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TWI874528B - 用於製備手性前列腺素烯醇中間體之方法及於該方法中有用的中間體化合物 - Google Patents

用於製備手性前列腺素烯醇中間體之方法及於該方法中有用的中間體化合物 Download PDF

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TWI874528B
TWI874528B TW109144416A TW109144416A TWI874528B TW I874528 B TWI874528 B TW I874528B TW 109144416 A TW109144416 A TW 109144416A TW 109144416 A TW109144416 A TW 109144416A TW I874528 B TWI874528 B TW I874528B
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TW202136228A (zh
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拉茲羅 塔卡柯斯
柯蘇特 安德瑞亞 山塔尼
馬律茲 克特茲
艾斯塔凡 拉茲洛菲
佐茲珊娜 卡多斯
艾朗 阿托巴吉
伊爾迪寇 梅雷格
朱迪特 波堤
Original Assignee
匈牙利商齊諾應醫藥及化學品股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種用於製備式1 的手性前列腺素烯醇中間體的方法，所述方法包括以下步驟： 藉由分級結晶將式16-(R,S )-10 的化合物分離為其非鏡像異構物， 將式16-(R )-10 的化合物的15-側氧基基團還原，從而獲得式15-(R,S ),16-(R )-11 的化合物， 然後去除所述式15-(R,S ),16-(R )-11 的化合物的保護基團，並且分離所述式1 的化合物， 以及視情況地，將所述式1 的化合物結晶。 視情況地，可以將在分級結晶過程中形成的不希望的異構物差向異構化，並且可以從所得的混合物中回收另外量的所希望的異構物。 本發明還提供可用於所述方法的新穎中間體。 本發明進一步關於一種用於將所述式16-(R,S )-10 的化合物分級結晶的方法。

Description

用於製備手性前列腺素烯醇中間體之方法及於該方法中有用的中間體化合物
本發明關於一種用於製備式1的手性前列腺素烯醇中間體的方法。本發明還關於用於此方法的中間體及其製備。
式1 的手性烯醇是可用於人類療法的有效的前列腺素及前列腺環素衍生物的潛在關鍵中間體。
根據前列腺素編號命名式1 的化合物：16-甲基-17-(3-甲基苯基)-15-羥基烯醇。
根據化學文摘 (Chemical Abstracts )的式1 的化合物的名稱：(3aR ,4R ,5R ,6aS )-六氫-5-羥基-4-[(1E ,3R ,4R )-3-羥基-4-(3-甲基苯基)-1-戊烯-1-基]-2H -環戊二烯並[b ]呋喃-2-酮。
式1 的化合物的製備描述於WO 2010029925 A1和WO 2011111714 A1中。式1 的化合物是前列腺素衍生物的中間體，所述中間體在所述文件中請求。
根據以上文件中所述的已知方法（在所引用的申請案中描述了用於製備式1 的化合物的相同方法），用甲醇和硫酸將光學活性2-(R )-(3-甲基苯基)丙酸 (2 ) 轉化為甲酯 (3 )，並且藉由使甲酯 (3 ) 與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，製備手性膦酸酯 (4 )。在二氯甲烷（DME）中的氫化鈉鹼的存在下，在霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（Horner-Wadsworth-Emmons）（HWE）反應中，使手性膦酸酯 (4 ) 與苯甲醯-寇里（Corey）醛 (5 ) 反應。在-40ºC下在THF中，將所得的保護的烯酮 (6 ) 用(-)-B-氯-二異松蒎基硼烷（(-)-DIP-Cl）還原為苯甲醯烯醇 (7 )。所述苯甲醯烯醇是未經純化的。用甲醇碳酸鉀去除苯甲醯基以得到式1 的手性烯醇，將其藉由在用己烷：乙酸乙酯和乙酸乙酯作為洗脫液的矽膠管柱上的層析法純化。沒有所述產物的結晶或狀態已被描述。
基於苯甲醯-寇里醛 (5 ) 計算的使用手性起始材料的已知方法的總產率是17%。有待解決的問題
已知方法的缺點如下： •       側鏈的形成是用昂貴的3-(R )-光學活性膦酸酯 (4 ) 進行的；用於合成膦酸酯 (4 ) 的起始材料是昂貴的手性2-(R )-(3-甲基苯基)丙酸 (2 ) •       在HWE反應的鹼性條件（NaH、DME）下，手性側鏈容易外消旋，導致6 烯酮的光學純度降低 •       在-40ºC下深度冷凍的反應中，用大量過量的昂貴的手性試劑（(-)-DIP-Cl）進行6 烯酮的15-側氧基基團的還原。
因此，需要一種使用更易獲得的起始材料與更溫和的反應條件，更經濟地生產式1 的化合物的方法。
我們已開發一種方法，其中 •       將醛 (5 ) 的苯甲醯保護基團用對苯基苯甲醯基替代，以便促進15-側氧基基團的還原 •       在建立側鏈後，我們獲得了結晶烯酮，這允許藉由分級結晶分離烯酮非鏡像異構物 •       用便宜的外消旋膦酸酯 (3-(R ,S )-4 ) 進行側鏈的形成 •       藉由在HWE反應中使用外消旋膦酸酯，我們避免了使用手性膦酸酯的缺點，手性膦酸酯在鹼性介質中經歷外消旋化，降低生產產率和光學純度 •       可以用容易獲得的試劑還原烯酮的15-側氧基基團，因此無需使用需要能量密集的深度冷凍的化學反應。
我們的發明的關鍵要素是提供一種含有外消旋側鏈的新穎烯酮中間體（16-(R,S )-10 ），所述烯酮中間體是結晶的，並且藉由分級結晶完成烯酮非鏡像異構物的分離。
因此，本發明關於一種用於製備式1 的化合物的方法， 所述方法包括以下步驟： 藉由分級結晶將式16-(R,S )-10 的化合物分離為其非鏡像異構物16-(R )-10 和16-(S )-10 ， 16-(R,S )-10 16-(R )-10 16-(S )-10 16-(R,S )- PPB-烯酮                     PPB-烯酮                         16-(S )-PPB-烯酮 將式16-(R )-10 的化合物的15-側氧基基團還原，從而獲得式15-(R,S ),16-(R )-11 的化合物， 16-(R )-10 15-(R,S ),16-(R )-11 去除所述式15-(R,S ),16-(R )-11 的化合物的保護基團，分離所述式1 的化合物， 15-(R,S ),16-(R )-11                                                  1 以及視情況地，將所述式1 的化合物結晶。
用於將式16-(R,S )-10 的化合物分級結晶的溶劑較佳選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物。較佳的是甲醇、第三丁基甲基醚及其混合物。特別較佳的是第三丁基甲基醚。
式16-(R,S )-10 的化合物的分級結晶較佳包括 (a) 將所述式16-(R,S )-10 的化合物懸浮在所述溶劑中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr1 ； (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-(R )-10 的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr2 ；以及 視情況地 (c) 將先前過濾的晶體Kr1 懸浮在與所述洗滌液體合併的所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr3 ；以及 (d) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-(R )-10 的化合物的晶體種晶，冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr4 。
在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中以晶體Kr1 和Kr3 獲得式16-(S )-10 的化合物，並且在步驟 (b) 中和在視情況的步驟(d)中以晶體Kr2 和Kr4 獲得式16-(R )-10 的化合物。
在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中的晶體Kr1 和Kr3 主要含有異構物16-(S )-10 。因此，晶體Kr1 和Kr3 在本說明書中也稱為式16-(S )-10 或16-(S )-PPB-烯酮的化合物。
在步驟(b)中和在視情況的步驟(d)中的晶體Kr2 和Kr4 主要含有異構物16-(R )-10 。因此，晶體Kr2 和Kr4 在本說明書中也稱為式16-(R )-10 或PPB-烯酮的化合物。
在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中，回流後，將混合物冷卻至較佳30ºC-32ºC並且在此溫度下攪拌。
在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中在25ºC-35ºC下（較佳在30ºC-32ºC下）以及在步驟(b)中和在視情況的步驟(d)中在0ºC-5ºC下的攪拌較佳繼續約0.5-3小時、更佳約30-60分鐘。
為了使產率最大化，也較佳地進行視情況的步驟(c)和(d)。
將獲得的晶體Kr2 和/或Kr4 視情況地從選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑中或從所述溶劑與二氯甲烷的混合物中再結晶。對於再結晶，特別較佳的是甲醇和二氯甲烷的混合物、或第三丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物，其中二氯甲烷的比率較佳至多30 vol%；例如甲醇 : 二氯甲烷5：1的混合物或第三丁基甲基醚：二氯甲烷5：1的混合物。
本發明的另一重要方面是我們已發現可以將藉由分級結晶獲得的“錯誤的”16-(S)異構物容易地差向異構化。因此，為了提高產率，較佳將獲得的晶體Kr1 或Kr3 差向異構化並且重複上述分級結晶。
可以在酸性或鹼性條件下進行差向異構化。例如，可在矽膠的存在下在乙酸乙酯中用三乙胺，或在氧化鋁的存在下在乙酸乙酯中，或在甲苯中用對甲苯磺酸進行差向異構化。
較佳地，所述差向異構化是在甲苯中用對甲苯磺酸在約65ºC-75ºC下藉由攪拌在約15-20小時內進行的，或者是在乙酸乙酯中在矽膠的存在下用三乙胺在約55ºC-65ºC下藉由攪拌在約10-14小時內進行的。
可以使用此技術領域中已知的方法，較佳用硼氫化鈉水溶液在矽膠的存在下將式16-(R )-10 的化合物的15-側氧基基團還原。
可以使用已知的方法，例如藉由在碳酸鉀的存在下的甲醇分解，或藉由使用在合適的水性有機溶劑混合物中的NaOMe/甲醇、NaOH或其他鹼，或藉由在醇中的無機酸等，去除式15-(R,S )-16-(R )-11 的化合物的保護基團。
在脫保護後，分離所希望的產物。可以使用已知的方法（諸如結晶或層析法或其組合）進行分離。較佳地，應用層析法，藉由所述方法可以在單一步驟中將所希望的15-差向異構物與不希望的差向異構物以及與其他雜質分離。可以例如在用二氯甲烷：丙酮洗脫液、較佳用二氯甲烷：丙酮 = 7：1然後2：1混合物的矽膠上進行層析法。
較佳將含有產物的級分合併，並且蒸發，從而獲得呈油狀物的形式的產物。視情況地，將蒸發殘餘物結晶，從而獲得式1 的結晶羥基烯醇。較佳將羥基烯醇從醚類溶劑或溶劑混合物中，例如從第三丁基甲基醚和二異丙醚的混合物中結晶。
較佳藉由使式9 的醛與式3-(R,S )-4 的外消旋膦酸酯反應來製備式16-(R,S )-10 的化合物：
可以使用多種鹼；較佳用氫氧化鉀鹼在約20ºC-25ºC下或用氫化鈉在約0ºC-10ºC下進行在文獻中稱為霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（Horner-Wadsworth-Emmons）（HWE）反應的以上反應。
作為HWE反應的起始材料之一的式9 的醛較佳藉由以此技術領域已知的方式將式8 的PPB-寇里內酯氧化而製備： 所述方式例如在膦酸和例如二環己基碳二亞胺的存在下用二甲基亞碸，或在含有硝醯基的觸媒的存在下用次氯酸鈉，較佳在含有硝醯基的觸媒的存在下用次氯酸鈉。
式8 的化合物（PPB-寇里內酯）是容易獲得的化合物，可在前列腺素化學中大量獲得，因為它是大量前列腺素衍生物的起始材料。
HWE反應的其他起始材料是外消旋膦酸酯(3-(R,S )-4 )。式4 的光學活性膦酸酯和式(3-(R,S )-4 )的外消旋膦酸酯是已知的化合物（WO 2011111714 A1，WO 2010029925 A1）。手性膦酸酯可藉由昂貴的方法從昂貴的手性羧酸來製備（在J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1998 , 第1767-1775頁中公開的研究強調了獲得起始手性羧酸本身的困難），而外消旋化合物可藉由廉價的方法從廉價的外消旋羧酸來製備。
提供了用於製備所述外消旋化合物的兩種方法變型，所述方法變型適用於工業規模生產。
因此，根據變型A)或B)，有利地藉由以下反應方案來製備所述式 (3-(R,S )-4 ) 的外消旋膦酸酯： 其中，變型A) 包括： 較佳用碘甲烷在諸如丁基鋰或二異丙基胺基鋰的強鹼的存在下將式12 的甲基苯乙酸烷基化； 使用甲醇在諸如鹽酸或硫酸的酸的存在下將所得的式13 的甲基苯丙酸轉化為式14 的甲酯； 然後在諸如丁基鋰或二異丙基胺基鋰的強鹼的存在下使所述式14 的甲酯與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，從而獲得式3-(R,S )-4 的外消旋膦酸酯； 並且變型B) 包括： 使用甲醇在諸如鹽酸或硫酸的酸的存在下將式12 的甲基苯乙酸轉化為式15 的甲基苯乙酸甲酯； 較佳用碘甲烷在諸如丁基鋰或二異丙基胺基鋰的強鹼的存在下將所述式15 的甲基苯乙酸甲酯烷基化，從而獲得式14 的甲酯； 然後在諸如丁基鋰或二異丙基胺基鋰的強鹼的存在下使所述式14 的甲酯與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，從而獲得式3-(R,S )-4 的外消旋膦酸酯。
本發明的進一步的目的是以下新的中間體化合物： 一種式16-(R,S )-10 的化合物： 一種式16-(R )-10 的化合物： 一種式16-(S )-10 的化合物： 和一種式15-(R,S ),16-(R )-11 的化合物：
這些化合物可用作中間體，用於製備前列腺素和前列腺環素衍生物。
本發明的進一步的目的是一種用於使用選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物，較佳選自甲醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑將式16-(R,S )-10 的化合物分級結晶的方法； 所述方法較佳包括 (a) 將所述式16-(R,S )-10 的化合物懸浮在所述溶劑中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr1 ； (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-(R )-10 的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr2 ；以及 視情況地 (c) 將先前過濾的晶體Kr1 懸浮在與所述洗滌液體合併的所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr3 ；以及 (d) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-(R )-10 的化合物的晶體種晶，冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr4 ， 其中在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中以晶體Kr1 和Kr3 獲得式16-(S )-10 的化合物，並且在步驟(b)中和在視情況的步驟(d)中以晶體Kr2 和Kr4 獲得式16-(R )-10 的化合物。
兩種異構物均可以藉由較佳從選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑中；或從所述溶劑與二氯甲烷的混合物中；較佳從甲醇和二氯甲烷的混合物中或從第三丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中再結晶而進一步純化。
本發明的進一步的目的是一種用於製備式16-(S )-10 的化合物的方法，所述方法包括 (a) 將式16-(R,S )-10 的化合物懸浮在選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物，較佳選自甲醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr1 ； 以及視情況地 (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-(R )-10 的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾沈澱的晶體；以及 (c) 將先前過濾的晶體Kr1 懸浮在所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體Kr3 ； 以及視情況地， 將獲得的晶體Kr1 或Kr3 從二氯甲烷和選自C1-3 醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑的混合物中，較佳從甲醇和二氯甲烷的混合物中或從第三丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物中再結晶，從而獲得所述式16-(S )-10 的化合物。
本發明的另一個目的是一種式1 的化合物的結晶形式， 在使用銅陽極獲得的其粉末X射線繞射圖中在6.2；11.4；14.5；15.6；17.4；18.1；18.6；20.4；23.2和24.9 ± 0.2º2θ處具有主峰。
本說明書中使用的術語和縮寫
如本文所用，結合不對稱碳原子，R 符號意指根據Cahn-Ingold-Prelog規則取代基的連接順序是順時針，S 符號意指根據Cahn-Ingold-Prelog規則取代基的連接順序是逆時針，R ,S 符號意指根據Cahn-Ingold-Prelog規則取代基的連接順序是以相同的比例順時針和逆時針。
鏡像異構物是其中所有不對稱碳原子具有相反構型（即，它們是彼此的鏡像）的那些立體異構分子。
非鏡像異構物是彼此不成鏡像關係的那些立體異構分子。
差向異構物是僅在單個手性中心的構型中不同的那些非鏡像異構物。
在說明書中，當關於液體給出比率時，它們意指體積/體積比率。
較佳地，完整方法的起始材料是含有PPB保護基團的寇里內酯 (8 )，在第一反應步驟中將其氧化為醛 (9 )，並且在霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）反應中，使9 醛與3-(R ,S )-4 外消旋膦酸酯反應。
所述方法的起始材料可以直接是式9 的醛。然而，由於醛較不穩定，PPB-寇里內酯8 更易獲得並且更易於儲存，所以後者的使用更加方便。
藉由分級結晶分離獲得的烯酮非鏡像異構物（16-(R,S )-10 ）。
可以在酸性或鹼性介質中將不希望的“錯誤的”異構物 (16-(S )-10 ) 差向異構化。達到約1：1的16-(R )-10 : 16-(S )-10 異構物比率後，可以藉由分級結晶獲得另外量的所希望的異構物PPB-烯酮。
將PPB-烯酮的晶體合併，將15-側氧基基團還原為羥基。將對苯基苯甲醯基保護的烯醇 (15-(R,S ),16-(R )-11 ) 的保護基團去除後，分離所希望的式1 的化合物。
PPB-寇里內酯                 PPB-寇里醛              外消旋膦酸酯 15-(R,S ),16-(R )-11                                                         1 15-(R,S ),16(R )-PPB-烯醇                                              羥基烯醇
以下詳述了從PPB-寇里內酯開始的整個方法的單獨步驟。
步驟 1 ：氧化
可以藉由將一級羥基選擇性轉化為醛的任何已知氧化方法將PPB保護的寇里內酯(8 )的一級羥基氧化。氧化方法可以涉及例如 •       含鉻氧化劑，諸如柯林斯試劑（Collins reagent）（三氧化鉻-吡啶複合物，CrO3 .Py2 ）、重鉻酸吡啶鎓鹽、或氯鉻酸吡啶鎓鹽 •       高價碘試劑，諸如戴斯-馬丁（Dess-Martin）氧化 •       活化的二甲基亞碸（DMSO），諸如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化 •       在含有硝醯基的觸媒[諸如TEMPO（2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-1-氧基）或AZADO（2-氮雜金剛烷-N-氧基）]的存在下的次氯酸鈉（水溶液或結晶五水合物）。
用包含活化的二甲基亞碸-DCC（二環己基碳二亞胺）的Pfitzner-Moffatt氧化系統和使用次氯酸鈉-TEMPO氧化試劑的Anelli氧化進行PPB-寇里內酯的氧化。
Pfitzner-Moffatt 氧化 （J. Am. Chem. Soc .,1963 , 85, 3027-3028）：
Anelli 氧化 （J. Org. Chem., 1987 ,52 , 2559-2562）：
兩種氧化均適用於製備PPB-寇里醛 (9 )。不必在霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）反應之前分離所述醛。
然而，認為Anelli氧化是更佳的，因為Pfitzner-Moffatt氧化產生非常令人不愉快的副產物：二甲硫醚（其具有討厭的氣味）和DCU（二環己脲）。當純化PPB-烯酮時，DCU的去除需要昂貴的並且費時的管柱層析法，因為充分結晶DCU會污染結晶PPB-烯酮。
在氧化後，無需從反應混合物中分離敏感性醛；較佳地，將所得的反應混合物帶入下一反應步驟。
步驟 2 ： HWE 反應
使用HWE反應，使含有對苯基苯甲醯基保護基團的寇里醛(9 )與外消旋瞵酸酯(3-(R ,S )-4 )反應（R. Bruckner, Organic Mechanism, 由M. Harmata編輯, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010）。文獻中存在若干種可用於形成瞵酸酯陰離子的鹼；其中選擇氫化鈉和氫氧化鉀用於我們的實驗。
用這兩種鹼形成瞵酸酯陰離子是適當的，因為在兩種情況下瞵酸酯陰離子與PPB-寇里醛(9 )之間的HWE反應完全。然而，從放大的角度來看，較佳使用氫氧化鉀溶液。
氫氧化鉀溶液比氫化鈉分散體（其對空氣濕度敏感）更易於處理得多，因此不需要無水介質，並且陰離子形成和HWE反應需要比使用NaH鹼的情況更少的冷卻能量。
當藉由Anelli方法進行氧化時，16-(R,S )-PPB-烯酮(16-(R,S )-10 ) 的產率最高，並且使用氫氧化鉀溶液形成膦酸酯陰離子。在這種情況下，從異丙醇結晶的16-(R,S )-PPB-烯酮的產率是85%。產物含有以1：1比率的PPB-烯酮(16-(R )-10 )（“好的”）及其差向異構物16-(S )-PPB-烯酮 (16-(S )-10 )（“錯誤的”）異構物。
步驟 3 ：分級結晶
化學文獻中熟知非鏡像異構物的物理特性是不同的（例如https://en.wikipedia.org/wiki/Diastereomer，下載於2019年05月20日）。因此，在開發的早期階段，我們嘗試藉由管柱層析法分離PPB-烯酮非鏡像異構物。儘管我們尚未發現具有良好產率的有效的工業上可適用的層析分離，但是我們藉由此技術獲得了純的差向異構物。層析分離後獲得的兩種異構物(16-(R )-10 和16-(S )-10 )均是結晶的。
此後，嘗試了若干種用於將非鏡像異構物分級結晶的溶劑，並且發現C1-3 醇和第三丁基甲基醚適用於此目的。
PPB-烯酮異構物在一些溶劑（嘗試用其結晶）中的溶解度（g/100 ml）在以下示出：
異構物 16-( R )-PPB-烯酮 16-( S )-PPB-烯酮 16-( R,S )-PPB-烯酮
溫度 23ºC 回流 23ºC 回流 23ºC 回流
iPrOH 0.18 2.22 不溶 0.29 不溶 0.80
EtOH 0.43 4.00 不溶 0.33 不溶 0.77
MeOH 0.45 5.00 不溶 0.33 不溶 0.91
DIPE 不溶 不溶 不溶 0.2 不溶 不溶
TBME 0.71 8.00 不溶 0.13 0.14 0.33
基於溶解度數據，可以以相對好的產率進行在C1-3 醇和第三丁基甲基醚（TBME）中的分級結晶（然而，應當注意在溶解度方面，二異丙醚（也是醚類）是不合適的）。特別較佳的是甲醇和第三丁基甲基醚及這些溶劑的混合物。
將結晶程序重複若干次後，發現在甲醇的情況下，在一些批次中第一代產物以高出幾個百分比的16-(S )-PPB-烯酮含量結晶。實驗顯示，TBME的使用使所述技術更穩健，並且與甲醇相反，尚未觀察到異常。其他優點是，“好的”異構物在TBME中比在甲醇中稍微更易溶，而在室溫下16-(S ) 衍生物在兩種溶劑中同樣不溶。這可能是我們得到乾淨得多的產物的原因。已在第一代中，16-(S ) 雜質僅約2.5%，這在再結晶之後降低至約0.5%。這是非常有利的，因為在最終產物中雜質的總量可能不超過1.5%。因此，較少的結晶步驟導致更純的產物。
此外，從最終產物中去除16-(S )雜質困難得多，需要羥基烯醇(1 )的多次再結晶，所以在開始時獲得更純的產物是特別有利的。
在TBME和甲醇中的分級結晶的比較：
  TBME MeOH
異構物比率 (HPLC面積%) 16-( R )-PPB-烯酮：16-( S )-PPB-烯酮 16-( R )-PPB-烯酮：16-( S )-PPB-烯酮
第一代(Kr2 ) 98.07 : 1.93 93.52 : 6.48
第二代(Kr4 ) 97.45 : 2.55 93.79 : 6.21
1.     再結晶 99.60 : 0.40 96.66 : 3.34
2.     再結晶 不必要 97.89 : 2.11
基於16-(R )-PPB-烯酮的產率(%) 60 58
基於16-(R,S )-PPB-烯酮的產率(%) 30 29
基於以上，對於分級結晶，尤其是在工業規模上，第三丁基甲基醚是特別較佳的溶劑。
在約30ºC下分級結晶過程中，較不可溶的16-(S )-PPB-烯酮 (16-(S )-10 )在醇中和在TBME中均首先沈澱。
較佳藉由使16-(R,S )-PPB-烯酮在第三丁基甲基醚中或在C1-3 醇中或在其混合物中回流較佳約15-60分鐘進行分級結晶，並且然後將反應混合物冷卻至約25ºC-35ºC、較佳至約30ºC-32ºC，並且在維持溫度的同時攪拌另外0.5-3小時、較佳約30分鐘。
將沈澱的16-(S )-PPB-烯酮（Kr1 ）晶體過濾，將濾液用PPB-烯酮晶種種晶，冷卻至約0ºC-5ºC並且使所希望的異構物 (16-(R )-異構物) 經0.5-3小時、較佳經約1小時結晶（Kr2 ）。
藉由在用氯仿：第三丁基甲基醚作為洗脫液的矽膠管柱上進行非鏡像異構物混合物的管柱層析法而獲得PPB-烯酮晶種。
較佳地，可以藉由以下方式從結晶混合物中回收另外的16-(R )-異構物（PPB-烯酮）：將過濾的Kr1 晶體添加到母液中，將懸浮液重新加熱至回流，並且重複結晶過程。在約25ºC-35ºC下使16-(S )-PPB-烯酮（Kr3 ）結晶，此後將母液用PPB-烯酮晶體種晶，冷卻至0ºC-5ºC，並且獲得第二代PPB-烯酮晶體（Kr4 ）。
基於實驗資料，甲醇或含有甲醇的結晶溶劑混合物的使用需要更多再結晶以產生具有所希望的差向異構物純度的產物。
基於以下具體例子的資料，從TBME中的分級結晶的產率： PPB-烯酮（Kr2 和Kr4 一起）的產率：基於起始16-(R,S )-PPB-烯酮 (16-(R,S )-10 ) 計算：31%，基於其中含有的PPB-烯酮 (16-(R )-10 ) 計算：62%。 合併的Kr2 和Kr4 晶體可以從TBME：二氯甲烷混合物中再結晶。再結晶的產率是98%。 16-(S )-PPB-烯酮的產率（Kr3 的量）：基於起始16-(R,S )-PPB-烯酮 (16-(R,S )-10 ) 計算：48.5%。
差向異構化
我們的方法的其他優點是“錯誤的”異構物（16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )）在鹼性介質中和在酸性介質中均可以差向異構化。
關於差向異構化，注意由於分子也對鹼和酸敏感（可預期降解/消除），因此出人意料地發現所述化合物可以以可接受的產率差向異構化。在酸性和鹼性兩種條件下都是如此。差向異構化平衡在大約1：1的異構物比率。從含有以1：1的比率的PPB-烯酮非鏡像異構物的反應混合物中，可以藉由分級結晶獲得另外的PPB-烯酮。產率增加（此可藉由一種差向異構化以這種方式達到）是基於16-(R ,S )-PPB-烯酮計算的大約12%-17%（基於16-(S )-PPB-烯酮，為24%-34%），取決於使用的條件。
16-(S )-PPB-烯酮的重複差向異構化可以顯著增加PPB-烯酮的產率（理論上高達幾乎100%），但是在差向異構化過程中形成的副產物大大降低了PPB-烯酮的最大產率。在我們的實驗中，重複差向異構化不導致產率的顯著增加。
考慮到經由差向異構化獲得的PPB-烯酮晶體，PPB-烯酮的產率是47%（基於16-(R,S )-PPB-烯酮計算）。
如有需要，可以將合併的PPB-烯酮晶體從二氯甲烷：TBME混合物中以98%的產率再結晶，以進一步增加其純度。
步驟 4 ：還原
下一步驟是PPB-烯酮 (16-(R )-10 ) 的15-側氧基基團的還原。在還原過程中，除了預期的產物PPB-烯醇 (15-(R ),16-(R )-11 ) 之外，還形成了差向異構物雜質15-(S )-PPB-烯醇 (15-(S ),16-(R )-11 )。
可以根據此技術領域中的常規方法進行還原。
在矽膠的存在下用水性硼氫化鈉的還原（US 6482959 B1）顯示，產生較大量的預期的異構物。還原後，粗產物中異構物的比率是PPB-烯醇 : 15-(S )-PPB-烯醇 = 6：4。
還原後，將淬滅且後處理的反應混合物帶入下一反應步驟，而不進行非鏡像異構物的分離。
步驟 5 ：脫保護、分離和結晶
最後的轉化是對苯基苯甲醯基保護基團的去除，這可以例如藉由在前列腺素化學通常使用的已知方法，藉由在碳酸鉀的存在下的甲醇分解進行。也可以使用其他試劑，例如在合適的水性-有機溶劑混合物中的NaOMe/甲醇、NaOH或其他鹼，或在醇中的無機酸。
然後從所得的混合物中分離所希望的產物。可以使用業內已知的方法（諸如結晶或層析法或其組合）進行分離。較佳地，應用層析法，藉由所述方法可以在一個步驟中將所希望的15-差向異構物與不希望的差向異構物以及與其他雜質分離。
較佳例如在用二氯甲烷：丙酮作為洗脫液的矽膠管柱上進行層析法。將含有所希望的差向異構物的級分合併，並且蒸發。
蒸發殘餘物對應於式1 的羥基烯醇產物。
如有希望，羥基烯醇1 也可以藉由將殘餘物從醚類溶劑或醚類溶劑混合物中、較佳從第三丁基甲基醚和二異丙醚的混合物中結晶而以結晶形式獲得。
產率：48%的呈油狀物的形式的羥基烯醇 (1 ) [基於PPB-烯酮 (16-(R )-10 ) 計算]
產率：35%的結晶羥基烯醇 (1 ) [基於PPB-烯酮 (16-(R )-10 ) 計算]
用作起始材料的外消旋瞵酸酯 ( 3-(R,S )-4) 的製備
可以藉由已知的化學步驟從已知的化合物製備HWE反應所需的外消旋膦酸酯 (3-(R,S )-4 )。對於我們的實驗，以兩種方式，從起始3-甲基苯乙酸製備外消旋膦酸酯 (3-(R,S )-4 )。
根據方法A，在第一步驟中將甲基苯乙酸(12 )烷基化，將所得的甲基苯基丙酸(13 )轉化為甲酯(14 )，並且在強鹼的存在下，使甲酯與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，從而獲得外消旋膦酸酯(3-(R,S )-4 )。
根據方法B，將前兩個步驟顛倒，即首先將起始甲基苯乙酸(12 )用甲醇酯化，並且將所得的甲基苯乙酸甲酯(15 )烷基化以獲得甲基苯基丙酸甲酯(14 )。
方法A)
使用丁基鋰或二異丙基胺基鋰（LDA）作為鹼，用碘甲烷進行甲基苯乙酸(12 )的烷基化。對於兩種鹼，轉化率均高於99.5%，但是考慮到工業可行性，較佳二異丙基胺基鋰，因為它不需要深度冷凍並且它對於放大是更安全的。
在濃鹽酸或濃硫酸的存在下用甲醇進行甲基苯基丙酸(13 )的酯化。對於兩種酸，轉化率均大於95%，因此使用較小腐蝕性的硫酸被認為是更佳的。
藉由在強鹼的存在下使甲基苯基丙酸甲酯(14 )與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應來製備膦酸酯(3-(R,S )-4 )。在這種情況下使用的鹼也是丁基鋰或二異丙基胺基鋰。丁基鋰的使用產生較少的副產物，但是反應需要深度冷凍，而對於二異丙基胺基鋰鹼的反應溫度是0ºC-10ºC（J. Org. Chem .2009 ,74 , 7574-7576）。
方法B)
在方法B) 中，在第一反應步驟中，將甲基苯乙酸 (12 ) 酯化。在濃硫酸的存在下在甲醇中進行酯化。在LDA的存在下用碘甲烷將所得的甲基苯乙酸甲酯 (15 ) 烷基化。
如方法A) 中所述，將如此獲得的甲基苯基丙酸甲酯 (14 ) 轉化為膦酸酯 (3-(R,S )-4 )。
以上方法（A和B兩者）提供了工業上可適用的製備3-(R,S )-4 的方法。
基於甲基苯乙酸計算的式3-(R,S )-4 的化合物的產率（途徑A，實例8.1.2、8.1.3和8.1.5）是90.2%，（途徑B，實例8.2）是92.9%。
總之，揭示一種用於製備式1 的光學活性羥基烯醇的新穎方法。例如，前列腺素和前列腺環素終產物和衍生物（例如在WO 2010029925 A1和WO 2011111714 A1中描述的那些）的合成中，式1 的羥基烯醇可以是有價值的中間體。
我們發現，可以從可容易獲得的起始材料製備新中間體16-(R,S )-PPB-烯酮（其是結晶的），並且可以藉由分級結晶將其分離為非鏡像異構物。
我們還發現，不希望的異構物16-(S )-PPB-烯酮在鹼性介質和酸性介質中均可被差向異構化。在平衡反應混合物中，非鏡像異構物的比率是PPB-烯酮：16-(S )-PPB-烯酮 = 1：1。
在差向異構化之後，分級結晶可以提供另外量的所希望的異構物PPB-烯酮。
PPB-烯酮及其16-差向異構物（16-(S )-PPB-烯酮）和16-(R,S )-PPB-烯酮是新穎化合物。
我們發現，可以在矽膠的存在下用硼氫化鈉水溶液有利地還原PPB-烯酮(16-(R )-10 )。在還原過程中形成的非鏡像異構物的比率是PPB-烯醇：15-(S )-PPB-烯醇 = 6：4。
PPB-烯醇及其15-差向異構物（15-(S )-PPB-烯醇）和15-(R,S )-PPB-烯醇是新穎化合物。
較佳地，式16-(R,S )-10 的化合物可以從含有對苯基苯甲醯（PPB）保護基團的光學活性寇里內酯(8 )（所述化合物可在前列腺素化學中大量獲得）以及從式3-(R,S )-4 的外消旋膦酸酯（其進而可以從廉價的起始材料簡單地製備），藉由將PPB-寇里內酯 (8 ) 的一級羥基氧化並且使由此獲得的PPB-寇里醛(9 )與外消旋膦酸酯(3-(R,S )-4 )在霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）反應中反應來製備。產物16-(R,S )-PPB-烯酮含有以1：1的比率的非鏡像異構物，所述非鏡像異構物在16-甲基的構型上不同。
關於本發明方法和已知方法的產率，我們注意到以下內容：
式4 的膦酸酯和式3-(R ,S )-4 的外消旋膦酸酯（用於形成側鏈的起始材料）的製備： - 已知方法，手性合成（EP 2343292的實例1和2）： 基於式2 的2-(R )-(3-甲基苯基)丙酸，式4 的手性膦酸酯的產率：75.9% - 本說明書中描述的外消旋合成： 途徑A)（實例8.1.2、8.1.3.和8.1.5.）：基於式13 的外消旋(3-甲基苯基)丙酸，式3-(R ,S )-4 的外消旋膦酸酯的產率：90.2% 途徑B)（實例8.2）：基於式12 的甲基苯乙酸，式3-(R ,S )-4 的外消旋膦酸酯的產率：92.9%
藉由本說明書所述的方法，可以從外消旋起始材料製備外消旋膦酸酯，其產率比從相應的手性起始材料製備已知的手性膦酸酯更高（不是75.9%，產率分別是90.2%和92.9%；在後者的情況下，產率是由較早的起始材料計算的）。
分別從式4 的膦酸酯和式3-(R ,S )-4 的外消旋膦酸酯製備式1 的羥基烯醇： - 已知方法（EP 2343292的實例3至5）： 從式4 的手性膦酸酯開始：15.3% - 根據本發明的方法 [實例1.b.（考慮到基於3-(R ,S )-4 的產率）、（2 + 5.4）、6.和7，無需結晶]： 從式 (3-(R ,S )-4 ) 的外消旋膦酸酯開始：                       14.8% 相對於好的異構物，即基於式4 的化合物：29.6%
從外消旋起始材料開始，我們幾乎達到了根據已知方法從手性起始材料開始而獲得的產率，即從給出量的外消旋起始材料可以生產出與藉由已知方法從相同量的手性起始材料的情況幾乎相同量的手性目標化合物。如果我們計算“好的”異構物，則產率幾乎從15.3翻倍至29.6。
從手性或外消旋(3-甲基苯基)丙酸製備式1 的羥基烯醇（以上兩個階段一起） - 已知方法（EP 2343292的實例1至5）： 基於2-(R )-(3-甲基苯基)丙酸（式2 的化合物）：11.6% - 根據本發明的方法 [實例8.1.3.、8.1.5.、1.b（考慮到基於3-(R ,S )-4 的產率）、（2 + 5.4）、6.和7，無需結晶]： 基於2-(R,S )-(3-甲基苯基)丙酸（式13 的化合物）：            13.3% 相對於好的異構物，即基於式2 的化合物：26.6%
從外消旋起始材料開始，我們超過了針對手性起始材料所述的產率。如果基於“好的”異構物計算，則產率高於從11.6%翻倍至26.6%。
從“主要”前列腺素起始材料製備式1 的羥基烯醇： - 已知方法（EP 2343292的實例3至5）： 基於苯甲醯-寇里醛 (5 )：17.0% - 根據本發明的方法 [實例1.b、（2 + 5.4）、6.和7，無需結晶]：基於PPB-寇里內酯 (8 )：19.2%
在產率上達到提高2.2個百分比，這對應於13%的相對增加（如果我們可以提供醛的資料，則此值將甚至更高，但是不從反應混合物中分離敏感性醛，所以我們考慮再多一個反應步驟）。
我們注意到，由於外消旋側鏈被摻入起始材料中，因此原則上，一半的材料不能形成所希望的終產物。所以如果我們以相同的效率以相同的方式完成所有步驟，則在理論上，產率將是已知方法的產率的一半，即8.5%（與此相比，我們達到了19.2%）。
然而，我們達到了並且甚至超過了已知方法的生產，即藉由摻入外消旋側鏈並且在所述方法的後期中間階段分離所希望的異構物（藉由分級結晶），我們大大增加了所述方法的總體產率。生產的增加大概是由於若干種因素，包括： - 我們避免了由於手性側鏈的外消旋化而導致的損失， - 藉由分級結晶將外消旋的保護的烯酮中間體分離出其差向異構物是高效的（另外，可以將含有更高比例的不希望的異構物的晶體差向異構化並且進一步的分級結晶產生其他所希望的異構物） - 更高效地（並且在更溫和的反應條件下）進行15-側氧基基團的還原。
關於從PPB-寇里內酯 (8 ) 開始的完整方法，我們到注意以下： •    它比已知方法更經濟，因為只有一種起始材料是光學活性的：可大量獲得的PPB-寇里內酯(8 )。無需代價高昂的對外消旋膦酸酯（3-(R ,S )-4 ）的離析或其代價高昂的立體選擇性合成。 •       總產率高於已知方法的總產率。 •       根據我們的方法製備的羥基烯醇(1 )較佳地是結晶的，而在已知方法中，產物不是結晶的；其物質外觀或狀態沒有被描述或定特徵。然而，結晶中間體比其他形式（例如，油狀物）更易於處理並且總體上更穩定。 •       含有對苯基苯甲醯基保護基團的非鏡像異構物混合物（16-(R,S )-PPB-烯酮）是結晶的，並且藉由分級結晶，非鏡像異構物烯酮的結晶差向異構物的分離變得可能。注意到16-(R,S )-PPB-烯酮差向異構物之間的差異是非常小的，僅小的甲基處於不同的空間位置，所以出人意料的是可藉由分級結晶分離差向異構物。 •       已發現15-側氧基基團的還原在溫和條件下進行，使得無需使用WO 2010029925 A1和WO 2011111714 A1中所述的應用手性試劑和-40ºC的方法。
以下非限制性實例用於說明本發明。
使用以下參數獲得X射線、DSC和NMR記錄：
X 射線繞射圖： 儀器：Panalytical X’pert Pro 起始位置 [º2θ]：2.0084 終點位置 [º2θ]：39.9864 量測溫度 [ºC]：25.00 陽極材料：Cu K-α1 [Å]：1.54060 K-α2 [Å ]：1.54443
DSC ： 儀器：METTLER TOLEDO DSC1 STARe系統，Stare基本版V9.30 方法：起始溫度：30ºC 終點溫度：150ºC 加熱速率：5ºC/min 量：2-6 mg，多孔鋁坩堝（40 µl）
NMR ： 儀器：Bruker Avance III 500 MHz 溶劑：DMSO
實例 1 ：16-(R,S )-PPB-烯酮的製備
氧化和HWE反應
[(3aR ,4R ,5R ,6aS )-4-[(E )-4-(間甲苯基)-3-側氧基-戊-1-烯基]-2-側氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-5-基]4-苯基苯甲酸酯 8 9 3-(R ,S )-4 16-(R,S )-10 PPB-寇里內酯                 PPB-寇里醛       膦酸酯                16-(R,S )-PPB-烯酮 C21 H20 O5 C21 H18 O5 C13 H19 O4 P          C32 H30 O5 Mr：352.38                     Mr：350.36       Mr：270.26       Mr：494.58
實例 1.a
氧化：Pfitzner-Moffatt氧化
將5.94 kg對苯基苯甲醯-寇里內酯（PPB-寇里內酯）(8 )懸浮於41 kg蒸餾的甲苯中，添加9.0 kgN ,N -二環己基碳二亞胺，然後在惰性蒙氣下，添加3.4 L膦酸在二甲基亞碸（DMSO）中的0.75 M溶液。攪拌30分鐘後，將反應混合物加熱至50ºC。將反應混合物攪拌同時維持溫度，然後每30分鐘添加2 x 0.65 L在DMSO中的0.75 M膦酸。添加第二0.65 L部分的在DMSO中的膦酸後，將其再次攪拌30 min。
HWE反應
在-30ºC下，向氧化後形成的反應混合物（含有PPB-寇里醛 (9 )）中添加3-(R ,S )-4 膦酸酯溶液。HWE反應完成（約40 min）後，將67 L的1 M硫酸氫鈉溶液添加到反應混合物中，並且將其在室溫下攪拌約1.5小時。將結晶反應混合物置於離心機中並且將離心的晶體用43 kg二氯甲烷洗滌。將濾液和洗滌液體合併，用1 M碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，然後用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發。將蒸發的濃縮物用二氯甲烷稀釋，並且然後藉由使用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物在用甲苯製備的矽膠管柱上的層析法純化。將含有產物的級分合併，在大氣壓下濃縮，並且將濃縮物用異丙醇結晶。將結晶懸浮液在0ºC-5ºC下攪拌至完全結晶。然後將晶體過濾，洗滌，乾燥。
產率：5.56 kg（67%），熔點：127ºC-146ºC。
膦酸酯溶液的製備 （鹼：氫化鈉）：
在無水蒙氣中，然後在0ºC下，向15.6 kg蒸餾的甲苯中稱入0.943 kg氫化鈉，在0ºC-10ºC下添加6.15 kg 3-(R ,S )-4 膦酸酯在11 L蒸餾的甲苯中的溶液。添加後，停止冷卻並且將反應混合物攪拌直至完全溶解。
實例 1.b
氧化：Anelli氧化
向640 mL二氯甲烷和33.5 mL異丙醇的混合物中添加2.6 g溴化鉀、55.1 g碳酸氫鈉、77.0 g PPB-寇里內酯 (8 )、0.683 g TEMPO和540 mL二氯甲烷。在劇烈的攪拌下，將反應混合物冷卻至-5ºC至0ºC並且添加119 mL次氯酸鈉溶液（1.93 M水溶液），然後攪拌同時維持溫度。當氧化完成時，在10ºC-20ºC下將390 mL水和77 mL 20%硫代硫酸鈉溶液添加到反應混合物中。反應後，將反應混合物在30ºC-35ºC下攪拌約30分鐘，並且然後分離各相，並且將水相用130 mL二氯甲烷萃取。合併的有機相含有9 PPB-寇里醛，將其無需進一步純化用於下一反應步驟（HWE反應）。
HWE反應
在惰性蒙氣下向冷卻至0ºC-5ºC的膦酸酯溶液中添加在氧化步驟中形成的PPB-寇里醛 (9 ) 的溶液，並且然後將反應混合物攪拌同時維持溫度。反應完成後，在5ºC-10ºC下將反應混合物倒在180 ml 2 M硫酸氫鈉溶液上，並且攪拌後，分離各相，將有機相在減壓下濃縮並且將濃縮物的溶劑替換為異丙醇。在濃縮過程中，開始結晶。將另外的異丙醇添加到結晶反應混合物中，然後將其在0ºC-5ºC下攪拌3小時。將晶體過濾，用冷凍的異丙醇洗滌並且乾燥。
產率：91.86 g（85%）。
膦酸酯溶液的製備 （鹼：氫氧化鉀水溶液）：
在惰性蒙氣下在室溫下將76.77 g膦酸酯 (3-(R,S )-4 ) 稱入146 mL二氯甲烷中，並且添加14.68 g氫氧化鉀在24.6 mL水中的溶液。完全溶解後，將反應混合物冷卻至0ºC。
16-(R,S )-PPB-烯酮的DSC曲線示出於圖1中。
16-(R,S )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖示出於圖2中，特徵峰列出於下表1中。
表 1
位置 高度 FWHM 晶面間距 (d-spacing) 相對強度
[º2θ] [cts] [º2θ] [A] [%]
4.7281 411.58 0.1673 18.69011 23.32
6.9238 720.36 0.1338 12.76713 40.81
8.561 251.08 0.1338 10.32887 14.23
9.0748 375.65 0.1338 9.74511 21.28
9.4847 417.66 0.1673 9.32493 23.66
11.7331 176.16 0.1338 7.54252 9.98
12.519 231.48 0.2007 7.07074 13.12
13.7283 324.56 0.3346 6.45051 18.39
14.3662 375.96 0.1673 6.16548 21.30
15.0253 1764.96 0.1840 5.89648 100.00
15.5773 1180.91 0.1840 5.68877 66.91
16.3161 1685.63 0.1338 5.43278 95.51
17.1626 1374.56 0.1506 5.16669 77.88
17.6125 1033.93 0.1338 5.03571 58.58
18.8958 828.56 0.1506 4.69651 46.94
19.9821 790.15 0.1506 4.44358 44.77
20.9746 455.34 0.1004 4.2355 25.80
21.5481 835.01 0.1338 4.12406 47.31
22.1082 676.73 0.1338 4.02082 38.34
23.5058 182.44 0.2007 3.78482 10.34
24.0174 286.38 0.1673 3.70535 16.23
24.7971 1279.74 0.1840 3.59058 72.51
27.3471 434.99 0.1338 3.26129 24.65
28.4247 320.13 0.1673 3.14006 18.14
16-(R,S )-PPB-烯酮的13 C和1 H NMR光譜的分配示出於下表2中。
用於NMR數據的PPB-烯酮(A)和16-(S )-PPB-烯酮(B)的結構和編號
表 2
編號 13 C(ppm) 1 H(ppm) 1 H 的數目 多重性 偶合常數 (Hz) (+/-0.2 Hz)
6 176.39 - -    
7 34.15 β: 2.88* α: 2.40**, 2.42** 1 1 m m  
8 41.99 2.87* 1 m  
9 82.98$ ; 82.93$ 5.055*** 1 m (td) J8,9 約6.0；J9,10α 約1.5
10 37.34 β: 2.555+ ; 2.57+ α: 2.05++ 1 1 m (dt) m J偕 = 15.0/15.1；J9,10β = J10β,11 = 6.6
11 78.70$ ; 78.63$ 5.215 1 m (td/q) J11,12 =5.5
12 53.12$ ; 53.16$ 2.94* 1 m  
13 144.74; 144.56 6.82+++ ; 6.81+++ 1 m (dd) J13,14 =15.7; J12,13 =8.1/8.2
14 129.53$ ; 129.56$ 6.27& ; 6.28& 1 m (d)  
15 198.99; 198.90 - - -  
16 49.28; 49.51 4.10&& ; 4.09&& 1 m (q) J16,24 =6.6
17 140.43$ ; 140.38$ - - -  
18 128.34$ 7.00&&& 1 m (s)  
19 137.72$ ; 137.71$ - - -  
20 127.41 6.97&&& 1 m (d)  
21 128.48$ ; 128.47$ 7.14# ; 7.125# 1 m (t) J20,21 =J21,22 =7.3
22 124.86$ ; 124.90$ 6.995&&& 1 m (d)  
23 20.88 2.215## ; 2.20## 3 m (s)  
24 17.30$ ; 17.36$ 1.275### 3 d  
25 164.81 - - -  
26 128.08 - - -  
27, 27’ 129.83$ ; 129.81$ 7.95ł ; 7.93ł 2 m (d) J26,27 =8.3
28, 28’ 126.77 7.795łł , 7.78łł 2 m (d)  
29 144.83$ , 144.82$ - - -  
30 138.75 - - -  
31, 31’ 126.94 7.74łł 2 m (d)  
32, 32’ 129.05$ ; 129.06$ 7.51łłł ; 7.505łłł 2 m (t) J31,32 =7.5
33 128.38$ 7.43Ł , 7.435Ł 1 m (t) J32,33 =7.4
$ ：與13 C NMR信號部分重疊。$$ ：部分重疊13 C NMR信號。*、**、+ ；++ 、+++ 、& 、&& 、&&& 、# 、## 、ł 、łł 、łłł 、Ł ：部分重疊1 H NMR信號。+ ：與DMSO-d6 溶劑的1 H NMR信號部分重疊。***、++ 、& 、&&& 、## 、### ：與樣品未知雜質的1 H NMR信號部分重疊。
實例 2 （參考實例）：PPB-烯酮(16-(R )-10 )的製備
管柱層析法
[(3aR ,4R ,5R ,6aS )-4-[(E ,4R )-4-(間甲苯基)-3-側氧基-戊-1-烯基]-2-側氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-5-基]4-苯基苯甲酸酯
將1.595 g 16-(R,S )-PPB-烯酮(16-(R,S )-10 )溶解於5 ml氯仿 : 第三丁基甲基醚 = 30：1中。在使用氯仿 : 第三丁基甲基醚 = 30：1和10：1作為洗脫液的由50 g矽膠製成的管柱上進行層析法。
首先洗脫出式16-(R )-10 的差向異構物，並且此後洗脫出式16-(S )-10 的差向異構物，二者均呈油狀物。
產率：PPB-烯酮：0.367 g，23%（在靜置時結晶的油狀物） 16-(S )-PPB-烯酮：0.073 g，4.6%（在靜置時結晶的油狀物）
獲得的晶體可以在分級結晶中用作晶種。
實例 3 ：PPB-烯酮(16-(R )-10 )的製備
分級結晶
[(3aR ,4R ,5R ,6aS )-4-[(E ,4R )-4-(間甲苯基)-3-側氧基-戊-1-烯基]-2-側氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-5-基]4-苯基苯甲酸酯 16-(R,S )-10 16-(R )-10 16-(R,S )-PPB-烯酮                                                  PPB-烯酮 C32 H30 O5 C32 H30 O5 Mr：494.58                                                            Mr：494.58
實例 3.a ：用第三丁基甲基醚的分級結晶
將5.58 kg 16-(R,S )-PPB-烯酮 (16-(R,S )-10 ) 懸浮於167 L第三丁基甲基醚中並且然後加熱至回流。回流約30分鐘後，將混合物冷卻至30ºC-32ºC並且攪拌另外30分鐘，同時維持溫度。將晶體（Kr1 ）過濾，洗滌，乾燥。首先，沈澱出不希望的異構物16-(S )-PPB-烯酮；在過濾的晶體中，16-(S )-PPB-烯酮 : PPB-烯酮的比率是約78：22。
將與洗滌液體合併的濾液用PPB-烯酮晶體 (16-(R )-10 ) 種晶，將懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌1小時，同時維持溫度。將晶體（Kr2 ，PPB-烯酮，16-(R )-10 ）過濾，用冷的第三丁基甲基醚洗滌並且乾燥。
在與洗滌液體合併的濾液中，將先前過濾的Kr1 晶體（16-(S )-PPB-烯酮，16-(S )-10 ）懸浮，並且將懸浮液加熱至回流。回流約30分鐘後，將混合物冷卻至30ºC-32ºC並且攪拌另外1小時，同時維持溫度。將晶體（Kr3 ，16-(S )-PPB-烯酮，16-(S )-10 ）過濾，洗滌，乾燥。
16-(S )-PPB-烯酮的產率：2.706 kg（48.5%），純度大於85%（HPLC）
可以根據實例4進一步純化16-(S )-PPB-烯酮。
將與洗滌液體合併的濾液用PPB-烯酮 (16-(R )-10 ) 種晶，冷卻至0ºC-5ºC，並且攪拌1小時，同時維持溫度。將晶體（Kr4 ）（PPB-烯酮，16-(R )-10 ）過濾，用冷的（0ºC-5ºC）第三丁基甲基醚洗滌並且乾燥。
PPB-烯酮（Kr2 和Kr4 晶體）的產率：1.71 kg（31%），無色晶體。
在40ºC-42ºC下將合併的PPB-烯酮(16-(R )-10 )晶體溶解於第三丁基甲基醚 : 二氯甲烷 = 5：1的混合物（10.3 L）中，並且向其中添加約25 L第三丁基甲基醚，用PPB-烯酮 (16-(R)-10 ) 種晶，攪拌約30分鐘後，將懸浮液冷卻至0ºC-5ºC。攪拌約1小時後，將晶體過濾，用冷的第三丁基甲基醚洗滌並且乾燥。
產率：1.67 kg（98%），無色晶體。
藉由非鏡像異構物混合物16-(R,S )-PPB-烯酮的分級結晶（在TBME溶劑中）獲得的PPB-烯酮的產率：1.67 kg（30%）。
藉由HPLC確定的在如此獲得的PPB-烯酮產物中的異構物的比率：
PPB-烯酮：16-(S )-PPB-烯酮 = 99.6：0.4
PPB-烯酮的DSC曲線示出於圖3中。
PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖示出於圖4中，特徵峰列出於下表3中。
表 3
位置 高度 FWHM 晶面間距 相對強度
[º2θ] [cts] [º2θ] [A] [%]
5.9976 54895.50 0.1506 14.73644 100.00
8.3949 428.96 0.1338 10.53281 0.78
10.7180 986.68 0.1171 8.2545 1.80
11.9390 5359.41 0.1506 7.4129 9.76
13.3092 3242.96 0.1506 6.6527 5.91
14.4881 503.25 0.1506 6.11389 0.92
14.7925 562.21 0.1673 5.98875 1.02
15.6526 479.70 0.1338 5.66158 0.87
16.0353 5853.37 0.1506 5.52728 10.66
17.0078 1525.66 0.1338 5.21337 2.78
17.9168 5296.31 0.1673 4.95087 9.65
18.8006 737.65 0.2007 4.72008 1.34
19.8465 586.90 0.1004 4.47365 1.07
20.8062 903.63 0.1506 4.2694 1.65
21.3792 1530.44 0.1673 4.15626 2.79
21.7313 1999.10 0.1338 4.08971 3.64
22.3061 600.10 0.1171 3.9856 1.09
23.1873 669.17 0.1338 3.8361 1.22
23.9038 612.76 0.1338 3.7227 1.12
24.6774 124.15 0.2007 3.60773 0.23
25.2215 277.78 0.1673 3.53112 0.51
26.7521 233.75 0.2007 3.33247 0.43
27.3158 255.78 0.1338 3.26497 0.47
28.0327 249.46 0.1673 3.18307 0.45
29.9100 243.52 0.2007 2.98743 0.44
30.6669 84.71 0.2007 2.9154 0.15
32.3799 135.70 0.2007 2.76497 0.25
35.1114 74.33 0.2676 2.55588 0.14
36.1886 98.73 0.2676 2.48224 0.18
37.7207 43.33 0.4015 2.38486 0.08
PPB-烯酮的13 C和1 H NMR光譜的分配在下表4中給出。
如用於NMR數據的PPB-烯酮的結構和編號
表 4
編號 13 C(ppm) 1 H(ppm) 1 H 的數目 多重性 偶合常數 (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 176.42 - -    
7 34.15 β: 2.87* α: 2.40 1 1 m m  
8 41.99 2.87* 1 m  
9 83.00 5.055 1 m (t/td) J8,9 約等於J9,10β 約6.4；J9,10α 約1.5  
10 37.34 β: 2.55& α: 2.05 1 1 m (dt) m (dd) J偕 = 15.1；J10β,11 = 6.4 J10α,11 約4.6
11 78.71 5.21 1 m (td/q) J11,12 =5.4
12 53.13 2.95 1 m (dt/ddd)  
13 144.78$ 6.815 1 dd J13,14 =15.7; J12,13 =8.2
14 129.54 6.27 1 d  
15 199.01 - - -  
16 49.27 4.10 1 q J16,24 =6.8
17 140.44 - - -  
18 128.35$ 7.01*** 1 m (s)  
19 137.74 - - -  
20 127.44 6.97*** 1 m (d)  
21 128.50 7.14 1 m (t) J20,21 =J21,22 =7.5
22 124.88 7.00*** 1 m (d)  
23 20.90 2.22 3 m (s)  
24 17.32 1.275 3 d  
25 164.82 - - -  
26 128.09 - - -  
27, 27’ 129.84 7.94# 2 m (d) J26,27 =8.2
28, 28’ 126.79 7.80## 2 m (d)  
29 144.84$ - - -  
30 138.75 - - -  
31, 31’ 126.96 7.74## 2 m (d) J31,32 =7.5
32, 32’ 129.06 7.51 2 m (t)  
33 128.41$ 7.43 1 m (t) J32,33 =7.3
$ ：部分重疊13 C NMR信號。*、**、***、## ：部分重疊1 H NMR信號。# ：與樣品雜質的1 H NMR信號部分重疊。& ：與DMSO溶劑的1 H NMR信號重疊。
實例 3.b ：用甲醇的分級結晶
將5.58 g 16-(R,S )-PPB-烯酮 (16-(R,S )-10 ) 懸浮於167 mL甲醇中並且然後加熱至回流。回流約30分鐘後，將混合物冷卻至30ºC-32ºC並且攪拌另外30分鐘，同時維持溫度。將晶體（Kr1 ）過濾，洗滌，乾燥。首先，沈澱出不希望的異構物16-(S )-PPB-烯酮。
將與洗滌液體合併的濾液用PPB-烯酮晶體 (16-(R )-10 ) 種晶，將懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌1小時。將晶體（Kr2 ，PPB-烯酮，16-(R )-10 ）過濾，用冷的（0ºC-5ºC）甲醇洗滌並且乾燥。
在與洗滌液體合併的濾液中，將先前過濾的Kr1 晶體（16-(S )-PPB-烯酮，16-(S )-10 ）懸浮，並且將懸浮液加熱至回流。回流約30分鐘後，將混合物冷卻至30ºC-32ºC並且攪拌另外1小時，同時維持溫度。將晶體（Kr3 ，16-(S )-PPB-烯酮，16-(S )-10 ）過濾，洗滌，乾燥。此得到2.9 g的Kr3 晶體（產率52%），純度大於78%（HPLC）。
將與洗滌液體合併的濾液用PPB-烯酮(16-(R )-10 )種晶，冷卻至0ºC-5ºC，並且攪拌1小時，同時維持溫度。將晶體（Kr4 ）（PPB-烯酮，16-(R )-10 ）過濾，用冷的甲醇洗滌並且乾燥。
產率（Kr2 和Kr4 晶體）：1.69 kg（30%），無色晶體。
在40ºC-42ºC下將合併的PPB-烯酮(16-(R )-10 )晶體溶解於甲醇：二氯甲烷 = 5：1的混合物中，並且向其中添加約25 mL甲醇，用PPB-烯酮 (16-(R)-10 ) 種晶，並且攪拌約30分鐘後，將懸浮液冷卻至0ºC-5ºC。攪拌約1小時後，將晶體過濾，用冷的甲醇洗滌並且乾燥。
將沈澱的晶體溶解於甲醇：二氯甲烷 = 5：1中，並且重複以上結晶。
產率（對於兩次再結晶步驟）：1.62 g（96%），無色晶體。
藉由非鏡像異構物混合物16-(R,S )-PPB-烯酮的分級結晶（在甲醇溶劑中）獲得的PPB-烯酮的產率：1.62 g（29%）。
藉由HPLC確定的在如此獲得的PPB-烯酮產物中的異構物的比率：
PPB-烯酮：16-(S)-PPB-烯酮 = 97.89：2.11
注意：當重複若干次所述方法時，在約每第四次重複，沈澱的Kr2 + Kr4 晶體的量從1.69 g增加至1.70-1.75 g，並且含有多於10%的不希望的差向異構物16-(S )-PPB-烯酮。
PPB-烯酮的DSC曲線示出於圖5中。
PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖示出於圖6中，特徵峰列出於下表5中。
表 5
位置 高度 FWHM 晶面間距 相對強度
[º2θ] [cts] [º2θ] [A] [%]
6.8973 27142.83 0.0836 12.81612 100.00
9.0322 2414.84 0.0836 9.79098 8.90
11.6877 582.13 0.0836 7.57172 2.14
13.5649 1859.21 0.0669 6.52785 6.85
13.7652 16087.77 0.0836 6.4333 59.27
14.9575 20031.13 0.1004 5.92306 73.80
17.1285 1177.98 0.0836 5.1769 4.34
18.0751 1091.85 0.1004 4.90787 4.02
18.8519 2397.06 0.1004 4.70736 8.83
19.9188 343.93 0.0836 4.45757 1.27
20.6806 7288.55 0.1004 4.29505 26.85
20.9086 730.48 0.0836 4.24874 2.69
21.5010 5634.87 0.1004 4.13298 20.76
21.7022 1312.53 0.0836 4.09513 4.84
22.0699 717.58 0.0836 4.02772 2.64
22.3485 1467.09 0.1171 3.97814 5.41
23.4430 426.40 0.1004 3.79482 1.57
23.9803 653.61 0.1171 3.71101 2.41
24.4513 134.78 0.1338 3.64058 0.50
27.0355 373.97 0.0669 3.29818 1.38
27.2880 589.86 0.1673 3.26823 2.17
28.2939 460.20 0.0669 3.15429 1.70
29.2302 109.09 0.1338 3.05534 0.40
30.1319 341.92 0.1338 2.96593 1.26
34.7889 230.79 0.1338 2.57883 0.85
35.2675 321.78 0.0669 2.54492 1.19
PPB-烯酮的13 C和1 H NMR光譜的分配在下表6中給出。
如用於NMR數據的PPB-烯酮的結構和編號
表 6
編號 13 C(ppm) 1 H(ppm) 1 H 的數目 多重性 偶合常數 (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 176.42 - -    
7 34.15 β: 2.87* α: 2.40 1 1 m m  
8 41.99 2.87* 1 m  
9 83.00 5.055 1 m (t/td) J8,9 約等於J9,10β 約6.4；J9,10α 約1.5
10 37.34 β: 2.55& α: 2.05 1 1 m (dt) m (dd) J偕 = 15.1；J10β,11 = 6.4 J10α,11 約4.6
11 78.71 5.21 1 m (td/q) J11,12 =5.4
12 53.13 2.95 1 m (dt/ddd)  
13 144.78$ 6.815 1 dd J13,14 =15.7; J12,13 =8.2
14 129.54 6.27 1 d  
15 199.01 - - -  
16 49.27 4.10 1 q J16,24 =6.8
17 140.44 - - -  
18 128.35$ 7.01*** 1 m (s)  
19 137.74 - - -  
20 127.44 6.97*** 1 m (d)  
21 128.50 7.14 1 m (t) J20,21 =J21,22 =7.5
22 124.88 7.00*** 1 m (d)  
23 20.90 2.22 3 m (s)  
24 17.32 1.275 3 d  
25 164.82 - - -  
26 128.09 - - -  
27, 27’ 129.84 7.94# 2 m (d) J26,27 =8.2
28, 28’ 126.79 7.80## 2 m (d)  
29 144.84$ - - -  
30 138.75 - - -  
31, 31’ 126.96 7.74## 2 m (d) J31,32 =7.5
32, 32’ 129.06 7.51 2 m (t)  
33 128.41$ 7.43 1 m (t) J32,33 =7.3
$ ：部分重疊13 C NMR信號。*、**、***、## ：部分重疊1 H NMR信號。# ：與樣品雜質的1 H NMR信號部分重疊。& ：與DMSO溶劑的1 H NMR信號重疊。
實例 4 ：16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )的結晶
[(3aR ,4R ,5R ,6aS )-4-[(E ,4S )-4-(間甲苯基)-3-側氧基-戊-1-烯基]-2-側氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-5-基]4-苯基苯甲酸酯
將10 g在實例3.a中製備的Kr3 晶體（含有至少85%的16-(S )-PPB-烯酮）溶解於60 mL二氯甲烷中，然後在室溫下在攪拌下添加200 mL第三丁基甲基醚。將沈澱的晶體過濾，洗滌，乾燥，並且然後將結晶再重複兩次。最後結晶的產物(16-(S )-PPB-烯酮)含有少於2%的PPB-烯酮。
產率：6.4 g（64%），熔點：168.6ºC-169.5ºC
16-(S )-PPB-烯酮的DSC曲線示出於圖7中。
16-(S )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖示出於圖8中，特徵峰列出於下表7中。
表 7
位置 高度 FWHM 晶面間距 相對強度
[º2θ] [cts] [º2θ] [A] [%]
4.7739 4889.23 0.1171 18.51062 100.00
8.4963 657.87 0.1004 10.40732 13.46
9.4335 1976.19 0.1171 9.37535 40.42
10.8115 762.60 0.1004 8.18337 15.60
12.4898 1841.08 0.1171 7.08723 37.66
14.1977 1324.69 0.0836 6.23827 27.09
14.3645 2211.67 0.1004 6.16624 45.24
15.6199 1040.57 0.1004 5.67333 21.28
16.3037 3620.72 0.1004 5.43691 74.06
16.4732 1361.49 0.0836 5.38133 27.85
16.9771 1981.96 0.1004 5.22273 40.54
17.6250 1109.30 0.0836 5.03218 22.69
18.4690 733.86 0.1004 4.80409 15.01
18.9393 2507.41 0.1004 4.68584 51.28
20.0236 1103.48 0.0669 4.43448 22.57
20.1816 771.71 0.1004 4.4001 15.78
21.5735 415.78 0.2676 4.11925 8.50
21.9853 458.53 0.1004 4.04302 9.38
22.6250 414.37 0.0836 3.93015 8.48
22.8484 1602.11 0.1004 3.89222 32.77
23.1730 1264.82 0.1004 3.83843 25.87
23.7181 1240.79 0.1171 3.75143 25.38
24.6352 2605.42 0.1338 3.61381 53.29
24.9754 1026.04 0.1506 3.56535 20.99
25.5301 612.59 0.1171 3.48913 12.53
26.3065 367.86 0.1171 3.38789 7.52
26.8660 209.01 0.2007 3.3186 4.27
27.3898 1672.40 0.1171 3.25631 34.21
28.5302 773.60 0.1004 3.12869 15.82
29.6954 161.02 0.1673 3.00852 3.29
30.8052 129.95 0.1673 2.90263 2.66
32.0607 639.68 0.1171 2.79177 13.08
32.9067 197.58 0.1673 2.72191 4.04
33.4029 711.91 0.1171 2.68259 14.56
16-(S )-PPB-烯酮的13 C和1 H NMR光譜的分配在下表8中給出。
如用於NMR數據的16-(S )-PPB-烯酮的結構和編號
表 8
編號 13 C(ppm) 1 H(ppm) 1 H 的數目 多重性 偶合常數 (Hz) (+/- 0.2Hz)
6 176.41 - -    
7 34.16 β: 2.875* α: 2.42** 1 1 m m  
8 42.00 2.865* 1 m  
9 82.95$ 5.055 1 td J8,9 = 6.2；J9,10α = 1.5
10 37.36 β: 2.57 α: 2.045*** 1 1 dt m (ddd) J偕 = 15.1；J9,10β = J10β,11 = 6.6 J10α,11 = 4.8
11 78.64$ 5.21 1 m (td/q) J11,12 =5.6
12 53.17$ 2.935* 1 m (dt/ddd) J8,12 =6.9
13 144.58 6.81+ 1 dd J13,14 =15.7; J12,13 =8.2
14 129.57$ 6.29++ 1 d  
15 198.90 - - -  
16 49.50 4.09 1 q J16,24 =6.8
17 140.39$ - - -  
18 128.36$$ 7.00+++ 1 m (s)  
19 137.72 - - -  
20 127.42 6.97+++ 1 m (d)  
21 128.48$$ 7.125 1 m (t) J20,21 =J21,22 =7.5
22 124.92$ 6.99+++ 1 m (d)  
23 20.89 2.205# 3 m (s)  
24 17.38$ 1.27## 3 d  
25 164.81 - - -  
26 128.08 - - -  
27, 27’ 129.81$ 7.93### 2 m (d) J26,27 =8.3
28, 28’ 126.78 7.785& 2 m (d)  
29 144.83$ - - -  
30 138.75 - - -  
31, 31’ 126.95 7.745& 2 m (d) J31,32 =7.5
32, 32’ 129.08 7.515 2 m (t)  
33 128.41$$ 7.435 1 m (t) J32,33 =7.3
$ ：與PPB-IP-烯酮的13 C NMR信號部分重疊。$$ ：部分重疊13 C NMR信號。*、+++ 、& ：部分重疊1 H NMR信號。**、***、+ 、++ 、# 、### 、& ：與PPB-IP-烯酮雜質的1 H NMR信號部分重疊。## ：與未知雜質的1 H NMR信號部分重疊。
實例 5 ：16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )的差向異構化，然後根據實例3.a藉由分級結晶從混合物中製備PPB-烯酮
實例 5.1
將5.000 g在實例3.a中以Kr3 獲得的16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )溶解於100 mL乙酸乙酯中，然後向其中添加5.0 g矽膠和2.50 mL三乙胺，並且在55ºC-65ºC下攪拌約23小時。在反應結束時，異構物的比率是大約1：1並且形成10%-15%的副產物。然後將反應混合物冷卻，過濾並且將晶體用乙酸乙酯洗滌，並且將合併的濾液蒸發。如實例3.a所述，將蒸發殘餘物進行分級結晶，以給出PPB-烯酮(16-(R )-10 )。
PPB-烯酮的產率：1.442 g（29%，基於16-(S )-PPB-烯酮（Kr3 ）計算；14.5%，基於起始16-(R,S )-PPB-烯酮計算）。
實例 5.2
將5.000 g在實例3.a中以Kr3 獲得的16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )溶解於150 mL乙酸乙酯中，向其中添加75.0 g氧化鋁，然後將其在20ºC-25ºC下攪拌約1.5小時。在反應結束時，異構物的比率是大約1：1並且形成10%-15%的副產物。然後將反應混合物冷卻，過濾並且將晶體用乙酸乙酯洗滌，並且將合併的濾液蒸發。如實例3.a所述，將蒸發殘餘物進行分級結晶，以給出PPB-烯酮(16-(R )-10 )。
產率：0.865 g（17%，基於16-(S )-PPB-烯酮計算；8.5%，基於16-(R,S )-PPB-烯酮計算）。
實例 5.3
將5.000 g在實例3.a中以Kr3 獲得的16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )溶解於100 mL甲苯中，向其中添加0.500 g在2.5 mL四氫呋喃中的pTsOH.H2 O，然後將其在65ºC-75ºC下攪拌約15-20小時。在反應結束時，異構物的比率是大約1：1，並且形成約5%的副產物。然後將反應混合物冷卻並且用0.422 mL三乙胺中和。將沈澱過濾，並且將晶體用甲苯洗滌，並且將合併的濾液蒸發。如實例3.a所述，將蒸發殘餘物進行分級結晶，以給出PPB-烯酮(16-(R )-10 )。
產率：1.698 g（34%，基於16-(S )-PPB-烯酮計算；17%，針對16-(R,S )-PPB-烯酮計算）。
實例 5.4
將57.771 g在實例3.a中以Kr3 獲得的16-(S )-PPB-烯酮(16-(S )-10 )溶解於1155 mL乙酸乙酯中，向其中添加28.8 g矽膠和57.7 ml三乙胺，然後將其在55ºC-65ºC下攪拌約12小時。在反應結束時，異構物的比率是大約1：1並且形成10%-15%的副產物。然後將反應混合物冷卻，過濾並且將晶體用乙酸乙酯洗滌，並且將合併的濾液蒸發。如實例3.a所述，將蒸發殘餘物進行分級結晶，以給出PPB-烯酮 (16-(R )-10 )。
產率：20.10 g（34.8%，基於16-(S )-PPB-烯酮計算；17.4%，基於16-(R,S )-PPB-烯酮計算）。
如實例3.a所述，可以將所得的PPB-烯酮(16-(R)-10 )晶體從第三丁基甲基醚：二氯甲烷 = 5：1的混合物中再結晶。
產率：19.70 g（98%）。
實例 6 ，PPB-烯酮的還原
15-側氧基基團的還原
[(3aR ,4R ,5R ,6aS )-4-[(E ,4R )-3-羥基-4-(間甲苯基)戊-1-烯基]-2-側氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-5-基]4-苯基苯甲酸酯 16-(R )-10 15-(R ),16-(R )-11 15-(S ),16-(R )-11 PPB-烯酮                        PPB-烯醇                         15-(S )-PPB-烯醇 C32 H30 O5 C32 H32 O5 C32 H32 O5 Mr：494.58                     Mr：496.59                     Mr：496.59
在矽膠的存在下用硼氫化鈉還原：
將1.51 kg PPB-烯酮(16-(R )-10 )溶解於13.7 L二氯甲烷中，添加2.04 kg矽膠並且在惰性蒙氣下將懸浮液冷卻至0ºC ± 5ºC。在劇烈攪拌下，添加0.183 kg硼氫化鈉在340 mL水中的溶液。將反應混合物攪拌同時維持溫度。攪拌1小時後，添加270 mL甲醇。還原完成（約5-8小時）後，在0ºC ± 5ºC下小心添加515 mL濃鹽酸在2.05 L水中的溶液，然後在停止冷卻後，添加1.36 L甲醇。攪拌約20分鐘後，將反應混合物過濾，將過濾的固體用二氯甲烷：甲醇 = 5：1洗滌，將合併的濾液充分攪拌，並且分離各相。將有機層用水並且然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後將乾燥劑濾除，洗滌並且蒸發。
產率1.52 kg（100%），粘稠油狀物。異構物比率：PPB-烯醇：15-(S )-PPB-烯醇 = 6：4。
實例 7 ，PPB保護基團的去除
(3aR ,4R ,5R ,6aS )-5-羥基-4-[(E ,3R ,4R )-3-羥基-4-(間甲苯基)戊-1-烯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫環戊二烯並[b]呋喃-2-酮 15-(R,S ),16-(R )-11                                                         1 15-(R,S )-PPB-烯醇                                                        羥基烯醇 C32 H32 O5 C19 H24 O4 Mr：496.59                                                                    Mr：316.39
在40ºC-45ºC下將1.36 kg實例6的PPB-烯醇(15-(R,S ),16-(R )-11 )溶解於4.9 L蒸餾的甲醇中，並且添加0.38 kg碳酸鉀。在維持溫度的同時，將反應混合物攪拌1小時，然後將其冷卻至0ºC-5ºC，並且添加4.28 L 1 M鹽酸溶液。在維持溫度的同時，攪拌繼續1小時，然後將沈澱的晶體濾除並且用甲醇-水混合物洗滌。將3.62 L 1 M鹽酸添加到合併的濾液中，並且將其在室溫下攪拌30-45分鐘。攪拌完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將濃縮的溶液用2 x 10 L的二氯甲烷萃取，將合併的有機相用1 M碳酸氫鈉洗滌，將洗滌溶液用5 L二氯甲烷萃取，將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，用二氯甲烷洗滌，並且將洗滌液體添加到有機層中。將合併的有機層在減壓下濃縮（至約3.5 kg）。
將蒸發的濃縮物在使用二氯甲烷：丙酮 = 7：1以及此後二氯甲烷：丙酮 = 2：1溶劑混合物作為洗脫液的用二氯甲烷：丙酮 = 7：1溶劑混合物製備的矽膠管柱上的層析法純化。將含有產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。
產率：415.93 g（48%），濃稠的油狀物。
較佳將蒸發殘餘物結晶。
為此，使用在40ºC-50ºC下的浴將蒸發殘餘物溶解於第三丁基甲基醚中，然後在攪拌下冷卻至0ºC-5ºC。結晶開始後，將晶體懸浮液攪拌另外25-35分鐘並且藉由添加二異丙醚完成結晶。將含有沈澱的晶體的混合物攪拌另外1小時，同時維持溫度。
將晶體過濾，洗滌並且在室溫下乾燥至恒重。
產率：303.6 g（對於結晶步驟，73%），無色晶體。
儘管化合物本身例如從專利申請案號WO 2010029925 A1和WO 2011111714 A1中是已知的，但是其中所述化合物的結晶形式仍未描述也未定特徵。
所述結晶形式的特徵在於72.5ºC-73.4ºC的熔點和[α]D = 25º的旋光度（在1%乙醇溶液中，在20ºC下量測）。
結晶羥基烯醇的DSC曲線示出於圖9中。
羥基烯醇的粉末X射線繞射圖示出於圖10中，特徵峰列出於下表9中。
表 9
位置 高度 FWHM 晶面間距 相對強度
[º2θ] [cts] [º2θ] [A] [%]
6.2270 13562.79 0.1171 14.19406 100.00
9.5599 526.11 0.1004 9.25169 3.88
11.3561 7691.46 0.1338 7.79205 56.71
12.4016 1252.64 0.1171 7.13745 9.24
14.5196 2836.38 0.1004 6.10072 20.91
15.5914 2895.00 0.1171 5.68365 21.35
16.2348 567.08 0.1004 5.45983 4.18
17.3603 7089.03 0.1338 5.1083 52.27
18.0703 8356.01 0.1004 4.90916 61.61
18.6125 1714.30 0.1338 4.76737 12.64
20.1339 1251.75 0.1004 4.41042 9.23
20.4002 3290.52 0.1171 4.35346 24.26
21.0061 691.95 0.1171 4.22922 5.10
22.8112 1134.82 0.1338 3.89848 8.37
23.2096 2183.39 0.1171 3.83246 16.10
23.9972 985.62 0.1338 3.70842 7.27
24.7051 1219.39 0.0836 3.60375 8.99
24.8622 1417.03 0.1171 3.58134 10.45
26.3355 641.00 0.2007 3.38423 4.73
26.7606 1252.39 0.1338 3.33143 9.23
28.0592 626.05 0.1338 3.18013 4.62
28.7617 339.28 0.1338 3.10403 2.50
29.8764 542.33 0.1338 2.99072 4.00
31.2965 257.45 0.1338 2.85817 1.90
31.6923 328.52 0.1338 2.82337 2.42
33.9579 290.14 0.1673 2.64001 2.14
35.4194 238.12 0.1338 2.53436 1.76
37.8054 116.65 0.2676 2.37972 0.86
羥基烯醇的13 C和1 H NMR光譜的分配示出於下表10中。 羥基烯醇的結構和編號
表 10
編號 13 C(ppm) 1 H(ppm) 1 H 的數目 多重性 偶合常數 (Hz) (+/- 0.3Hz)
6 176.76 - - -  
7 34.08 7β: 2.57* 7α: 2.02** 1 1 m (dd) m (dd) J7 偕 = 18.0；J7β,8 = 10.0 J7α,8 = 2.2
8 41.56 2.31*** 1 m (dtd) J8,9 = J8,12 = 7.5
9 82.64 4.76+ 1 m (td) J9,10α = 2.5
10 39.76 10β: 2.09** 10α: 1.585 1 1 m (dt) ddd J9,10β = J10β,11 = 6.7 J10 偕 = 14.4；J10α,11 = 6.3
11 75.78$ 3.655 1 dddd (qd)  
11-OH   4.78+ 1 m (d) J11,11-OH 約5.0
12 55.33 2.05** 1 m (q) J11,12 約7.2
13 130.00 5.20 1 dd J13,14 =15.5; J12,13 =7.0
14 134.00 5.26 1 dd J14,15 =6.3
15 75.78 3.93 1 q (td)  
15-OH   4.78+ 1 m (d) J15,15-OH 約5.1
16 46.00 2.61* 1 m (qui) J15,16 =J16,23 =7.0
17 144.61 - - -  
18 128.78 6.965++ 1 m (s)  
19 136.70 - - -  
20 126.40 6.96++ 1 m (d)  
21 127.71 7.125 1 t J20,21 =J21,22 =7.4
22 125.00 6.945++ 1 m (d)  
23 17.40 1.21 3 d  
24 21.05 2.265*** 3 m (s)  
$ ：部分重疊13 C NMR信號。*、**、***、+ 、++ ：部分重疊1 H NMR信號
實例 8 ，外消旋膦酸酯的製備
(2-側氧基-3-間甲苯基-丁基)-膦酸二甲酯
實例 8.1 ，途徑 A
起始材料：   甲基苯乙酸
反應步驟：   烷基化（甲基化） 酯化（甲酯的形成） 膦酸酯形成 12                              13                              14 3-(R ,S )-4 C9 H10 O2 C10 H12 O2 C11 H14 O2 C13 H19 O4 P 150.17                       164.20                       178.23                       270.26
8.1.1.甲基苯基丙酸(13 )的製備
a.) 鹼：丁基鋰
將4.31 kg甲基苯乙酸 (12 ) 溶解於38.0 kg無水四氫呋喃中。在惰性蒙氣下，將反應混合物冷卻至-60ºC至-75ºC，並且添加26.2 kg 15%丁基鋰溶液。添加後，將反應混合物攪拌另外15分鐘，並且然後添加805 mL二異丙胺（DIPA）同時維持溫度。攪拌15分鐘後，將反應混合物加熱至-30ºC，並且添加3.60 L碘甲烷。停止冷卻並且攪拌10 min後，將反應混合物載入到98 L 1 M硫酸氫鈉上。沉積後，分離各相，並且將水相用第三丁基甲基醚萃取。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液（3 x 32 kg）洗滌，並且在第一洗滌步驟中，還將81.8 g焦亞硫酸鈉添加到混合物中。將有機層經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將濾液在減壓下蒸發。
產率：4.62 kg（98%），橙色液體。
8.1.2.甲基苯基丙酸 (13 ) 的製備
b.) 鹼：二異丙基胺基鋰（ LDA ）
LDA溶液的製備：
將187 mL二異丙胺溶解於300 mL無水四氫呋喃中。在惰性蒙氣下，將溶液冷卻至-20ºC，然後添加511 mL 2.5 M丁基鋰。將反應混合物在-10ºC下攪拌2小時。
烷基化：
將80 g甲基苯乙酸(12 )溶解於800 mL無水四氫呋喃中。在惰性蒙氣下，將溶液冷卻至-20ºC，然後在維持溫度的同時，向其中添加LDA溶液。將反應混合物在-10ºC下攪拌30分鐘，然後在-20ºC至-10ºC下添加40 mL碘甲烷。添加後，將反應混合物在0ºC下攪拌30分鐘。然後將反應混合物用1200 mL 2 M硫酸氫鈉溶液萃取，並且在劇烈混合後，分離各相。將水相用第三丁基甲基醚萃取。將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，並且在第一洗滌步驟中，還將1.52 g焦亞硫酸鈉添加到混合物中。將有機層經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將濾液在減壓下蒸發。
產率：87.5 g（100%），橙色液體。
8.1.3.甲基苯基丙酸甲酯(14 )的製備
a.) 使用鹽酸酯化
將4.60 kg甲基苯基丙酸(13 )溶解於35 kg蒸餾的甲醇中，添加350 ml濃鹽酸並且將其在室溫下攪拌。達到所希望的轉化率（約12小時）後，將1.17 L三乙胺添加到反應混合物中，然後在大氣壓下，將其濃縮至約15 L。添加40 kg甲苯並且劇烈攪拌後，將水相分離。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，用甲苯洗滌並且將濾液在減壓下蒸發。
產率：4.74 kg（95%），黃色液體。
8.1.4.甲基苯基丙酸甲酯(14 )的製備
b.) 使用硫酸酯化
將4.60 kg甲基苯基丙酸(13 )溶解於36 kg蒸餾的甲醇中，添加225 ml濃硫酸並且將其在20ºC-25ºC下攪拌。1小時後，在劇烈攪拌下將890 g碳酸鈉添加到反應混合物中，然後在減壓下，將其濃縮至約4.6 kg。將32 kg第三丁基甲基醚添加到濃縮物中，將其用10%碳酸鈉溶液洗滌三次，並且將合併的水相用第三丁基甲基醚萃取一次，將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將合併的濾液蒸發。
產率：3,25 kg（65%），黃色液體。
8.1.5.外消旋膦酸酯(3-(R ,S )-4 )的製備
a.) 鹼：丁基鋰
在惰性蒙氣下將23.8 kg 15%丁基鋰溶液添加到49 kg蒸餾的甲苯中，此後將反應混合物冷卻至-75ºC至-85ºC，並且在維持溫度的同時，添加8.25 kg甲基膦酸二甲酯（DMMP）在24 kg蒸餾的甲苯中的溶液。將反應混合物攪拌30分鐘同時維持溫度，然後在-75至-85ºC下添加4.74 kg甲基苯基丙酸甲酯(14 )在20 kg蒸餾的甲苯中的溶液。攪拌30分鐘後，將反應混合物載入到70 L 1 M硫酸氫鈉溶液和13 L飽和氯化鈉溶液的混合物上。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，沉積後，分離各相並且將水相用2 x 20 L的甲苯萃取，將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，並且將其經硫酸鈉乾燥。將乾燥劑濾除，洗滌並且將合併的濾液在減壓下蒸發。
產率：6.83 kg（95%），淺黃色油狀物。
8.1.6.外消旋膦酸酯(3-(R ,S )-4 )的製備
b.) 鹼： LDA
LDA溶液的製備：
在惰性蒙氣下將13.9 mL二異丙胺在45 mL無水四氫呋喃中的溶液冷卻至0ºC，並且逐滴添加54 mL丁基鋰溶液（在己烷中1.6 M）。添加後，將其攪拌20分鐘。
膦酸酯形成：
在惰性蒙氣下向6.36 g甲基苯基丙酸甲酯(14 )在64 ml無水四氫呋喃中的溶液中添加37.7 ml甲基膦酸二甲酯。在0ºC下逐滴添加製備的LDA溶液。攪拌後5-10分鐘之後，在劇烈攪拌下將反應混合物用5 N鹽酸（pH = 2-3）酸化，並且分離各相，將水相用乙酸乙酯萃取，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，將其經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將合併的濾液蒸發。產率：8.91 g（92.4%）。
實例 8.2 ，途徑 B
起始材料：   甲基苯乙酸
反應步驟：   酯化（甲基醚的形成） 烷基化（甲基化） 膦酸酯形成 12                              15                              14 3-(R ,S )-4 C9 H10 O2 C10 H12 O2 C11 H14 O2 C13 H19 O4 P 150.17                       164.20                       178.23                       270.26
甲基苯乙酸甲酯(15 )的製備
將31.74 g甲基苯乙酸 (12 ) 溶解於315 ml甲醇中。在室溫下攪拌的同時，向其中添加1.8 mL濃硫酸。反應完成（2-3小時）後，在減壓下將反應混合物濃縮，將殘餘物溶解於210 mL二氯甲烷中，用1 M碳酸氫鈉溶液並且然後用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將合併的濾液蒸發。
產率：34.11 g（98.3%），油狀物。
甲基苯基丙酸甲酯(14 )的製備
將19.2 mL二異丙胺溶解於345 mL無水四氫呋喃中。在惰性蒙氣下將其冷卻至-60ºC並且在攪拌的同時逐滴添加85.9 mL丁基鋰在己烷中的1.6 M溶液。攪拌後10分鐘之後，將15.01 g甲基苯乙酸甲酯(15 )在16 ml無水四氫呋喃中的溶液逐滴添加到反應混合物中。攪拌後的10分鐘之後，添加15 mL碘甲烷。攪拌15分鐘之後，將反應混合物倒在340 mL 2 N鹽酸中。分離各相，將水相用二異丙醚萃取，將有機相用1 M碳酸氫鈉溶液、然後用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，將乾燥劑濾除，洗滌並且將合併的濾液蒸發。
產率：16.21 g（99.5%）。
無
圖1顯示根據實例1製備的16-(R,S )-PPB-烯酮的DSC曲線。
圖2顯示根據實例1製備的16-(R,S )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖。
圖3顯示根據實例3.a製備的16-(R )-PPB-烯酮的DSC曲線。
圖4顯示根據實例3.a製備的16-(R )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖。
圖5顯示根據實例3.b製備的16-(R )-PPB-烯酮的DSC曲線。
圖6顯示根據實例3.b製備的16-(R )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖。
圖7顯示根據實例4製備的16-(S )-PPB-烯酮的DSC曲線。
圖8顯示根據實例4製備的16-(S )-PPB-烯酮的粉末X射線繞射圖。
圖9顯示根據實例7製備的結晶羥基烯醇的DSC曲線。
圖10顯示根據實例7製備的結晶羥基烯醇的粉末X射線繞射圖。

Claims (20)

  1. 一種用於製備式 1的化合物的方法， 所述方法包括以下步驟： 藉由分級結晶將式16-( R,S) -10的化合物分離為其非鏡像異構物16-( R) -10和16-( S) -10， 16-( R,S) -1016-( R) -1016-( S) -10將式16-( R) -10的化合物的15-側氧基基團還原，從而獲得式15-( R,S),16-( R) -11的化合物， 去除所述式15-( R,S),16-( R) -11的化合物的保護基團，分離所述式 1的化合物， 以及視情況地，將所述式 1的化合物結晶。
  2. 如請求項1所述的方法，其中用於將所述式16-( R,S) -10的化合物分級結晶的所述溶劑係選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物。
  3. 如請求項2所述的方法，其中所述溶劑係選自甲醇、第三丁基甲基醚及其混合物。
  4. 如請求項2所述的方法，其中所述式16-( R,S) -10的化合物的分級結晶包括 (a) 將所述式16-( R,S) -10的化合物懸浮在所述溶劑中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r1； (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-( R) -10的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r2；以及 視情況地 (c) 將先前過濾的晶體K r1懸浮在與所述洗滌液體合併的所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r3；以及 (d) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-( R) -10的化合物的晶體種晶，冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r4， 其中在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中以晶體K r1和K r3獲得式16-( S) -10的化合物，並且在步驟(b)中和在視情況的步驟(d)中以晶體K r2和K r4獲得式16-( R) -10的化合物。
  5. 如請求項4所述的方法，所述方法包括以下另外步驟：將晶體K r2和/或K r4從選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑中；或從所述溶劑與二氯甲烷的混合物中再結晶。
  6. 如請求項5所述的方法，其中所述溶劑係甲醇和二氯甲烷的混合物中或第三丁基甲基醚和二氯甲烷的混合物。
  7. 如請求項4至6中任一項所述的方法，所述方法包括以下另外步驟：在酸性或鹼性條件下將獲得的晶體K r1或K r3差向異構化，然後重複請求項4至6中任一項的分級結晶。
  8. 如請求項7所述的方法，其中所述差向異構化是在甲苯中用對甲苯磺酸在約65ºC-75ºC下藉由攪拌在約15-20小時內進行，或者是在乙酸乙酯中在矽膠的存在下用三乙胺在約55ºC-65ºC下藉由攪拌在約10-14小時內進行。
  9. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中在矽膠的存在下用硼氫化鈉的水溶液將所述式16-( R) -10的化合物的15-側氧基基團還原。
  10. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中將所述式 1的化合物藉由層析法分離。
  11. 如請求項10所述的方法，其中所述層析法在用二氯甲烷：丙酮作為洗脫液的矽膠管柱上進行。
  12. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中將獲得的式 1的化合物從醚類溶劑或溶劑混合物中結晶。
  13. 如請求項12所述的方法，其中所述溶劑係第三丁基甲基醚和二異丙醚的混合物。
  14. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中藉由使式 9的醛與式3-( R,S)- 4的外消旋膦酸酯反應來製備所述式16-( R,S) -10的化合物：
  15. 如請求項14所述的方法，其中在約20ºC至25ºC下用氫氧化鉀鹼或在約0ºC至10ºC下用氫化鈉進行所述反應。
  16. 如請求項14所述的方法，其中根據變型A)或B)，藉由以下反應方案製備所述式 (3-( R,S)- 4) 的外消旋膦酸酯： 其中，變型A) 包括： 將式 12的甲基苯乙酸烷基化； 使用甲醇在酸之存在下將所得的式 13的甲基苯丙酸轉化為式 14的甲酯； 然後在強鹼的存在下使所述式 14的甲酯與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，從而獲得式3-( R,S) -4的外消旋膦酸酯； 並且變型B) 包括： 使用甲醇在酸的存在下將式 12的甲基苯乙酸轉化為式 15的甲基苯乙酸甲酯； 將所述式 15的甲基苯乙酸甲酯烷基化，從而獲得式 14的甲酯； 然後在強鹼的存在下使所述式 14的甲酯與甲基膦酸二甲酯（DMMP）反應，從而獲得式3-( R,S) -4的外消旋膦酸酯。
  17. 一種具有下式的化合物： 式16-( R,S) -10， 式16-( R) -10， 式16-( S) -10，或 式15-( R,S),16-( R) -11。
  18. 一種用於將式16-( R,S) -10的化合物分級結晶的方法， 其使用選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物； 所述方法包括 (a) 將所述式16-( R,S) -10的化合物懸浮在所述溶劑中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r1； (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-( R) -10的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r2；以及 視情況地 (c) 將先前過濾的晶體K r1懸浮在與所述洗滌液體合併的所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r3；以及 (d) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-( R) -10的化合物的晶體種晶，冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r4， 其中在步驟(a)中和在視情況的步驟(c)中以晶體K r1和K r3獲得式16-( S) -10的化合物，並且在步驟(b)中和在視情況的步驟(d)中以晶體K r2和K r4獲得式16-( R) -10的化合物， 以及視情況地， 將獲得的晶體從選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑中；或從所述溶劑與二氯甲烷的混合物中中再結晶。
  19. 如請求項18所述的方法，其中用於分級結晶及再結晶的所述溶劑係選自甲醇、第三丁基甲基醚及其混合物。
  20. 一種用於製備所述式16-( S) -10的化合物的方法， 16-( S) -10所述方法包括 (a) 將式16-( R,S) -10的化合物懸浮在選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r1； 以及視情況地 (b) 將與所述洗滌液體合併的所述濾液用所述式16-( R) -10的化合物的晶體種晶，將所述懸浮液冷卻至0ºC-5ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾沈澱的晶體；以及 (c) 將先前過濾的晶體K r1懸浮在所述濾液中，使所述懸浮液回流，然後將所述混合物冷卻至25ºC-35ºC並且攪拌同時維持所述溫度，然後過濾、洗滌並且乾燥沈澱的晶體，從而獲得晶體K r3； 以及視情況地，將獲得的晶體K r1或K r3從二氯甲烷和選自C 1-3醇、第三丁基甲基醚及其混合物的溶劑的混合物中再結晶，從而獲得所述式16-( S) -10的化合物。
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