JPH07330697A

JPH07330697A - 置換インダン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH07330697A
Application number: JP15304394A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Sato; 浩樹佐藤; Katsuo Shinozaki; 勝雄篠崎
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-13
Filing date: 1994-06-13
Publication date: 1995-12-19

Abstract

(57)【要約】【構成】下記反応式により一般式（II）【化１】（式中、ｍ、ｎはそれぞれ０〜３の数を示し、Ｒ₁は水
素原子、低級アルキルであり、Ｒ₂は水素原子、酸素原
子である。）で表される置換インダン誘導体の製造法。【効果】医薬品の製造中間体として有用な置換インダン
誘導体を安全かつ経済的に得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なイ
ンダン誘導体の製造中間体である一般式（II）

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、ｍ、ｎはそれぞれ０〜３の数を示
し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基であり、Ｒ₂は水素
原子、酸素原子である。）で表される置換インダン誘導
体の新規な製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】国際特許
公開WO92/15558号公報記載のインダン誘導体は、トロン
ボキサンＡ₂拮抗剤として有用な医薬化合物であり、そ
の製法が当該公報において開示されている。それによれ
ば、インダン誘導体は、インダン−２−イルアルキルカ
ルボン酸を出発原料として、アシルアジドのクルチウス
転位反応を用いる方法で製造することができる。しかし
ながら、この方法では、爆発性のあるアシルアジドが中
間体として生成してくるため、工業的に用いることが困
難であった。

【０００５】一方、特開平４−２６４０６８号公報に
は、５−アセチル−２−（アセチルアミノメチル）イン
ダンからウィルゲロット反応及びそれに続く加水分解反
応により置換インダン誘導体を製造する方法が開示され
ているが、収率が低く、工業的に満足できるものではな
かった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
を解決するため鋭意研究を行い、アルカリとオキソ酸の
塩を用いて、いわゆるホフマン転位反応を行うことによ
り当該公報記載のインダン誘導体の製造中間体である置
換インダン誘導体を安全かつ経済的に得ることができる
ことを見出し、本製造法を完成した。

【０００７】即ち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同意義
である。）で表される化合物にホフマン転位反応を行う
ことを特徴とする、一般式（II）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同意義
である。）で表される置換インダン誘導体の製造法に関
する。

【００１２】本発明において、Ｒ₂が酸素原子である場
合、この酸素原子は隣接炭素原子と共にカルボニル基を
形成する。なお、上記「低級アルキル基」とは、炭素数
１〜４のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
が挙げられる。

【００１３】本発明の製造法に用いる一般式（Ｉ）の化
合物は、適宜公知の方法を組み合わせることによって製
造することができ、例えば次に示す参考製造法をあげる
ことができる。

【００１４】参考製造法１

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ₁は前記と同意義、Ｒ₁’は低級
アルキル基、Ｘはハロゲン原子である。）２−インダニル酢酸（III）を常法により塩化チオニ
ル、三臭化リンなどのハロゲン化剤により酸ハロゲン化
物（IV）とした後、アンモニア水と反応させて２−イン
ダニルアセトアミド（Ｖ）を製造する。次に塩化アルミ
ニウム、四塩化チタン、四塩化スズなどのルイス酸の存
在下に２−インダニルアセトアミド（Ｖ）とα−ハロ−
α−メチルチオ酢酸アルキルエステルを縮合（フリーデ
ルクラフツ反応）させ化合物（VI）とし、続いて酢酸中
で亜鉛により還元して、一般式（Ｉ）中のｍ及びｎが０
かつＲ₂が水素原子である化合物（Ｉａ）を製造するこ
とができる。なお、化合物（Ｉａ）中Ｒ₁が低級アルキ
ル基の場合は、加水分解反応によって水素原子とするこ
とができる。

【００１７】参考製造法２

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₁’、Ｘは前記と同意義で
ある。）２−インダニル酢酸（III）とα−ハロ−α−メチルチ
オ酢酸アルキルエステルを参考製造法１に準じてフリー
デルクラフツ反応により縮合し、化合物（VII）を製造
する。続いて化合物（VII）は酢酸中で亜鉛により還元
して化合物（VIII）とし、ハロゲン化剤により酸ハロゲ
ン化物（IX）とした後、アンモニア水を反応させること
により化合物（Ｉａ）を製造することができる。

【００２０】参考製造法３

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₁’、Ｘは前記と同意義で
ある。）参考製造例１と同様に製造した２−インダニルアセトア
ミド（Ｖ）とクロログリオキシル酸メチルエステル、ク
ロログリオキシル酸エチルエステルなどのシュウ酸エス
テル・酸ハロゲン化物をフリーデルクラフツ反応により
縮合し、一般式（Ｉ）中のｍ及びｎが０かつＲ₂が酸素
原子である化合物（Ｉｂ）を製造することができる。な
お、化合物（Ｉｂ）中Ｒ₁が低級アルキル基の場合は、
加水分解反応によって水素原子とすることができる。

【００２３】上記のようにして得た一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、本発明の製造法（ホフマン転位反応）に
よって置換インダン誘導体（II）へ導くことができる。
本製造法は適当な溶媒中、アルカリ及びオキソ酸の塩を
用いて実施する。化合物（Ｉ）は式中のＲ₁が水素原子
であってもアルキル基であっても反応に用いることがで
きるが、Ｒ₁がアルキル基の場合は酸やアルカリの加水
分解反応により水素原子とすることが特に好ましい。反
応に用いられる溶媒としては、水または反応に関与しな
い溶媒と水との混合溶媒が用いられる。反応に用いられ
るアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属があげられ、好まし
くは水酸化ナトリウムが用いられる。また、オキソ酸の
塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウ
ムなどの次亜塩素酸塩や、次亜臭素酸塩が用いられる。
さらに、オキソ酸の塩に代えて臭素を用いることも可能
である。反応温度は室温から溶媒の還流温度の範囲で反
応を行うことができる。

【００２４】本製造法によって、置換インダン誘導体
（II）は高収率で得られ、しかも夾雑物が極めて少ない
ため、反応混合物あるいは粗結晶のままで次の反応に供
することも可能であり、工業的に有利である。

【００２５】かくして得られた置換インダン誘導体（I
I）は、例えばハロゲン化ベンゼンスルホン酸誘導体な
どと縮合させることにより国際特許公開WO92/15558号公
報記載の化合物を製造することができる。本縮合反応
は、縮合剤の存在または非存在下に実施することができ
る。縮合剤としては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ピリジンな
ど慣用のものをいずれも用いることができる。本反応は
適当な溶媒、例えばトルエンなどの炭化水素系溶媒を用
いて実施するのが好ましい。

【００２６】本発明に用いる化合物（Ｉ）はインダン骨
格の２位に不斉炭素原子を有し、それに基づく２種の光
学異性体が存在するが、本製造法は光学活性に影響を及
ぼさないため、化合物（Ｉ）の光学異性体に対応する置
換インダン誘導体（II）を製造することができる。

【００２７】

【実施例】次に参考例により一般式（II）で表される化
合物の製造例を、また実施例を挙げて本発明を詳しく説
明するが、本発明はこれらによって限定されるものでは
ない。

【００２８】参考例１５−（２−カルバモイルメチル）インダニル酢酸エチル
エステルの製造

【００２９】工程１２−インダニル酢酸１０．０ｇに塩化チオニル７．１ｇ
及びジメチルホルムアミド１滴を加え室温で１時間攪拌
した。反応液を濃縮し、２−インダニルアセチルクロリ
ド９．９ｇを黄色油状物として得た。収率９９％。ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.65(dd,2H),2.91〜3.23(m,5H),7.
12〜7.21(m,4H)

【００３０】工程２工程１で得られた２−インダニルアセチルクロリド９．
９ｇをテトラヒドロフラン５mlに溶解し、氷冷下で２８
％アンモニア水３２ml中に滴下した。析出した粗結晶を
濾取し、エタノール−水混液から再結晶して、２−イン
ダニルアセトアミド８．７２ｇを無色結晶として得た。
収率８９％。融点：１４８〜１５０℃ ＮＭＲ（CDCl₃）δ：2.38(d,2H),2.65(dd,2H),2.83〜2.
99(m,1H),3.16(dd,2H),5.48(brs,1H),5.67(brs,1H),7.1
0〜7.21(m,4H)

【００３１】工程３工程２で得られた２−インダニルアセトアミド４．０ｇ
を１，２−ジクロロエタン２０mlに懸濁し、α−クロロ
−α−メチルチオ酢酸エチルエステル４．６ｇを加え、
氷冷下で四塩化スズ６．４mlを１５分間かけて滴下し、
室温で１．５時間攪拌した。反応液を水１００ml中に注
ぎ５分間攪拌した後、１，２−ジクロロエタン層を分取
し、残った水層をクロロホルムで抽出した。１，２−ジ
クロロエタン層とクロロホルム層を合し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、α−［５−（２−カルバモイルメチル）インダ
ニル］−α−メチルチオ酢酸エチルエステル６．９ｇを
淡黄色油状物として得た。収率９９％。ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.26(t,3H),2.09(s,3H),2.37(d,2
H),2.56〜2.71(m,2H),2.83〜3.01(m,1H),3.06〜3.22(m,
2H),4.09〜4.30(m,2H),4.46(s,1H),5.51(brs,2H),7.10
〜7.34(m,3H)

【００３２】工程４工程３で得た５−（２−カルバモイルメチル）インダニ
ルメチルチオ酢酸エチルエステル６．９ｇを酢酸２０ml
に溶解し、攪拌下亜鉛粉末６ｇを加えて２時間還流し
た。反応液を室温まで放冷し、吸引濾過後、残渣を酢酸
エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合し、減圧濃縮した
後、水５０mlを加え２０分間攪拌した。析出した粗結晶
を濾取し、水で洗浄した後、ヘキサンー酢酸エチル混液
から再結晶して５−（２−カルバモイルメチル）インダ
ニル酢酸エチルエステル４．９１ｇを得た。収率８３
％。

【００３３】参考例２５−（２−カルバモイルメチル）インダニル酢酸の製造

【００３４】工程１２−インダニル酢酸１００．４ｇにα−クロロ−α−メ
チルチオ酢酸エチルエステル９５．９ｇ及び１，２−ジ
クロロエタン３００mlを加え懸濁し、５℃まで冷却し
た。この懸濁液に、１，２−ジクロロエタン５０mlに溶
解した四塩化スズ８２mlを、内温を１５℃以下に保ちな
がら３０分間かけて滴下し、室温で４０分間攪拌した。
反応液を氷４００ｇに１Ｎ塩酸６００mlを加えた液に注
ぎ、５分間攪拌した。１，２−ジクロロエタン層を分取
し、残った水層をジクロロメタン２００mlで抽出した。
１，２−ジクロロエタン層とジクロロメタン層を合し、
１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、α−［５−（２−
カルボキシメチル）インダニル］−α−メチルチオ酢酸
エチルエステル１７６ｇを黄色油状物として得た。収率
９９％。ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.27(t,3H),2.09(s,3H),2.55(d,2
H),2.54〜2.71(m,2H),2.85〜2.93(m,1H),3.11〜3.19(m,
2H),4.13〜4.27(m,2H),4.47(s,1H),7.14〜7.30(m,3H)

【００３５】工程２工程１で得たα−［５−（２−カルボキシメチル）イン
ダニル］−α−メチルチオ酢酸エチルエステル１７６ｇ
を酢酸３５０mlに溶解し、攪拌下で亜鉛粉末１１２．４
ｇを加えて２時間還流した。室温まで放冷後、反応液を
吸引濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄
液を合した後、溶媒を留去し、残留物を氷水１５００ml
に加え３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５−
（２−カルボキシメチル）インダニル酢酸エチルエステ
ル１４２．８ｇを得た。収率９７％。融点：５４〜５６℃ ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.25(t,3H),2.54(d,2H),2.60〜2.6
8(m,2H),2.84〜2.95(m,1H),3.10〜3.19(m,2H),3.57(s,2
H),4.14(q,2H),7.04〜7.18(m,3H)

【００３６】工程３工程２で得られた５−（２−カルボキシメチル）インダ
ニル酢酸エチルエステル１３９．８ｇに塩化チオニル４
６ml及びジメチルホルムアミド０．２mlを加え、室温で
２時間攪拌した。反応液にトルエン１００mlを加え、溶
媒を留去し、５−［２−（クロロホルミル）メチル］イ
ンダニル酢酸エチルエステル１４８．８ｇを黄色油状物
として得た。収率９９％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０,２８２（M⁺）ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.26(t,3H),2.61〜2.68(m,2H),2.9
1〜3.20(m,5H),3.57(s,2H),4.15(q,2H),7.05〜7.16(m,3
H)

【００３７】工程４工程３で得た５−［２−（クロロホルミル）メチル］イ
ンダニル酢酸エチルエステル１４８．８ｇをトルエン５
０mlに溶解し、氷冷下で２８％アンモニア水２２０mlと
水１００mlの混合溶液中に、内温を１５℃以下に保ちな
がら３０分間かけて滴下した。析出した結晶を濾取し、
水で洗浄した後風乾し、５−（２−カルバモイルメチ
ル）インダニル酢酸エチルエステル１３６．５ｇを黄土
色結晶として得た。収率９９％。融点：１０９〜１１０℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（M⁺）ＮＭＲ（CDCl₃）δ：1.26(t,3H),2.37(d,2H),2.58〜2.6
8(m,4H),2.87〜2.98(m,1H),3.10〜3.19(m,2H),3.57(s,2
H),4.15(q,2H),5.36(brs,2H),7.04〜7.16(m,3H)

【００３８】工程５工程４で得られた５−（２−カルバモイルメチル）イン
ダニル酢酸エチルエステル１３４．０ｇをメタノール２
７０mlに懸濁し、この懸濁液に氷冷下、９６％水酸化ナ
トリウム３２．０ｇを水２７０mlに溶解した水溶液を滴
下し、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃塩酸
を加えてｐＨ２に調整し、析出した結晶を吸引濾取し、
水で洗浄した後風乾し、メタノール−水混液から再結晶
して５−（２−カルバモイルメチル）インダニル酢酸８
５．１ｇを無色結晶として得た。収率７１％。融点：１８８〜１９１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（M⁺）ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：2.19(d,2H),2.54〜2.60(m,2H),
2.65〜2.75(m,1H),2.78〜3.01(m,2H),3.48(s,2H),6.75
(brs,1H),6.97〜7.19(m,3H),7.29(brs,1H),12.22(brs,1
H)

【００３９】実施例１５−（２−アミノメチル）インダニル酢酸の製造

【００４０】

【化９】

【００４１】参考例２で得た５−（２−カルバモイルメ
チル）インダニル酢酸１．０ｇに、９６％水酸化ナトリ
ウム６３０mgを水２０mlに溶かした水溶液を加えて溶解
した。氷冷下で１２％次亜塩素酸ナトリウム２．５ｇを
加え、同温で１０分間、次いで室温で５０分間攪拌し、
さらに１５分間かけて内温９０℃まで加熱し、内温９０
℃で２０分間反応させた。反応液を放冷し、塩酸を加え
てｐＨ６．５とし、析出した結晶を濾取することで５−
（２−アミノメチル）インダニル酢酸６６７mgを無色結
晶として得た。収率７６％。融点：２２４〜２２６℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（M⁺）ＮＭＲ（CD₃OD）δ：2.64〜2.76(m,3H),2.99〜3.10(m,4
H),3.45(s,2H),7.09〜7.16(m,3H)

【００４２】また、前記と同一の条件で反応を行い、反
応液を放冷した後、アンモニア水を溶出液としたイオン
交換樹脂（商品名：DIAION SK110）にて精製することに
よっても、５−（２−アミノメチル）インダニル酢酸６
８０mgを無色結晶として得ることができた。収率７７％融点：２２０〜２２３℃

【００４３】実施例２５−｛２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメ
チル｝インダニル酢酸ナトリウムの製造参考例２で得た５−（２−カルバモイルメチル）インダ
ニル酢酸１０．０ｇに、９６％水酸化ナトリウム６．８
ｇを水８０mlに溶かした水溶液を加えて溶解した。氷冷
下で１２％次亜塩素酸ナトリウム２９．３ｇを加え、同
温で１０分間、次いで室温で５０分間攪拌し、さらに１
５分間かけて内温９０℃まで加熱し、内温９０℃〜１０
０℃で反応させた。反応液を氷冷した後、４−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド１１．８ｇのトルエン１３ml
溶液を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に濃塩酸
８mlを加えてｐＨ４に調整し、３０分間攪拌した。析出
した粗結晶を吸引濾取し、水で洗浄した後、エタノール
−水混液から再結晶して、５−｛２−（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノメチル｝インダニル酢酸１３．
１ｇを無色結晶として得た。収率８０％。融点：１８０〜１８２℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９，３８１（M⁺）ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：2.47〜2.56(m,3H),2.76〜2.94
(m,4H),3.48(s,2H),6.96〜7.10(m,3H),7.66(d,2H),7.80
(d,2H),7.87(t,1H),12.20(brs,1H)

【００４４】５−｛２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル｝インダニル酢酸１３．１ｇをメタノ
ール３０mlに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム液２８mlを
加えて加熱した。さらに炭酸水素ナトリウム６００mgを
加熱下、少量づつ加えて溶解した。この溶液にヤシガラ
活性炭４００mgを加え１０分間加熱還流した後吸引濾過
し、母液を減圧濃縮した。得られた粗結晶を水から再結
晶した後２４時間風乾し、５−｛２−（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノメチル｝インダニル酢酸ナトリ
ウム・１水和物１２．５ｇを無色結晶として得た。収率
８６％。融点：２６０℃（分解）ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ：2.44〜2.52(m,3H),2.75〜2.89
(m,4H),3.16(s,2H),6.91〜7.01(m,3H),7.64(d,2H),7.80
(d,2H),8.13(brs,1H)

【００４５】

【発明の効果】本発明の方法によると、強力なトロンボ
キサンＡ₂拮抗剤などの製造中間体である置換インダン
誘導体（II）を、危険なアシルアジドのクルチウス転位
反応を行うことなく得ることができる。本発明の方法は
操作性がよく、高価な試薬を使うこともなく高収率・高
純度で製造を実施できるため、経済性、安全性に優れ、
工業的に有利な製法である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、ｍ、ｎはそれぞれ０〜３の数を示し、Ｒ₁は水
素原子、低級アルキル基であり、Ｒ₂は水素原子、酸素
原子である。）で表される化合物にホフマン転位反応を
行うことを特徴とする、一般式（II）【化２】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂は前記と同意義である。）で
表される置換インダン誘導体の製造法。