DEOSSOPVSA-N (2s)-1,1,2-triphenyl-2-piperidin-1-ylethanol Chemical compound N1([C@H](C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 BCFJVZGZDXPFBN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- DLJKPYFALUEJCK-KKIXJVLHSA-N 15-methyl-15R-PGF2alpha Chemical compound CCCCC[C@@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O DLJKPYFALUEJCK-KKIXJVLHSA-N 0.000 description 2
- UMMADZJLZAPZAW-XOWPVRJPSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-3-methyloct-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O UMMADZJLZAPZAW-XOWPVRJPSA-N 0.000 description 2
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical group CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEVUQXKWHTETG-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]furan-2,5-diol Chemical compound OC1=CC2=CC(O)OC2=C1 VSEVUQXKWHTETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- OWVIRVJQDVCGQX-NSOVKSMOSA-N [(4s,5s)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@@H]1[C@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical class [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- KVVHJCZXSZVOLS-FEUJQKBYSA-N 1-(3-hydroxy-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-n-[(1s,2s)-2-[(3-hydroxy-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methylsulfonylamino]cyclohexyl]methanesulfonamide Chemical compound C([C@@H]1NS(=O)(=O)CC23CCC(CC3O)C2(C)C)CCC[C@@H]1NS(=O)(=O)CC1(C2(C)C)C(O)CC2CC1 KVVHJCZXSZVOLS-FEUJQKBYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N [(4r,5r)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H]1[C@@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-L benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960005296 carboprost tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- WGFZASSLNBYRBE-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[2-[2-[2-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]phenoxy]ethoxy]phenyl]phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1P(O)(=O)OCC WGFZASSLNBYRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/265—Adsorption chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
- B01D15/426—Specific type of solvent
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/10—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate
- B01J20/103—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate comprising silica
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C7/00—Purification; Separation; Use of additives
- C07C7/12—Purification; Separation; Use of additives by adsorption, i.e. purification or separation of hydrocarbons with the aid of solids, e.g. with ion-exchangers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения карбопроста формулы I и его трометаминовой соли формулы Ia посредством селективного алкилирования енона общей формулы II, где R обозначает защитную группу, посредством восстановления полученного в результате енола общей формулы III, где значение R определено выше, посредством удаления R-защитной группы полученного в результате лактола общей формулы IV, посредством осуществления реакции эпимеров формулы V лактола в ходе реакции Виттига, с получением эпимеров формулы VI карбопроста, посредством преобразования эпимеров карбопроста в их сложный метиловый эфир, посредством хроматографического разделения эпимеров формулы VII сложного метилового эфира, посредством гидролиза эпимера формулы VIII, и, если необходимо, посредством получения трометаминовой соли карбопроста, предусматривающий, что селективное алкилирование осуществляют в присутствии хирального вспомогательного средства в апротонном органическом растворителе с реактивом Гриньяра, хроматографию осуществляют посредством гравитационной хроматографии на силикагеле, трометаминовую соль получают путем применения твердого трометаминового основания, элюент, применяемый для гравитационной хроматографии на силикагеле, содержит основание или в ходе гравитационной хроматографии на силикагеле применяют слабоосновный силикагель. 16 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения является новый способ получения карбопроста формулы I,
и трометамина карбопроста формулы Ia,
Трометамин карбопроста является оригинальным продуктом Upjohn. Показания к применению: разрешение при беременности и остановка кровотечения после родоразрешения (послеродового кровотечения).
Впервые синтез трометамина карбопроста в экономически эффективном и промышленном масштабах был описан химиками из Upjohn (J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865-5876, 1974).
15-метиловый заместитель получали из бензоил-енона с триметилалюминием или с бромметилмагнием (фигура 1).
Соотношение 15-метиловых эпимеров составляло 1:1 в обоих случаях. Эпимеры невозможно было разделить с помощью способа TLC.
На следующем этапе лактонную группу восстанавливали с помощью гидрида диизобутилалюминия. Восстановление лактона проводили из эпимеров лактона, несущих R = бензоил- или триметилсилил- защитную группу, или R = атом H (фигура 2).
Верхнюю цепь получали с помощью реакции Виттига из всех трех эпимеров лактона (фигура 3). Защитную группу удаляли во время процедуры обработки и в каждом случае получали (R,S) эпимеры карбопроста. Из бромида карбоксибутилфосфония (CBFBr) фосфоран выделяли с помощью реактива NaH/DMSO.
Смесь (R, S) эпимеров карбопроста эстерифицировали с помощью диазометана и (R,S) эпимеры сложного эфира подвергали хроматографии с использованием смеси дихлорметан:ацетон для элюирования с получением сложного метилового эфира карбопроста (фигура 4).
В соответствии с описанием к патенту IN 185790 A1, восстановление оксогруппы PGE-производного с K- или L-селектридом приводит к образованию PGF-производного, которое является значимым промежуточным соединением в синтезе сложного метилового эфира карбопроста.
В описании к патенту IN 185790 A1 описано получение сложного метилового эфира карбопроста, начиная с PGE-производного. В результате селективной каталитической гидрогенизации получают соответствующее PGE2-производное, которое после восстановления оксогруппы приводит в результате к образованию защищенного PGF2a-производного. На последнем этапе силильные защитные группы удаляют с получением сложного метилового эфира карбопроста.
В описании к международной патентной заявке WO 2008/081191 карбопрост получают в соответствии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865-5876, 1974 (фигура 5).
Главные преимущества указанного выше способа получения сложного метилового эфира карбопроста заключаются в следующем.
Реакция Гриньяра
Енон был защищен с помощью триметилсилильной защитной группы,
вместо бромметилмагния использовали более экономически выгодный хлорметилмагний,
количество реактива снижалось с 16 молярных эквивалентов до 5 молярных эквивалентов,
применяемым растворителем был толуол или изомеры ксилена, вместо THF.
В качестве результата этих изменений, соотношение эпимеров лактона возросло от 60:40 до 70:30 в сторону необходимого эпимера.
Восстановление лактона
Количество DIBAL-H было снижено с 4,6-5,4 молярных эквивалентов до 3,5 молярных эквивалентов.
Реакция Виттига
В ходе реакции Виттига растворитель (диметилсульфоксид) не меняли, но для высвобождения фосфорана из бромида карбоксибутилтрифенилфосфония (CBFBr) вместо основания NaH применяли менее воспламеняющийся и более простой в обращении NaNH2.
Температуру в ходе реакции Виттига снижали с 20°C до (-)-25-10°C, что приводило в результате к снижению количества нежелательного транс-эпимера с 6-8% до 3%.
Триэтилсилильные (TES) защитные группы расщеплялись при рабочих условиях реакции Виттига, что являлось дополнительным преимуществом использования TES-защитной группы.
Эстерификация
Вместо менее масштабируемого способа с диазометаном, эпимеры карбопроста эстерифицировали с использованием диметилсульфата или йодистого метила в ацетоне в присутствии карбоната калия.
Вследствие этих изменений выход эпимеров сложного метилового эфира карбопроста, начиная с защищенного енона, увеличивался с 55% до 75%.
Хроматография
Для разделения эпимеров сложного метилового эфира карбопроста применяли способы препаративной HPLC с нормальной и обращенной фазами.
Препаративная HPLC с нормальной фазой: наполнитель: Chiralpak AD;
элюент: смеси гептана или гексана и спиртов. Наилучшую степень разделения достигали с использованием смесей гептан:этанол или гептан:изопропанол.
Препаративная HPLC с обращенной фазой:
наполнитель: Inertsil Prep ODS, элюент: метанол:вода:ацетонитрил, или
наполнитель: YMC C8, элюент: метанол:вода:ацетонитрил.
Было предложено два альтернативных способа синтеза.
В первом способе эпимеры лактона разделяли с помощью способа препаративной HPLC и сложные метиловые эфиры карбопроста получали, начиная с чистых R и S эпимеров. Не наблюдали эпимеризацию в ходе способа, но было отмечено, что препаративное разделение эпимеров является более подходящим на уровне сложного метилового эфира.
Согласно второму способу нижнюю цепь получали начиная с кетона с более короткой цепью с использованием бромпентилмагния (фигура 6).
Соотношение эпимеров лактона в данном способе составляло 50:50%, следовательно, данный способ исключали.
В описании к международной патентной заявке WO 2011/008756 A1 описан общий способ синтеза простагландинов путем осуществления метатезиса, сопряженного с замыканием кольца (метатезис с замыканием кольца, реакция RCM).
В случае с карбопростом, начиная с соответствующего промежуточного соединения и используя катализатор Граббса, получали 1-9-лактон, который после удаления защитных групп и открытия лактонного кольца давал сложный метиловый эфир карбопроста (фигура 7).
Преимуществом способа является то, что ключевое промежуточное соединение получают из оптически чистых материалов, следовательно, полученный в результате метиловый сложный эфир карбопроста не содержит R-эпимера.
Недостатки заключаются в том, что в ходе способа проводят трудномасштабируемые реакции, и в них применяют химически чувствительные реактивы.
В описании к патенту US 2013/190404 опубликованы результаты рентгенографии и данные DSC для трометамина карбопроста. В нем описана кристаллизация: карбопрост растворяли в растворителе (ацетонитриле, ацетоне, эфире или C1-4спирте). К раствору по каплям добавляли водный раствор трометамина. Кристаллы собирали. Трометамин карбопроста растворяли в воде и после добавления ацетона кристаллы собирали снова.
В описании к патенту CN 102816099 A раскрыто получение трометамина карбопроста с высокой степенью чистоты.
Очистку неочищенного сложного эфира карбопроста проводили на очень дорогостоящих неподвижных фазах, предпочтительно при размере частиц, составляющем 5-10 мкм, нормальной фазе, цианосвязанном или аминосвязанном или сферическом силикагеле. Применение таких видов силикагеля предусматривало препаративную жидкостную хроматографию высокого давления. Эта технология высокого давления является времязатратной и требующей затрат средств, требует дорогостоящего оборудования, непроницаемого под давлением, элюентов с высокой степенью чистоты и перечисленных дорогостоящих неподвижных фаз.
Чистота согласно HPLC ≥ 99,5%, 15-эпи-эпимер ≤ 0,5%, 5,6-транс-изомер ≤ 0,5%.
Эфир с высокой степенью чистоты гидролизуют и из кислоты получают трометаминовую соль.
Целью авторов настоящего изобретения является разработка способа получения трометаминовой соли карбопроста, где количество трудноудаляемой примеси 15-(R)-изомера (15-эпи-карбопроста, ((R)-III)) не превышает 0,5%.
Соответственно, объектом настоящего изобретения является способ получения карбопроста формулы I,
и
его трометаминовой соли формулы Ia, предусматривающий, что
енон общей формулы II,
где R обозначает атом водорода или защитную группу, селективно подвергают алкилированию,
при этом полученный в результате енол общей формулы III,
где R имеет значение, определенное выше, восстанавливают,
при этом R-защитную группу полученного в результате лактола общей формулы IV,
удаляют
из полученных таким образом эпимеров формулы V лактола,
эпимеры формулы VI карбопроста получают с помощью реакции Виттига,
эпимеры карбопроста превращают в сложный метиловый эфир, эпимеры формулы VII сложного метилового эфира разделяют с помощью хроматографии,
эпимер формулы VIII гидролизуют,
и, если необходимо, превращают в трометаминовую соль,
характеризующийся тем, что
a.) селективное алкилирование осуществляют в присутствии хиральной добавки в апротонном органическом растворителе с реактивом Гриньяра,
b.) хроматографию проводят посредством гравитационной хроматографии на силикагеле,
c.) получение трометаминовой соли осуществляют с помощью твердого трометаминового основания.
В способе согласно настоящему изобретению в качестве реактива Гриньяра применяют хлорметилмагний или бромметилмагний, предпочтительно бромметилмагний, в количестве 3-4 молярных эквивалентов, предпочтительно 3,5 молярного эквивалента.
В качестве образующей комплекс хиральной добавки предпочтительно можно применять (S)-таддол, предпочтительно в количестве 1 молярного эквивалента.
В качестве R-защитной группы можно применять эфирную, силилэфирную, бензильную, замещенную бензильную или ацильную группы, предпочтительно п-фенилбензоиловую группу.
В способе согласно настоящему изобретению, в качестве апротонного органического растворителя применяют эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, или смеси этих растворителей, предпочтительно толуол.
Метилирование осуществляют при температуре от (-)-80 до (-)-20°C, предпочтительно при (-)-50°C.
Согласно настоящему изобретению гравитационную хроматографию на силикагеле можно проводить таким образом, что применяемый элюент содержит основание, или
применяют слабоосновный силикагель /pH=7,5-8,0/.
В качестве основания можно применять органическое основание или аммиак, предпочтительно триэтиламин, где количество основания предпочтительно составляет 0,1%. В качестве элюента можно применять смеси дихлорметан:триэтиламин или дихлорметан:ацетон:триэтиламин.
В качестве слабоосновного силикагеля можно применять, например, сферический силикагель Chromatorex MB с размером частиц, составляющим 40-70 микрометров. В качестве элюента предпочтительно применяют смеси с градиентом ацетон-дихлорметан.
В способе согласно настоящему изобретению получение соли осуществляют в полярном органическом растворителе, не содержащем воду, при этом в качестве полярного органического растворителя можно применять спирты и/или кетоны, предпочтительно изопропиловый спирт и/или ацетон.
Способ согласно настоящему изобретению показан на фигуре 8.
Значительным преимуществом способа согласно настоящему изобретению является то, что в результате его осуществления получают трометаминовую соль карбопроста, где количество трудноудаляемой примеси 15-(R)-изомера (примеси 15-эпи-карбопроста, образующейся из эпимерной примеси (R)-III) составляет не более 0,5%.
Примесь 15-(R) образуется на первом этапе синтеза во время алкилирования при реакции Гриньяра.
Исходный материал способа по настоящему изобретению представляет собой енон формулы II, содержащий п-фенилбензоиловую защитную группу.
Ключевым этапом способа является алкилирование енона формулы II. Более высокая степень стереоселективности может быть достигнута в ходе реакции алкилирования, при этом образуется меньшее количество нежелательного эпимера ((R)-III), и очистка необходимого эпимера ((S)-III) и дополнительных промежуточных соединений, полученных из него, также будет проще и более экономически выгодной.
В способе по настоящему изобретению авторы стремились сделать алкилирование (метилирование) как можно более селективным и удалить нежелательный эпимер как можно более экономически выгодным способом.
Поскольку исходное соединение, защищенный PG-енон, является само по себе хиральным соединением, теоретически возможно, чтобы алкилирование протекало с хорошей селективностью без добавления хиральной добавки, даже если центр реакции находится относительно далеко от центров асимметрии. Хороший пример этого приведен в описании к международной патентной заявке WO 2008/081191 A1, где триэтилсилил-защищенный PG-енон вступает в реакцию в ксилоле, толуоле или в смеси этих растворителей при -78°C с 5 эквивалентами хлорметилмагния. При алкилировании достигали весьма выгодного соотношения эпимеров (S: R) = 70:30.
Селективность реакции предположительно зависит от условий реакции (растворителя, температуры реакции, реактива, последовательности добавления) и от структуры исходного материала.
Промежуточное соединение PG-енон, полученное в ходе производства простагландина CHINOIN, содержит п-фенилбензоильную защитную группу (II). Однако, реакция енона с бромметилмагнием приводит в результате к соотношению эпимеров (S)-III: (R)-III, составляющему 55:45.
При осуществлении алкилирования с помощью бромметилмагния в толуоле, в присутствии триэтиламина, селективность в степени, являющейся низкой (55:45), не изменилась, и, что удивительно, в присутствии хирального S-диметил-1-фенилэтиламинового основания селективность исчезла.
Путем присоединения к PG-енону реактива, полученного из триметилалюминия и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенона, селективность возросла до 63:37.
Для повышения селективности алкилирование проводили в присутствии различных хиральных добавок.
Возможные хиральные добавки (таблица 1)
 (S)-таддол Номер согласно CAS: 93379-49-8 (4S,5S)-2,2-Диметил-α,α,α',α'-тетрафенилдиоксолан-4,5-диметанол |
 (R)-таддол Номер согласно CAS: 93379-49-7 (4R,5R)-2,2-Диметил-α,α,α',α'-тетрафенилдиоксолан-4,5-диметанол |
| Angew.Chem.Int.Ed., 40, 92-138 (2001) D. Seebach, A. K. Beck, A. Heckel TADDOLs, their derivatives and Taddole analogues, Versatile chiral auxiliaries |
|
 Номер согласно CAS: 18531-99-2 (S)-(-)-1,1'-Би(2-нафтол) |
 Номер согласно CAS: 18531-94-7 (R)-(-)-1,1'-Би(2-нафтол) |
| JACS, 124, 10336-10348 J. Balsells, T. J. Davis, P. Caroll, P. J. Walsh Insight into the mechanism of the asymmetric addition of alkyl groups to aldehydes catalyzed by titanium-BINOLate species |
|
 Номер согласно CAS: 115651-77-9 (1R,2S)-(+)-2-(Дибутиламино)-1-фенил-1-пропанол |
 Номер согласно CAS: 114389-70-7 (1S,2R)-(-)-2-(Дибутиламино)-1-фенил-1-пропанол |
| J.Chem.Soc, Perkin I, 1991 (6) 1613-1615 K. Soai, Y. Kawase, A. Oshio Enantioselective phenylation of prochiral aldehydes using a kinatically formed chiral complex between Grignard-zinc halide reagent and N,N-dibutyl norephedrine |
|
 Номер согласно CAS: 869495-24-9 (S)-(+)-2-Пиперидино-1,1,2-трифенилэтанол |
 Номер согласно CAS: 213995-12-1 (R)-(-)-2-Пиперидино-1,1,2-трифенилэтанол |
| Tetrahedron Asymm, 15, 2085-2090 (2004) N. Garcia-Delgado, M. Fontes, M. A. Percias, A. Riera, X. Verdaguer Enantioselective addition of dimethylzinc to aldehydes: assessment of optimal N,N-substitution for 2-dialkylamino-1,1,2-triphenylethanol ligands |
|
 MIB Номер согласно CAS: 287105-48-0 (2S)-(-)-3-Экзо-(морфолино)изоборнеол Chem. Comm, 1999, 1369-1370 W.A. Nugent MIB: an advantageous alternative to DAIB for the addition of organozinc reagents to aldehydes |
 „Szulfonamid" Номер согласно CAS: 470665-33-9 N,N'-(1S,2S)-(+)-1,2-циклогександиилбис[2-гидрокси-7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептан-1-метансульфонамид] Tetrahedron Asymm, 13, 2291-2293 (2002) M.Yus, D. J. Ramon, O. Prieto Highly enantioselective addition of dialkylzinc reagents to ketones promoted by titanium tetraisopropoxide |
Таблица 1.
В случае алкилирующего средства бромметилмагния (S)-таддол оказывается наиболее эффективной добавкой, с помощью которой в результате получают соотношение (S)-III : (R)-III = 70:30, по этой причине авторы настоящего изобретения подробно изучили эту реакцию. Алкилирование осуществляли в растворителях типа эфира, и в галогенированных растворителях, и в толуоле.
Реакции осуществляли при -50°C, поскольку при более низких температурах, при (-)-70 и при (-)-80°C, реакция замедлялась, в то время как соотношение эпимеров не улучшалось. При более высокой температуре, при (-)-25°C, образовывалось много побочных продуктов.
Влияние количества (S)-таддола на соотношение эпимеров (S)-III : (R)-III (таблица 2)
(Растворитель: толуол, температура реакции: (-)-50°C)
| Молярный эквивалент (S)-таддола |
Эквивалентность MeMgBr |
Соотношение эпимеров (S)-III : (R)-III |
Рассчитанный выход (%) |
| 0,25 | 4 | 57:43 | 99 |
| 0,5 | 4 | 58:42 | 95 |
| 0,75 | 4 | 63:37 | 85 |
| 1,0 | 4 | 66:34 | 99 |
| 1,5 | 4,5 | 63:37 | 99 |
Таблица 2
Из приведенных выше результатов видно, что оптимальное количество хирального вспомогательного средства (S)-таддола составляет 1 молярный эквивалент. При использовании меньшего количества соотношение эпимеров является менее подходящим, в то время как более высокий избыток не имеет никакого дополнительного влияния.
Влияние растворителей на соотношение эпимеров (S)-III : (R)-III (таблица 3)
Количество ((S)-таддола 1 молярный эквивалент, количество MeMgBr, составляющее 3,5 молярного эквивалента,
температура реакции: (-)-50°C)
| Растворитель | Соотношение эпимеров (S)-III : (R)-III |
Рассчитанный выход (%) |
| Эфир | 65:35 | 85 |
| Метил-трет-бутиловый эфир | 65:35 | 30 |
| Диметоксиэтан | 65:35 | 90 |
| Метил-THF | 61:39 | 95 |
| Тетрагидрофуран | 61:39 | 98 |
| Дихлорметан | 65:35 | 90 |
| Хлороформ | 38:62 | 35 |
| Толуол | 70:30 | 98 |
Таблица 3
Неожиданно, наилучшее соотношение эпимеров с очень хорошим выходом было достигнуто не в растворителе типа эфира, характерного для реакций Гриньяра, а в толуоле (S)-III : (R)-III = 70:30.
Особенно интересно то, что в хлороформе селективность S/R преобразовалась в обратную.
Для осуществления реакций был выбран избыток в количестве 3,5 молярного эквивалента реактива Гриньяра, бромметилмагния. Таким образом, в способе по настоящему изобретению применяли меньшее количество реактива Гриньяра, чем в способе, приведенном в описании к международной патентной заявке WO 2008/081191, где реактив Гриньяра (MeMgCl) применяли в избытке, составляющем 5 молярных эквивалентов.
Дополнительным преимуществом является то, что реакцию проводят при более высокой температуре, при (-)-50°C, вместо (-)-78°C, применяемой в указанном описании к патентной заявке.
Авторы настоящего изобретения также изучили влияние концентрации. Однако, в изучаемой области (5, 8 и 10-кратный избыток растворителя) концентрация не влияла на соотношение эпимеров. Наиболее подходящим избытком растворителя был 8-кратный избыток. Более концентрированные реакционные смеси было сложно перемешивать, в то время как в более разбавленных растворах реакция замедлялась.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в присутствии ахирального триметиламина с помощью реакции Гриньяра, проходящей в толуоле, получали в результате соотношение эпимеров (S)-III : (R)-III = 55:45, вместо ожидаемого соотношения 50:50%. Однако, комбинированный эффект триэтиламина и (S)-таддола дополнительно не улучшал селективность 70:30, достигнутую без применения основания.
В ходе реакции Гриньяра наилучшее соотношение эпимеров (70:30) достигали в толуоле при (-)-50°C с применением 3,5 молярного эквивалента реактива бромметилмагния и 1 молярного эквивалента (S)-таддола, материала на основе хирального вспомогательного средства.
Разделение эпимеров (S)-III и (R)-III, в соответствии с имеющимся знанием, возможно только с помощью очень дорогостоящей препаративной HPLC, следовательно на данном промежуточном уровне для авторов настоящего изобретения разделение не было целью. В конце реакции реакционную смесь расслаивали с помощью разбавленной кислоты. После обработки значительное количество (S)-таддола кристаллизовалось из смеси. Остальную часть (S)-таддола удаляли посредством фильтрования на колонке с силикагелем путем промывания с помощью элюентов гексан-этилацетат и этилацетат.
Восстановленный (S)-таддол может быть повторно использован в стереоселективной реакции Гриньяра.
Поскольку разделение эпимеров III возможно только с помощью дорогостоящего способа препаративной HPLC, авторы настоящего изобретения искали другие способы разделения эпимеров.
Эпоксидирование по Шарплессу в общем можно применять для кинетического оптического расщепления аллиловых спиртов. (Kinetic resolution of racemic allylic alcohols by enantioselective epoxidation. A route to substances of absolute enantiomeric purity?, V. S. Martin, S. S. Woodard, T. Katsuki, Y. Yamada, M. Ikeda, K. B. Sharpless, JACS, 103, 6237-6240 (1981).)
Основой разделения является то, что в присутствии материала на основе хирального вспомогательного средства эпоксидирование двух эпимерных аллиловых спиртов может быть осуществлено таким образом, что только нежелательный эпимер образует эпоксид, в то время как желательный эпимер остается непрореагировавшим. Начиная с эпимерной смеси 1:1 и используя 0,5 молярного эквивалента реактива для эпоксидирования, в идеальном случае необходимый эпимер может быть получен с 50% выходом, с чистотой, составляющей 100%.
В ходе эпоксидирования по Шарплессу обычное средство для окисления представляет собой трет-бутилгидроксипероксид (TBHP), материал на основе хирального вспомогательного средства представляет собой сложный диэтиловый (DET) или диизопроипловый эфир (DIPT) D- или L-винной кислоты, при этом катализатор представляет собой тетраизопропилат титана.
В данном случае, в присутствии материала на основе хирального вспомогательного средства, представляющего собой сложный диизопропиловый эфир (D)-винной кислоты ((D)-DIPT), эпоксидирование нежелательного эпимера (R)-III) происходило на более высоком уровне. Исходя из смеси 50:50% эпимеров енола, эпимерная чистота полученного соединения формулы III составляла 70%.
Хотя эпимерный состав енола формулы III составлял 70:30, реакция эпоксидирования не приводила к изменению этого соотношения. Следовательно, данный способ разделения эпимеров был исключен.
Восстановление лактона
Лактонную группу со смесью эпимеров (S) 70: (R) 30 енола III, полученную в присутствии материала на основе хирального вспомогательного средства (S)-таддола, восстанавливали в условиях, часто используемых в химическом производстве простагландинов, с помощью реактива DIBAL-H в тетрагидрофуране при (-)-75°C.
Разделение эпимеров IV PPB-лактол (смеси из 4 изомеров), полученных после обработки, не было успешным посредством кристаллизации в ацетоне, этилацетате, метил-трет-бутиловом эфире, смеси толуола-гексана или в смесях из вышеуказанных растворителей.
Метанолиз
п-Фенилбензоиловую (PPB) защитную группу эпимеров формулы IV лактола удаляли в растворе метанола в присутствии основания (карбоната калия).
Разделение эпимеров формулы V лактола (смеси из 4 изомеров), полученных после обработки, не было успешным посредством кристаллизации в ацетоне, этилацетате, метил-трет-бутиловом эфире, смеси толуола-гексана или в смесях из вышеуказанных растворителей.
Реакция Виттига
Реакцию Виттига осуществляли в тетрагидрофуране. Для образования верхней цепи осуществляли реакцию эпимеров формулы V лактола с фосфораном, высвобожденным из бромида (карбоксибутил)трифенилфосфония (CBFBr) с трет-бутилатом калия в растворителе, представляющем собой тетрагидрофуран. Карбопрост (R,S) формулы I, полученный после обработки, подавали на следующий этап эстерификации, без выделения эпимеров.
Эстерификация
Разделение 15-эпимеров казалось наиболее перспективным на уровне сложного эфира карбопроста, поэтому авторы настоящего изобретения подробно исследовали возможность разделения эпимеров.
Целью для авторов настоящего изобретения являлось осуществление разделения с помощью экономически выгодной гравитационной хроматографии, вместо очень дорогостоящей методики препаративной HPLC.
На основании исследований с применением TLC и HPLC полученных эфиров, сложный метиловый эфир был более подходящим для разделения эпимеров.
Хроматографическую очистку проводили с использованием растворителей типа сложного эфира, эфира и кетона и галогенированных растворителей.
Дополнительно к способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 96(18), 5865-5876, 1974, в котором использовали смесь дихлорметан:ацетон = 2:1 для элюирования, также достигали хорошего разделения с помощью смесей этилацетат:метил-этил-кетон, изопропилацетат:метил-этил-кетон и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон.
Для разделения эпимеров была выбрана смесь дихлорметан:ацетон = 2:1, но на основании наблюдения распадания сложного метилового эфира карбопроста на слабокислой поверхности силикагеля, были предложены изложенные ниже инновационные изменения.
В элюенты для хроматографической очистки добавляли 0,1% триэтиламина, чтобы предотвратить распадание чувствительного к кислоте третичного спирта на колонке с силикагелем.
Технологические примеси неочищенного сложного метилового эфира карбопроста удаляли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смесей метил-трет-бутиловый эфир:0,1% триэтиламин и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон:0,1% триэтиламин для элюирования.
Разделение эпимеров сложного метилового эфира карбопроста осуществляли с использованием смесей дихлорметан:0,1% триэтиламин и дихлорметан:ацетон:триэтиламин = 2:1:0,1% посредством повторной хроматографии на такой же хроматографической колонке.
При повторной хроматографии количество нежелательного эпимера может быть снижено до определенного предела (≤0,5%).
Выпаренную основную фракцию, которая содержала нежелательный эпимер на уровне, соответствующем указанному пределу, перемещали на следующий этап.
Между двумя хроматографиями колонку с силикагелем регенерировали путем промывания с помощью элюентов 0,1% триэтиламин:ацетон и 0,1% триэтиламин:дихлорметан.
Можно также успешно выполнять хроматографию, если применяют слабоосновный силикагель. Наилучшего разделения достигали на сферическом силикагеле Chromatorex MB с размером частиц, составляющим 40-70 (значение pH: 7,5-8,0), с применением смесей с градиентом ацетон:дихлорметан в качестве элюентов. В этом случае добавление 0,1% триэтиламина к смеси для элюирования не является необходимым.
Хотя стоимость сферического силикагеля Chromatorex MB с размером частиц, составляющим 40-70, на один порядок выше, чем силикагеля Geduran Si 60 неправильной формы с размером частиц, составляющим 0,063-0,200 мм, при применении более дорогого силикагеля (R, S) эпимеры могут быть разделены за один прогон хроматографии с выходом, составляющим 57%, и полученный в результате сложный метиловый эфир карбопроста содержит примесь 15-эпи-изомера в количестве не более 0,5%.
Гидролиз
Сложный метиловый эфир карбопроста гидролизовали до карбопроста в растворе метанола посредством обработки с помощью раствора гидроксида натрия. Повышение кислотности для получения карбопроста необходимо осуществлять быстро для предотвращения эпимеризации в кислой среде (Eur. J. Pharm. Sci., 3, 27-38 (1995).
Получение соли
Для получения трометаминовой соли карбопрост растворяли в изопропаноле, к раствору добавляли твердое трометаминовое основание и смесь перемешивали. Когда завершалось образование соли, реакционную смесь фильтровали. Трометаминовую соль карбопроста кристаллизовали посредством добавления ацетона, этилацетата и гексана.
Трометаминовую соль можно перекристаллизовывать с хорошим выходом.
Преимуществом способа по настоящему изобретению в сравнении со способом, раскрытым в описании к патенту US 2013/0190404 A, является то, что авторы настоящего изобретения не используют воду, следовательно, не существует необходимости в применении больших количеств растворителей для осаждения карбопроста из воды.
В способе по настоящему изобретению в присутствии хирального вспомогательного средства (S)-таддола достигают соотношения эпимеров, составляющего 70:30. Селективность является такой же, как показано в описании к международной патентной заявке WO 2008/081191.
Все выходы двух способов, считая от защищенных PG-енонов (TES-PG-енон и PPB-PG-енон, соответственно) до эпимерных (R,S) смесей сложных эфиров, составляли 75 и 86% соответственно, что означает, что выход, достигнутый с помощью способа по настоящему изобретению, является на 10% выше.
Предварительную очистку неочищенной эпимерной смеси сложных эфиров осуществляют в обоих способах посредством гравитационной колоночной хроматографии, однако в описании к международной патентной заявке WO 2008/081191 не раскрыты условия хроматографирования.
Разделение изомеров в способе согласно описанию к международной патентной заявке WO 2008/081191 проводят посредством дорогостоящей препаративной хроматографии высокого давления, в то время как в способе согласно настоящему изобретению изомеры разделяют посредством гравитационной хроматографии, которая является времясберегающей, и экономичной в отношении затрат, и масштабируемой.
Очистка посредством хроматографии оказывается более сложной из-за того факта, что сложный метиловый эфир карбопроста распадается на силикагеле, который имеет кислотную природу. Успешное разделение может быть достигнуто только в том случае, если скорость элюирования выше, чем скорость распадания. Этот критерий удовлетворяют путем применения дорогостоящей препаративной хроматографии, в которой относительно небольшое количество вводимого материала проходит через колонку с силикагелем с высокой скоростью.
Применимость гравитационной хроматографии в способе по настоящему изобретению является возможной благодаря инновационной реализации, предусматривающей, что в элюент, используемый для хроматографии, добавляют 0,1% основной добавки, предпочтительно органического основания с низкой температурой кипения, триэтиламина, который путем связывания с кислыми участками силикагеля препятствует распаданию материала, подлежащего очистке, на хроматографической колонке. Хроматография также может быть выполнена с хорошей эффективностью, в случае применения силикагеля слабоосновной (рН =7,5-8,0) природы. В данном случае нейтральный элюент также является пригодным для разделения эпимеров сложного метилового эфира карбопроста.
Дополнительные преимущества способа по настоящему изобретению.
Хиральный катализатор является дорогостоящим, но он может быть регенерирован и повторно использован в 90-95%, в то время как использование триэтилхлорсилана, которое также является дорогостоящим, значительно увеличивает издержки производства.
Реакцию Гриньяра проводят при более высокой температуре (при -50°C, вместо -78°C), при этом количество реактива Гриньяра является меньшим (3,5 экв., вместо 5 экв.).
При применении способа хроматографии высокого давления с обращенной фазой, приведенного в описании к международной патентной заявке WO 2008/081191, как наиболее благоприятного способа очистки, очищенный продукт находится в водной фазе, и для получения продукта необходимы дополнительные этапы экстракции, увеличивающие время производства В способе по настоящему изобретению гравитационной колоночной хроматографии с нормальной фазой фракции, удовлетворяющие требования по качеству, объединяют и выпаривают с получением очищенного продукта.
Дополнительные подробности относительно настоящего изобретения представлены примерами без ограничения настоящего изобретения данными примерами.
Применение по меньшей мере 0,01% основной добавки является эффективным, и применение более 1% основной добавки не является целесообразным.
Примеры
1.a Сложный (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-иловый эфир [1,1'-бисфенил]-4-карбоновой кислоты
4,66 кг (S)-таддола добавляли к 25,4 л дистиллированного толуола в атмосфере азота. Практически гомогенный раствор охлаждали и добавляли 25 л раствора 1,4 M бромметилмагния при (-)-50°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 4,46 кг сложного (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-оксо-1-октен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бисфенил]-4-карбоновой кислоты в дистиллированном толуоле при (-)-50°C. После завершения реакции смесь выливали в смесь 1 M хлористоводородной кислоты и толуола и тщательно перемешивали. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Органическую фазу промывали с помощью 1 M раствора гидрокарбоната натрия и с помощью насыщенного солевого раствора. Органическую фазу выпаривали.
Сухой остаток растворяли в метаноле при 50°C и затем охлаждали до 0°C. Осажденный (S)-таддол удаляли с помощью фильтрации.
Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в толуоле, а оставшуюся часть (S)-таддола удаляли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с фильтрованием, используя элюенты гексан:этилацетат и этилацетат.
Основную фракцию, содержащую продукт, полученную с помощью хроматографии, выпаривали.
Выход: 4,40 кг (95%).
Восстановление (S)-таддола
4,6 кг (S)-таддола, повторно полученного посредством кристаллизации и посредством хроматографического разделения, растворяли в ацетоне при 50°C и кристаллизовали при 0°C после добавления гексана. Кристаллы собирали с помощью фильтрации, промывали и высушивали.
Выход: 4,3 кг (93,5%), чистота согласно HPLC: 99,96%.
1.b Сложный (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-гидрокси-4-[(1E)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-иловый эфир [1,1'-бисфенил]-4-карбоновой кислоты
9,7 кг сложного (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бисфенил]-4-карбоновой кислоты растворяли в 62 кг не содержащего воду тетрагидрофурана в атмосфере азота. При (-)-75°C добавляли раствор 9,8 кг гидрида диизобутилалюминия в толуоле. В конце восстановления реакционную смесь переносили посредством отсасывания в 2 M раствор бисульфата натрия, фазы тщательно перемешивали и отделяли после седиментации. Водную фазу экстрагировали с помощью толуола, объединенную органическую фазу промывали с помощью 1 M раствора гидрокарбоната натрия и с помощью насыщенного солевого раствора. Органическую фазу выпаривали.
Выход: 9,74 кг (99,96%).
1c. 2H-Циклопента[b]фуран-2,5-диол, гексагидро-4-(3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил)
10,3 кг сложного (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-гидрокси-4-[(1E)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бисфенил]-4-карбоновой кислоты растворяли в 46 л метанола, добавляли 1,5 кг карбоната калия и осуществляли реакцию при 40°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали с помощью разбавленной фосфорной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали смесью метанол:вода и фильтрат концентрировали. К концентрированному раствору добавляли воду и хлорид натрия. Продукт экстрагировали с помощью этилацетата, объединенную органическую фазу обесцвечивали с помощью активированного угля, уголь отфильтровывали и фильтрат выпаривали.
Выход: 6,1 кг (97%).
1d. Неочищенный карбопрост
(5Z,9α,11α,13E)-15-метил-9,11,15-тригидрокси-проста-5,13-диен-1-карбоновая кислота, неочищенная (R,S)
20 кг бромида карбоксибутилтрифенилфосфония (CBFBr) добавляли к 133 л не содержащего воду тетрагидрофурана в инертной атмосфере, охлаждали до 0°C и к смеси добавляли несколько порций 17 кг трет-бутилата калия. Суспензию, окрашенную в оранжевый цвет, охлаждали до (-)-5-(-)-10°C и добавляли раствор 5,9 кг 2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола, гексагидро-4-(3-гидрокси-3-метил-1-октен-1-ил) в не содержащем воду терагидрофуране. После завершения реакции добавляли воду к реакционной смеси и с помощью 2 M раствора бисульфата натрия pH доводили до 10-11. Реакционную смесь концентрировали и охлаждали до 20°C. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью 1 M раствора гидрокарбоната натрия и с помощью воды. Фильтрат экстрагировали с помощью дихлорметана. pH водной фазы доводили до нейтрального с помощью 2 M раствора бисульфата натрия, затем после добавления этилацетата кислотность повышали до pH=2. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью этилацетата. Фазы фильтрата разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Концентрат охлаждали до 20°C и кристаллизовали путем добавления диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью смеси диизопроипловый эфир:ацетон. Фильтрат выпаривали.
Выход: 7,1 кг, (93%).
1e1. Сложный метиловый эфир карбопроста
Сложный метиловый эфир (5Z,9α,11α,13E,15S)-15-метил-9,11,15-тригидрокси-проста-5,13-диен-1-карбоновой кислоты
7,7 кг неочищенного карбопроста (R,S) растворяли в 28 л дистиллированного ацетона, к раствору добавляли 9 кг карбоната калия и 9,1 кг метилйодида и реакционную смесь перемешивали при 50°C. В конце реакции смесь переносили посредством отсасывания в смесь метил-трет-бутилового эфира и 1 M раствора бисульфата натрия. После перемешивания и осаждения фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенную органическую фазу промывали 1 М раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт: 8 кг (100%).
На основании указанного выше, выход неочищенного сложного метилового эфира карбопроста, рассчитанного для PG-енона, составляет 86%.
В начале выпаривания в раствор добавляли 70 мл триэтиламина. Концентрат очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с использованием метил-трет-бутилового эфира:триэтиламина (0,1%), затем смесей метил-трет бутиловый эфир:ацетон:триэтиламин = 20:1:0,1% для элюирования. Основную фракцию, содержащую эпимеры (R,S) сложного метилового эфира карбопроста выпаривали. Эпимеры разделяли на колонке с силикагелем с использованием смесей дихлорметан:триэтиламин (0,1%) и дихлорметан:ацетон:триэтиламин = 2:1:0,1% для элюирования посредством повторной хроматографии. Между двумя циклами хроматографии колонку с силикагелем регенерировали смесью ацетон:триэтиламин (0,1%) для элюирования, а затем смесью дихлорметан:триэтиламин (0,1%) для элюирования.
Основную фракцию выпаривали.
Выход: для сложного метилового эфира карбопроста (VII) 2,35 кг (42%) (с учетом того, что неочищенный сложный метиловый эфир карбопроста содержит эпимеры в соотношении 70:30).
1e2. Альтернативный способ очистки
Неочищенный сложный метиловый эфир карбопроста растворяли в дихлорметане и очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем Chromatorex MB70-40/75 с использованием смесей дихлорметан-ацетон с градиентами = 4:1, 2:1 и затем элюентов на основе ацетона. Фракции, содержащие сложный метиловый эфир карбопроста, исследовали с помощью HPLC, фракции надлежащего качества выпаривали.
Выход: 2,97 кг (57,5%).
1f. Карбопрост
(5Z,9α,11α,13E)-15-метил-9,11,15-тригидрокси-проста-5,13-диен-1-карбоновая кислота)
550 г сложного метилового эфира карбопроста растворяли в 5 л дистиллированного метанола и добавляли 5 л 2 н. раствора гидроксида натрия. После завершения гидролиза добавляли воду к реакционной смеси и раствор концентрировали. К концентрированной реакционной смеси добавляли воду и метил-трет-бутиловый эфир, тщательно перемешивали, затем фазы разделяли. К водной фазе добавляли хлорид натрия и метил-трет-бутиловый эфир и pH доводили до 4 с помощью 2 M раствора бисульфата натрия. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью метил-трет-бутилового эфира, органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали.
Выход: 519 г, (98%).
1g. Трометамин карбопроста
Соль (5Z,9α,11α,13E)-15-метил-9,11,15-тригидрокси-проста-5,13-диен-1-карбоновой кислоты, полученной с помощью 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола
509 г карбопроста растворяли в 2,7 л фильтрованного, дистиллированного изопропанола, затем добавляли 170,8 г трометамина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение прим. 1 часа. Раствор фильтровали и концентрировали. Добавляли к концентрату изопропанол (фильтрованный, дистиллированный) и ацетон (фильтрованный, дистиллированный). Реакционную смесь перемешивали при 20°C при осаждении кристаллов. К суспензии кристаллов добавляли фильтрованный, дистиллированный этилацетат, затем фильтрованный, дистиллированный гексан и перемешивание продолжали в течение дополнительного часа. Кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью смеси гексан:ацетон:этилацетат и высушивали.
Выход: 593 г, (86%).
1h. Перекристаллизация трометамина карбопроста
500 г трометаминовой соли карбопроста растворяли в фильтрованном, дистиллированном изопропаноле. К полученному раствору добавляли по каплям фильтрованный, дистиллированный ацетон при 20°C. После осаждения большинства кристаллов, добавляли этилацетат (фильтрованный, дистиллированный), затем гексан (фильтрованный, дистиллированный) и суспензию кристаллов дополнительно перемешивали. После прим. 1 часа перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью смеси гексан:ацетон:этил ацетат и высушивали.
Выход: 480 г, 96%.
Claims (40)
1. Способ получения карбопроста формулы I,
и
его трометаминовой соли формулы Ia,
посредством селективного алкилирования енона общей формулы II,
где R обозначает защитную группу, посредством восстановления полученного в результате енола общей формулы III,
где значение R определено выше, посредством удаления R-защитной группы полученного в результате лактола общей формулы IV,
посредством осуществления реакции эпимеров формулы V лактола в ходе реакции Виттига,
с получением эпимеров формулы VI карбопроста,
посредством преобразования эпимеров карбопроста в их сложный метиловый эфир, посредством хроматографического разделения эпимеров формулы VII сложного метилового эфира,
посредством гидролиза эпимера формулы VIII,
и, если необходимо, посредством получения трометаминовой соли карбопроста, предусматривающий, что
- селективное алкилирование осуществляют в присутствии хирального вспомогательного средства в апротонном органическом растворителе с реактивом Гриньяра,
- хроматографию осуществляют посредством гравитационной хроматографии на силикагеле,
- трометаминовую соль получают путем применения твердого трометаминового основания и
- элюент, применяемый для гравитационной хроматографии на силикагеле, содержит основание или в ходе гравитационной хроматографии на силикагеле применяют слабоосновный силикагель.
2. Способ по п. 1, предусматривающий, что в качестве реактива Гриньяра применяют хлорметилмагний или бромметилмагний, предпочтительно бромметилмагний.
3. Способ по п. 2, предусматривающий, что применяют бромметилмагний в количестве 3-4 молярных эквивалентов, предпочтительно 3,5 молярного эквивалента.
4. Способ по п. 1, предусматривающий, что в качестве хирального вспомогательного средства используют материал на основе образующего комплекс хирального вспомогательного средства.
5. Способ по п. 4, предусматривающий, что в качестве материала на основе образующего комплекс хирального вспомогательного средства применяют (S)-таддол.
6. Способ по п. 5, предусматривающий, что (S)-таддол применяют в количестве 1 молярного эквивалента.
7. Способ по п. 1, предусматривающий, что в качестве R-защитной группы применяют эфирную, силилэфирную, бензильную, замещенную бензильную или ацильную группы.
8. Способ по п. 7, предусматривающий, что в качестве R-защитной группы применяют п-фенилбензоильную группу.
9. Способ по п. 1, предусматривающий, что в качестве апротонного органического растворителя применяют эфиры, такие как диэтиловый эфир, метиловый третичный бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, или смеси этих растворителей.
10. Способ по п. 9, предусматривающий, что в качестве растворителя применяют толуол.
11. Способ по п. 1, предусматривающий, что метилирование осуществляют при (-)80-(-)20°C, предпочтительно при (-)50°C.
12. Способ по п. 1, предусматривающий, что, когда элюент, содержащий основание, применяют для гравитационной хроматографии на силикагеле, применяют основание, органическое основание или аммиак, предпочтительно триэтиламин.
13. Способ по п. 12, предусматривающий, что количество триэтиламина составляет 0,1%.
14. Способ по пп. 12, 13, предусматривающий, что в качестве элюента применяют смесь дихлорметан:триэтиламин или дихлорметан:ацетон:триметиламин.
15. Способ по п. 1, предусматривающий, что, когда в ходе гравитационной хроматографии на силикагеле применяют слабоосновный силикагель, элюенты представляют собой смеси с градиентом ацетон-дихлорметан.
16. Способ по п. 1, предусматривающий, что получение соли осуществляют в полярном органическом растворителе, не содержащем воду.
17. Способ по п. 16, предусматривающий, что в качестве полярного органического растворителя применяют спирты и/или кетоны, предпочтительно изопропиловый спирт и/или ацетон.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500584A HU231045B1 (hu) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Új eljárás Carboprost trometamin elõállítására |
| HUP1500584 | 2015-12-01 | ||
| PCT/HU2016/000067 WO2017093770A1 (en) | 2015-12-01 | 2016-11-10 | Process for the preparation of carboprost and its tromethamine salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018123738A RU2018123738A (ru) | 2020-01-09 |
| RU2018123738A3 RU2018123738A3 (ru) | 2020-02-17 |
| RU2729626C2 true RU2729626C2 (ru) | 2020-08-11 |
Family
ID=89992009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018123738A RU2729626C2 (ru) | 2015-12-01 | 2016-11-10 | Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10442762B2 (ru) |
| EP (1) | EP3383844B8 (ru) |
| JP (1) | JP6862448B2 (ru) |
| CN (1) | CN108602769B (ru) |
| ES (1) | ES2812770T3 (ru) |
| HU (2) | HU231045B1 (ru) |
| RU (1) | RU2729626C2 (ru) |
| TW (1) | TWI738687B (ru) |
| WO (1) | WO2017093770A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110117242B (zh) * | 2018-02-06 | 2021-06-22 | 广州楷模生物科技有限公司 | 卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法 |
| CN110746333B (zh) * | 2019-10-31 | 2021-06-04 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种分离卡前列素异构体的方法 |
| CN114262288B (zh) * | 2020-09-16 | 2023-07-07 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一类前列腺素类化合物合成关键中间体及其制备方法 |
| CN112645861A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 |
| US20230097470A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom |
| TWI805504B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-06-11 | 佳和桂科技股份有限公司 | 卡前列素緩血酸胺之結晶形式及其製備方法 |
| CN113548993B (zh) * | 2021-09-01 | 2022-05-27 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的制备方法 |
| CN114573489B (zh) * | 2022-03-10 | 2023-08-22 | 河北化工医药职业技术学院 | 一种卡前列素的分离方法 |
| CN115010692A (zh) * | 2022-05-21 | 2022-09-06 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU416939A3 (ru) * | 1970-05-04 | 1974-02-25 | Иностранец Гордон Леонард Банди | Способ получения оптически активныхили рацемических кислот или их эфиров15-алкил-простагландинов f |
| US20100041912A1 (en) * | 2007-01-05 | 2010-02-18 | Astra Zeneca | Method for the wittig reaction in the preparation of carboprost |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN185790B (ru) | 1997-05-13 | 2001-04-28 | Council Scient Ind Res | |
| US8476471B2 (en) | 2009-07-13 | 2013-07-02 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of prostanoids |
| CN102336693B (zh) * | 2010-07-21 | 2014-01-22 | 上海天伟生物制药有限公司 | 卡前列素氨丁三醇的晶体及其制备方法和用途 |
| CN102816099A (zh) * | 2011-06-09 | 2012-12-12 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡前列素氨丁三醇及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-12-01 HU HU1500584A patent/HU231045B1/hu unknown
-
2016
- 2016-11-10 JP JP2018528222A patent/JP6862448B2/ja active Active
- 2016-11-10 US US15/780,896 patent/US10442762B2/en active Active
- 2016-11-10 ES ES16810011T patent/ES2812770T3/es active Active
- 2016-11-10 EP EP16810011.3A patent/EP3383844B8/en active Active
- 2016-11-10 RU RU2018123738A patent/RU2729626C2/ru active
- 2016-11-10 HU HUE16810011A patent/HUE050782T2/hu unknown
- 2016-11-10 CN CN201680080245.7A patent/CN108602769B/zh active Active
- 2016-11-10 WO PCT/HU2016/000067 patent/WO2017093770A1/en active Application Filing
- 2016-11-29 TW TW105139179A patent/TWI738687B/zh active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU416939A3 (ru) * | 1970-05-04 | 1974-02-25 | Иностранец Гордон Леонард Банди | Способ получения оптически активныхили рацемических кислот или их эфиров15-алкил-простагландинов f |
| US20100041912A1 (en) * | 2007-01-05 | 2010-02-18 | Astra Zeneca | Method for the wittig reaction in the preparation of carboprost |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YANKEE et al. "Total synthesis of 15-methylprostaglandins", J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 18, 5865-5876. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6862448B2 (ja) | 2021-04-21 |
| EP3383844B1 (en) | 2020-06-03 |
| EP3383844B8 (en) | 2020-08-19 |
| EP3383844A1 (en) | 2018-10-10 |
| HUP1500584A2 (en) | 2017-06-28 |
| CN108602769A (zh) | 2018-09-28 |
| RU2018123738A (ru) | 2020-01-09 |
| KR20180101353A (ko) | 2018-09-12 |
| TW201733980A (zh) | 2017-10-01 |
| RU2018123738A3 (ru) | 2020-02-17 |
| CN108602769B (zh) | 2020-11-13 |
| US10442762B2 (en) | 2019-10-15 |
| US20180362457A1 (en) | 2018-12-20 |
| JP2019502666A (ja) | 2019-01-31 |
| HUE050782T2 (hu) | 2021-01-28 |
| ES2812770T3 (es) | 2021-03-18 |
| HU231045B1 (hu) | 2020-01-28 |
| WO2017093770A1 (en) | 2017-06-08 |
| TWI738687B (zh) | 2021-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2729626C2 (ru) | Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли | |
| Stork et al. | Stereoselective synthesis of the chiral sequence of erythronolide A | |
| EP3440065B1 (en) | Process for the preparation of optically active beraprost | |
| JP6659563B2 (ja) | 高純度プロスタグランジンの新規製造方法 | |
| EP0544899A1 (en) | Prostaglandins. | |
| CN112645861A (zh) | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 | |
| EP3334714A1 (en) | Process for making beraprost | |
| CA2099444C (en) | Process for preparing tert-butyl (3r,5s)-6-hydroxy-3,5-o- isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate | |
| KR102793118B1 (ko) | 카르보프로스트 및 이의 트로메타민 염의 제조 방법 | |
| CN111116530A (zh) | 一种贝前列素的合成方法 | |
| CN103547558B (zh) | 制备含五元环化合物的方法 | |
| KR20240177158A (ko) | 에버롤리무스 제조방법 | |
| CN110088094A (zh) | 制备立体异构纯c9-缩醛的方法 | |
| FR2923826A1 (fr) | Procede de synthese de l'acide 4-benzofurane carboxylique | |
| CN110746450A (zh) | 一种贝前列素钠关键中间体的合成方法 | |
| TO et al. | The enantiocomplementarity of unsaturated bicyclic lactone antipodes (1) in the iodolactonization reaction [conducted at different pH values gives them equal importance at least in the convergent prostaglandin synthesis [2J. Taking advantage of this opportunity we have developed version |