JP4591778B2 - α，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品あるいはその合成中間体として有用なα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法に関する。

α，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体は、医薬品あるいはその中間体として有用な物質である。
特に１３位に３重結合を有するα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体である１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ_１誘導体（下記式に示す化合物）は強い血小板凝集抑制作用を有する化合物として近年注目されている（特開平６−１９２２１９号公報）。

しかしながら、これまでに１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ誘導体を製造する方法は、極めて数が少なく、我々の知る限り４例しか知られてない。１例目は、下記反応式１に示すように有機アルミニウムアセチリド試薬によるエポキシドの開環を鍵反応とする１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ誘導体の製造法である（Ｊ．Ｆｒｉｅｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７３，１４，３８９９−３９０２．）。

この製造法では、製造中間体である光学活性エポキシドの製造が繁雑であり、光学分割効率も悪く、また鍵反応であるエポキシドの開環反応における位置選択性も低く、実用性に欠ける。
２例目は、下記反応式２で示すように、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料して用いる製造例である。Ｗｉｔｔｉｇ反応時に脱ハロゲン化水素反応を同時に進行させて、１３位に三重結合を構築し、１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ_２誘導体を製造する方法である（Ｃ．Ｇａｎｄｏｌｆｉら，ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２７，１２５５（１９７２）．）。

この製造法は、工業的規模で入手可能なＣｏｒｅｙラクトンを用いていること、またＷｉｔｔｉｇ反応によりα側鎖を導入する際にβ側鎖の脱ハロゲン化水素反応が進行し、三重結合が構築されるなど実用性がある。しかしながら、α側鎖中の二重結合とβ側鎖中の三重結合との選択的還元が求められることから、１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ_１誘導体の実用的製造法とは言い難い。
３例目は、α，γ−置換シクロペンテノン誘導体に下記式［Ｂ］で表される有機金属試薬を作用させて１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ誘導体を製造する方法（特許第２５３６０２６号公報）であり、特許請求項には、三重結合を含む有機金属試薬［Ｂ］が含まれているがその実施例の記載は無い。

４例目は、下記反応式３に示すように、α位にジエチルアミノメチル基を有するシクロペンテノン誘導体に有機アルミニウムアセチリド試薬を作用させてエキソメチレン体とした後、α側鎖をマイケル付加することにより１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ誘導体を製造する方法である（Ｆ．Ｓａｔｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，３２０５−３２０７．）。

この製造法ではβ側鎖を導入後、α側鎖を段階的に導入しており、多種多様な誘導体を製造するには有利である。しかしながら、この製造法ではβ側鎖の導入反応で得られるエキソメチレン体のトランス体とシス体の生成比が１．５〜２３：１と大きく変動し、所望するトランス体を安定して得ることが困難である（表１参照）。

また、α側鎖の有機銅試薬を調製する際に毒物であるシアン化銅を使用しており、実用化に当たっては安全対策、環境対策が必要となるなど製造コスト面で不利である。
一方、トリアルキルシリルトリフラート存在下、α−置換シクロアルケノン誘導体への有機金属試薬のマイケル付加反応の報告例はある（Ｋｉｍら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，７６２７−７６３０．、Ｋｉｍら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９５，１６３−１６４．）。しかしながら、これまでにα，β−不飽和シクロペンテノン環のγ位に水酸基または保護された水酸基を有する誘導体に本反応を応用した例はなく、しかもγ位水酸基または保護された水酸基に対して、β側鎖をトランス配置に高立体選択的に導入する方法は知られていない。
また、得られたα，β，γ−置換シクロペンタノントリアルキルシリルエノールエーテル体に非水条件下、鉱酸、有機酸あるいはルイス酸を作用させて脱トリアルキルシリル化することにより、α側鎖をβ側鎖に対して高立体選択的にトランス配置に誘導する例は知られていない。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、トリアルキルシリルトリフラートの存在下、式［Ｉ］で表されるα，γ−置換シクロペンテノン誘導体に式［ＩＩＩ］で表される置換エチニル有機金属試薬を反応させることにより、β位に高立体選択的に置換エチニル基を導入することができ、さらにα側鎖の立体配置を制御しながら式［Ｖ］で表されるα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体を、従来より良好な収率かつ高立体選択的に得る製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の様に示される。
１）下記式［Ｉ］

［式中、Ａは式［ＩＩ］

（式中、Ｘ^１及びＸ^２は同一または異なって酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ビニレン基、エチニレン基またはアレニレン基を示し、ｎ及びｑは同一または異なって０〜６の整数を示し、ｍ及びｐは同一または異なって０〜２の整数を示し、ｒは０〜３の整数を示す。）で表される基を示し、Ｒ^１は水素原子、ニトリル基、−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は水酸基の保護基を示す。）または−ＣＯＯＲ^７（式中、Ｒ^７は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０個のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基またはカルボキシル基の保護基を示す。）を示し、Ｒ^２は水酸基の保護基を示す。］で表されるα，γ−置換シクロペンテノン誘導体と、下記式［ＩＩＩ］

［式中、ＭはＢｒＺｎまたはＬｉＲ^８ _３Ａｌ（式中、Ｒ^８は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）を示し、Ｒ^３は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０個のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のフェニル基または置換もしくは無置換のフェノキシ基を示し、Ｚは水素原子またはＺ’Ｒ^４（式中、Ｚ’は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ^４は水酸基の保護基またはチオール基の保護基を示す。）を示す。］で表される有機金属試薬とをトリアルキルシリルトリフラートの存在下で反応させることを特徴とする下記式［ＩＶ］

［式中、Ｒ５はトリアルキルシリル基を示し、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同意義である。］で表されるα，β，γ−置換シクロペンタノントリアルキルシリルエノールエーテル体の製造法。
２）１）記載の式［ＩＶ］［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＺは前記と同意義である。］で表されるα，β，γ−置換シクロペンタノントリアルキルシリルエノールエーテル体に非水条件下、酸を作用させて脱トリアルキルシリル化することを特徴とする下記式［Ｖ］

［式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同意義である。］で表されるα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法。
３）１）記載の式［Ｉ］［式中、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である。］で表されるα，γ−置換シクロペンテノン誘導体と式［ＩＩＩ］［式中、Ｒ^３、Ｍ及びＺは前記と同意義である。］で表される有機金属試薬とを反応させる際に、トリアルキルシリルトリフラートを１当量以上用いることを特徴とする下記式［Ｖ］

［式中Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記と同意義である。］で表されるα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法。
本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０個のアルキル基とは、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ベンジル基、フェノキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−クロロイソプロピル基、２−メチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，６−ジメチルヘプチル基、２−（２’−メチルシクロヘキシル）ペンチル基、ｎ−オクチル基、３−（３’−メトキシフェニル）オクチル基、５−クロロメトキシヘプチル基、ｎ−デカニル基が挙げられる。
アルキル基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えば炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられ、さらにこれらのうちのシクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基及びフェノキシ基は無置換、一つもしくは複数のハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基または炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子とは例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基とは例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基とは例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルケニル基とは、直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１，３−ブタジエニル基、１’−プロペニル−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−クロロ−１，５−ヘキサジエニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、４−（１’−エトキシエチル）−２−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−４−（４’−メトキシシクロヘキシル）−１，５−ヘキサジエニル基、３−イソプロピル−４−ペンテニル基が挙げられる。
アルケニル基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えば炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられ、さらにこれらのうちのシクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基及びフェノキシ基は無置換、一つもしくは複数のハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基または炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。
置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０個のアルキニル基とは、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基を示し、例えば２−プロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｎ−デキニル基、２−ブロモ−３−ペンチニル基、２−メチル−５−ヘプチニル基、２−メトキシ−６−メチル−７−エン−３−オクチニル基、３−シクロヘキシルオキシ−１−エン−４−ヘキシニル基が挙げられる。
アルキニル基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えば炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基、炭素原子数３〜１０個のシクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲン原子及び炭素原子数２〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられ、さらにこれらのうちのシクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基及びフェノキシ基は無置換、一つもしくは複数のハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基または炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。
炭素原子数２〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基とは例えばビニル基、プロペニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２，４−ジメチル−１，４−ペンタジエニル基が挙げられる。
炭素原子数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基が挙げられる。
置換もしくは無置換の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキル基とは例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２，４−ジメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、４−イソブチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、３−クロロ−４−メトキシシクロヘプチル基、４−ブトキシシクロオクチル基が挙げられる。
シクロアルキル基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基及び炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられる。
置換もしくは無置換のフェニル基とは例えばフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチル−４−メトキシフェニル基が挙げられる。
フェニル基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基及び炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられる。
置換もしくは無置換のフェノキシ基とは例えばフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基が挙げられる。
フェノキシ基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基及び炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられる。
置換もしくは無置換の炭素原子数３〜１０個のシクロアルキルオキシ基とは例えば２−メチルシクロヘキシルオキシ基、３−ブロモシクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基における置換基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基及び炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基の群から選ばれる一つもしくは複数の基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、例えば炭素原子数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、ジフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリクロロエチル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、アリル基が挙げられる。
置換ベンジル基とは、反応に関与しなければ特に限定はされないが、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基及び炭素原子数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基の群から選ばれる一つもしくは複数の基をベンゼン環上の置換基として有している基であればよく、例えば４−クロロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、２−ブロモ−４−メチルベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、トリチル基またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基などが挙げられ、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基とは、各反応において保護基として働く基であればよく、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
トリアルキルシリルトリフラートとは、例えばｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラートが挙げられる。
トリアルキルシリル基とは、例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基が挙げられる。
酸とは鉱酸、有機酸及びルイス酸等が挙げられ、さらに詳しくは鉱酸とは、例えば塩化水素の有機溶媒溶液、濃硫酸、リン酸が挙げられる。
有機酸とは、例えばトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸が挙げられる。
ルイス酸とは、例えば塩化チタン（ＩＶ）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、過塩素酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、三弗化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ジエチルアルミニウム、塩化錫（ＩＶ）、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラートが挙げられる。

以下、本発明をより詳細に説明するが、例示されたものに特に限定はされない。
式［Ｉ］の化合物は、例えば特許第２５７０７９６号、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２６５５−２６６２等に記載された方法に準拠し、製造することができる。
また式［ＩＩＩ］の化合物については、通常の有機金属試薬の調製法に準拠して調製することができる。例えば式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬（ＭはＢｒＺｎ）を調製する場合には、まず活性亜鉛と１，２−ジブロモエタンをテトラヒドロフラン中加熱し、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ_２）のテトラヒドロフラン溶液を調製し、これを別途調製した式［ＩＩＩ］’

で表わされるリチウム塩に加えることにより調製することができる。この方法においては臭化亜鉛の使用量はリチウム塩に対して、０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量が良い。
有機アルミニウムアート錯体は、上記と同様に調製した式［ＩＩＩ］’のリチウム塩にトリアルキルアルミニウム（ＡｌＲ^８ _３）を加えて調製することができる。この方法においてはトリアルキルアルミニウムの使用量はリチウム塩に対して、０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量が良い。式［ＩＩＩ］の化合物の調製に使用する溶媒に特に限定はなく、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサンが挙げられる。
式［ＩＶ］の化合物は、例えば以下の方法により製造できる。
式［Ｉ］の化合物と式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬（ＭはＢｒＺｎ）との反応においては、式［Ｉ］の化合物に対して、トリアルキルシリルトリフラートを０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬は式［Ｉ］の化合物に対して、０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量用いる場合が良い。反応温度は−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃であり、反応時間は通常５分〜５０時間である。一方、式［Ｉ］の化合物と式［ＩＩＩ］の有機アルミニウムアート錯体（ＭはＬｉＲ^８ _３Ａｌ）との反応においては、式［Ｉ］の化合物に対して、トリアルキルシリルトリフラートを０．５〜３当量、好ましくは０．８〜２当量、式［ＩＩＩ］の有機アルミニウムアート錯体は式［Ｉ］の化合物に対して、０．５〜４当量、好ましくは０．８〜２当量用いる場合が良い。反応温度は−１００〜２０℃、好ましくは−８０〜０℃であり、反応時間は通常５分〜５時間である。これらの反応で用いる溶媒に特に限定はなく、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ヘキサン、トルエンが挙げられる。
上記の式［Ｉ］の化合物と式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬（ＭはＢｒＺｎ）、または式［ＩＩＩ］の有機アルミニウムアート錯体（ＭはＬｉＲ^８ _３Ａｌ）との反応において、β位の置換エチニル基側鎖はγ位の保護された水酸基に対し、高立体選択的にトランス配置に導入される。特に、式［ＩＩＩ］で表わされる化合物中でＲ^３がシクロヘキシル基、ＺがＺ’Ｒ^４の場合でＺ’が酸素原子、Ｒ^４がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合に極めて高い立体選択性が得られた。
式［Ｖ］の化合物は、例えば以下の方法、即ち式［ＩＶ］の化合物に非水条件下、酸を作用させる方法により製造できる。酸としては、鉱酸、有機酸、またはルイス酸などが挙げられ、好ましくは、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、過塩素酸マグネシウムなどである。酸の使用量は式［ＩＶ］の化合物に対して、０．５〜３当量、好ましくは１〜２当量用いる場合が良い。反応温度は−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃であり、反応時間は通常０．５〜２０時間である。この反応で用いる溶媒に特に限定はなく、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリルが挙げられる。
上記の脱トリアルキルシリル化反応において、α側鎖はβ側鎖に対して高立体選択的にトランス配置に誘導される。
また、本発明の他の実施の形態は、式［Ｉ］の化合物と式［ＩＩＩ］の有機金属試薬とを１当量以上のトリアルキルシリルトリフラートの存在下で反応させることにより式［ＩＶ］の化合物を単離することなく、一挙に式［Ｖ］の化合物を得る製造法である。
ここでいう１当量以上とは、トリアルキルシリルトリフラートが式［ＩＩＩ］の有機金属試薬に対して１〜３当量、好ましくは１．５〜２．５当量を示す。
例えばトリアルキルシリルトリフラートとしてｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートを用いる場合には、式［Ｉ］の化合物に対して式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬（ＭはＢｒＺｎ）の使用量は０．８〜２当量、好ましくは１〜１．５当量、またｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの使用量は式［ＩＩＩ］の有機亜鉛試薬（ＭはＢｒＺｎ）に対して、１〜３当量、好ましくは１．５〜２．５当量用いる場合が良い。反応温度は−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃であり、反応時間は通常１〜５０時間である。この反応で用いる溶媒に特に限定はなく、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ヘキサン、トルエンが挙げられる。
さらに、実施例及び従来法との比較例により本発明を説明する。
１）本発明を利用し、強力な生理活性を有する１３，１４−ジデヒドロプロスタグランジンＥ誘導体を毒物を用いることなく安全に、好収率、高立体選択的、且つ工業的有利に製造することができた。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。下記例において、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表わす。

化合物４（０．２３ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．２ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−１０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，０．５１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。さらに−７８℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（１．００Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，０．８１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。これに化合物１（０．２０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．６ｍＬ）溶液を加え、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．１８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．６ｍＬ）溶液を加えた。同温度で１時間攪拌後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物２：化合物３＝１４４：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、化合物２（油状物，０．２９ｇ，収率６９．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７−０．１３（ｍ，１８Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．７９（ｍ，１８Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ）．

化合物７（１．０２ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１６．０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−１０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，２．５６ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。さらに−７８℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（１．００Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，４．０３ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。これに化合物１（１．００ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８．０ｍＬ）溶液を加え、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．８５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８．０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で１時間攪拌後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物５：化合物６＝２３９：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、化合物５（油状物，１．７３ｇ，収率８７．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３８−２．０５（ｍ，１３Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ）．

化合物１１（０．２０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．８ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−１０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，１．２８ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。さらに−７８℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（１．００Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，２．０１ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。これに化合物８（０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．４ｍＬ）溶液を加え、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．４３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．４ｍＬ）溶液を加えた。同温度で１時間攪拌後、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物９：化合物１０＝７５：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）に付し、化合物９（油状物，０．３７ｇ，収率７８．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．７０（ｍ，１２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．６６（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ）．

化合物７（１．７０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６．８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃でｎ−ブチルリチウム（１．３７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，４．９０ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌後、同温度で臭化亜鉛（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液，６．７０ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。再び−４０℃に冷却し、化合物８（１．００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．０ｍＬ）溶液、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１．５４ｍＬ，６．７０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、０℃で１時間、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→５：１）に付し、化合物１２（油状物，１．７３ｇ，収率８７．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．３８−２．０５（ｍ，９Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ）

化合物７（０．８５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃でｎ−ブチルリチウム（１．３７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，２．４５ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌後、同温度で臭化亜鉛（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液，３．３５ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間した。再び−４０℃まで冷却し、化合物１（０．５０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液、トリエチルシリルトリフラート（０．７６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、０℃で１時間、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→５：１）に付し、化合物１３（油状物，０．７９ｇ，収率７９．１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ），０．６４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，９Ｈ），１．３６−２．００（ｍ，９Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５７−０．６０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ）．

化合物２（０．１８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でベンゼンスルホン酸（０．０４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間攪拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物１４：化合物１５＝２２０：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、化合物１４（０．１２ｇ，収率８０．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．８４（ｍ，１４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７３（ｍ，４Ｈ）３．２１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ）．

化合物１２（０．３０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でベンゼンスルホン酸（０．０７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物１６：化合物１７＝７１：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付し、化合物１６（０．２３ｇ，収率８６．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物９（０．２０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でベンゼンスルホン酸（０．０６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物１８：化合物１９＝４０：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、化合物１８（０．１３０ｇ，収率８１．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．８２（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物７（０．４３ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−４０℃でｎ−ブチルリチウム（１．３７Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液，１．２２ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌後、同温度で臭化亜鉛（１．０Ｍ，ＴＨＦ溶液，１．６８ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いで反応液を０℃に冷却し、化合物８（０．５０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．０ｍｌ）溶液、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．７７ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→５：１）に付し、化合物１６（油状物，０．３６ｇ，収率４２．９％）を得た。
本品の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例７で得られた化合物１６のスペクトルと一致した。

化合物５（０．３０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でベンゼンスルホン酸（０．０７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。さらにベンゼンスルホン酸（０．１４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣（ＨＰＬＣより化合物３０：化合物３１＝２４：１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付し、化合物３０（０．２３ｇ，収率８８．７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
また、実施例１〜１０と同様な方法により表２に示す化合物を合成した。

２）本発明によりβ位の置換エチニル側鎖は、γ位の保護された水酸基に対し高立体選択的にトランス配置に導入され、所望する高生理活性を有するトランス体を効率よく得ることを可能にした（表３参照）。表３の右カラムに本発明での結果、左カラムに従来法の結果（表１）を示した。

３）本発明の非水条件下での酸による脱トリアルキルシリル化反応は、α側鎖をβ側鎖に対し高立体選択的にトランス配置に制御することができる。例としてｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテル体の脱トリアルキルシリル化反応の結果を表４に示した。また、比較のため含水系での結果を反応式４に示した。本発明の非水条件下での酸による脱トリアルキルシリル化反応でのトランス体：シス体の生成比は２４〜２２０：１であり、含水系での場合に比べ所望するトランス体が高立体選択的に得られた。

４）本発明に用いた化合物１と化合物８は、以下に示す方法（参考例１〜１３）で得ることができるが、本参考例に限定されるものではない。
参考例１

化合物２０（１００ｇ，０．５５ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、チオグリコール酸メチル（６４．５ｇ，０．６１ｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。これに５℃でナトリウムメトキシド（６２．７ｇ，１．１６ｍｏｌ）を２時間かけて加え、室温で１時間攪拌した。反応液に０℃で濃塩酸（５．０ｍＬ）を加え中和した後、メタノールを約半量留去し、更に水、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２１（油状物，１２０ｇ，粗収率１０５．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１５９−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
参考例２

粗化合物２１（１１５ｇ，０．５６ｍｏｌ）を四塩化炭素（５８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５９．７ｇ，０．５９ｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。これに０℃でクロロアセチルクロライド（６６．６ｇ，０．５９ｍｏｌ）を４０分かけて加え、３時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、濾液にフラン（５９．６ｇ，０．８８ｍｏｌ）、三弗化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．００ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え室温で、１６時間攪拌した。反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２２（油状物，１２９ｇ，粗収率９０．１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３

粗化合物２２（１２９ｇ，０．５０ｍｏｌ）をメタノール（６４０ｍＬ）に溶解し、２℃で水素化ホウ素ナトリウム（７．２３ｇ，０．１９ｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０分間攪拌した。これに２％亜硫酸水素ナトリウム水、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２３（油状物，９７．５ｇ，粗収率７５．２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例４

粗化合物２３（９２．５ｇ，０．３６ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５１２ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛水溶液（ＺｎＣｌ_２：１８５ｇ，１．３６ｍｏｌ＋Ｈ_２Ｏ：３０５ｍＬ）を加え加熱攪拌し、還流を確認してから２時間後、１，４−ジオキサンを留去した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２４（油状物，６９．３ｇ，粗収率７４．９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例５

粗化合物２４（６９．１ｇ，０．２７ｍｏｌ）をトルエン（４８５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２９．０ｇ，０．２９ｍｏｌ）、クロラール（２．０８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）に付し、化合物２５（油状物，３９．８ｇ，化合物２０からの収率３０．９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）．
参考例６

化合物２５（２０．０ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、−１０℃でトリエチルアミン（４９．０ｇ，０．４８ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２３．３ｇ，０．１６ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．９０ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）に付し、化合物８（２６．５ｇ，収率８８．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
参考例７

酢酸ビニル（５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、リパーゼ（１０．２ｇ）を懸濁させ、さらに酢酸ビニル（３０ｍＬ）に溶解した化合物２５（９．５７ｇ、３７．０ｍｍｏＬ）を加え室温で２日間攪拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し化合物２６ａと２７の混合物（油状物，１１．５ｇ）を得た。
参考例８

粗化合物２６ａと２７の混合物（１１．５ｇ）をジクロロメタン（１０６ｍＬ）に溶解し、−１０℃で、トリエチルアミン（３．７６ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（４．２７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２６ａと２８の混合物（油状物，１２．４ｇ）を得た。
参考例９

粗化合物２６ａと２８の混合物（１２．４ｇ）に酢酸セシウム（１０．８ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（９０ｍＬ）溶液を加え室温で１４時間攪拌した。次いで、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２６ｂ（油状物，１１．２ｇ）を得た。
参考例１０

粗化合物２６ｂ（１１．２ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で、０．５Ｍグアニジンメタノール溶液（８２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。次いで、酢酸（２．５０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗化合物２９ａ（油状物，９．７０ｇ）を得た。
参考例１１

酢酸ビニル（１００ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、リパーゼ（２０．３ｇ）を加え懸濁させ、これに酢酸ビニル（６０ｍＬ）に溶解した粗化合物２９ａ（９．７０ｇ）を加え２日間攪拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、粗化合物２６ｃ（油状物，８．６９ｇ）を得た。
参考例１２

粗化合物２６ｃ（８．６７ｇ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解し、０℃で、０．５Ｍグアニジンメタノール溶液（６３ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。次いで、酢酸（１．９２ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）に付し、化合物２９ｂ（油状物，５．５７ｇ，化合物２５からの収率５８．２％，光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．５８−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３

化合物２９ｂ（２．４９ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、−１５℃でトリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．９２ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５９ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を加え０℃で３時間攪拌した。次いで、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）に付し、化合物１（３．３３ｇ，９２．７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ）．

本発明の製造方法は、従来法よりも安全に、所望のα側鎖を有するα，γ−置換シクロペンタノン誘導体のβ位に種々の置換エチニル基を良好な収率かつ高立体選択的に導入することを可能とし、工業適性のある医薬またはその中間体として極めて有用なα，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体合成を提供することができる。

Claims (2)

1. 下記式［ Ｉ ］
   

   

   ［ 式中、Ａ は式［ Ｉ Ｉ ］
   

   

   （ 式中、Ｘ ^１ 及びＸ ^２ は同一または異なって酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ビニレン基、エチニレン基またはアレニレン基を示し、ｎ 及びｑ は同一または異なって０ 〜 ６ の整数を示し、ｍ 及びｐ は同一または異なって０ 〜 ２ の整数を示し、ｒ は０ 〜 ３ の整数を示す。） で表される基を示し、Ｒ ^１ は水素原子、ニトリル基、− Ｏ Ｒ ^６ （ 式中、Ｒ ^６ は水酸基の保護基を示す。） または− Ｃ Ｏ Ｏ Ｒ ^７ （ 式中、Ｒ ^７ は置換もしくは無置換の炭素原子数１ 〜 １ ０ 個のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２ 〜 １ ０ 個のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２ 〜 １ ０ 個のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３ 〜 １ ０ 個のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基またはカルボキシル基の保護基を示す。） を示し、Ｒ ^２ は水酸基の保護基を示す。］ で表されるα ， γ −置換シクロペンテノン誘導体と、下記式［ Ｉ Ｉ Ｉ ］
   

   

   ［ 式中、Ｍ はＢ ｒ Ｚ ｎ またはＬ ｉ Ｒ ^８ _３ Ａ ｌ （ 式中、Ｒ ^８ は炭素原子数１ 〜 ６ 個のアルキル基を示す。） を示し、Ｒ ^３ は置換もしくは無置換の炭素原子数１ 〜 １ ０ 個のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２ 〜 １ ０ 個のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２ 〜 １ ０ 個のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３ 〜 １ ０ 個のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数３ 〜 １ ０ 個のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のフェニル基または置換もしくは無置換のフェノキシ基を示し、Ｚ は水素原子またはＺ ’ Ｒ ^４ （ 式中、Ｚ ’ は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ ^４ は水酸基の保護基またはチオール基の保護基を示す。） を示す。］ で表される有機金属試薬とをトリアルキルシリルトリフラートの存在下、反応させることを特徴とする下記式［ Ｉ Ｖ ］
   

   

   ［ 式中、Ｒ ^５ はトリアルキルシリル基を示し、Ａ 、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＺ は前記と同意義である。］ で表されるα ， β ， γ − 置換シクロペンタノントリアルキルシリルエノールエーテル体の製造法。
2. 請求項１ 記載の式［ Ｉ ］ ［ 式中、Ａ 、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は前記と同意義である。］ で表されるα ， γ − 置換シクロペンテノン誘導体と式［ Ｉ Ｉ Ｉ ］ ［ 式中、Ｒ ^３ 、Ｍ 及びＺ は前記と同意義である。］ で表される有機金属試薬とを反応させる際に、トリアルキルシリルトリフラートを１ 当量以上用いることを特徴とする下記式［ Ｖ ］
   

   

   ［ 式中Ａ 、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＺ は前記と同意義である。］ で表されるα ， β ， γ −置換シクロペンタノン誘導体の製造法。