JPH05294924A

JPH05294924A - プロスタグランジンｅ１類縁体

Info

Publication number: JPH05294924A
Application number: JP4100806A
Authority: JP
Inventors: Fumie Satou; 史衛佐藤; Takehiro Amano; 武宏天野; Kazuya Kameo; 一弥亀尾; Tooru Tanami; 亨田名見; Masaru Muto; 賢武藤; Naoya Ono; 直哉小野; Jun Goto; 准五藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1992-04-21
Publication date: 1993-11-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】従来のＰＧＥ₁類縁体よりも薬効が優れ、か
つ副作用が軽減された新規な血小板凝集抑制作用を有す
るＰＧＥ₁類縁体を提供する。【構成】式（式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示し、Ａはビニレン基またはエチニレン基を示
す。）で表されるプロスタグランジンＥ₁類縁体及びそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ン（以下ＰＧと略称する）Ｅ₁類縁体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＧは微量で種々の重要な生理作用を発
揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び
夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわ
れてきた。その中でもＰＧＥ₁は血小板凝集抑制作用、
血圧低下作用等の特徴ある作用を有し末梢循環障害を改
善する医薬として実用化されており、このため多数のＰ
ＧＥ₁誘導体も検討されてきた。しかしながら、従来の
ＰＧＥ₁類縁体は生体内での代謝が速く、従って効果が
持続しないという欠点があった。また、従来のＰＧＥ₁
類縁体は経口で投与した場合、副作用として下痢を誘発
するため、高い用量で投与できず、十分な効果を挙げる
ことができなかった。

【０００３】一方、ＰＧＥ₁の１３，１４位の二重結合
を三重結合に変えた１３，１４−ジデヒドロＰＧＥ₁類
縁体としては１３，１４−ジデヒドロＰＧＥ₁ メチル
エステル、６−ヒドロキシ−１３，１４−ジデヒドロＰ
ＧＥ₁が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は従来のＰＧＥ
₁類縁体よりも薬効が優れ、持続性がよく、かつ副作用
が軽減された新規なＰＧＥ₁類縁体を提供することを目
的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、ＰＧＥ₁類縁体において、１３，１４位に
３重結合を有し、かつ２，３位に不飽和結合を有する化
合物が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を
完成した。すなわち、本発明は、式

【０００６】

【０００７】（式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１
〜６個のアルキル基を示し、Ａはビニレン基またはエチ
ニレン基を示す。）で表されるプロスタグランジンＥ₁
類縁体及びその塩である。

【０００８】本発明において、炭素原子数１〜６個のア
ルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基などである。

【０００９】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる
方法により容易に製造できる。

【００１０】

【００１１】

【００１２】（反応式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異
なって水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子を除くＲ
であり、Ａは前記と同意義である。ここで、水酸基の保
護基とはプロスタグランジンの分野で通常用いられるも
のであり、例えばｔーブチルジメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、フェニルジメチルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシメチ
ル基、エトキシエチル基、ベンジル基などである。）すなわち、まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），第５６巻，第３２０５ページ（１９９１年）］
により公知である式（II）の化合物に、式（III）で表
される有機銅化合物０．５〜４当量およびクロロトリメ
チルシラン０．５〜４当量と不活性溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トル
エン、ｎ−ヘキサンなど）中、−７８〜４０℃で反応さ
せ、式（IV）の化合物とする。ここで、式（III）の有
機銅化合物は、式Ｉ−（ＣＨ₂）₃−Ａ−ＣＯＯＲ³ （VI）（式中、Ｒ³は前記と同意義である。）で表されるヨウ
素化合物から、公知の方法［Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら，ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第５３
巻，第２３９０ページ（１９８８年）］により調製でき
る。すなわち、式（VI）のヨウ素化合物を、例えば１，
２−ジブロモメタン、クロロトリメチルシラン、ヨウ素
などで活性化された亜鉛０．８〜５当量と、不活性溶媒
（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジオキサンなど）中で反応さ
せることにより式ＩＺｎ−（ＣＨ₂）₃−Ａ−ＣＯＯＲ³ （式中、Ｒ³は前記と同意義である。）で表される有機
亜鉛化合物へと誘導する。この際、必要に応じて加熱し
てもよい。加熱温度は溶媒の沸点にもよるが、通常３０
〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。得られた
有機亜鉛化合物を、−５０〜１０℃にて、シアン化銅
（１〜２．５当量）、塩化リチウム（２〜５当量）を含
む不活性溶媒中で反応させることにより、式（III）の
有機銅化合物を得ることができる。

【００１３】次に、式（IV）の化合物を、無機酸（例
えば塩酸の水溶液）または有機酸もしくはそのアミン塩
（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばアセト
ン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエ
チルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、０〜
４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に式
（Ｖ）の化合物が得られる。

【００１４】最後に、式（Ｖ）の化合物の水酸基の保
護基をプロスタグランジンの分野における通常の方法を
用いて脱保護し、式（Ｉ）においてＲが水素原子以外の
基である本発明の化合物［式（Ｉａ）の化合物］を得
る。

【００１５】式（Ｉ）においてＲが水素原子である本
発明の化合物［式（Ｉｂ）の化合物］は、式（Ｉａ）の
化合物のエステル部分を加水分解することにより得るこ
とができる。加水分解は、式（Ｉａ）の化合物を、リン
酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に
応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールな
どの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させること
により行う。使用する酵素としては、微生物が生産する
酵素（例えばキャンディダ属、シュードモナス属に属す
る微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される
酵素（例えばブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）
などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼ
VII（シグマ社製，キャンディダ属の微生物由来）、リ
パーゼＡＹ（天野製薬社製，キャンディダ属の微生物由
来）、リパーゼＭＦ（天野製薬社製，シュードモナス属
の微生物由来）、ＰＬＥ−Ａ（天野製薬社製，ブタ肝臓
より調製）、エステラーゼ（シグマ社製，ブタ肝臓より
調製）、リパーゼII（シグマ社製，ブタ膵臓より調
製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製，ブ
タ膵臓より調製）などである。酵素の使用量は、酵素の
力価及び基質［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜
選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部
である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜
３５℃である。

【００１６】本発明の化合物は、経口的にまたは非経口
的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与することがで
きる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ
−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この
経口投与製剤として用いる場合には、α，β，もしくは
γ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキスト
リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して
使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸
内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペ
ッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は０．１
〜１００μｇであり、これを１日１〜３回に分けて投与
する。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物は、強い血小板凝集抑制
作用を有し、しかもその持続性がよい。また、本発明化
合物は、確実な薬理作用を示す用量でＰＧで最も問題と
なっている下痢を殆ど誘発しないことから、末梢循環障
害をはじめとする種々の疾患を治療する医薬として有用
である。以下、本発明の効果を試験例により具体的に説
明する。

【００１８】試験例［ウサギ血小板凝集抑制試験］体重２．５〜４．０ｋｇのニュージーランド・ホワイト
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頸動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。血小板凝集の測
定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９
２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ
２７５μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被験薬１
μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、３分後に
凝集惹起剤［アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）最終
濃度５μＭ］２５μｌを添加し、血小板凝集計（アグリ
ゴメーター）により最大凝集率（血小板の凝集を惹起し
てから５分以内の光透過度の最大変化）を測定した。凝
集抑制活性は、凝集抑制率を被験薬溶液の代わりに生理
食塩水を用いた場合の凝集に対して算出し、その用量反
応曲線からＩＣ₅₀値を求めた。その結果を表１に示し
た。表中の化合物番号は後記実施例に示す化合物番号で
ある。なお、ＩＣ₅₀値は平均値で示してある。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例１（２Ｅ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧ
Ｅ 1 メチルエステル（化合物１）（１）−７０℃において（４Ｅ）−５−カルボメトキシ
ペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージド（０．７８Ｍ
テトラヒドロフラン溶液，２．８８ｍｌ）にシアン化銅
（Ｉ）・２塩化リチウム（４８９ｍｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（２．８１ｍｌ）を加え同温度で１５分間攪
拌した。この溶液に−７０℃で（３Ｒ，４Ｒ）−２−メ
チレン−３−［（３’Ｓ）−３’−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ］−シクロペンタン−１−オン（５２２ｍｇ，
１．１２３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド
（０．２５７ｍｌ）のジエチルエーテル溶液（４ｍｌ）
を加え、攪拌しながら約２時間かけて室温まで昇温し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１７ｍｌ）
を加え、ｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をエーテル−イ
ソプロピルアルコール（１：４，５．６ｍｌ）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１４．１ｍ
ｇ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応液にｎ
−ヘキサン（２０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１０ｍｌ）を加え抽出後、有機層を乾燥、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：エーテル＝４：１）にかけ
（２Ｅ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧ
Ｅ₁ メチルエステル１１，１５−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）３８６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄，ＰｈＨ，９０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：０．０６ａｎｄ０．１０（２ｓ，１２Ｈ），０．７
０〜１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８６ａｎｄ０．９０
（２ｓ，１８Ｈ），１．１１〜１．７６（ｍ，１４
Ｈ），１．９０〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．３０〜
２．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９
０〜４．３７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１５．
８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
５．８Ｈｚ，１Ｈ）

【００２１】（２）上記（１）で得た化合物（３２５ｍ
ｇ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解し、０℃で５
０％フッ化水素酸水溶液（４．３９ｍｌ）を加えた。０
℃で９０分間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５６ｍｌ）中に
注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製して標
記化合物１７５ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．７１〜０．９３（ｍ，６Ｈ），１．１２
〜１．８６（ｍ，１５Ｈ），２．０４〜２．３０（ｍ，
４Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．５Ｈ
ｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３
Ｈ），４．１６〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ
ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，２９２５，２８５５，２
２２５，１７４０，１７２０，１６５０，１４４０，１
２７０，１１５０，１０３０，９８０，７１０ｃｍ^-1

【００２２】実施例２２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ
1 メチルエステル（化合物２）実施例１（１）において、（４Ｅ）−５−カルボメトキ
シペント−４−エニル亜鉛（II）ヨージドの代わりに５
−カルボメトキシペント−４−イニル亜鉛（II）ヨージ
ドを用い、実質的に実施例１と同様にして、標記化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），
１．１７〜１．８７（ｍ，１４Ｈ），２．１４〜２．４
０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
７５（ｓ，３Ｈ），４．２４〜４．４３（ｍ，１Ｈ），
４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，２９２０，２８５０，２
２３０，１７３５，１７１０，１４３０，１２５０，１
１５０，１０７５，９１０，７３０ｃｍ^-1

【００２３】実施例３（２Ｅ）−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧ
Ｅ 1（化合物３）実施例１で得た化合物９７．５ｍｇを４．９ｍｌの５０
％（ｖ／ｖ）アセトン−水の混合液に溶かし、これをリ
ン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ７．０）４４ｍｌに加え、
さらにリパーゼVII ９７．５ｍｇを加えて３０℃で攪
拌した。反応を薄層クロマトグラフィーで追跡し、原料
の消失を確認した後（約１２時間）、反応混合物を酢酸
エチル２００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、標記化
合物４８．７ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．０１〜１．８９（ｍ，１４Ｈ），１．９５〜２．４
８（ｍ，４Ｈ），２．４７〜２．８９（ｍ，１Ｈ），
２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．１７〜４．５０（ｍ，２Ｈ），５．８２
（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）

【００２４】実施例４２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ
1（化合物４）実施例３において、実施例１で得た化合物の代わりに実
施例２で得た化合物を用い、実質的に実施例３と同様に
して、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，Ｍｅ₄Ｓｉ，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．１３〜１．９２（ｍ，１４Ｈ），２．１２〜２．４
９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７〜２．８９（ｍ，１
Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２５〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４
０（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
８８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者亀尾一弥東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者田名見亨東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者武藤賢東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小野直哉東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者五藤准東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜６個のアル
キル基を示し、Ａはビニレン基またはエチニレン基を示
す。）で表されるプロスタグランジンＥ₁類縁体及びそ
の塩。