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CN111116530A - 一种贝前列素的合成方法 - Google Patents

一种贝前列素的合成方法 Download PDF

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CN111116530A
CN111116530A CN201911160052.4A CN201911160052A CN111116530A CN 111116530 A CN111116530 A CN 111116530A CN 201911160052 A CN201911160052 A CN 201911160052A CN 111116530 A CN111116530 A CN 111116530A
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CN
China
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reaction
solvent
stirring
ethyl acetate
solution
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CN201911160052.4A
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侯云艳
艾雷锋
范岩森
邓超
周云志
王超
张颖
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JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
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Abstract

本发明涉及一种贝前列素的合成方法：以中间体I为起始原料，经过选择性氧化伯醇、Witting反应得到中间体V，中间体V经还原、柱层析提纯得中间体IV，中间体IV再水解得贝前列素。本发明的合成方法，将中间体I两个羟基选择性氧化避免了羟基保护试剂的使用；氧化步骤避免了超低温(‑60～‑80℃)反应和毒性较大试剂DCC的使用；还原步骤避免二异丁基氢化铝使用；本发明的合成方法大大减少工艺操作单元，缩短反应步骤，降低三废排放，反应更加高效、环保；该发明制备得到的贝前列素主峰含量达99.0％以上，工艺总收率达26％以上。本发明提供了一条更利于工业化生产的合成方法。

Description

一种贝前列素的合成方法
技术领域
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素的合成方法。
技术背景
贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。
Figure BDA0002285843600000011
贝前列素原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。特别是，贝前列素有6个手性中心，手性杂质的研究与控制上存很大的难度，因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口的原料药，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。
专利EP463162A1、US5202447和文献Heterocycles,2000,53,1085-1110；Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素及其中间体的合成方法，合成路线如路线1所示。该路线以中间体I(3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃)作为原料，伯醇羟基经三苯甲基或叔丁基二甲基硅烷保护、仲醇羟基乙酰基保护、再用HCl/MeOH脱去三苯甲基保护，三步连续反应得到中间体II。中间体II经过氧化、Witting反应得到中间体III，再经过还原、拆分、脱保护得到中间体IV。最后中间体IV的酯基水解得到贝前列素。
Figure BDA0002285843600000021
该合成路线存在以下不足：该合成路线涉及多次上保护基和脱除保护基操作，操作繁琐。工艺过程产生大量废液，比如在还原之后还需要脱除乙酰基，反应结束后用乙酸淬灭产生较多乙酸盐废物。氧化反应使用的DCC(二环己基碳二亚胺)毒性较大，反应生成的副产物尿素衍生物难以从体系中除去。另外，总收率低，生产成本高。
专利CN100347265C报道了另一条合成贝前列素钠的路线，如路线2所示，该条路线以中间体I为起始原料，经三乙基氯硅烷保护羟基，草酰氯和DMSO条件下的Swern氧化反应选择性的氧化伯羟基，之后与侧链发生Witting反应，在浓盐酸作用下脱去羟基保护基，在二异丁基氢化铝(DIBAH)和2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)作用下还原羰基，碱性环境下水解，得贝前列素。
Figure BDA0002285843600000031
该反应路线存在如下不足：在还原之前脱除了仲羟基上的保护基，Swern氧化和还原两步反应均需-60℃～-80℃超低温反应。在还原步骤中使用到二异丁基氢化铝(DIBAH)，该试剂遇水发生激烈反应产生易燃易爆的氢气和异丁烷，存在较大安全隐患。另外，该路线多处涉及无水无氧操作，对设备条件要求高。较难实现工业化生产。
发明内容
鉴于上述现有技术中存在的不足，本发明提供一种合成贝前列素的制备方法。该方法以中间体I为起始原料，经过选择性氧化伯醇反应、Witting反应得到关键中间体V，中间体V经还原、柱层析提纯得到中间体IV，中间体IV水解后得到贝前列素。合成路线如下(路线3)：
Figure BDA0002285843600000032
所述中间体I：4-((1S,2R,3aS,8bS)-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体。
中间体V：4-((1R,2R,3aS,8bS)-2-羟基-1-((E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体。
中间体IV：4–((1R,2R,3aS,8bS)-2-羟基-1–((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体。
具体步骤为：
步骤(1)
羟基选择性氧化：在二氯甲烷：N,N-二甲基乙酰胺(体积比300：1)的混合溶剂中加入中间体I、TEMPO、氧化剂，一定温度下搅拌反应完全后将溶剂除去，得到4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用四氢呋喃溶解待用；
Witting试剂的制备：向另一反应瓶中加入四氢呋喃和碱，搅拌均匀，降温至一定温度，将侧链溶解于四氢呋喃中，滴加入反应瓶中，保温搅拌一段时间，制备出磷叶立德；
Witting反应：向上述反应瓶内滴加4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品溶液，一定温度下搅拌反应一段时间后，加入少量乙酸调节溶液至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得到中间体V粗品；静置析出固体，加入乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，在一定温度下打浆、过滤、干燥得到中间体V；
步骤(2)
将中间体V溶于溶剂1中，加入催化剂，在一定温度下加入还原剂，搅拌至反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌过滤，加入乙酸乙酯、水，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥、过滤、蒸干溶剂后，剩余物用乙酸乙酯/石油醚为流动相柱层析分离提纯得到中间体IV纯品；
步骤(3)
将中间体IV溶解于溶剂2中，加入1N NaOH溶液，在一定温度下搅拌至原料反应完全，将溶剂蒸干，加入水，用1N HCl将pH调至4，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干得到贝前列素。
本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
步骤(1)中所述选择性氧化步骤中，所述TEMPO与中间体I的摩尔比为(0.05～0.1)：1；
步骤(1)中所述选择性氧化步骤中，所述的氧化剂为二乙酰氧基碘苯、NaClO/NaBr混合溶液、次溴酸钠中的一种，所述氧化剂与中间体I的摩尔比为(0.5～2)：1；
步骤(1)中所述选择性氧化步骤中，所述的反应温度为25～35℃；
步骤(1)中所述Witting试剂制备步骤中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或任意比例组合，碱与中间体I的摩尔比为(0.7～2)：1；反应温度为-10～30℃，反应时间为30～120分钟；
步骤(1)中所述Witting反应步骤中，所述磷叶立德与中间体I的摩尔比为(0.7～2):1；反应温度为5～65℃，反应时间为2～8小时；
步骤(2)中所述溶剂1为甲醇、二甲基亚砜中的一种或任意比例组合，溶剂1与中间体V的质量比为(4～15)：1；
步骤(2)中所述催化剂为CeCl3·7H2O(七水合氯化铈)、SmCl3·6H2O(六水合氯化钐)中的一种，催化剂与中间体V的摩尔比为(0.5～2.5)：1；
步骤(2)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种，还原剂与中间体V的摩尔比为(0.5～2.5)：1；
步骤(2)中所述反应的温度为-20～20℃，反应时间为5～30分钟；
步骤(3)中所述溶剂为2为甲醇、乙醇、丙酮、THF中的一种，溶剂2与中间体IV的质量比为(4～15)：1；
步骤(3)中，1N NaOH溶液与中间体IV的体积质量比为(5～40)：1。
本发明对比现有技术的改进创新点如下：
本发明采用新的合成方法，将中间体I两个羟基选择性氧化后直接Witting反应接入侧链，避免了羟基的两步保护及后续两步脱保护反应。
有益效果：
1.本发明采用新的合成方法，将中间体I两个羟基选择性氧化，避免羟基保护试剂三苯氯甲烷、乙酸酐、吡啶等的使用，降低三废排放，反应更加高效、环保；同时避免了超低温(-60～-80℃)反应和二异丁基氢化铝和毒性较大试剂DCC的使用，为放大生产提供借鉴。
2.本发明大大减少了工艺中的单元操作，缩短反应步骤，反应时间明显缩短；收率大幅度提高，由文献报道的9.8％提高至26％以上，更加利于工业化放大生产。
3.本发明提供了高效制备贝前列素中间体V、IV的方法。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
下面有具体实例对本发明进行详细说明，但不限定本专利。
Figure BDA0002285843600000061
实施例一：中间体V的合成
向反应瓶中加入15g中间体I、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液、TEMPO、二乙酰氧基碘苯，其中二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液的溶液与中间体I的质量比为20:1，TEMPO与中间体I的摩尔比为0.05:1，二乙酰氧基碘苯与中间体I的摩尔比为1.2:1，30～35℃下反应5小时，反应完全，蒸干溶剂及生成的乙酸，得到4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用干燥的四氢呋喃溶解，四氢呋喃与中间体I的质量比为3:1，待用；
向另一反应瓶中加入干燥的四氢呋喃和氢化钠，四氢呋喃与中间体I的质量比为10:1，氢化钠与中间体I的摩尔比为1.1:1，搅拌均匀，降温至0～5℃，将侧链溶解于四氢呋喃中，侧链与中间体I的摩尔比为1.1:2，所用四氢呋喃与侧链的质量比为3:1，滴加入反应瓶中，保温搅拌1小时，将上述制得4–((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品的四氢呋喃溶液滴加入反应瓶，滴加完毕，在25～35℃，搅拌6小时，加入少量乙酸调节至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得到中间体V粗品，静止析出固体，加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10的溶剂，溶剂与中间体I的质量比为5:1，5℃打浆、过滤、干燥得14.57g中间体V，收率72.5％，纯度98.7％。
实施例二：中间体V的合成
向反应瓶中加入15g中间体I、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液、TEMPO、5％NaClO溶液、NaBr，其中二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液与中间体I的质量比为10:1，TEMPO与中间体I的摩尔比为0.05:1，NaClO与中间体I的摩尔比为1.2:1，NaBr与中间体I的摩尔比为0.2:1，25～30℃下反应6小时，反应完全，蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，干燥、过滤、旋蒸得到4–((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用干燥的四氢呋喃溶解，四氢呋喃与中间体I的质量比为5:1，待用；
向另一反应瓶中加入干燥的四氢呋喃和叔丁醇钾，四氢呋喃与中间体I的质量比为8:1，叔丁醇钾与中间体I的摩尔比为1.3:1，搅拌均匀，降温至0～5℃，将侧链溶解于四氢呋喃中，侧链与中间体I的摩尔比为1.3:1，四氢呋喃与侧链的质量比为3:1，滴加入反应瓶中，保温搅拌2小时，将上述制得4–((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品的四氢呋喃溶液滴加入反应瓶，滴加完毕，在25～35℃，搅拌5小时，加入少量乙酸调节至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得到中间体V粗品，静止析出固体，加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10的溶剂，溶剂与中间体I的质量比为5:1，5℃打浆、过滤、干燥得到15.52g中间体V，收率，77.2％，纯度99.1％；
实施例三：中间体V的合成
向反应瓶中加入15g中间体I、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液、TEMPO、二乙酰氧基碘苯，其中二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺(300:1)的混合液与中间体I的质量比为20:1，TEMPO与中间体I的摩尔比为0.1:1，二乙酰氧基碘苯与中间体I的摩尔比为1.1:1，25～30℃下反应5小时，反应完全，蒸干溶剂及生成的乙酸，得到4–((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用四氢呋喃溶解，四氢呋喃与中间体I的质量比为3:1，待用；
向另一反应瓶中加入干燥的四氢呋喃和氢化钠，四氢呋喃与中间体I的质量比为6:1，氢化钠与中间体I的摩尔比为1.5:1，搅拌均匀，降温至0～5℃，将侧链溶解于四氢呋喃中，侧链与中间体I的摩尔比为1.5:1，四氢呋喃与侧链的质量比为3:1，滴加入反应瓶中，保温搅拌小时，将上述制得4–((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品的四氢呋喃溶液滴加入反应瓶，滴加完毕，在25～35℃，搅拌6小时，加入少量乙酸调节至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得到中间体V粗品，静止析出固体，加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10的溶剂，溶剂与中间体I的质量比为5:1，5℃，打浆、过滤、干燥得到16.80g中间体V，收率83.6％，纯度99.3％；
实施例四：中间体IV的合成
将13g中间体V粗品溶于二甲基亚砜中，加入六水合氯化钐，溶剂二甲基亚砜与中间体V的质量比为10:1，六水合氯化钐与中间体V的摩尔比为1:1，降温至0℃，加入硼氢化钾，硼氢化钾与中间体V的摩尔比为1.1:1，搅拌10分钟，反应完成，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后，过滤，加入乙酸乙酯、水，搅拌后分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥、过滤、蒸干溶剂后，剩余物用乙酸乙酯/石油醚＝1:3为流动相柱层析分离提纯得到5.26g中间体IV纯品，收率40.3％，纯度99.6％。
实施例五：中间体IV的合成
将13g中间体V粗品溶于甲醇中，加入七水合氯化铈，溶剂甲醇与中间体V的质量比为10:1，七水合氯化铈与中间体V的摩尔比为1:1，降温至10℃，加入硼氢化钠，硼氢化钠与中间体V的摩尔比为1.3:1，搅拌10分钟，反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后，过滤，加入乙酸乙酯、水，搅拌后分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥、过滤、蒸干溶剂后，剩余物用乙酸乙酯/石油醚＝1:3为流动相柱层析分离提纯得到5.64g中间体IV纯品，收率43.2％，纯度99.6％。
实施例六：贝前列素的合成
将4.5g中间体IV溶解于甲醇中，加入1N NaOH溶液，甲醇与中间体IV的质量比为6:1，1N NaOH溶液的体积与中间体IV的质量比为5:1，30～35℃，搅拌至原料反应完全，将甲醇蒸出，加入水，用1N HCl将pH调至4，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干溶剂得到3.88g贝前列素，收率89.2％，纯度99.3％。
实施例七：贝前列素的合成
将4.5g中间体IV溶解于THF中，加入1N NaOH溶液，THF与中间体IV的质量比为5:1，1N NaOH溶液的体积与中间体IV的质量比为6:1，30～35℃，搅拌至原料反应完全，将甲醇蒸出，加入水，用1N HCl将pH调至4，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干溶剂得到4.01g贝前列素，收率92.3％，纯度99.2％。
本发明的工艺总收率范围：26.1％～33.3％。
对比例一(参考文献：Tetrahedron,1999,55,2449-2474)
Figure BDA0002285843600000091
中间体II的合成
反应瓶中将中间体I(5g,16.3mmol)溶于50mLTHF中，加入三乙胺(7.5mL,54mmol)、三苯氯甲烷(7g,25mmol)，溶液室温搅拌24小时，加入三乙胺(2mL,14mmol)、三苯氯甲烷(2g,7mmol)，再搅拌14小时。向反应中加入乙酸酐(13.8mL,0.146mol)、吡啶(10.6mL,0.131mol)，搅拌14小时。将反应液在冰水浴中冷却，用3.7N HCI/MeOH溶液(55mL),调节pH至1，搅拌4小时，冰水浴下，用NaHCO3(23.2g)调节pH至6，蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液用水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩后得到中间体II 4.4g，收率78％。
中间体III的合成
向反应瓶中加入苯10mL、中间体II(200mg,0.574mmol)、干燥的DMSO(10mL)、干燥的吡啶(0.3mL,3.7mmol)、三氟乙酸(0.18mL,2.4mmoi)、DCC(453mg,2.20mmol)，反应液室温搅拌14小时后过滤，滤液浓缩得到醛中间体的粗品，用5ml乙二醇二甲醚溶解。
将侧链(918mg,4.13mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，将侧链溶液滴加入氢化钠(3.6mmol)的乙二醇二甲醚溶液中，室温搅拌30分钟，然后向反应瓶加入上述制备的醛中间体的乙二醇二甲醚的溶液，室温搅拌30分钟，混合液用乙酸调pH至7，浓缩反应液，加入石油醚：乙醚＝1:1的溶液10mL，产生的固体滤除，滤液浓缩，得到油状物800mg，用环己烷和乙酸乙酯柱层析提纯得到中间体Ш150mg，收率59.1％。
中间体IV的合成
将中间体Ш(2.09g,4.73mmol)、CeCl3·7H20(1.76g,4.73mmol)，溶于20mL甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(89.5mg,2.37mmol)，搅拌10分钟，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液10mL、乙酸乙酯50mL，过滤出不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并用盐水洗涤、干燥、浓缩得到油状物。
向油状物中加入干燥的甲醇(5mL)，然后加入甲醇钠(0.26g,4.73mmol)的甲醇(15mL)溶液，反应液搅拌7.5小时，用乙酸调节pH至7，向反应液中加入20mL水，反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相、用盐水洗涤、干燥、浓缩，得到油状产物，用环己烷和乙酸乙酯进行柱层析分离得到0.64g中间体IV，收率34％。
贝前列素的合成
中间IV(50mg,0.124mmol)溶于5mL甲醇中，加入1N NaOH溶液1mL，反应液搅拌14小时，反应液浓缩，冰水浴下，用1N HCl溶液调pH至4，混合物用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、食盐水洗涤，干燥、浓缩得到产物，产物用乙酸乙酯和正己烷重结晶得到30mg纯品，收率62.5％。
工艺总收率：9.8％。
对比例二(参考文献：专利CN100347265C)：
Figure BDA0002285843600000111
1.84g(6mmol)溶于10ml吡啶中，搅拌溶解，加入2.35ml(14mmol)氯化三乙基甲硅烷，继续搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入50ml水和20ml己烷的混合物中。水相用己烷(2*10ml)萃取，合并的己烷溶液用1MNaHSO4水溶液30ml、30ml水、1M NaHCO3溶液30ml、2*30ml水洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤。己烷溶液经Na2SO4干燥1小时，然后浓缩，得到无色油状物3.08g，备用，收率96％。
0.27ml(3mmol)草酰氯溶于3ml二氯甲烷，所得混合物冷却至-60℃，于-60℃，向该溶液中滴加溶于3ml二氯甲烷溶液的0.44ml(6.2mmol)二甲亚砜，搅拌5分钟后，将溶于2ml二氯甲烷中的1.07g上步所得油状物加至混合物中，混合物加温至+-35℃，并于该温度下搅拌30分钟。反应混合物冷却至-60℃，并加入1.42ml(10mmol)三乙胺，混合物于室温搅拌15分钟，并加入10ml水和10MNaHSO4水溶液7ml。水相用5ml二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用1MNaHCO3水溶液10ml、10ml水、10ml饱和NaCl溶液洗涤，有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到醛粗品，黄色油状物，直接用于下步反应。
于15℃，氮气氛下，将92mg氢化钠(60％)(2.3mmol)悬浮于2ml甲苯中。向该混合物中加入溶于1ml甲苯的0.51ml(2.2mmol)侧链，混合物于15℃加热20分钟，然后于-10℃，向0.83g(2mmol)醛粗品(溶于2ml甲苯)中；滴加包含磷酸钠盐的溶液。搅拌2小时后，将10ml水和1M NaHSO4水溶液2ml加至反应混合物中并搅拌2分钟。水相用5ml甲苯萃取2次，合并的甲苯溶液用10ml水、1M NaHCO3水溶液、10ml水和10ml饱和NaCl溶液萃取。溶液经Na2SO4干燥并真空浓缩，得甲硅烷-烯酮粗品，黄色油状物。直接用于下步反应。
将1.2g(2mmol)甲硅烷-烯酮粗品溶于20ml甲醇中，向其中加入0.15ml(1.8mmol)浓盐酸。混合物于25℃搅拌5分钟，向其中加入0.16g(1.9mmol)固体NaHCO3，该混合物于25℃加班10分钟，然后真空浓缩，将残渣溶于甲苯中，滤出无机盐并浓缩溶液。所得粗品经柱色谱纯化，得烯酮粗品，灰黄色油状物。
氮气氛下，将5.14g(22mol)2,6-二叔丁基对甲酚溶于50ml蒸馏的甲苯中。将溶于8ml蒸馏的甲苯中的1.55g(11mmol)二异丁基氢化铝滴到上述溶液中。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃，于-78℃，向该二异丁基氢化铝、2,6-二叔丁基对甲酚试剂中，缓慢滴加于4ml蒸馏的甲苯中的0.45g(1.1mmol)烯酮中，反应混合物于50℃搅拌过夜，然后用2M盐酸水溶液27ml淬灭。搅拌30分钟后进行分离，水相用15ml甲苯洗涤2次，合并的有机相用20ml饱和NaCl溶液、1MNaHCO3水溶液15ml和2x20ml饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，柱层析纯化，得中间体IV 0.25g，收率55％。
将中间体IV 0.246g(0.6mmol)溶于1ml甲醇中，向其中缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液1ml，搅拌1小时后，从反应混合物中真空蒸掉甲醇。水性残渣用10ml水稀释，用甲基叔丁醚萃取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥、浓缩，浓缩后的残渣用乙酸乙酯-己烷混合物结晶。得贝前列素0.21g，无色结晶，收率87％。
工艺总收率：25.2％。
收率及产品质量对比汇总
表1、本发明工艺与对比工艺的收率及产品质量的对比汇总
对比项 反应步数 工艺总收率范围(％) 产品主峰纯度％(峰面积归一化法)
本发明 3 26.1％～33.3％ >99.0％
对比例一 4 9.8％ 未见报导
对比例二 6 25.2％ 未见报导

Claims (9)

1.一种贝前列素中间体V的合成方法，其特征在于，以中间体I为起始原料，经过选择性氧化反应、Witting反应得到中间体V，反应式如下：
Figure FDA0002285843590000011
具体步骤(1)为：
羟基选择性氧化：在二氯甲烷：N,N-二甲基乙酰胺(体积比300：1)的混合溶剂中加入中间体I、TEMPO、氧化剂，一定温度下搅拌反应完全后将溶剂除去，得到4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品，用四氢呋喃溶解待用；
Witting反应：向另一反应瓶中加入磷叶立德，滴加4-((1R,2R,3aS,8bS)-1-甲酰基-2-羟基-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯及其对映异构体粗品溶液，一定温度下搅拌反应一段时间后，加入少量乙酸调节溶液至中性，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤2次，干燥、过滤、蒸出溶剂得中间体V粗品；静置析出固体，加入乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，在一定温度下打浆、过滤、干燥得到中间体V。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)选择性氧化步骤中，所述TEMPO与中间体I的摩尔比为(0.05～0.1)：1；所述的氧化剂为二乙酰氧基碘苯、NaClO/NaBr混合溶液、次溴酸钠中的一种，所述氧化剂与中间体I的摩尔比为(0.5～2)：1；所述的反应温度为25～35℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)Witting反应步骤中，所述磷叶立德与中间体I的摩尔比为(0.7～2):1；反应温度为5～65℃，反应时间为2～8小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)Witting反应步骤中，所述磷叶立德的制备方法为：向反应瓶中加入四氢呋喃和碱，搅拌均匀，降温至一定温度，将侧链溶解于四氢呋喃中，滴加入反应瓶中，保温搅拌一段时间后制得。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，磷叶立德的制备过程中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或任意比例组合，碱与中间体I的摩尔比为(0.7～2)：1；反应温度为-10～30℃，反应时间为30～120分钟。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)制得的中间体V用于合成贝前列素，反应式如下：
Figure FDA0002285843590000021
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，合成贝前列素的具体步骤为：
步骤(2)：将步骤(1)中得到的中间体V溶于溶剂1中，加入催化剂，在一定温度下加入还原剂，搅拌至反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌过滤，加入乙酸乙酯、水，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥、过滤、蒸干溶剂后，剩余物用乙酸乙酯/石油醚为流动相柱层析分离提纯得到中间体IV；
步骤(3)：将中间体IV溶解于溶剂2中，加入1N NaOH溶液，在一定温度下搅拌至原料反应完全，将溶剂蒸干，加入水，用1N HCl将pH调至4，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干得到贝前列素。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂1为甲醇、二甲基亚砜中的一种或任意比例组合，溶剂1与中间体V的质量比为(4～15)：1；所述催化剂为CeCl3·7H2O、SmCl3·6H2O中的一种，催化剂与中间体V的摩尔比为(0.5～2.5)：1；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种，还原剂与中间体V的摩尔比为(0.5～2.5)：1；所述反应的温度为-20～20℃，反应时间为5～30分钟。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为2为甲醇、乙醇、丙酮、THF中的一种，溶剂2与中间体IV的质量比为(4～15)：1；步骤(3)中，1N NaOH溶液与中间体IV的体积质量比为(5～40)：1。
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