CN115010692A - 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用,属于医药中间体技术领域。从Coreylactone出发,通过5‑7步转化,得到前列腺素大环内酯中间体A‑E,从共同中间体A‑E出发,还成功地运用到Carboprost和Travoprost产品的制备中,同时也推广至Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和Dinoprostone等PGF2a的制备。本发明提供了共同中间体A‑E大大缩短了后续偶联反应步骤,同时将目前工艺中难以去除5,6‑双键反式异构体提前规避,经过这种高效节约化和规模化的生产,给PGs制药工业带来了效率和效益的明显提升。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学制备技术领域,具体涉及前列腺素新颖大环内酯的设计、制备及其应用。
背景技术
前列腺素(prostaglandins,简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物,存在于几乎所有哺乳动物组织中,在生殖、消化、呼吸和心血管系统中发挥着重要作用,参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。
Org.Biomol.Chem.2017,15,6281–6301描述了PGs结构特征:具有一个五元脂环及两个侧链,上侧链α通常有7个碳酸、下侧链ω有8个碳组成20碳不饱和脂肪酸及其类似物,结构式表示如下:
PGs最早由美国学者Von Eluer在1930年发现并命名,1962年Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2)并确定其化学结构;1969年Willis首次提出PGs是体内一种炎症介质后,相关各种生理和药理活性得以深入研究。
前列腺素天然来源少,提取困难,体内代谢迅速,稳定性差等缺点,科学家基于天然前列腺素的高活性,结构新颖性以及其不稳定性等特点,相继改造并合成了一系列前列腺素类似物,以满足临床需求。Nat.Chem.2021,13,692–697报道截止2019末为止,超过20种前列腺类似物进入市场,其中不乏超过十亿美元的比马前列素Bimatoprost,充分显示其在制药工业的重要性和独特价值,具体结构式如下:
目前,基于现有已发表文献或公开专利,前列腺素的制备方法大致分为两大类:
方法一:利用Corey lactone/通过Wittig-Horner反应,构建下侧链ω,得到相应中间体1,接着DIBAL-H还原内酯/Wittig反应,得到上侧链α。根据不同目标分子,将羧基变成相应乙酰胺、甲酯或异丙酯等(参考WO02096898、EP1886992、EP2143712、JP2012246301、US6720438、US2008033176、WO2010097672和US7582779),采用反应方程式表示如下:
J.Org.Chem.2008,73,7213-7218报道了采用化合物4和手性烯丙醇5,在Grubbs催化剂存在下分子间RCM,得到了前列腺素15(R)-Me-PGD2;反应方程式表示如下:
EP2837621同样以Corey Lactone为原料,按照文献操作得到化合物7,接着Wittig反应得到中间体8,然后Corey-Nicolaou酯化得到十元环内酯9,利用其形成大环而具有易结晶的特点,多次重结晶除去Wittig反应而不可避免生成的3~8%5,6-双键反式异构体以及15位R异构体,从而得到高纯度Travoprost;反应方程式表示如下:
WO2011008756以手性五元环烯酮化合物15为起始原料,采用二烷基铜锂实现侧链手性构建得到中间体16,接着在Grubbs催化剂下分子内RCM反应实现了上侧链α关环,得到Travoprost;反应方程式表示如下:
Nature,2012,489,278–281报道了前列素的制备路线:以二醛19为原料,利用手性脯氨酸诱导得到中间体20,接着醚化与二烷基铜锂22偶联反应,接着氧化/还原后得到中间体24,从而实现多前列腺素25制备;反应方程式表示如下:
Nat.Chem.2021,13,692–697报道了不对称氢化方式构建五元环的方法。从烯酮26开始,不对称还原得到中间体27,接着采用原创性方法得到前列腺素内酯30,然后利用分子间Olefin Cross Metathesis反应,构建下侧链ω,最后经过Wittig反应上侧链α,从而实现了前列腺素33等类似物的制备;反应方程式表示如下:
综合上述现有技术方法,既有基于经典Corey Lactone路线,也有充满创造性不对称合成路线,更进一步丰富了前列腺素合成方法。前述开创性策略可制备各种前列腺素,然而从制药工业角度而言,一般都是从Corey lactone为起始物料基于两点:Corey lactone工业制备工艺经过多年的优化、改进和提高,其生产成本大大降低,市售价格可接受度得到了市场接受;另一方面,复杂五元环中的四个相邻手性中心已经完美构建并确立,给后续相应前列腺素的质量提供了充分保证。
通过对比全球销量比较好PGs类似物文献调研,发现大部分都是具有上侧链α为7个碳的羧酸或羧酸酯,同时在5/6位具有一个顺式双键烯烃。然而对于具有上侧链顺式双键结构和Corey环手性特征,且能更好匹配前列系列化合物的更高级中间体(十元环内酯)仍需进一步开发。
发明内容
为了解决上述技术问题,本申请公开了具有新颖结构前列腺素大环内酯中间体A、B、C、D或E。从Corey lactone出发,通过5-7步转化,得到中间体A-E,从大大缩短了后续偶联反应步骤,同时将目前工艺中难以去除5,6-双键反式异构体提前规避,经过这种高效节约化和规模化的生产,给PGs制药工业效率和效益带来了明显提升。
从共同中间体A-E出发,还成功地运用到Carboprost和Travoprost产品的制备中,同时也推广至Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和–Dinoprostone等PGF2a的制备。从该类型新颖大环内酯出发,大大缩短了规模生产路线,提高了制备效率,从而增强了产品的竞争力。
本发明还提供了前列腺素大环内酯A-E的制备方法,包括如下步骤:
1、前列腺素大环内酯A的制备方法:以Corey lactone为起始物料,伯醇保护后,得到中间体34;接着DIBAL-H还原得到半缩醛35,然后与磷盐CBPBr反应得到中间体36;通过大环内酯关环得到双保护关键中间体A;采用反应方程式表示如下:
P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP;P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。
2、前列腺素大环内酯B-E的制备方法:大环内酯A选择性脱伯醇保护得到中间体B,接着氧化反应得到中间体醛C;中间体醛C再与三苯基磷溴甲烷盐Wittig反应得到末端烯烃D;中间体B氢化双键还原,得到饱和十元环E;采用反应方程式表示如下:
P1选自H、Ac、Bz、Pbz、TBS、TES、TBDPS或THP;P2选自THP、TBS、TES、TBDPS、Tr或DMTr。
本发明还提供了前列腺素大环内酯在Carboprost和Travoprost产品制备中的应用。
进一步地,在上述技术方案中,在Carboprost产品制备中的应用,包括如下步骤:所述中间体C与化合物37发生Wittig-Horner反应得到烯酮38,接着与甲基格氏试剂加成得到中间体39,脱保护基后得到中间体40,最后水解得到Carboprost;采用反应方程式表示如下:
进一步地,在上述技术方案中,P1优选TBS、TES、TBDPS。
进一步地,在上述技术方案中,在Travoprost产品制备中的应用,包括如下步骤:上述端烯D在Grubbs催化剂存在下,与炔丙醇41发生分子间Olefin Cross Metathesis反应,得到化合物9;接着水解和酯化,得到无反式双键异构体Travoprost;采用反应方程式表示如下:
进一步地,在上述技术方案中,P1优选TBS、TES、TBDPS。
本发明有益效果
将现有技术中以Corey Lactone为起始物料来制备相应PGs,推进到以A、B、C、D和E为起始物料,通过节约化和规模化生产降低了生产成本。特别是对PGF2a类似物而言,从源头革除了一直以来Wittig反应而不可避免产生上侧链5,6-反式双键异构体的难题;以该新颖大环内酯为中间体作为起始物料,成功地运用到Travoprost和Carboprost的制备,同时推广到Bimatoprost、Tafluprost、Latanprost和Dinoprostone等制备中,反应路线缩短提高了产品的竞争力。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。以下实施例子按照P1 P2为=TBS、THP为例进行的。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1:中间体34的制备【P1=THP;P2=TBS】【US2013/217879】
将Corey Lactone Diol(77.8g,452.3mmol)和咪唑(43.1g,633.8mmol)溶解于450mL干燥DMF,分批加入TBSCl(68.5g,454.5mmol)。加毕搅拌过夜,反应完毕,常规处理得到100.0g单保护中间体;接着将其用400mL二氯甲烷溶解,接着加入二氢吡喃(100.0g,1.2mol)和0.5g对甲苯磺酸,室温搅拌过夜,浓缩至干,得到129.3g双保护中间体34,油状液体,收率77%。从其他Corey Lactone不同取代基原料开始,制备得到相应双保护的中间体34,结果如下:
CoreyLactoneP1= | 中间体34P2= | 收率 |
Bz | THP | 95% |
Pbz | THP | 92% |
TBS | THP | 98% |
TBS | TBS | 95% |
实施例2:中间体35的制备【P1=THP;P2=TBS】【US2013/217879】
氮气保护下,将化合物34(129.3g,0.77mol)溶解于600mL干燥甲苯中,冷却到-70℃以下。向其中滴加600mL 1.6M DIBAL-H,滴加完毕,继续保温反应直至原料消失。经处理后得到130.0g半缩醛35粗品,收率定量。
实施例3:中间体36的制备【P1=THP;P2=TBS】
氮气保护下,在带有机械搅拌3L反应瓶中,加入4-羧丁基三苯基溴化磷(359.0g,810.4mmol)和1000mL四氢呋喃,降温到-10℃,加入叔丁醇钾(181.5g,1.62mol),升至室温。接着控温-25℃至-20℃,向反应液中滴加中间体35(130.0g,0.77mol)/四氢呋喃600mL溶液。滴毕保温反应直至原料完全消失。经后处理,得到浓缩液,柱层析纯化,得到120g浅黄色油状液体有机羧酸36,收率80%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.45(m,1H),5.35(m,1H),4.65(m,0.8H),4.57(m,0.2H),4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.80(m,1H),3.60-3.30(m,3H),2.30(m,3H),2.00-1.40(m,15H),0.90(s,9H),0.00(s,6H).LC-MS:(m/z):479.3[M+Na]+。
实施例4:化合物A的制备【P1=THP;P2=TBS】
氮气保护下,在10L三口瓶中,加入上述中间体36(120.0g,262.7mmol)和4.0L甲苯,搅拌下完全溶解后,接着加入三苯基磷(183.5g,700.4mmol)和2,2-二硫二吡啶(135.0g,613.6mmol),室温搅拌过夜;然后再加入4L甲苯升温回流反应15小时。停止加热,降温。浓缩后处理,柱层析纯化得到90.0g浅黄色油状液体A,收率78%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.50(m,1H),5.12(s,1H),4.57(m,1H),4.11-3.91(m,1H),3.90-3.56(m,3H),3.42(m,1H),2.40-2.37(m,4H),2.26(m,1H),2.18-1.47(m,13H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
实施例5:化合物B【P1=THP】的制备
在1L反应瓶中加入化合物A(90.0g,205.2mmol)和500mL四氢呋喃,搅拌下完全溶解,得到浅黄色透明体系,氮气保护下,冰水降温。控温15℃以下分批加入TBAF(88.8g,3339.6mmol),室温搅拌过夜。经过后处理,柱层析得到65.6g浅黄色油状液体B,收率98%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.34(m,2H),5.15(m,1H),4.72(m,0.7H),4.55(m,0.3H),3.81-4.13(m,3H),3.64(m,1H),3.52(m,1H),3.12(brs,1H),2.34-2.52(m,4H),2.26(m,1H),2.11-1.53(m,11H),1.26(m,2H).LC-MS:(m/z):347.2[M+Na]+。
实施例6:化合物B【P1=H】的制备
在反应瓶中,加入化合物B(5.0g,15.4mmol)和50mL甲醇,搅拌下完全溶解后加入0.1g PPTS,室温搅拌过夜,浓缩至干,乙酸乙酯溶解,洗涤干燥,浓缩,重结晶,得到3.2g白色固体,收率86%。1H-NMR(400MHz,CD3OD):5.19(dd,J=4.4,8.0Hz,2H),5.03(dd,J=4.0,4.8Hz,1H),3.94(m,1H),3.65(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),3.57(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),2.42-2.17(m,3H),1.99(m,2H),1.73(m,2H),1.70(m,1H),1.47(m,2H).LC-MS:(m/z):263.2[M+Na]+。
实施例7:化合物C制备【P1=THP】
氮气保护下,将化合物A(5.0g,15.4mmol)溶解于50mL二氯甲烷中,冷却到0~10℃,接着加入戴斯-马丁高碘烷DMP(10.0g,23.6mmol),然后慢慢升至室温,直至原料完全消失为止。过滤,浓缩,得到5.0g中间体C粗品,收率定量。
实施例8:化合物D制备【P1=THP】
将三苯基溴甲烷(10.0g,31.0mmol)悬浮于100mL四氢呋喃溶液中,冷却到0℃以下,向其中滴加30mL 1.0M LHMDS溶液,加毕继续搅拌反应1小时,向其中滴加化合物C粗品(5.0g,15.4mmol)/四氢呋喃溶液。加毕继续反应,直至原料完全消失。经过后处理,处理后得到3.0g端烯D,无色油状液体,收率60%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.75(m,1H),5.05-5.40(m,5H),4.6(m,1H),4.10-3.81(m,2H),4.20(m,1H),2.60-2.30(m,5H),2.30-2.05(m,2H),1.95-1.42(m,12H),1.12(m,1H).
实施例9:化合物E制备【P1=THP】
将化合物B(1.0g,3.1mmol)溶解于10mL乙酸乙酯溶液中,加入0.1g Pd/C,氢气气球氛下室温搅拌过夜,过滤,浓缩至干,得到1.0g油状液体E,收率定量。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.26(m,1H),4.77(m,0.7H),4.58(m,0.3H),3.75-4.13(m,3H),3.62-3.45(m,2H),3.52(m,1H),3.10(brs,1H),2.55(m,1H),2.36-2.20(m,2H),2.05(m,1H),1.95-1.40(m,15H),1.26(m,2H).LC-MS:(m/z):349.2[M+Na]+。
实施例10:化合物38制备【P1=TBS】
氮气保护下,在100mL四氢呋喃溶液中,加入60%NaH(1.8g,45.0mmol),冷却到0~5℃滴加化合物37(10.0g,45.0mmol),加毕搅拌反应30分钟,向其中滴加中间体醛C(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应,直至原料C消失。常规后处理,柱层析得到9.8g烯酮中间体38,无色油状液体,收率77%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):6.61(dd,J=9.2,15.6Hz,1H),6.24(d,J=9.2Hz,1H),5.34(m,1H),5.23(m,2H),3.91(dd,J=8.0,16.8Hz,1H),2.60-2.37(m,7H),2.24(m,1H),2.10(m,2H),1.90-1.80(m,3H),1.39-1.21(m,4H),0.90(t,J=6.8Hz,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
实施例11:化合物39制备【P1=TBS】
氮气保护下,将化合物38(9.0g,20.1mmol)溶解于200mL甲苯溶液中,冷却到-70℃滴加3.0M MeMgCl(30mL,90.0mmol)。加毕保温搅拌30分钟,检测原料反应完毕。常规后处理,得到中间体39粗品10.0g,不经纯化直接进入下一步反应。
实施例12:化合物40制备
将实施例11得到化合物39(10.0g,20.1mmol)溶解于100mL四氢呋喃中,向其中加入TBAF(10.0g,38.2mmol),室温搅拌过夜,检测原料消失。常规后处理,柱层析得到3.5g所需构型中间体40。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.72(d,J=15.6Hz,1H),5.43(m,1H),5.35(m,1H),5.30(m,2H),2.60(m,1H),2.56-2.17(m,6H),1.95-1.50(m,8H),1.29(m,11H),0.88(t,J=6.8Hz,3H).LC-MS:(m/z):373.3[M+Na]+。
实施例13:化合物9制备
先按照文献Nat.Chem.2021,13,692–697报道,制备得到中间体41待用。烯醇中间体41表征数据为:1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.00-5.92(m,1H),5.49(dt,J=17.2,1.2Hz,1H),5.30(dt,J=11.8,1.2Hz,1H),4.57(m,1H),4.06(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.93(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),2.36(brs,1H).
氮气保护下,将化合物D/P1=H(0.5g,2.1mmol)和烯醇中间体41(0.5g,2.0mmol)溶解于5mL二氯甲烷,接着加入Hoveyda-Grubbs催化剂(0.5g,0.8mmol)。室温搅拌过夜,常规处理后得到粗品9。接着将粗品进行常规后处理,柱层析得到320mg化合物9纯品,白色固体,收率47%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.76(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),5.65(dd,J=15.2,8.4Hz,1H),5.34(m,1H),5.21(m,2H),4.53(m,1H),4.00(m,2H),3.86(m,1H),3.57(d,J=2.8Hz,1H),3.76(d,J=4.4Hz,1H),2.60(m,1H),2.37(m,4H),2.23(m,3H),1.90-1.50(m,4H).LC-MS:(m/z):463.2[M+Na]+。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
4.如权利要求1所述前列腺素大环内酯在Carboprost产品制备中的应用。
6.如权利要求1所述前列腺素大环内酯在Travoprost产品制备中的应用。
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