[go: up one dir, main page]

RU2614976C2 - Пестицидные композиции и связанные с ними способы - Google Patents

Пестицидные композиции и связанные с ними способы Download PDF

Info

Publication number
RU2614976C2
RU2614976C2 RU2013158080A RU2013158080A RU2614976C2 RU 2614976 C2 RU2614976 C2 RU 2614976C2 RU 2013158080 A RU2013158080 A RU 2013158080A RU 2013158080 A RU2013158080 A RU 2013158080A RU 2614976 C2 RU2614976 C2 RU 2614976C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
mmol
halogen
formula
reaction mixture
Prior art date
Application number
RU2013158080A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013158080A (ru
Inventor
Джеймс Е. ХАНТЕР
Ульям С. ЛО
Джералд Б. УОТСОН
Акшай ПАТНИ
Гари Д. ГУСТАВСОН
Дэн ПЕРНИЧ
Уильям К. БРЮСТЕР
Дебра Л. КАМПЕР
Бет Лорсбах
Майкл Р. ЛОСО
Томас С. СПАРКС
Хемант Джоши
Адирай МАНДАЛЕСВАРАН
Рамадеви САНАМ
Рамбабу ГУНДЛА
Правин С. АЙЕР
Original Assignee
Доу Агросаенсиз Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Доу Агросаенсиз Ллк filed Critical Доу Агросаенсиз Ллк
Publication of RU2013158080A publication Critical patent/RU2013158080A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2614976C2 publication Critical patent/RU2614976C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds
    • A01N33/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds only one oxygen atom attached to the nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
    • A01N35/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical containing keto or thioketo groups as part of a ring, e.g. cyclohexanone, quinone; Derivatives thereof, e.g. ketals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
    • A01N35/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical at least one of the bonds to hetero atoms is to nitrogen
    • A01N35/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical at least one of the bonds to hetero atoms is to nitrogen containing a carbon-to-nitrogen double bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group, wherein Cn means a carbon skeleton not containing a ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the groups —CO—N< and, both being directly attached by their carbon atoms to the same carbon skeleton, e.g. H2N—NH—CO—C6H4—COOCH3; Thio-analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/32—Cyclic imides of polybasic carboxylic acids or thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/10—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom three- or four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/32—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing >N—CO—N< or >N—CS—N< groups directly attached to a cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/36—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9.
Figure 00000381
Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями. 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 129 пр.

Description

Ссылка на родственную заявку
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/500685, поданной 24 июня 2011 года, таким образом, в настоящий документ включено полное содержание этой предварительной заявки посредством ссылки. По настоящей заявке также испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/540056, поданной 28 сентября 2011 года, таким образом, в настоящий документ включено полное содержание этой предварительной заявки посредством ссылки. По настоящей заявке также испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/601077, поданной 21 февраля 2012 года, таким образом, в настоящий документ включено полное содержание этой предварительной заявки посредством ссылки. По настоящей заявке также испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/645267, поданной 10 мая 2012 года, таким образом, в настоящий документ включено полное содержание этой предварительной заявки посредством ссылки.
Область техники
Раскрытое в настоящем документе изобретение относится к области способов получения молекул, которые применимы в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), к таким молекулам и способам применения таких молекул для борьбы с вредителями.
Уровень техники
Вредители являются причиной миллионов человеческих смертей по всему миру ежегодно. Более того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые являются причиной убытков в сельскохозяйственном производстве. Убытки в сельскохозяйственном производстве всего мира составляют миллиарды долларов США ежегодно.
Термиты наносят ущерб всем видам частных и публичных структур. Убытки принесенного термитами ущерба во всем мире составляют миллиарды долларов США ежегодно.
Вредители поедают сохраненные пищевые продукты и ухудшают эти сохраненные пищевые продукты. Убытки при хранении пищевых продуктов во всем мире составляют миллиарды долларов США ежегодно, но что более важно, они лишают людей необходимых пищевых продуктов.
Существует острая необходимость в новых пестицидах. У определенных вредителей развивается стойкость к используемым в настоящее время пестицидам. Сотни видов вредителей являются стойкими к одному или нескольким пестицидам. Хорошо известно развитие стойкости к некоторым более старым пестицидам, таким как DDT, карбаматы и фосфорорганические соединения. Но также развилась стойкость и к более новым пестицидам, например, к имидаклоприду.
Таким образом, существует необходимость в новых пестицидах по многим причинам, включая вышесказанное.
Определения
Представленные в определениях примеры, как правило, являются не полными и их не следует толковать как ограничивающие раскрытое в настоящем документе изобретение. Является понятным, что заместитель должен подчиняться правилам химического связывания и пространственным ограничениям на совместимость относительно конкретной молекулы, с которой он связан.
"Алкенил" означает ациклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна двойная связь углерод-углерод), разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.
"Алкенилокси" означает алкенил, дополнительно состоящий из простой связи углерод-кислород, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.
"Алкокси" означает алкил, дополнительно состоящий из простой связи углерод-кислород, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
"Алкил" означает ациклический, насыщенный, разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
"Алкинил" означает ациклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна тройная связь углерод-углерод), разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.
"Алкинилокси" означает алкинил, дополнительно состоящий из простой связи углерод-кислород, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.
"Арил" означает циклический, ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.
"(Cx-Cy)", где подстрочные индексы "x" и "y" представляют собой целые числа, такие как 1, 2 или 3, означает диапазон атомов углерода для заместителя - например, (C1-C4)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, каждый отдельно.
"Циклоалкенил" означает моноциклический или полициклический, ненасыщенный (по меньшей мере одна двойная связь углерод-углерод) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.
"Циклоалкенилокси" означает циклоалкенил, дополнительно состоящий из простой связи углерод-кислород, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.
"Циклоалкил" означает моноциклический или полициклический, насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.
"Циклоалкокси" означает циклоалкил, дополнительно состоящий из простой связи углерод-кислород, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
"Галогеналкокси" означает алкокси, дополнительно состоящий из, от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных, атомов галогена, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.
"Галогеналкил" означает алкил, дополнительно состоящий из, от одного до максимально возможного числа одинаковых или различных, атомов галогена, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.
"Гетероциклил" означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, причем указанный гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. В случае серы, этот этом может быть в другой степени окисления, например, сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают в себя без ограничения бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают в себя без ограничения пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают в себя без ограничения 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.
Дополнительные примеры включают в себя следующее
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Подробное описание изобретения
В настоящем документе описаны молекулы следующей формулы ("формула один"):
Figure 00000004
,
где:
(a) R1 выбран из
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)( C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), N(R14)(R15),
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2 и
(5) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2;
(b) R2 выбран из
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), N(R14)(R15),
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2 и
(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2;
(c) R3 выбран из
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), N(R14)(R15),
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2 и
(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2;
(d) R4 выбран из
(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), N(R14)(R15),
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2 и
(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2;
(e) R5 выбран из
(1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), N(R14)(R15),
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2 и
(5) замещенного галоген(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкокси содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2;
(f) R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил;
(g) R7 выбран из Н, F, Cl, Br, I, OH, (C1-C8)алкокси и галоген(C1-C8)алкокси;
(h) R8 выбран из H, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, OR14 и N(R14)(R15);
(i) R9 выбран из Н, F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, OR14 и N(R14)(R15);
(j) R10 выбран из
(1) (u), Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(галоген(C1-C8)алкил), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(галоген(C1-C8)алкил), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)O(C1-C8)алкила, (C=O)OH, гетероциклила, (C2-C8)алкенила, галоген(C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила,
(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из OH, (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила, NR14R15, и
(3) замещенного галоген(C1-C8)алкила, где указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила и N(R14)(R15);
(k) R11 выбран из (u), замещенного (C1-C8)алкила, C(=O)OH, C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)(замещенный-(C1-C8)алкил), C(=O)O(замещенный (C1-C8)алкил), C(=O)N(R14)(R15), C(=O)гетероциклила, C(=O)(замещенный гетероциклил), C(=S)N(R14)(R15), C(=S)гетероциклила, C(=S)(замещенный гетероциклил), (C1-C8)алкилN(R11a)(C(=X11)R11b), N(11a)(11d), ON(11c)(11d), галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкилN(H)(гетероциклил), (C1-C8)алкил(N(R15))(C=O)O(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкил(R14)(R15), N(H)N(H)(гетероциклил), B(OH)2, (C1-C8)aлкилN(R11a)(C(=X11)R14), (C1-C8)алкилN(R11a)(C(=X11)N(R14)(R15)), (C1-C8)алкилN(R11a)(C(=X11)OR14), замещенного или незамещенного гетероциклила, C(=O)N(R14)(N(R16)(R17), C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)N(R14)N(R14)(R15)), C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)N(R14)(R15)), C(=S)N(R14)((C1-C8)алкилC(=S)N(R14)(R15)), C(=S)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)N(R14)(R15)), C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=S)N(R14)(R15)), C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)(R15),
(1) где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, где каждый указанный замещенный арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо,
(2) где каждый указанный замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(C3-C6)циклоалкила, S(=O)2(C1-C8)алкила, NR14R15 и оксо,
(3) где R11a выбран из H, (C1-C8)алкила и (C1-C8)алкилгетероциклила, R14, C(Х11)R14, (C1-C8)алкилR14
(4) где R11b выбран из (C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, галоген(C1-C8)алкила, гетероциклила, замещенного гетероциклила (где указанные заместители представляют собой один или несколько из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо), (C1-C8)алкилS(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкилS(O)(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкилS(O)2(C1-C8)алкила, N(R11c)(R11d), O(C1-C8)алкила, O-гетероциклила, O-замещенного гетероциклила (где указанные заместители представляют собой один или несколько из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо), C(=O)OR11d, C(=O)N(R11c)(R11d), C(=O)(R11d)арила, замещенного арила (где указанные заместители представляют собой один или несколько из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо),
(5) где X11 представляет собой O или S,
(6) где R11c выбран из H,
(7) где R11d выбран из H, (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкенила, галоген(C1-C8)алкила, гетероциклила, замещенного гетероциклила (где указанные заместители представляют собой один или несколько из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо), N(H)(C(=O)цикло(C3-C6)алкил), N(H)(C(=O)галоген(C1-C8)алкил),
(8) где необязательно R11c и R11d вместе с N образуют 5, 6, 7 или 8 членное кольцо, которое необязательно может дополнительно содержать 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N или S, в кольце;
(l) R12 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси и цикло(C3-C6)алкила;
(m) R13 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси и галоген(C1-C8)алкокси;
(n) каждый R14 выбран независимо из H, (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкиларила, (C1-C8)алкил-(замещенный арил), O-(C1-C8)алкиларила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный арил), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкилгетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкилгетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(галоген(C1-C8)алкил), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)H,
где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо и
где каждый указанный замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкил S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил может быть дополнительно замещен одним или несколькими из F, Cl, Br, I, CN и NO2);
(o) каждый R15 выбран независимо из H, (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенного галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкиларила, (C1-C8)алкил-(замещенный арил), O-(C1-C8)алкиларила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный арил), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкилгетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкилгетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкил, C(=O)(галоген(C1-C8)алкил), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкил, C(=O)H,
где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкил, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо и
где каждый указанный замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкил S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил может быть дополнительно замещен одним или несколькими из F, Cl, Br, I, CN и NO2);
(p) каждый R16 выбран независимо из H, (C1-C8)алкила, замещенного-(C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенный-галоген(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкиларила, (C1-C8)алкил-(замещенный арил), O-(C1-C8)алкиларила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный арил), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкилгетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкилгетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкила
где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо и
где каждый указанный замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;
(q) каждый R17 выбран независимо из H, (C1-C8)алкила, замещенного-(C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, замещенный-галоген(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкиларила, (C1-C8)алкил-(замещенный арил), O-(C1-C8)алкиларила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный арил), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкилгетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкилгетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C1-C8)алкила,
где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный галоген(C1-C8)алкил содержит один или несколько заместителей, выбранных из CN и NO2,
где каждый указанный замещенный арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо и
где каждый указанный замещенный гетероциклил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, галоген(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, галоген(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(галоген(C1-C8)алкил), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;
(r) X1 выбран из N и CR12;
(s) X2 выбран из N, CR9 и CR13;
(t) X3 выбран из N и CR9;
(u) R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома, выбранных из C, N, O и S, где указанная связь присоединяется обратно к кольцу с образованием 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного циклического кольца, где указанная связь содержит по меньшей мере один заместитель X4, где X4 выбран из F, Cl, Br, I, R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)((C1-C8)алкенил)), N(R14)(C(=S)N(R14)((C1-C8)алкенил)), оксо, C(=O)(C1-C8)алкилN(R14)(R14), (C1-C8)алкилC(=O)N(R14)R(15), где каждый R14 выбран независимо; и
(v) R12 и R13 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома, выбранных из C, N, O и S, где указанная связь присоединяется обратно к кольцу с образованием 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного циклического кольца, где указанная связь содержит по меньшей мере один заместитель X4, где X4 выбран из R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)((C1-C8)алкенил)), N(R14)(C(=S)N(R14)((C1-C8)алкенил)), где каждый R14 выбран независимо.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R1 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R2 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R3 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R4 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R5 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, O, Br, I, CN, NO2, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R2 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, и R1, R3 и R5 представляют собой H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R2, R3 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, и R1 и R5 представляют собой H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R2, R3 и R4 независимо выбраны из F и Cl, и R1 и R5 представляют собой H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R1 выбран из Cl и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R2 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R3 выбран из OCH3, CH3, F, Cl или H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R4 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R5 выбран из F, Cl и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R6 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила и галоген(C8)алкила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой трифторметил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R7 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, O, Br и I.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, OCH3 и OH.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R8 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила и галоген(C8)алкила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH3 и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R9 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, CN, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси, галоген(C8)алкокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, Cl, Br, CH3 и CF3.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R10 выбран из Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 и пиридила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R11 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего -C(=O)(замещенный-(C1-C8)алкил), C(=O)N(R14)(R15), C(=O)гетероциклила и C(=O)(замещенный гетероциклил).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R11 представляет собой C(=O)морфолинил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R11 может быть выбран из любой комбинации CH2N(H)C(=O)CH3, CH2N(H)C(=O)циклопропила, CH2N(H)C(=O)CH2CF3, CH2N(H)C(=O)CH2CH3, CH2N(H)C(=O)C(CH3)3, CH2N(H)C(=O)(хлорпиридил), CH2N(H)C(=O)CH2(хлорпиридил), CH2N(H)C(=O)CH2CH2SCH3) N(H)C(=O)(пиридил), CH2N(CH2пиридил)C(=O)циклопропила, CH2N(H)C(=O)N(H)(CH2CH3), CH2N(H)C(=O)морфолинила, CH2N(H)C(=O)N(H)(пиридил), CH2N(H)C(=O)NH2, CH2N(H)C(=O)NH(CH2CH3), CH2N(H)C(=O)NH(CH2CHCH2), CH2N(H)C(=O)OC(CH3)3, CH2N(H)C(=O)O(хлорфенил), CH2N(H)C(=O)(C=O)OCH3, CH2N(H)C(=O)(C=O)N(H)CH2CF3, CH2N(H)(пиридил), N(H)N(H)C(=O)циклопропила, N(H)N(H)C(=O)CH2CF3, ON(H)C(=O)циклопропила и ON(H)C(=O)CH2CF3.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R11 может быть выбран из любой комбинации 1,2,4-триазолила, 1,2,4-триазолил-C(=O)циклопропила, 1,2,4-триазолил-C(=O)CH3, 1,2-метилтриазолила, 1,2,4-триазолил-N(C(=O)циклопропил)2, 1,2,4-триазолилN(H)(C(=O)циклопропил), 1,2,4-триазолилNH2, 1,2,4-триазолил-NO2, 1,2,4-триазолилS(O)2CH3, 1,2,4-триазолилSCH3, C(=O)(морфолинил), C(=O)N(CH3)(CH3), C(=O)N(H)(CH(CH3)хлорпиридинил), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(CH3)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH2-бензотиазолил), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(CH2CH=CH2)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(циклопропил)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(N(CH3)2)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(OCH3)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(тиэтанил)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(диоксид тиэтанила)), C(=O)N(H)(CH2C(=O)OC(CH3)3), C(=O)N(H)(CH2C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=O)N(H)(CH2CF3), C(=O)N(H)(CH2CH2-хлорпиридинил), C(=O)N(H)(CH2-фуранил), C(=O)N(H)(CH2-метилимидазолил), C(=O)N(H)(CH2-циклопропилоксадиазолил), C(=O)N(H)(CH2-фенил), C(=O)N(H)(CH2-трифторметилфенил), C(=O)N(H)(CH2-фторфенил), C(=O)N(H)(CH2-пиразинил), C(=O)N(H)(CH2-трифторметилпиридинил), C(=O)N(H)(CH2-хлорпиридинил), C(=O)N(H)(CH2-пиридинил-NO2), C(=O)N(H)(CH2-пиридинил-OCH3), C(=O)N(H)(CH2-пиримидинил), C(=O)N(H)(CH2-тетрагидрофуранил), C(=O)N(H)(CH2-хлортиазолил), C(=O)N(H)(CH3), C(=O)NH2, C(=O)N(H)(N(CH3)(фторфенил)), C(=O)N(H)(N(H)(фторфенил)), C(=O)N(H)(OCH2-хлорпиридинил), C(=O)N(H)(пиперидинил), C(=O)N(H)(пиперидинилC(=O)CH2CF3), C(=O)N(H)(пиперидинил-CH2CN), C(=O)N(H)(пиперидинилC(=O)CH3), C(=O)N(H)(пиперидинилCH2CH2OH), C(=O)N(H)(пиперидинилоксэтанил), C(=O)N(H)(хлорпиридинил), C(=O)N(H)(CH2-тетрагидропиранил), C(=O)N(H)(тиэтанил), C(=O)N(H)(диоксид тиэтанила), C(=O)N(H)(оксид тиэтанила), C(=O)N(H)(CH2-пиразинил), C(=O)пирролидинилоксо, C(=S)N(H)(CH2C(=O)N(H)(CH2CF3)), C(=S)N(H)(CH2C(=S)N(H)(CH2CF3)), C(=S)N(H)(CH2-хлорпиридинил), CH2N(CH2-пиридинил)(C(=O)-циклопропил), CH2N(H)(C(=O)C(=O)N(H)(CH2CF3), CH2N(H)(C(=O)C(=O)OCH3), CH2N(H)(C(=O)C(CH3)3), CH2N(H)(C(=O)-CH2-хлорпиридинил), CH2N(H)(C(=O)CH2CF3), CH2N(H)(C(=O)CH2CH2S(O)2CH3), CH2N(H)(C(=O)CH2CH2SCH3), CH2N(H)(C(=O)CH2CH3), CH2N(H)(C(=O)-циклопропил), CH2N(H)(C(=O)морфолинил), CH2N(H)(C(=O)N(CH3)2, CH2N(H)(C(=O)N(H)(CH2CH3)), CH2N(H)(C(=O)N(H)(пиридинил)), CH2N(H)(C(=O)OC(CH3)3), CH2N(H)(C(=O)O-хлорфенил), CH2N(H)(C(=O)-пиридинил), CH2N(H)(C(=O)-хлорпиридинил), CH2N(H)(C(=S)циклопропил), CH2N(H)(C(=S)N(H)(CH2CH=CH2)), CH2N(H)(C(=S)N(H)(CH2CH3)), CH2N(H)(пиридинил), N(H)(N(H)(C(=O)CH2CF3), N(H)(N(H)(C(=O)циклопропил), ON(H)(C(=O)CH2CF3) и ON(H)(C(=O)циклопропил).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R12 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R12 выбран из CH3 и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R13 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, F, Cl, Br, I, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, галогенметокси, галогенэтокси, галоген(C3)алкокси, галоген(C4)алкокси, галоген(C5)алкокси, галоген(C6)алкокси, галоген(C7)алкокси и галоген(C8)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R13 выбран из CH3, Cl и H.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R12-R13 представляют собой гидрокарбильную связь, содержащую CH=CHCH=CH.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метиларила, этиларила, (C3)алкиларила, (C4)алкиларила, (C5)алкиларила, (C6)алкиларила, (C7)алкиларила, (C8)алкиларила, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метиларила, O-этиларила, O-(C3)алкиларила, O-(C4)алкиларила, O-(C5)алкиларила, O-(C6)алкиларила, O-(C7)алкиларила, O-(C8)алкиларила, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метилгетероциклила, этилгетероциклила, (C3)алкилгетероциклила, (C4)алкилгетероциклила, (C5)алкилгетероциклила, (C6)алкилгетероциклила, (C7)алкилгетероциклила, (C8)алкилгетероциклила, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метилгетероциклила, O-этилгетероциклила, O-(C3)алкилгетероциклила, O-(C4)алкилгетероциклила, O-(C5)алкилгетероциклила, O-(C6)алкилгетероциклила, O-(C7)алкилгетероциклила, O-(C8)алкилгетероциклила, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, CH3, CH2CF3, CH2-галогенпиридила, оксопирролидинила, галогенфенила, тиэтанила, CH2-фенила, CH2-пиридила, диоксида тиэтанила, CH2-галогентиазолила, C((CH3)2)-пиридила, N(H)(галогенфенил), CH2-пиримидинила, CH2-тетрагидрофуранила, CH2-фуранила, O-CH2-галогенпиридила и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метиларила, этиларила, (C3)алкиларила, (C4)алкиларила, (C5)алкиларила, (C6)алкиларила, (C7)алкиларила, (C8)алкиларила, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метиларила, O-этиларила, O-(C3)алкиларила, O-(C4)алкиларила, O-(C5)алкиларила, O-(C6)алкиларила, O-(C7)алкиларила, O-(C8)алкиларила, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метилгетероциклила, этилгетероциклила, (C3)алкилгетероциклила, (C4)алкилгетероциклила, (C5)алкилгетероциклила, (C6)алкилгетероциклила, (C7)алкилгетероциклила, (C8)алкилгетероциклила, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метилгетероциклила, O-этилгетероциклила, O-(C3)алкил гетероциклила, O-(C4)алкилгетероциклила, O-(C5)алкилгетероциклила, O-(C6)алкилгетероциклила, O-(C7)алкилгетероциклила, O-(C8)алкилгетероциклила, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, CH3, CH2CF3, CH2-галогенпиридила, оксопирролидинила, галогенфенила, тиэтанила, CH2-фенила, CH2-пиридила, диоксида тиэтанила, CH2-галогентиазолила, C((CH3)2)-пиридила, N(H)(галогенфенил), CH2-пиримидинила, CH2-тетрагидрофуранила, CH2-фуранила, O-CH2-галогенпиридила и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метиларила, этиларила, (C3)алкиларила, (C4)алкиларила, (C5)алкиларила, (C6)алкиларила, (C7)алкиларила, (C8)алкиларила, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метиларила, O-этиларила, O-(C3)алкиларила, O-(C4)алкиларила, O-(C5)алкиларила, O-(C6)алкиларила, O-(C7)алкиларила, O-(C8)алкиларила, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метилгетероциклила, этилгетероциклила, (C3)алкилгетероциклила, (C4)алкилгетероциклила, (C5)алкилгетероциклила, (C6)алкилгетероциклила, (C7)алкилгетероциклила, (C8)алкилгетероциклила, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метилгетероциклила, O-этилгетероциклила, O-(C3)алкилгетероциклила, O-(C4)алкилгетероциклила, O-(C5)алкилгетероциклила, O-(C6)алкилгетероциклила, O-(C7)алкилгетероциклила, O-(C8)алкилгетероциклила, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, CH2CF3, циклопропила, тиэтанила, диоксида тиэтанила и галогенфенила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, метила, этила, (C3)алкила, (C4)алкила, (C5)алкила, (C6)алкила, (C7)алкила, (C8)алкила, галогенметила, галогенэтила, галоген(C3)алкила, галоген(C4)алкила, галоген(C5)алкила, галоген(C6)алкила, галоген(C7)алкила, галоген(C8)алкила, метиларила, этиларила, (C3)алкиларила, (C4)алкиларила, (C5)алкиларила, (C6)алкиларила, (C7)алкиларила, (C8)алкиларила, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метиларила, O-этиларила, O-(C3)алкиларила, O-(C4)алкиларила, O-(C5)алкиларила, O-(C6)алкиларила, O-(C7)алкиларила, O-(C8)алкиларила, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метилгетероциклила, этилгетероциклила, (C3)алкилгетероциклила, (C4)алкилгетероциклила, (C5)алкилгетероциклила, (C6)алкилгетероциклила, (C7)алкилгетероциклила, (C8)алкилгетероциклила, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метилгетероциклила, O-этилгетероциклила, O-(C3)алкилгетероциклила, O-(C4)алкилгетероциклила, O-(C5)алкилгетероциклила, O-(C6)алкилгетероциклила, O-(C7)алкилгетероциклила, O-(C8)алкилгетероциклила, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или нескольких из следующего - H, CH2CF3, циклопропила, тиэтанила, диоксида тиэтанила и галогенфенила.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой CR12, X2 представляет собой CR13 и X3 представляет собой CR9.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, если R10 и R11 образуют связь, указанная связь выбрана из (a) - (1).
Figure 00000005
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения гетероциклил предпочтительно содержит от приблизительно 6 до 10 атомов в кольцевой структуре, более предпочтительно, от 6 до 8 атомов.
Молекулы формулы один, как правило, будут обладать молекулярной массой от приблизительно 100 дальтон до приблизительно 1200 дальтон. Тем не менее, как правило, предпочтительно, если молекулярная масса равна от приблизительно 120 дальтон до приблизительно 900 дальтон и, как правило, даже более предпочтительно, если молекулярная масса равна от приблизительно 140 дальтон до приблизительно 600 дальтон.
Бензиловый спирт формулы IV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, может быть синтезирован двумя способами. Один способ, который раскрыт на стадии а схемы I, представляет собой обработку кетона формулы II, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 описаны ранее, восстановителем, таким как боргидрид натрия (NaBH4), при основных условиях, таких как водный гидроксид натрия (NaOH) в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт (CH3OH), при 0°C. Альтернативно, альдегид формулы III, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 описаны ранее, оставляли взаимодействовать с трифтортриметилсиланом в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида в полярном протонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), как на стадии b схемы I. Соединение формулы IV может быть превращено в соединение формулы V, где Y выбран из Br, Cl или I, и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид и триэтилфосфит, в нереакционноспособном растворителе, таком как дихлорметан (CH2Cl2), при температуре дефлегмации с получением Y=Br, или таким как тионилхлорид и пиридин в углеводородном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации с получением Y=Cl, как на стадии с схемы I.
Figure 00000006
Образование стиролов-сореагентов для реакции сочетания может быть проведено, как на схемах II, III IV и V.
На схеме II винилбензойная кислота формулы VI, где R11 представляет собой (C=O)OH и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, может быть превращена в два этапа в винилбензамид формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15 и X описаны ранее. Как на стадии d схемы II, бензойную кислоту формулы VI обрабатывали оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида (DMF) в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, с образованием хлорангидрида, который впоследствии оставляли взаимодействовать с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 описаны ранее, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном протонном растворителе, таком как THF, с получением винилбензамида формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее, как на стадии e схемы II.
Figure 00000007
На схемах III и IV галогенбензойная кислота формулы VIII, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)OH и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, может быть превращена в сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb1 или формулы VIIb2, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. На стадии f схемы III галогенбензойную кислоту формулы VIII, где R18 представляет собой Br, обрабатывали основанием, таким как н-бутиллитий (н-BuLi) и DMF, в полярном апротонном растворителе, таком как THF, при температуре приблизительно -78°C. Полученную формилбензойную кислоту оставляли взаимодействовать с кислотой, такой как серная кислота (H2SO4), в присутствии спирта, такого как этиловый спирт (EtOH), как на стадии g, с получением сложного эфира формилбензойной кислоты формулы IX, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb1 получали путем осуществления взаимодействия соединений формулы IX с основанием, таким как карбонат калия (K2CO3) и метилтрифенилфосфоний бромид, в полярном протонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды, как на стадии h схемы III.
Figure 00000008
На стадии i схемы IV галогенбензойную кислоту формулы VIII, где R18 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)OH и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин (Et3N), и каталитическим количеством 4-(диметиламино)пиридина (DMAP) в полярном протонном растворителе, таком как THF, при температуре окружающей среды. Полученный трет-бутиловый сложный эфир бензойной кислоты оставляли взаимодействовать с комплексом винилборонового ангидрида и пиридина в присутствии палладиевого катализатора, такого так тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), и основания, такого как K2CO3, в нереакционноспособном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии j, с получением сложного эфира винилбензойной кислоты формулы VIIb2, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000009
На стадии k схемы V сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb2, где R10 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 определены ранее, дополнительно может быть превращен в соответствующий сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb3, где R10 представляет собой CN, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с цианидом меди(I) (CuCN) в полярном протонном растворителе, таком как DMF, при 140°C.
Figure 00000010
Реакция сочетания соединений формулы V с соединениями формулы VIIa, VIIb1, VIIb2 и VIIb3 может быть выполнена, как на схемах VI, VII и VIII. На стадии l схемы VI соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и винилбензамид формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии хлорида меди(I) (CuCl) и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000011
На стадии l схемы VII соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb1, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соединений формулы Xa, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы Ха затем превращали в молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее, или двухстадийным способом, который раскрыт на стадиях m и n, или одностадийным, который раскрыт на стадии o. На стадии m схемы VII сложный эфир формулы Xa омыляли до соответствующей кислоты при кислотных условиях, таких как приблизительно 11 нормальная (N) хлорводородная кислота (HCl), в полярном протонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при приблизительно 100°C. Кислота впоследствии соединялась с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 описаны ранее, с 1-гидроксибензотриазолгидратом (HOBt⋅H2O) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлоридом (EDC⋅HCl) в присутствии основания, такого как N,N-диизопропил этил амин (DIEA), и в полярном протонном растворителе, таком как DMF, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее. Альтернативно, сложный эфир формулы Ха оставляли взаимодействовать с амином (HN(R14)(R15)) в присутствии раствора триметилалюминий в толуоле в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как на стадии о схемы VII, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000012
На стадии l схемы VIII соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и сложный эфир винилбензойной кислоты формулы VIIb2 или VIIb3, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соединений формулы Xb, где R11 представляет собой (C=O)OH и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы Xb затем превращали в молекулы формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее, в один этап, как раскрыто на стадии n. На стадии n схемы VII кислоту формулы Xb соединяли с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 описаны ранее, с HOBf⋅H2O и EDC⋅HCl в присутствии основания, такого как DIEA, и в полярном протонном растворителе, таком как DMF, с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000013
На стадии j схемы IX галогенбензокетон формулы VIIIb, где R18 представляет собой Br, R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать с комплексом винилборонового ангидрида и пиридина в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в нереакционноспособном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации с получением винилбензокетона формулы VIIb4, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000014
На стадии l схемы X соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и винилбензокетон формулы VIIb4, как описано ранее, где R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соединений формулы Xc, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы Xc затем превращали в молекулы формулы Xd, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксимовый [(C=N)(OH)] заместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное кольцо, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, на стадии p. На стадии p схемы X кетон формулы Xc оставляли взаимодействовать с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии ацетата натрия и в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при температуре приблизительно 78°C с получением молекул формулы Xd, как описано ранее.
Figure 00000015
Соединения формулы Xc также превращали в молекулы формулы Xe, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и аминовый заместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное кольцо, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, как представлено на стадии q схемы XI. Кетон формулы Xc оставляли взаимодействовать с ацетатом аммония в присутствии цианоборгидрида натрия и в полярном протонном растворителе, таком как CH3OH, при температуре приблизительно 65°C с получением молекул формулы Xe.
Figure 00000016
Соединения формулы Xe превращали в молекулы формулы один, где R10 и R11 вместе образуют связь, как ранее раскрыто в (u), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 таковы, как описано ранее, в один этап, как описано на стадиях r или s. На стадии r схемы XII амин формулы Xe оставляли взаимодействовать с изоцианатом в полярном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре окружающей среды с получением молекулы формулы один, как описано ранее. На стадии s схемы XII амин формулы Xe соединяли с кислотой с HOBt⋅H2O и EDC⋅HCl в присутствии основания, такого как DIEA, в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением молекул формулы один, как описано ранее.
Figure 00000017
На стадии t схемы XIII винилбензилхлорид формулы XIa, где R11 представляет собой -CH2Cl и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 определены ранее, может быть превращен в соответствующий фталимидзащищенный бензиламин формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с фталимидом калия в полярном протонном растворителе, таком как DMF, при 70°C.
Figure 00000018
На стадии u схемы XIV 4-метилбензонитрил формулы XIIIa, где R11 представляет собой CH3 и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 формулы XIVa, где R11 представляет собой CH2Br и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с N-бромсукцинимидом (NBS) и азобисизобутиронитрилом (AIBN) в нереакционноспособном растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при 77°C. Нитрильная группа (CN) формулы XIVa может быть восстановлена до соответствующего альдегида формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 определены ранее, путем осуществления взаимодействия с диизобутилалюминий гидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующим гашением 1,0 М хлорводородной кислотой (HCl), как на стадии v схемы XIV. Соединение формулы XVa могут быть далее превращено в соответствующий фталимидзащищенный бензиламин формулы XVIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с фталимидом калия в полярном протонном растворителе, таком как DMF, при 60°C, как на стадии t схемы XIV. На стадии w схемы XIV альдегид формулы XVIa может быть превращен в олефин формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном протонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.
Figure 00000019
Альдегид формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 определены ранее, может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как 2-аминопиридин, в полярном протонном растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA), в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды с получением соединения формулы XVII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин) и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, как на стадии x схемы XV. На стадии w схемы XV соединение формулы XVII может быть превращено в олефин формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000020
При двухэтапной реакции в одном сосуде, как на стадиях y и z схемы XVI, соединение формулы XIX может взаимодействовать с соединениями формулы XX, где R10 и R11 представляют собой Cl, X1 представляет собой N и R9, R13, X2 и X3 описаны ранее, в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), и полярного апротонного растворителя, такого как DMF, при температуре окружающей среды с получением соединения формулы XXI, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой (CH)NH2CO2CH2CH3, X1 представляет собой N и R9, R13, X2 и X3 определены ранее. Гидролиз и декарбоксилирование соединений формулы XXI могут быть выполнены путем осуществления взаимодействия при кислотных условиях, например, с 3 н HCl, при температуре дефлегмации с получением соединения формулы XXII, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2⋅HCl, X1 представляет собой N и R9, R13, X2 и X3 описаны ранее, как на стадии aa на схеме XVI. Соединения формулы XXII дополнительно могут быть превращены в соответствующие фталимид-защищенные бензиламины формулы XXIIIa, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N и R9, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с фталиевым ангидридом в присутствии основания, такого как Et3N, и апротонного растворителя, такого как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии ab схемы XVI. Бромид формулы XXIIIa может быть превращен в олефин формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N и R8, R9, R13, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с комплексом винилборонового ангидрида и пиридина в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в нереакционноспособном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, как на стадии ас схемы XVI.
Figure 00000021
На стадии u схемы XVII 4-метилнафтонитрил формулы XIIIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH3 и R12, R13, X1 и X2 определены ранее, может быть превращен в соответствующий нафтилбромид формулы XIVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2Br и R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с N-бромсукцинимида (NBS) и азобисизобутиронитрила (AIBN) в нереакционноспособном растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при 77°C. Нитрильная группа (CN) формулы XIVb может быть восстановлена до соответствующего альдегида формулы XVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо (или при необходимости не ароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2Br и R12, R13, X1 и X2 определены ранее, путем осуществления взаимодействия с диизобутилалюминий гидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующим гашением 1,0 М HCl, как на стадии v схемы XVII. Соединение формулы XVb дополнительно может быть превращено в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин формулы XVIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с фталимидом калия в полярном протонном растворителе, таком как DMF, при 60°C, как на стадии t схемы XVII. На стадии w схемы XVII альдегид формулы XVIb может быть превращен в олефин формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном протонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.
Figure 00000022
Соединение формулы XXIV, где R11 представляет собой NHNH2⋅HCl и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, может быть превращено в соответствующий фталимид-защищенный гидразин формулы XXV, где R11 представляет собой NHN(фталимид) и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с фталиевым ангидридом в ледяной уксусной кислоте при температуре дефлегмации, как на стадии ad схемы XVIII. Бромид формулы XXV может быть превращен в олефин формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид) и R8, R9, R10, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с комплексом винилборонового ангидрида и пиридина в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в полярном протонном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, при 150°C при микроволновом облучении, как на стадии ae схемы XVIII.
Figure 00000023
На стадии af схемы XIX соединение формулы XXVI, где R11 представляет собой B(OH)2 и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать с 2-гидроксиизоиндолин-1,3-дионом в присутствии CuCl и пиридина в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре окружающей среды с получением соединения формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000024
На стадии l схемы XX соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIIa удаляли, как на стадии ag схемы XX, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C с получением соединений формулы XXVIIIa, где R11 представляет собой CH2NH2 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIIa могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, ацилированием ангидридом, таким как ангидрид уксусной кислоты, и основанием, таким как Et3N, в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадии ah1 схемы XX.
Figure 00000025
На стадии l схемы XXI соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIIb удаляли, как на стадии ag схемы XXI, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединений формулы XXVIIIb, где R11 представляет собой CH2NH2 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как DMF, как на стадии ah2a схемы XXI.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с тиокислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как DMF, как на стадии ah2 схемы XXI.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. Первая стадия (стадия ah3a схемы XXI) включает в себя взаимодействие с альдегидом в полярном протонном растворителе, таком как метиловый спирт, а затем путем осуществления взаимодействия с боргидридом натрия. Вторая стадия (стадия ah3b схемы XXI) включает в себя ацилирование хлорангидридом, таким как хлорид циклопропилкарбонила, и основанием, таким как Et3N, в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды схемы XXI.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с изоцианатом (стадия ai1 схемы XXI) или карбамоилхлоридом (стадия ai2 схемы XXI) в присутствии основания, такого как Et3N, и в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с изоцианатом в присутствии основания, такого как Et3N, и в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадиях aj схемы XXI.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)O(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с дикарбонатом, таким как ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии основания, такого как Et3N, и в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как на стадиях ak схемы XXI.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(C=O)O(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия со сложным эфиром хлорщавелевой кислоты, такой как 2-хлор-2-оксоацетат, в присутствии основания, такого как Et3N, и в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как на стадиях al схемы XXI.
Figure 00000026
На стадии l схемы XXII соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N и R8, R9, R12, R13, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIIc удаляли, как на стадии ag схемы XXII, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C с получением соединений формулы XXVIIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2, X1 представляет собой N и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIIc могут быть превращены в соединения формулы один, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), X1 представляет собой N и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl, и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXII.
Figure 00000027
На стадии l схемы XXIII соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо (или при необходимости не ароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R8, R9, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIId удаляли, как на стадии ag схемы XXIII, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C с получением соединения формулы XXVIIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2NH2 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXIII.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с кольцевыми атомами углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1 и X2 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с изоцианатом в присутствии основания, такого как Et3N, и в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C как на стадии ai1 схемы XXIII.
Figure 00000028
На стадии l схемы XXIV соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид) и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIIe удаляли, как на стадии ag схемы XXIV, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C с получением соединений формулы XXVIIIe, где R11 представляет собой NHNH2 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIIe могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой NHN(C=O)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXIV.
Figure 00000029
На стадии l схемы XXV соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее и соединения формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы XXVIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Фталимид-защитную группу в соединениях формулы XXVIIf удаляли, как на стадии ag схемы XXV, путем осуществления взаимодействия с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C с получением соединений формулы XXVIIIf, где R11 представляет собой ONH2 и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы XXVIIIf могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой ON(C=O)(R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с кислотой в присутствии HOBt⋅H2O, EDC⋅HCl и основания, такого как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как CH2Cl2, как на стадии ah2b схемы XXV.
Figure 00000030
На стадии l схемы XXVI соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридине) и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующих соединений формулы один, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Соединения формулы один дополнительно могут быть разработаны стандартными способами. Например, если R11 содержит тиоэфир, тиоэфир может быть окислен до сульфона путем обработки оксоном в присутствии смеси ацетон : вода при температуре окружающей среды. Если R11 содержит сложный оксалатный эфир, соединение формулы один может быть превращено в соответствующий оксаламид путем осуществления взаимодействия с амингидрохлоридом и раствором триметилалюминия в толуоле в нереакционноспособном растворителе, таком как CH2Cl2.
Figure 00000031
На схеме XXVII фторбензальдегид формулы XXIX, где R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид формулы XXX, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с замещенным или незамещенным 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, как на стадии aj. На стадии ak (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид формулы XXX превращали в (1,2,4-триазол-1-ил)винилбензол формулы XXXIa, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с трифенилфосфонийбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан.
Figure 00000032
На схеме XXVIII бромфторбензол формулы XXXII, где R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)винилбензол формулы XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. На стадии al бромфторбензол взаимодействовал с замещенным или незамещенным 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, с образованием (1,2,4-триазол-1-ил)бромбензола. На стадии cl (1,2,4-триазол-1-ил)бромбензол взаимодействовал с комплексом винилборонового ангидрида и пиридина в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как толуол.
Figure 00000033
Реакция сочетания соединений формулы V с соединениями формулы XXXIa и XXXIb может быть проведена, как на схемах XXIX. На стадии l соединение формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и винилбензол формулы XXXIa или XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R8, R9, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением молекул формулы один, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000034
На схеме XXX соединения формулы XXXIII, где R11 представляет собой 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, могут быть превращены в соединения формулы один, где R11 представляет собой 3-амидо-1,2,4-триазол-1-ильную группу и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, двухстадийным способом. На стадии am 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу восстанавливали до 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильной группы в присутствии цинковой пыли и хлорида аммония в протонном растворителе, таком как метанол. На стадии an 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильную группу ацилировали хлорангидридом, таким как циклопропилкарбонилхлорид или ацетилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан.
Figure 00000035
На стадии ao схемы XXXI бромфенилметилкетон формулы XXXIV где R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в фенилметилкетон формулы XXXV, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализатора, такого как йодид меди, в растворителе, таком как DMF. На стадии ар 1,2,4-триазолилацетофенон формулы XXXV превращали в триметилсилиленольный эфир формулы XXXVI обработкой триметилсилилтрифторметансульфонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан. На стадии aq силиленольный эфир взаимодействовал с соединением формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с образованием кетона формулы XXXVII, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее. На стадии ar кетон формулы XXXVII обрабатывали метилмагнийбромидом в апротонном растворителе, таком как THF, с образованием третичного спирта. Третичный спирт тогда подвергали реакции элиминации, если обрабатывали каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислотой в растворителе, таком как толуол, при нагревании до температуры, позволяющей азеотропное удаление воды с получением соединений формулы один, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, R8 представляет собой метил и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, как на стадии as.
Figure 00000036
На схеме XXXII соединение формулы XXXVIII, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в молекулу формулы один, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и алкиламиновый заместитель, с кольцевыми атомами углерода образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой алкиламином, таким как 3,3,3-трифторпропиламин, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком как DCE.
Figure 00000037
На схеме XXXIII соединение формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в молекулу формулы XL, где X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком как уксусная кислота, как на стадии au. На стадии av атом азота защищали трет-бутилоксикарбонильной (BOC) группой путем осуществления взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как ацетонитрил. Бромид формулы XL может быть превращен в олефин формулы XLI, где R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с калийвинилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в полярном протонном растворителе, таком как DMSO, при 100°C, как на стадии aw.
Figure 00000038
На схеме XXXIV соединение формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в молекулу формулы XLII, где X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. На стадии ах олефин был образован обработкой бромида калийвинилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, и лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как Cs2CO3, в смеси растворителей, такой как THF/H2O. На стадии ау атом азота защищали трет-бутилоксикарбонильной (BOC) группой путем осуществления взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как ацетонитрил.
Figure 00000039
На стадии l схемы XXXV соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединения формулы XLI or XLII, где R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 150°C с получением соответствующих соединений формулы XLIIIa или XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее.
Figure 00000040
На схеме XXXVI соединение формулы XLIIIa, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в молекулу формулы XLIV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, как на стадии az. Соединения формулы XLIV затем могут быть превращены в соединения формулы XLV где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. На стадии ba индолин обрабатывали нитритом натрия (NaNO2) в кислоте, такой как концентрированная HCl, при температуре приблизительно 5°C с образованием нитрозоиндола. На стадии bb нитрозоиндол взаимодействовал с хлоридом аммония в присутствии порошка цинка в протонном растворителе, таком как метанол. На стадии bc соединения формулы XLV превращали в соединения формулы XLVI, где X4 представляет собой N(R14)(C(=O)R14) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой кислотой, такой как 3,3,3-трифторпропановая кислота, РуВОР, и основанием, таким как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как дихлорметан.
Figure 00000041
На схеме XXXVII соединение формулы XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в индол формулы XLVII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, как на стадии bd. Соединения формулы XLVII могут быть превращены в соединения формулы XLVIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетатом в присутствии фторида калия и краун-эфира, такого как 18-краун-6-эфир, в растворителе, таком как ацетонитрил, как на стадии be. Соединения формулы XLVIII могут быть превращены в соединения формулы XLIX, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. На стадии bf Вос-группу удаляли обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан. На стадии bg амин обрабатывали 3,3,3-трифторпропановой кислотой, РуВОР и основанием, таким как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как дихлорметан.
Figure 00000042
На схеме XXXVIII соединение формулы L, где X1, X2 и X3 описаны ранее, превращали в соединение формулы LI, где X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой пентагидратом сульфата меди (II) и порошком Zn в основании, таком как гидроксид натрия, как на стадии bh. Соединения формулы LI могут быть превращены в соединения формулы LII, где X1, X2 и X3 описаны ранее, путем осуществления взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как вода, при температуре приблизительно 95°C, как на стадии bi. На стадии bj олефин формулы LIII, где X1, X2 и X3 описаны ранее, образован обработкой бромида калийвинилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в смеси растворителей, таких как DMSO. Соединения формулы LIV, где X1, X2 и X3 описаны ранее, могут быть образованы из соединений формулы LIII путем осуществления взаимодействия с этилбромацетатом в присутствии основания, такого как CS2CO3, в растворителе, таком как DMF.
Figure 00000043
На стадии l схемы XXXIX соединение формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, и соединение формулы LIV, где R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соответствующего соединения формулы LV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединение формулы LV далее может быть превращено в соединение формулы LVI, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 описаны ранее, в два этапа. На стадии bl сложный эфир гидролизовали до кислоты в присутствии HCl и уксусной кислоты при температуре приблизительно 100°C. На стадии bm кислоту обрабатывали амином, таким как 2,2,2-трифторэтиламин, РуВОР и основанием, таким как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как дихлорметан.
Figure 00000044
На стадии bn схемы XL карбоновые кислоты формулы LVII, где R11 представляет собой C(=O)OH и R8, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, и соединения формулы V, где Y представляет собой Br и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 описаны ранее, оставляли взаимодействовать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как N-метилпирролидин, при температуре приблизительно 150°C с получением соединений формулы LVIII, где R11 представляет собой (C=O)OH и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее. Соединения формулы LVIII далее могут быть превращены в соответствующие бензамиды формулы LIX, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 описаны ранее, обработкой амином, таким как 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид, РуВОР и основанием, таким как DIEA, в полярном протонном растворителе, таком как дихлорметан, как на стадии bo.
Figure 00000045
ПРИМЕРЫ
Примеры представлены в иллюстративных целях и их не следует толковать как ограничивающие раскрытое в настоящем документе изобретение только теми вариантами осуществления, которые раскрыты в этих примерах.
Исходные вещества, реагенты и растворители, которые получали из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители закупали как Sure/Seal™ у Aldrich и использовали в полученном виде. Точки плавления получали на капиллярном приборе для определения точки плавления Thomas Hoover Unimelt или на OptiMelt Automated Melting Point System от Stanford Research Systems и не исправляли. Молекулы названы своими известными названиями согласно программ называния в рамках ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не способны назвать молекулу, ее называли с использованием традиционных правил называния. Спектральные данные 1H ЯМР представлены в ppm (δ) и были записаны при 300, 400 или 600 МГц, и спектральные данные 13С ЯМР представлены в ppm (δ) и были записаны при 75, 100 или 150 МГц, если не отмечено другое.
Пример 1: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (AI1)
Figure 00000046
Стадия 1 Способ A. 1-(3,5-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). В перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанона (приобретенный у Rieke Metals, UK; 5,0 грамм (г), 20,5 миллимоль (ммоль)) в метиловом спирте (CH3OH; 100 миллилитров (мл)) при 0°C добавляли боргидрид натрия (NaBH4; 3,33 г, 92,5 мл) и 1 нормальный (н) водный раствор гидроксида натрия (NaOH; 10 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов (ч). После того, как при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) реакцию считали законченной, к реакционной смеси добавляли насыщенный (нас.) водный (водн.) раствор хлорида аммония (NH4Cl), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (Et2O) и промывали водой (H2O; 3×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде жидкости (4,0 г, 79%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (m, 3Н), 5.00 (m, 2H), 2.74 (s, 1H); ESIMS m/z 242.97 ([М-Н]-).
Стадия 1 Способ B. 1-(3,5-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). В перемешиваемый раствор 3,5-дихлорбензальдегида (10 г, 57 ммоль) в тетрагидрофуране (THF; 250 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (9,79 г, 69,2 ммоль) и каталитическое количество тетрабутиламмонийфторида (TBAF). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь разбавляли 3 н соляной кислотой (HCl) и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали этилацетатом (EtOAc; 3×). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде жидкости (8,41 г, 60%).
Следующие соединения получали согласно методикам, раскрытым в стадии 1 способа В примера 1 выше.
2,2,2-Трифтор-1-(3,4,5-трихлорфенил)этанол (AI3)
Figure 00000047
Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.45 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 2.80 (s, 1H); ESIMS m/z 278 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.
1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI4)
Figure 00000048
Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 2.80 (s, 1H); ESIMS m/z 262 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.
1-(3,4-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI5)
Figure 00000049
Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 2.60 (s, 1H); EIMS m/z 244 ([M]+).
Стадия 2. 1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (AI1). В перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанола (4,0 г, 16,3 ммоль) в дихлорметане (CH2Cl2; 50 мл), добавляли N-бромсукцинимид (NBS; 2,9 г, 16,3 ммоль) и трифенилфосфит (5,06 г, 16,3 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 100% пентана) с получением названного соединения в виде жидкости (2,0 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 3Н), 5.00 (m, 1H); EIMS m/z 306 ([М]+).
Следующие соединения получали согласно методикам, раскрытым в стадии 2 примера 1.
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (AI6)
Figure 00000050
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.59 (s, 2H), 5.00 (m, 1H); EIMS m/z 340.00 ([M]+).
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-Дихлор-2-фторбензол (AI7)
Figure 00000051
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (320 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.45 (s, 2H), 5.00 (m, 2H); EIMS m/z 324.00 ([М]+).
4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2-дихлорбензол (AI8)
Figure 00000052
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.01 (m, 1H); EIMS m/z 306.00 ([M]+).
Пример 2: Получение N-метил-4-винилбензамида (AI9)
Figure 00000053
Стадия 1. 4-Винилбензоилхлорид (AI10). В перемешиваемый раствор 4-винилбензойной кислоты (1 г, 6,75 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°C по каплям добавляли каталитическое количество N,N-диметилформамида (DMF) и оксалилхлорида (1,27 г, 10,12 ммоль) в течение 15 минут (мин). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида.
Стадия 2. N-Метил-4-винилбензамид (AI9). К 1 М N-метиламину в THF (13,5 мл, 13,5 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (Et3N; 1,34 мл, 10,12 ммоль) и хлорангидрид стадии 1 выше в THF (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали EtOAc (3×). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.82 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.39 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 161.95 ([М+Н]+).
Следующие соединения получали согласно методикам, раскрытым согласно примеру 2.
N,N-диметил-4-винилбензамид (AI11)
Figure 00000054
Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42 (m, 4Н), 6.71 (m, 1H), 5.80 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.31 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); ESIMS m/z 176.01 ([M+H]+).
N-(2,2,3-трифторметил)-4-винилбензамид (AI12)
Figure 00000055
Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (900 мг, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.82 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.39 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.19 (m, 2H); ESIMS m/z 230.06 ([M+H]+).
Морфолино(4-винилфенил)метанон (AI13)
Figure 00000056
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (850 мг, 60%): ESIMS m/z 218.12 ([М+Н]+).
Пример 3: Получение этил-2-метил-4-винилбензоата (AI14)
Figure 00000057
Стадия 1. 4-Формил-2-метилбензойная кислота (AI15). В перемешиваемый раствор 4-бром-2-метилбензойной кислоты (10 г, 46,4 ммоль) в сухом THF (360 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (н-BuLi, 1,6 М раствор в гексане; 58,17 мл, 93,0 ммоль) и DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили раствором 1 н HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном с получением названного соединения в виде твердого вещества (3.0 г, 40%): т.пл. 196-198°C; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.32 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 2.61 (s, 3Н); ESIMS m/z 163.00 ([М-Н]-).
Стадия 2. Этил-4-формил-2-метилбензоат (AI16). В перемешиваемый раствор 4-формил-2-метилбензойной кислоты (3 г, 18,2 ммоль) в этиловом спирте (EtOH; 30 мл) добавляли серную кислоту (H2SO4, ×М; 2 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали H2O. Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (2,8 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 2.65 (s, 3Н), 1.42 (т, 3Н).
Стадия 3. Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI14). В перемешиваемый раствор этил-4-формил-2-метилбензоата (2,8 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (K2CO3; 3,01 г, 21,87 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (7,8 г, 21,87 ммоль) при 25°C. Затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 25-30% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (2,0 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.68 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.84 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.39 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.39 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (m, 3H); ESIMS m/z 191.10 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 2980, 1716, 1257 см-1.
Пример 4: Получение трет-бутил-2-хлор-4-винилбензоата (AI17)
Figure 00000058
Стадия 1. трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоат (AI18). В перемешиваемый раствор 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г, 21,37 ммоль) в THF (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (25,5 г, 25,58 ммоль), Et3N (3,2 г, 31,98 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (DMAP; 0,78 г, 6,398 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 2-3% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде жидкости (3,2 г, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 1.59 (s, 9Н); ESIMS m/z 290.10 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 1728 см-1.
Следующие соединения получали согласно методикам, раскрытым в стадии 1 примера 4.
трет-бутил-2-бром-4-йодбензоат (AI19)
Figure 00000059
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 1H), 1.59 (s, 9Н); ESIMS m/z 382.10 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 1727 см-1.
трет-бутил-4-бром-2-(трифторметил)бензоат(AI20)
Figure 00000060
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 1.57 (s, 9Н); ESIMS m/z 324.10 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 1725 см-1.
Стадия 2. трет-бутил-2-хлор-4-винилбензоат (AI17). В перемешиваемый раствор трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоата (1,6 г, 5,50 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4; (0,31 мг, 0,27 ммоль), K2CO3 (2,27 г, 16,5 ммоль) и комплекс винилборонового ангидрида и пиридина (2,0 г, 8,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 5-6% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде жидкости (0,6 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.85 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.60 (s, 9H); ESIMS m/z 238.95 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2931, 1725, 1134 см-1.
Следующие соединения получали согласно методикам, раскрытым в стадии 2 примера 4.
трет-бутнл-2-бром-4-винилбензоат (AI21)
Figure 00000061
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.68 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.84 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.39 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.60 (s, 9H); ESIMS m/z 282.10 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 2978, 1724, 1130 см-1.
трет-бутил-2-(трифторметил)-4-винилбензоат (AI22)
Figure 00000062
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.71 (d, J=6.4 Гц, 2H), 7.59 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.89 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.44 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.58 (s, 9H); ESIMS m/z 272.20 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 2982, 1727, 1159 см-1.
Пример 5: Получение трет-бутил-2-циано-4-винилбензоата (AI23)
Figure 00000063
В перемешиваемый раствор трет-бутил-2-бром-4-винилбензоата (0,5 г, 1,77 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли цианид меди (I) (CuCN; 0,23 г, 2,65 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 15% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г, 72%): т.пл. 51-53°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.93 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.51 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.65 (s, 9H); ESIMS m/z 229.84 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2370, 1709, 1142 см-1.
Пример 6: Получение этил-2-бром-4-йодбензоата (AI46)
Figure 00000064
В перемешиваемый раствор 4-йод-2-бромбензойной кислоты (5 г, 15,29 ммоль) в этиловом спирте (EtOH; 100 мл) добавляли серную кислоту (H2SO4; 5 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (2×100 мл) и промывали H2O (100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 92%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 6.
Этил-4-бром-2-хлорбензоат (AI47)
Figure 00000065
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,0 г, 80%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.65 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Этил-4-бром-2-метилбензоат (AI48)
Figure 00000066
Названное соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (3,0 г, 83%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.42 (q, J=12 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3H) ESIMS m/z 229.11 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1725 см-1.
Этил 4-бром-2-фторбензоат (AI49)
Figure 00000067
Названное соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (9,0 г, 79%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Гц, 1H), 4.34 (q, J=12 Гц, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 246.99 ([M+H]+), IR (тонкая пленка) 1734 см-1.
Пример 7: Получение этил-4-бром-2-этилбензоата (AI50)
Figure 00000068
В перемешиваемый раствор 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 9,17 ммоль) в THF (16 мл), добавляли 1,0 М этилмагнийбромид в THF (32 мл, 32,0 ммоль) по каплям при 0°C, и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 2 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-бром-2-этилбензойной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали в дальнейшей стадии без очистки (0,4 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 2.95 (q, J=4.0 Гц, 2H), 1.32 (t, J=4.0 Гц, 3H); ESIMS m/z 228.97 ([M+H]+).
Названное соединение синтезировали из 4-бром-2-этилбензойной кислоты согласно методике примера 6, выделенное в виде бесцветной жидкости (0,15 г, 68%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.40 (q, J=12 Гц, 2H), 3.06 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.42 (t, J=12 Гц, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 226.96 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 3443, 1686, 568 см-1.
Пример 8: Получение этил-2-бром-4-винилбензоата (AI51)
Figure 00000069
В перемешиваемый раствор этил-2-бром-4-йодбензоата (5 г, 14,3 ммоль) в THF/воде (100 мл, 9:1) добавляли винилтрифторборат калия (1,89 г, 14,3 ммоль), Cs2CO3 (18,27 г, 56,07 ммоль) и трифенилфосфин (0,22 г, 0,85 ммоль), и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин, затем наполняли PdCl2 (0,05 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и отфильтровывали через целитный слой, и промывали этил ацетатом. Фильтрат снова экстрагировали этил ацетатом, и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (2 г, 56%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.86 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.42 (d, J=11.2 Гц, 1H),4.42 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.43 (t, J=3.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 255.18 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1729 см-1.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 8.
Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI52)
Figure 00000070
Названное соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (0,8 г, 80%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.79 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.86 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.42 (d, J=11.2 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 191.10 ([М+Н]+); IR (тонкая пленка) 1717, 1257 см-1.
Этил-2-фтор-4-винилбензоат (AI53)
Figure 00000071
Названное соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (2,0 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.51 (d, J=16.0 Гц, 1H), 7.48 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 6.09 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.50 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 195.19 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1728 см-1.
Пример 9: Получение этил-2-хлор-4-винилбензоата (AI54)
Figure 00000072
В перемешиваемый раствор этил-2-хлор-4-бромбензоата (2 г, 7,63 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (3,06 г, 22,9 ммоль) и карбонат калия (3,16 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли бистрифенилфосфин(дифенилфосфиноферроцен)палладий дихлорид (0,27 г, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения в виде коричневого камедеобразного вещества (1,1 г, 69%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.70 (dd, J=17.6, 11.2 Гц, 1H), 5.87 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 211.22 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1729, 886 см-1.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 9.
Этил-2-этил-4-винилбензоат (AI55)
Figure 00000073
Названное соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (1,0 г, 66%): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.85 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.76 (d, J=10.8 Гц, 1H), 5.86 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.36 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.10 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 205.26 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1720, 1607, 1263 см-1.
Метил-2-метокси-4-винилбензоат (AI56)
Figure 00000074
Названное соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (1,2 г, 75%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.04 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (dd, J=11.2, 11.2 Гц, 1H), 5.86 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.39 (d, J=17.6 Гц, 1H) 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). ESIMS m/z 193.18 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1732 см-1.
Пример 10: Получение (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (AI24)
Figure 00000075
В перемешиваемый раствор этил-2-метил-4-винилбензоата (2,0 г, 10,5 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (6,44 г, 21,0 ммоль), хлорид меди(I) (CuCl; 208 мг, 21 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,65 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (1,7 г, 40%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.91 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 6.59 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 415.06 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1717, 1255, 1114 см-1.
Соединения AI25, AI57-AI68 и AC1-АС5 (таблица 1) получали согласно процедурам, раскрытым в примере 10.
(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)-бензойная кислота (AI25)
Figure 00000076
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой камедеобразной жидкости (500 мг, 40%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Гц, 1H),7.42 (s, 2H), 6.70 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.57 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.19 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.6 Гц, 3H),; ESIMS m/z 502.99 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1730, 1201, 1120, 749 см-1.
(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензоат (AI57)
Figure 00000077
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 3H), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16 (d, J=11.6 Гц, 1H), 6.59 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.47 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.41 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.18 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.8 Гц, 3H); ESIMS m/z 419.33 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1723, 1115, 802 см-1.
(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-бромбензоат (AI58)
Figure 00000078
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.56 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.39 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 481.22 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1727, 1114, 801, 685 см-1.
(E)-Этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI59)
Figure 00000079
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.67 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.36 (d, J=1.6 Гц, 1H), 6.56 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.42 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.8 Гц, 3H); ESIMS m/z 514.74 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1726, 1115, 808, 620 см-1.
(E)-Этил-2-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI60)
Figure 00000080
Названное соединение выделяли в виде светло-коричневого камедеобразного вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=6.0 Гц, 2H), 7.25 (d, J=7.2 Гц, 2H), 6.59 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H).
(E)-Этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI61)
Figure 00000081
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.87 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.31 (d, J=1.6 Гц, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=16.0 Гц,, 8.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.8 Гц, 3H); ESIMS m/z 470.73 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1726, 1115, 809, 3072 см-1.
(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензоат (AI62)
Figure 00000082
Названное соединение выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (1,0 г, 46,3%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.41 (s, 2H) 6.65 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.49 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.6 Гц, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 502.99 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1730, 1202, 1120, 750 см-1.
(E)-Этил-2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI63)
Figure 00000083
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Гц, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.57 (d, J=16.2 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=16.2, 7.2 Гц, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.13 (m, 1H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 455.0 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.
(E)-Этил-2-фтор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI64)
Figure 00000084
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.34 (d, J=5.6 Гц, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.16 (d, J=11.6 Гц, 1H), 6.59 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.49 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.6 Гц, 2H), 4.13 (m, 1H), 1.41 (t, J=7.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 436.81 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1725 см-1.
(E)-Этил-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI65)
Figure 00000085
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.56 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 4.42 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.8 Гц, 3H); ESIMS m/z 498.74 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1726, 1114, 820, 623 см-1.
(E)-Этил-2-метил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI66)
Figure 00000086
Названное соединение выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=6.0 Гц, 2H), 7.25 (d, J=7.2 Гц, 2H), 6.59 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=16.0 Гц, 8.0 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 432.90 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1715 см-1.
(E)-Метил-2-метокси-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI67)
Figure 00000087
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.0 Гц, 2H), 7.03 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); ESIMS m/z 437.29 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1724 см-1.
(E)-Этил-2-этил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI68)
Figure 00000088
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=9.6 Гц, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.60 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.01 (q, J=7.6 Гц 2H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 447.05 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1715, 1115, 817 см-1.
Пример 11: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты (AI32)
Figure 00000089
В перемешиваемый раствор (E)-этил 4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (1,7 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 11 н HCl (30 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H2O и экстрагировали хлороформом (CHCl3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и неочищенное соединение промывали н-гексаном с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г, 50%): т.пл. 142-143°C; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.52-7.44 (m, 2H), 6.89 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 6.78-6.74 (d, J=16.0 Гц, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.50 (s, 3H); ESIMS m/z 387.05 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3448, 1701, 1109, 777 см-1.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 11.
(E)-2-Метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI26)
Figure 00000090
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой камедеобразной жидкости (1 г, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.68 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.53 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.50 (s, 3H); ESIMS m/z 422.67 ([M-H]-).
(E)-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота(AI27)
Figure 00000091
Продукт выделяли в виде грязно-белого полутвердого вещества (1 г, 45%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.59 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.48 (dd, J=15.6, 7.6 Гц, 1H), 4.14 (m, 1H); ESIMS m/z 442.72 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3472, 1704, 1113, 808 см-1.
(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI28)
Figure 00000092
Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества (1 г, 45%): т.пл. 70-71°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.48 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.14 (m, 1H); ESIMS m/z 484.75 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3468, 1700 см-1.
(E)-2-Циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI29)
Figure 00000093
Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (500 мг, 45%): т.пл. 100-101°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.19 (m, 1H); ESIMS m/z 431.93 ([M-H]-).
(Е)-4-(3-(3,4-Дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота(AI30)
Figure 00000094
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (500 мг, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=16.0, 7.8 Гц, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.64 (s, 3H); ESIMS m/z 386.84 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3428, 1690, 1113, 780 см-1.
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил бензойная кислота (AI31)
Figure 00000095
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 50%): т.пл. 91-93°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.61 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.48 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); ESIMS m/z 406.87 ([M-H]-).
(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (AI33)
Figure 00000096
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 45%): т.пл. 142- 143°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.68 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.53 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.16 (m, 1H); ESIMS m/z 474.87 ([M-H]-).
(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота(AI69)
Figure 00000097
Названное соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, 28%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13.42 (br, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.06 (dd, J=15.9, 9.0 Гц, 1H), 6.80 (d, J=15.9 Гц, 1H), 4.91 (m, 1H); ESIMS m/z 484.75 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3469, 1700 см-1.
(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI70)
Figure 00000098
Названное соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,3 г, неочищенный): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.56 (d, J=15.9 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=15.9,7.6 Гц, 1H), 4.43 (m, 1H); ESIMS m/z 471.0 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-эти л бензойная кислота (AI71)
Figure 00000099
Названное соединение выделяли в виде коричневого камедеобразного вещества (0,2 г, неочищенный): 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12.5 (br, 1H), 7.85 (d, J=6.3 Гц, 2H), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.7, 8.7 Гц, 1H), 6.78 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 419.06 ([M-H]-).
(E)-2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI72)
Figure 00000100
Названное соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,7 г, 95%): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.85 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.41 (s, 3H), 6.57 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.16 (m, 1H); ESIMS m/z 455.0 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI73)
Figure 00000101
Названное соединение выделяли в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (0,7 г, 38%): т.пл. 91-93°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.10 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.46 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); ESIMS m/z 406.87 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензойная кислота (AI74)
Figure 00000102
Названное соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,3 г, неочищенный): ESIMS m/z 393.15 ([М-Н]-).
(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI75)
Figure 00000103
Названное соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,35 г, неочищенный): ESIMS w/z451.91 ([М-Н]-).
Теоретически, соединения AI34, AI36-AI41, AI44-AI45 (таблица 1) могли быть получены согласно методикам, раскрытым в примере 10, или примерах 10 и 11.
Пример 12: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (AC6)
Figure 00000104
В перемешиваемый раствор (E)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты в DMF добавляли 2,2,2-трифторэтиламин, 1-гидроксибензотриазолгидрат (HOBt⋅H2O), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC⋅HCl) и N,N-диизопропилэтиламин (DIEA), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи гексана: EtOAc с получением белого полутвердого вещества (110 мг, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.56 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.48 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.08 (m, 3H), 2.52 (s, 3H); ESIMS m/z 468.40 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1657, 1113, 804 см-1.
Соединения AC7-AC38, AC40-AC58, AC110-AC112, AC117 и AC118 (таблица 1) получали согласно процедурам, раскрытым в примере 12.
Пример 13: Получение 4-((E)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-((пиримидин-5-ил)метил)бензамида (AC39)
Figure 00000105
В перемешиваемый раствор (пиримидин-5-ил)метанамина (0,15 г, 1,43 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,71 мл, 1,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Раствор этил-4-((E)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (0,3 г, 0,71 ммоль) в CH2Cl2 по каплям добавляли в реакционную смесь при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, гасили 0,5 н HCl раствором (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 40% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения (0,18 г, 55%): т.пл. 141-144°C;
1Н (400 МГц, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.40 (dd, J=16.0, 7.6 Гц 1H), 6.21 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); ESIMS m/z 477.83 ([M-H]-).
Пример 14: Получение (E)-2-хлор-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC64)
Figure 00000106
В перемешиваемый раствор глицинамида (0,15 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 1,45 мл, 2,91 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 30 мин. Раствор (E)-этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоата (0,3 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляли в реакционную смесь при 28°C. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, гасили 1 н раствором HCl (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 40% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 50%): т.пл. 83-85°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.36 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.05 (t, J=5.2 Гц, 1H), 6.70 (t, J=5.2 Гц, 1H), 6.57 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.44 (dd, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 4.23 (d, J=5.6 Гц, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, 2H); ESIMS m/z 580.72 ([М-Н]-).
Соединения AC59-AC75 (таблица 1) получали согласно процедурам, раскрытым в примере 14.
Пример 15: Получение (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамида (AC79)
Figure 00000107
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойной кислоты (300 мг, 0,638 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (172 мг, 0,638 ммоль), а затем бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР) (364,5 мг, 0,701 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,914 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенный слой DCM промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 40% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (121 мг, 31%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.69 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.58 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.4 Гц, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.76 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.83 (t, J=8.0 Гц, 1H), 3.98 (m, 4H); ESIMS m/z 610.97 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3303, 1658, 1166, 817 см-1.
Соединения AC76-AC80, AC96-AC102 и AC113 (таблица 1) получали согласно процедурам, раскрытым в примере 15.
Пример 16: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(1,1-dioxidoтиэтан-3-ил)-2-фторбензамида (AC83)
Figure 00000108
В перемешиваемый раствор (E)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фтор-N-(тиэтан-3-ил)бензамида (100 мг, 0,2159 ммоль) в ацетоне/воде (1:1, 5.0 мл) добавляли оксон (266 мг, 0,4319 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 30% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (70,0 мг, 66%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.07 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.39 (t, J=1.6 Гц, 1H), 7.31 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.6 Гц, 1H), 6.60 (d, J=16.8 Гц, 1H), 6.49 (dd, J=16.8, 7.6 Гц, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.14 (m, 2H),; ESIMS m/z 493.83 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1527, 1113, 801, 1167, 1321 см-1.
Соединения AC81-AC87 (таблица 1) получали согласно процедурам, раскрытым в примере 16.
Пример 17: Получение (E)-N-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензамида (AC89)
Figure 00000109
Раствор (E)-N-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-2-оксоэтил)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (200 мг, 0,379 ммоль) в POCl3 (2,0 мл) перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 50% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (70,0 мг, 36%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.41 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.79 (d, J=5.6 Гц, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.16 (m, 4H); ESIMS m/z 509.89 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1666, 1166, 1112, 800 см-1.
Пример 18: Получение (E)-2-бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензотиоамида (AC90)
Figure 00000110
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638 ммоль) в 5 мл THF при к.т. добавляли одну часть 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (реагент Лавессона) (336 мг, 0,830 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. При помощи ТСХ наблюдали, что реакция не была завершена, таким образом, добавляли дополнительное количество реагента Лавессона (168 мг, 0,415 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 230-400 меш; элюирование при помощи 20% EtOAc в гексанах) с получением названного соединения в виде желтого стекловидного масла (188 мг, 44,7%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.34 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.7 Гц, 1H), 6.53 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.38 (dd, J=15.9, 7.9 Гц, 1H), 4.89 (d, J=8.4, 5.5 Гц, 2H), 4.48 (qd, J=9.0, 6.0 Гц, 2H), 4.11 (m, 1H); ESIMS m/z 656.9 ([M-H]-).
Пример 19: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенилтиоамидо)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (AC91)
Figure 00000111
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638 ммоль) в 5 мл THF при к.т. добавляли одну часть реагента Лавессона (64,5 мг, 0,160 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 230-400 меш; элюирование при помощи 20% EtOAc в гексанах) с получением названных соединений в виде желтого масла (18,5 мг, 4,51%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.18 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.34 (dd, J=8.1, 1.6 Гц, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.37 (dd, J=15.9, 7.9 Гц, 1H), 4.54 (d, J=4.9 Гц, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.99 (qd, J=8.9, 6.5 Гц, 2H); ESIMS m/z 640.9 ([M-H]-).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 19.
(E)-2-бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид (AC92)
Figure 00000112
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (17,9 мг, 4,36%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.16 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (t, J=5.6 Гц, 1H), 6.55 (d, J=15.9 Гц, 1H), 6.41 (dd, J=15.9, 7.8 Гц, 1H), 4.59 (d, J=5.6 Гц, 2H), 4.45 (qd, J=9.0, 6.0 Гц, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Гц, 1H); ESIMS m/z 640.9 ([M-H]-).
Пример 106: Получение этил-(Z)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (AI76)
Figure 00000113
Названное соединение получали согласно методике, раскрытой в примере 88, и выделяли в виде желтого вязкого масла (416 мг, 23%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.12 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, 1H), 6.86 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.23-5.91 (m, 1H),4.42 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.33-4.10 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 69.34 (d, J=8.3 Гц); EIMS m/z 514.10 ([M]-); IR (тонкая пленка) 2983, 1727, 1247, 1204, 1116 см-1.
Пример 107: Получение (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (AI77)
Figure 00000114
В перемешиваемый раствор (Z)-этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (360 мг, 0,70 ммоль) в CH3CN (1,0 мл) добавляли йодтриметилсилан (0,28 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 20 ч, оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и разделяли между CH2Cl2 и вод. 10% Na2S2O3. Органическую фазу раз промывали вод. 10% Na2S2O3 и сушили над MgSO4, и концентрировали в вакууме. Вещество пропускали через прокладку из диоксида кремния с 10% EtOAc в гексанах, а затем 20% MeOH в CH2Cl2 в качестве элюирующих растворителей с получением названного соединения в виде желтой пены (143 мг, 42%): т.пл. 54-64°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.85 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.15 (t, J=10.9 Гц, 1H), 4.36-4.09 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 69.30.
Пример 108: Получение (Z)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC95)
Figure 00000115
В перемешиваемый раствор (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0,41 ммоль) в безводном THF (5,0 мл) добавляли DCI (82 мг, 0,51 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в масляной бане в течение 1,5 ч, обрабатывали 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамидгидрохлоридом (109 мг, ,057 ммоль) и полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь поглощали Et2O и дважды промывали вод. 5% NaHSO4 (2Х) и один раз нас. NaCl (IX). После сушки MgSO4, концентрирования в вакууме и очистки хроматографией при среднем давлении на диоксиде кремния при помощи EtOAc/гексанов в качестве элюентов получали названное соединение в виде белой пены (160 мг, 41%) т.пл. 48-61°C: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.58 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.14 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1H), 6.86 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.76 (t, J=5.9 Гц, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.21-6.04 (m, 1H), 4.23 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.98 (qd, J=9.0, 6.5 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 69.31, - 72.3; EIMS m/z 626.9 ([M+1]+).
Пример 109a: Получение (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC114)
Figure 00000116
(E)-трет-бутил-4-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат (0,75 г, 1,11 ммоль) добавляли в диоксан HCl (10 мл) при 0°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и перетирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,6 г, 88%).
Пример 109b: Получение (E)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC103)
Figure 00000117
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли триэтиламин (0,046 мл, 0,35 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли ацетилхлорид (0,014, 0,18 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой DCM сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение промывали 5% диэтиловым эфиром/н-пентаном с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,054 г, 50%).
Пример 110: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC104)
Figure 00000118
В перемешиваемый раствор 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,02 г, 0,16 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамид (0,1 г, 0,16 ммоль), PYBOP (0,09 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,48 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM. Объединенный слой DCM промывали 3 н HCl и насыщенным раствором NaHCO3, отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 2% метанола в DCM) с получением названного соединения в виде грязно-белого камедеобразного вещества (0,035 г, 29%).
Пример 111: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC105)
Figure 00000119
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,64 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,03, 0,16 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (0,05 г, 44%).
Пример 112: Получение (E)-2-бром-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC106)
Figure 00000120
Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль), формальдегида (30% в воде) (0,1 мл, 0,16 ммоль) и уксусной кислоты (0,01 мл) в метаноле (5,0 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После этого при 0°C добавляли NaBH3CN (0,01 г, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным вод. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перетирали в порошок с диэтиловым эфиром/пентаном с получением названного соединения в виде бледно-желтого камедеобразного вещества (0,06 г, 59%).
Пример 113: Получение ((E)-2-бром-N-(1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC107)
Figure 00000121
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в THF (10,0 мл) добавляли триэтиламин (0,16 мл, 1,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-бромацетонитрил (0,07, 0,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,125 г, 46,8%).
Пример 114: Получение (E)-2-бром-N-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC108)
Figure 00000122
Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,2 г, 0,35 ммоль), оксетан-3-она (0,027 г, 0,38 ммоль) и уксусной кислоты (0,01 мл) в метаноле (5,0 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После этого при 0°C партиями медленно добавляли NaBH3CN (0,022 г, 0,35 ммоль) в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перетирали в порошок с диэтиловым эфиром/пентаном с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,05 г, 23%).
Пример 115: Получение (E)-2-бром-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC109)
Figure 00000123
В перемешиваемый раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в THF (10,0 мл) добавляли триэтиламин (0,16 мл, 1,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-хлорэтанол (0,05, 0,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,09 г, 34%).
Пример 116: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамидо)уксусной кислоты (AI78)
Figure 00000124
В перемешиваемый раствор (E)-трет-бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)ацетата (440 мг, 0,734 ммоль) в DCM (36,0 мл), добавляли TFA (4,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который промывали н-пентаном с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (310 мг, 78%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13.0 (s, 1H), 8.75 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=15.3, 9.3 Гц, 1H), 6.78 (d, J=15.3 Гц, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.90 (d, J=5.7 Гц, 2H); ESIMS m/z 543.61 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3429, 1635, 1114, 772 см-1.
Пример 117: Получение (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензотиоамида (AC115)
Figure 00000125
В перемешиваемый раствор (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (0,06 г, 0,117 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли реагент Лавессона (0,14 г, 0,351 ммоль), и реакционную смесь облучали при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,03 г, 49%).
Пример 118: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-2-(трифторметокси)бензамида (AC116)
Figure 00000126
Стадия 1. 2-(Трифторметокси)-4-винилбензойная кислота (AI79): В перемешиваемый раствор 4-бром-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (1 г, 3,67 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (1,47 г, 11,02 ммоль) и карбонат калия (1,52 г, 11,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли бистрифенилфосфин(дифенилфосфиноферроцен)палладий дихлорид (0,13 г, 0,18 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Концентрированием при пониженном давлении получали неочищенное соединение, которое очищали флеш-колоночной хроматографией с получением продукта в виде бледно-желтого камедеобразного вещества (0,4 г, 47%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.44 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (dd, J=17.4.1, 11.1 Гц, 1H), 5.92 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.51 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 232.97 ([M+H]+).
Стадия 2. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойная кислота (AI80): В перемешиваемый раствор 2-(трифторметокси)-4-винилбензойной кислоты (0,356 г, 1,53 ммоль) в 1 н метилпирролидине (5,0 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлор-4-фторбензол (1,0 г, 3,07 ммоль), хлорид меди(I) (CuCl; 0,03 г, 0,307 ммоль) и 2,2 бипиридил (0,095 г, 0,614 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч. После того, как при помощи ТСХ наблюдали окончание реакции, реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали флеш-колоночной хроматографией с получением продукта в виде бледно-желтого камедеобразного вещества (0,3 г, 21%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.35 (s, 3H), 6.63 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.50 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.15 (m, 1H); ESIMS m/z 474.81 ([M-H]-).
Стадия 3. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-2-(трифторметокси)бензамид (AC16): Смесь (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (0,25 г, 0,52 ммоль), 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (0,158 г, 0,62 ммоль), РуВОР (0,40 г, 0,78 ммоль) и DIPEA (0,134 г, 1,04 ммоль) в DCM (10,0 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенный слой DCM промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 20% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде бледно-желтого камедеобразного вещества (0,15 г, 47%).
Пример 20: Получение 5-винил-2,3-Дигидро-1H-инден-1-она (BI1)
Figure 00000127
В перемешиваемый раствор 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (5 г, 23,7 ммоль) в толуоле добавляли комплекс винилборонового ангидрида и пиридина (8,55 г, 35,54 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,094 ммоль), K2CO3 (22,88 г, 165,83 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали H2O и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (1,8 г, 48%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.74 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.44 (d, J=12 Гц, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.90 (d, J=7.4 Гц, 1H), 5.42 (d, J=6.4 Гц, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H); ESIMS m/z 159.06 ([М+Н]-).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 20.
6-Винил-3,4-дигидронафтален-1(2H)-он (BI2)
Figure 00000128
Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 48%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.02 (d, J=7.4 Гц, 1H), 5.44 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.00 (m, 2H); ESIMS m/z 173.14 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1681 см-1.
Пример 21: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-она (BI3)
Figure 00000129
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (4 г, 11,7 ммоль), 5-винил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (0,92 г, 5,8 ммоль), CuCl (0,115 г, 1,171 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,053 г, 0,34 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде жидкости (1,28 г, 25%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.68 (d, J=7.4 Гц, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (m, 2H); ESIMS m/z 419.14 ([M+H]-); IR (тонкая пленка) 1708.94, 1113.60, 807.77 см-1.
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 21.
(E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-он (BI4)
Figure 00000130
Продукт выделяли в виде коричневого полутвердого вещества (1,2 г, 16%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.68 (d, J=7.4 Гц, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.75 (m, 2H); ESIMS m/z 400.84 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 815, 1113, 1709 см-1.
(E)-6-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафтален-1(2H)-он (BI5)
Figure 00000131
Продукт выделяли в виде светло-желтого полутвердого вещества (1,2 г, 30%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.62 (d, J=16 Гц, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.19 (m, 2H); ESIMS m/z 432.94 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1680, 1113, 808 см-1.
Пример 22: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI6)
Figure 00000132
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,5 г, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Selectfluor® (0,52 г, 1,48 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли DCM. Раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде светло-желтого полутвердого вещества (0,1 г, 24%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.65 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.54 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (m, 1H); ESIMS m/z 419.06 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1728, 1114, 817 см-1.
Пример 23: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BC10)
Figure 00000133
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,15 г, 0,35 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли трифторпропиламин (0,048 г, 0,42 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,055 г, 0,875 ммоль) при охлаждении, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCE, промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении получали неочищенное соединение, которое очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде бесцветного камедеобразного вещества (0,042 г, 24%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.38-7.20 (m, 5Н), 6.62 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.34 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.42 (m, 1H); ESIMS m/z 497.98 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3027, 1654, 815 см-1.
Пример 24: Получение 6-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафтален-1(2H)-оноксима (BI5a)
Figure 00000134
В перемешиваемый раствор ((E)-6-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафтален-1(2H)-она (0,4 г, 0,92 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (0,128 г, 1,85 ммоль) и ацетат натрия (0,23 г, 2,77 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире). Названное соединение выделяли в виде твердого вещества (0,3 г, 73%): т.пл. 155-158°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.57 (d, J=16 Гц, 1H), 6.46 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.04 (m, 2H); ESIMS m/z 445.95 ([M-H]-).
Пример 25: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BI5b)
Figure 00000135
В перемешиваемый раствор (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1 г, 2,39 ммоль) в CH3OH (10 мл) добавляли ацетат аммония (1,84 г, 23,9 ммоль) и цианоборгидрид натрия (NaCNBH3; 0,44 г, 7,17 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали H2O и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (нас. вод. NaHCO3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде жидкости (500 мг, неочищенный): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.60 (m, 2H); ESIMS m/z 419.02 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2924, 1552, 1112, 807 см-1.
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 25.
(E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-амин (BI7)
Figure 00000136
Продукт выделяли в виде светло-коричневого камедеобразного вещества, который переносили как есть на следующую стадию (0,15 г, неочищенное соединение): ESIMS m/z 401.97 ([М-Н]-).
(E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (BI8)
Figure 00000137
Продукт выделяли в виде светло-коричневого камедеобразного вещества, который переносили как есть на следующую стадию (0,15 г, неочищенное соединение): ESIMS m/z 420.15 ([М-Н]-).
(E)-6-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амин (BI9)
Figure 00000138
Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг неочищенного).
Пример 26: Получение (E)-1-метил-3-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-енил)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил)тиомочевины (BC1)
Figure 00000139
В перемешиваемый раствор (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в Et2O (5 мл) добавляли метилизотиоцианат (0,026 г, 0,35 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 20% EtOAc в петролейном эфире). Названное соединение выделяли в виде жидкости (65 мг, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (s, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.30 (dd, J=16.0, 8.4 Гц, 1H), 5.91-5.70 (br, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 6H), 2.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); ESIMS m/z 492.17 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3211, 1569, 1113, 806 см-1.
Соединения BC2-BC3 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 26.
Пример 27: Получение (E)-3,3,3-трифтор-N-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пропанамида (BC4)
Figure 00000140
В перемешиваемый раствор (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трифторпропионовую кислоту (0,044 г, 0,34 ммоль), EDC⋅HCl (0,038 г, 0,35 ммоль), HOBt⋅H2O (0,07 г, 0,46 ммоль) и DIEA (0,074 г, 0,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали H2O. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде жидкости (65 мг, 65%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (s, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.34 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.30 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.86-3.07 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.81 (m, 1H); ESIMS m/z 529.02 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3283, 1652, 1241, 811 см-1.
Соединения BC5-BC9, BC11 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 27.
Пример 28: Получение трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилата (BI10)
Figure 00000141
Стадия 1. 5-Броминдолин (BI11): К 5-бром-1H-индолу (2,5 г, 12,82 ммоль) в уксусной кислоте (10,0 мл) частями добавляли NaCNBH3 (2,38 г, 38,46 ммоль) при 10°C в течение 20 мин. После этого реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого полутвердого вещества (1,8 г, 71%).
Стадия 2. трет-Бутил-5-броминдолин-1-карбоксилат (BI12): В перемешиваемый раствор 5-броминдолина (3,0 г, 15 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли DMAP (0,185 г, 1,522 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,98 г, 18,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении с получением остатка, который разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой и солевым раствором (2X). Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (3,0 г).
Стадия 3. трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилат (BI10): Перемешиваемый раствор трет-бутил-5-броминдолин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,73 ммоль), винилтрифторбората калия (2,6 г, 20,20 ммоль) и K2CO3 (2,78 г, 20,2 ммоль) в DMSO (50,0 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин при к.т. PdCl2(dppf) (0,49 г, 0,67 ммоль) добавляли при к.т., затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и отфильтровывали через целитный слой под вакуумом и промывали диэтиловым эфиром. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный слой диэтилового эфира сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 г, 73%): т.пл. 85,5-88,6°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.23 (m, 3H), 6.69 (dd, J=17.4, 10.8 Гц, 1H), 5.64 (d, J=10.5 Гц, 1H), 5.13 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.00 (t, J=9.0 Гц, 2H), 3.10 (t, J=9.0 Гц, 2H), 1.55 (bs, 9H).
Пример 29: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-карбоксилата (BI13)
Figure 00000142
В перемешиваемый раствор трет-бутил-5-винилиддолин-1-карбоксилата (1,28 г, 5,23 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (3,4 г, 10 ммоль), CuCl (103 мг, 1,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,326 г, 2,092 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде бледно-желтого камедеобразного твердого вещества (0,3 г, 61%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34 (d, J=6.0 Гц, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.52 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.21 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 1.55 (s, 9H); ESIMS m/z 433.79 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1168, 858 см-1.
Пример 30: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-амина (BI14)
Figure 00000143
Стадия 1. (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин (BI15) В перемешиваемый раствор (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,4 ммоль) в DCM (10,0 мл) добавляли TFA (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным вод. NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого камедеобразного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,12 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.33 (d, J=6.4 Гц, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.49 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.21 (dd, J=15.6, 8.4 Гц, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.05 (t, J=8.4 Гц, 2H); ESIMS m/z 389.89 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3385, 1112, 816 см-1.
Стадия 2. 5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолин (BI16): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолину (0,2 г, 0,5 ммоль) в концентрированной HCl (5,0 мл) при 5°C медленно добавляли NaNO2 в воде, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, и слой DCM промывали водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,2 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.33 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.39 (m, 4Н), 6.61 (d, 16.0 Гц, 1H), 6.35 (dd, J=16.0, 8.4 Гц, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.23 (t, J=8.4 Гц, 2H); ESIMS m/z 418.82 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1488, 1112, 860 см-1.
Стадия 3. (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-амин (BI14): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолину (0,1 г, 0,2 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляли порошок цинка (77,5 мг) и NH4Cl (36,9 мг, 0,69 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, и слой DCM промывали водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (0,08 г): ESIMS m/z 404.86 ([M+H]+).
Пример 31: Получение (E)-N-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-ил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC12)
Figure 00000144
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-амина (0,1 г, 0,247 ммоль) в DCM (10.0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,038 г, 0,297 ммоль), РуВОР (0,192 г, 0,370 ммоль) и DIEA (0,047 г, 0,370 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, и отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20-25% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (0,12 г, 33%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.32, (d, J=6.0 Гц, 2H) 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0, 1H), 7.14 (d, J=8.8, 1H), 6.70 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.19 (m, 2H); ESIMS m/z 514.86 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3428, 1112, 857 см-1.
Пример 32: Получение трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (BI17)
Figure 00000145
Стадия 1. 5-Винил-1H-индол (BI18): Смесь 5-бром-1H-индола (2,5 г, 12,82 ммоль), винилтрифторбората калия (2,57 г,19,2 ммоль), CS2CO3 (12,53 г, 38,46 ммоль) и трифенилфосфина (201 мг, 0,769 ммоль) в THF/воде (9:1, 75 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин, затем наполняли PdCl2 (45,3 мг, 0,256 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч, затем охлаждали до к.т., фильтровали через целитный слой и промывали этилацетатом. Фильтрат снова экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (1,5 г, 83%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.90 (dd, J=16.0, 10.8 Гц, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.75 (d, J=10.5 Гц, 1H), 5.21 (d, J=10.5 Гц, 1H); ESIMS m/z 142.05 ([M-H]-).
Стадия 2. трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилат (BI17): В перемешиваемый раствор 5-винил-1H-индола (0,7 г, 4,89 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли DMAP (59,65 мг, 0,489 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,38 г, 6,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли DCM и промывали водой и солевым раствором. Объединенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде грязно-белого полутвердого вещества (0,7 г, 59%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90 (dd, J=16.0, 10.8 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.75 (d, J=10.5 Гц, 1H), 5.21 (d, J=10.5 Гц, 1H), 1.65 (s, 9H); ESIMS m/z 242.10 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1630 см-1.
Пример 33: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-карбоксилата (BI19)
Figure 00000146
В перемешиваемый раствор трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (0,65 г, 2,67 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (1,74 г, 5,37 ммоль), CuCl (53 мг, 0,537 ммоль) и 2,2-бипиридил (167 мг, 1,07 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (0,25 г, 10%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.69 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.55 (d, J=10.5 Гц, 1H), 6.36 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.10 (m, 1H), 1.65 (s, 9H); ESIMS m/z 485.91 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1165, 854 см-1.
Пример 34: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индола (BI20)
Figure 00000147
В перемешиваемый раствор (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-карбоксилата (0,2 г, 0,40 ммоль) в DCM (10.0 мл) добавляли TFA (70 мг, 0,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,2 г, 97%): т.пл. 132,9-138,8°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.19 (br, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.69 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.55 (d, J=10.5 Гц, 1H), 6.36 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.82 (m, 1H); ESIMS m/z 387.98 ([M+H]+).
Пример 35: Получение 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетата (BI21)
Figure 00000148
В перемешиваемый раствор 4-нитрофенола (1,0 г, 7,19 ммоль) в DCM (20,0 мл) добавляли N-Boc глицин (1,38 г, 7,91 ммоль) и EDC HCl (2,05 г, 10,785 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,1 г): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.29 (d, J=9.2 Гц, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.07 (br, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); ESIMS m/z 296.27 ([M+H]+).
Пример 36: Получение (E)-трет-бутил-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (BI22)
Figure 00000149
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индола (0,1 г, 0,258 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляли 4-нитрофенил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (0,114 г, 0,387 ммоль), фторид калия (0,03 г, 0,516 ммоль), 18-краун-6-эфир (0,075 г, 0,283 ммоль) и DIEA (0,0332 г, 0,258 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который разбавляли DCM и промывали водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,1 г): ESIMS m/z 545.23 ([M+H]+).
Пример 37: Получение (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC13)
Figure 00000150
Стадия 1. (E)-2-амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанон (BI23): В перемешиваемый раствор (E)-трет-бутил-2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтилкарбамата (0,05 г, 0,09 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли TFA (0,01 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (50 мг).
Стадия 2. (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамид (BC13): В перемешиваемый раствор (E)-2-амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанона (0,04 г, 0,09 ммоль) в DCM (5,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (17,5 мг, 0,136 ммоль), РуВОР (70 мг, 0,135 ммоль) и DIEA (29 мг, 0,225 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, и слой DCM промывали водой и насыщенным солевым раствором. Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (30 мг, 60%): т.пл. 121-126°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.72 (d, J=3.6 Гц, 3H), 6.39 (m, 1H), 4.71 (t, J=7.2 Гц, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.28 (m, 1H); ESIMS m/z 553.06 ([M-H]-).
Пример 38: Получение Этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI24)
Figure 00000151
Стадия 1. 5-Бром-3-гидроксиизоиндолин-1-он (BI25): Смесь порошка Zn (1,73 г, 26,154 ммоль), пентагидрата сульфата меди (II) (0,02 г, 0,08 ммоль) и 2 М вод. NaOH (27 мл) охлаждали до 0°C. 5-Бромизоиндолин-1,3-дион (5 г, 22 ммоль) добавляли при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и 3 ч при к.т. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат нейтрализовали концентрированной HCl. Реакционную смесь разбавляли этанолом и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,3 г): т.пл. 258-261°C; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (br, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.88 (d, J=9.3 Гц, 1H); ESIMS m/z 225.83 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1684, 3246, 606 см-1.
Стадия 2. 6-Бромфталазин-1(2H)-он (BI26): В перемешиваемый раствор 5-бром-3-гидроксиизоиндолин-1-она (1,0 г, 4,40 ммоль) в воде добавляли гидразингидрат (0,45 г, 8,80 ммоль) и нагревали до 95°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и пентаном (1:1) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,5 г): ESIMS m/z 225.15 ([M+H]+).
Стадия 3. 6-винилфталазин-1(2H)-он (BI27): Раствор 6-бромфталазин-1(2H)-она (0,25 г, 1,11 ммоль), винилтрифторбората калия (0,446 г, 3,33 ммоль) и K2CO3 (0,46 г, 3,33 ммоль) в DMSO (2 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин при к.т. PdCl2(dppf) (0,04 г, 0,055 ммоль) добавляли при к.т., и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой целита под вакуумом и промывали этилацетатом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 50% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (0,12 г, 63%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.61 (br, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.56 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 172.93 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1748, 1655, 3241 см-1.
Стадия 4. Этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-илацетат (BI24): В перемешиваемый раствор 6-винилфталазин-1(2H)-она (0,5 г, 2,90 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли Cs2CO3 (0,94 г, 2,90 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Этилбромацетат (0,48 г, 2,90 ммоль) добавляли в реакционную смесь при к.т., и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли и экстрагировали этилацетатом, и этилацетатный слой промывали водой и солевым раствором (2X). Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (0,34 г, 45%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.45 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.17 (d, J=2.1 Гц, 1H), 5.56 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (m, 3H). ESIMS m/z 259.10 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1750, 1660 см-1.
Пример 39: Получение (E)-Этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI28)
Figure 00000152
В перемешиваемый раствор этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-илацетата (0,07 г, 0,27 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (1,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (0,17 г, 0,54 ммоль), CuCl (0,005 г, 0,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,016 г, 0,10 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10-15% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 29%): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.84 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.3 Гц, 2H), 6.76 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.29 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3H); ESIMS m/z 503.0 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1660, 1114, 817 см-1.
Пример 40: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (BI29)
Figure 00000153
Раствор (E)-этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (0,04 г, 0,07 ммоль) в HCl (0,5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) нагревали до 100°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и отделенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение перетирали в порошок со смесью диэтиловый эфир-пентан с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (0,03 г): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.16 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=16.0 Гц, 1H), 4.96 (m, 3H),; ESIMS m/z 473.0 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1629, 1168, 817 см-1.
Пример 41: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (BC14)
Figure 00000154
В перемешиваемый раствор (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (0,15 г, 0,31 ммоль) в DCM (20,0 мл) добавляли 2,2,2,-трифторэтанамин (0,03 г, 0,31 ммоль), РуВОР (0,17 г, 0,34 ммоль) и DIEA (0,15 мл, 0,93 ммоль) при к.т., и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 3 н HCl (2×20 мл), NaHCO3 (2×20 мл) и солевым раствором (2×). Отделенный слой DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20-25% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (0,11 г): т.пл. 172-175°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.83 (t, J=6.6 Гц, 1H), 8.42 (t, J=14.7 Гц, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.13 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 4.96-4.81 (m, 3H), 4.00-3.88 (m, 2H); ESIMS m/z 554.0 ([M-H]-).
Пример 42: Получение 2-(4-винилбензил)изоиндолин-1,3-Диона (CI1)
Figure 00000155
В перемешиваемый раствор 1-(хлорметил)-4-винилбензола (10 г, 66 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли фталимид калия (13,3 г, 72,1 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Проводили повторную кристаллизацию из CH3OH с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (8 г, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39 (m, 4Н), 6.65 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.72 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.21 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H); GCMS m/z 263.2 ([M]+); IR (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.
Пример 43: Получение (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI2)
Figure 00000156
С применением процедуры примера 10 с 2-(4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дионом и 1-(1-бромэтил)-3,5-дихлорбензолом в качестве исходных веществ названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 40-50%): т.пл. 142-145°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (m, 1H); ESIMS m/z 488.17 ([M-H]-).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 43.
(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI3)
Figure 00000157
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 56%): т.пл. 145-146°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 6Н), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.53 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (m, 1H); ESIMS m/z 522.2 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1716, 1110, 712 см-1.
Теоретически, соединения CI4-CI5 (таблица 1) могли быть получены согласно методикам, раскрытым в примере 43.
Пример 44: Получение (E)-(4-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI6)
Figure 00000158
В перемешиваемый раствор (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-диона (1,2 г, 2,45 ммоль) в EtOH добавляли гидразингидрат (0,61 г, 12 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения в виде камедеобразной жидкости (0,9 г), которую использовали без дополнительной очистки.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 44.
(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI7)
Figure 00000159
Названное соединение выделяли и использовали без дополнительной очистки.
Теоретически, соединения CI8-CI9 (таблица 1) могли быть получены согласно методикам, раскрытым в примере 44.
Пример 45: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (CI10)
Figure 00000160
В перемешиваемый раствор 3-хлор-4-метилбензонитрила (5 г, 25,4 ммоль) в тетрахлориде углерода (CCl4; 50 мл) в атмосфере аргона добавляли NBS (5,16 г, 29 ммоль), и смесь дегазировали в течение 30 мин. К этому добавляли азобисизобутиронитрил (AIBN; 0,3 г, 1,8 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, промывали H2O и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (4,8 г, 68%): т.пл. 87-88°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.60 (s, 2H); ESIMS m/z 229Л ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2235, 752, 621 см-1.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 45.
4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил (CI11)
Figure 00000161
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого камедеобразного вещества (5 г, 66%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.62 (s, 2H); ESIMS m/z 262.11 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 2236, 1132, 617 см-1.
3-Бром-4-(бромметил)бензонитрил (CI12)
Figure 00000162
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 67%): т.пл. 82-83°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.62 (s, 2H); EIMS m/z 272.90; IR (тонкая пленка) 2229, 618 см-1.
4-(Бромметил)-3-фторбензонитрил (CI13)
Figure 00000163
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2 г, 60%): т.пл. 79-81°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.54 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.0 Гц, 8.0, 1H), 7.38 (dd, J=5 Гц, 1H), 4.5 (s, 2H); EIMS m/z 215.
Пример 46: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (CI14)
Figure 00000164
В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (4,8 г, 17 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°C добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1,0 М раствор в толуоле; 23,9 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли 10 М HCl в H2O (5 мл), пока реакционная смесь не превратилась в белую взвесь, и затем добавляли дополнительное количество 1 н HCl (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали CHCl3. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (3.8 г, 80%): т.пл. 64-66°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.60 (s, 2H); ESIMS m/z 232.78 ([M+H]+).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 46.
4-(Бром метил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI15)
Figure 00000165
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого низкоплавкого твердого вещества (5 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.61 (s, 2H); ESIMS m/z 265.04 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 1709, 1126, 649 см-1.
3-Бром-4-(бромметил)бензальдегид (CI16)
Figure 00000166
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (5 г, 62%): т.пл. 94-95°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.60 (s, 2H); EIMS m/z 275.90.
4-(Бромметил)-3-фторбензальдегид (CI17)
Figure 00000167
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 61%): т.пл. 43-45°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 7.54 (t, J=8 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8 Гц, 1H), 7.38 (d, J=5 Гц, 1H), 4.5 (s, 2H); EIMS m/z 216.
Пример 47: Получение 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (CI18)
Figure 00000168
В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (3,8 г, 14 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли фталимид калия (3,54 г, 19,14 ммоль), и смесь нагревали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли H2O (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2,8 г, 60%): т.пл. 123-126°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 5.05 (s, 2H); ESIMS m/z 298.03 ([M-H]-).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 47.
4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI19)
Figure 00000169
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1 г, 62%): т.пл. 142-143°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 5.19 (s, 2H); ESIMS m/z 332.03 ([M-H]-).
3-Бром-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегид (CI20)
Figure 00000170
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 64%): т.пл. 159-161°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 5.05 (s, 2H); ESIMS m/z 314.00 ([M-CHO]-).
4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фторбензальдегид (CI21)
Figure 00000171
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (2 г, 60%): т.пл. 154-156°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.05 (s, 2H); EIMS m/z 283.1.
Пример 48: Получение 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (CI22)
Figure 00000172
В перемешиваемый раствор 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (2,8 г, 8,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли K2CO3 (1,68 г, 12,24 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (4,37 г, 12,24 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (1,94 г, 70%): т.пл. 141-143°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.71 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.72 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.23 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.92 (s, 2H); ESIMS m/z 298.10 ([M-H]-).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 48.
2-(2-(Трифторметил)-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI23)
Figure 00000173
Названное соединение выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (0,5 г, 60%): т.пл. 134-135°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.80 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.19 (d, J=10.8 Гц, 1H), 5.09 (s, 2H); ESIMS m/z 332.10 ([M+H]+).
2-(2-Бром-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI24)
Figure 00000174
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 62%): т.пл. 126-128°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Гц, 1H),6.62 (m, 1H), 5.72 (d, J=17.8 Гц, 1H), 5.15 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.95 (s, 2H); EIMS m/z 341.10.
2-(2-Фтор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-Дион (CI25)
Figure 00000175
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 61%): т.пл. 140-142°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.80 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.28 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.92 (s, 2H); EIMS m/z 282.08.
Пример 49: Получение (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI26)
Figure 00000176
В перемешиваемый раствор 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (3,48 г, 11,36 ммоль), CuCl (112 мг, 1,13 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,35 г). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (1,3 г, 50%): т.пл. 141-143°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.54 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.34 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.10 (m, 1H); ESIMS m/z 524.07 ([M+H]+).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 49.
(E)-2-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI27)
Figure 00000177
Названное соединение выделяли в виде бледно-белого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 128-129°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.52 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.05 (m, 1H); ESIMS m/z 557.99 ([M+H]+).
(E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI28)
Figure 00000178
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): т.пл. 177-180°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.52 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.05 (m, 1H); ESIMS m/z 540.08 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1716 см-1.
(E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,4-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI29)
Figure 00000179
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 59%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.50 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.11 (m, 1H); ESIMS m/z 522.27 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3064, 1717, 1111, 715 см-1.
(E)-2-(4-(3-(3,5-Дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI30)
Figure 00000180
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): т.пл. 141-142°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.39 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (m, 1H); ESIMS m/z 556.00 ([M-H]-).
(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI31)
Figure 00000181
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 56%): т.пл. 130-132°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.38 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.12 (m, 1H); ESIMS m/z 589.57 ([M-2H]-).
(E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-дион (CI32)
Figure 00000182
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 160-162°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.52 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12 (m, 1H); ESIMS m/z 599.78 ([M-H]-).
(E)-2-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-дион (CI33)
Figure 00000183
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 55%): т.пл. 72-74°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.54 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (m, 1H); ESIMS m/z 539.89 ([M-H]-); IR (тонкая пленка)1773 см-1.
Теоретически, соединения CI34-CI41 (таблица 1) могли быть получены согласно методикам, раскрытым в примере 49.
Пример 50: Получение (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI42)
Figure 00000184
В перемешиваемый раствор (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (0,4 г, 0.76 ммоль) в EtOH добавляли гидразингидрат (0,38 г, 7,6 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде камедеобразной жидкости (0,3 г), которую переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 50.
(E)-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-метанамин (CI43)
Figure 00000185
Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
(E)-(2-хлор-4-(3-(3,4-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-метанамин (CI44)
Figure 00000186
Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.52 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.38 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 2H); ESIMS m/z 391.90 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3370, 3280, 1111, 817 см-1.
(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-фенил)метанамин (CI45)
Figure 00000187
Названное соединение выделяли в виде камедеобразного вещества. Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
(E)-(2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-метанамин (CI46)
Figure 00000188
Названное соединение выделяли в виде камедеобразного вещества. Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
(E)-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-метанамин (CI47)
Figure 00000189
Названное соединение выделяли в виде камедеобразного вещества. Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
(E)-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-метанамин (CI48)
Figure 00000190
Названное соединение выделяли в виде камедеобразного вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.56 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.33 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 2H); ESIMS m/z 413.84 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3368, 3274, 1114, 808 см-1.
Теоретически, соединения CI49-CI57 (таблица 1) могли быть получены согласно методикам, раскрытым в примере 50.
Пример 51: Получение 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (CI58)
Figure 00000191
В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (2 г, 9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (DMA; 20 мл) добавляли K2CO3 (2,36 г, 17,16 ммоль) и 2-аминопиридин (0,84 г, 8,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (1.05 г, 50%): т.пл. 122-123°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.62 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.64 (d, J=3.9 Гц, 1H), 6.38 (d, J=6.3 Гц, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H); ESIMS m/z 246.97 ([M+H]+).
Пример 52: Получение N-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (CI59)
Figure 00000192
В перемешиваемый раствор 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (1 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли K2CO3 (0,84 г, 6,09 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (2,17 г, 6,09 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г, 50%): т.пл. 119-121°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.40 (т, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.36 (d, J=6.3 Гц, 1H), 5.75 (d, J=13.2 Гц, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H); ESIMS m/z 245.05 ([M+H]+).
Пример 53: Получение этил-2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (CI60)
Figure 00000193
Этил-2-(дифенилметиленамино)ацетат (10,2 г, 38,2 ммоль) добавляли к гидриду натрия (NaH; 3,18 г, 133,52 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин (12,9 г, 57,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили 2 н раствором HCl и затем перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (20-30%) EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде жидкости (1,3 г, 20%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.09 (s 1H), 4.23 (m, 2H), 2.27 (br s, 2H), 1.26 (m, 3H); ESIMS m/z 293.05 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3381, 3306, 1742, 759, 523 см-1.
Пример 54: Получение (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорида (CI61)
Figure 00000194
Перемешиваемый раствор этил-2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (0,5 г, 1,7 ммоль) в 3 н HCl (25 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром и H2O. Объединенный эфирный слой концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (400 мг, 65%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), 4.56 (m, 2H); ESIMS m/z 221.15 ([M+H]+).
Пример 55: Получение 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI62)
Figure 00000195
В перемешиваемый раствор (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорида (0,3 г, 1,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли Et3N (0,41 г, 4,08 ммоль) и фталиевый ангидрид (0,24 г, 1,63 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (20-30% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,25 г, 65%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 4.56 (m, 2H); ESIMS m/z 349 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3307, 1665, 1114, 813 см-1.
Пример 56: Получение 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI63)
Figure 00000196
В перемешиваемый раствор 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,23 г, 0,65 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3,7 мг, 0,003 ммоль), K2CO3 (0,269 г, 1,95 ммоль) и комплекс винилборонового ангидрида и пиридина (0,78 г, 3.28 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат промывали H2O и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (20-30% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 65%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.79 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.39 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H); ESIMS m/z 299.20 ([M+H]+).
Пример 57: Получение (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI64)
Figure 00000197
В перемешиваемый раствор 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,35 г, 1,17 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,8 г, 2,3 ммоль), CuCl (23 мг, 0,12 ммоль), 2,2-бипиридил (0,073 г, 0,234 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (20-30%) EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде жидкости (0,4 г, 50%): т.пл. 79-82°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 6.51 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.32 (dd, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.13 (m, 1H); ESIMS m/z 559 ([M+H]+).
Пример 58: Получение (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (CI65)
Figure 00000198
В перемешиваемый раствор (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,358 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли гидразингидрат (89,6 мг, 1,79 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (100 мг). Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 59: Получение 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (CI66)
Figure 00000199
В перемешиваемый раствор 4-метил-1-нафтонитрила (5 г, 30 ммоль) в CCl4 (50 мл) в атмосфере аргона добавляли NBS (6,06 г, 34,09 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли AIBN (0,3 г, 2,1 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли H2O и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (3,8 г, 52%): т.пл. 131-133°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.95 (s, 2H); ESIMS m/z 245.92 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2217 см-1.
Пример 60: Получение 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (CI67)
Figure 00000200
В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (8 г, 33 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°C добавляли по каплям DIBAL-H (1,0 М раствор в толуоле; 43 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. 3 н HCl в H2O (50 мл) добавляли в смесь, пока она не стала белой взвесью, и затем добавляли дополнительное количество 1 н HCl (20 мл). Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (7 г, 88%): т.пл. 115-116°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.75 (m, 3H), 4.95 (s, 2H); ESIMS m/z 248.88 ([M+H]+).
Пример 61: Получение 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (CI68)
Figure 00000201
В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (7 г, 28 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли фталимид калия (7,3 г, 39,5 ммоль), и смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли H2O (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (8,8 г, 98%): т.пл. 190-192°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.80 (m, 4H), 7.61 (m, 4H), 5.39 (s, 2H); ESIMS m/z 316.09 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1708 см-1.
Пример 62: Получение 2-((4-винилнафтален-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI69)
Figure 00000202
В перемешиваемый раствор 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (9 г, 28,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (6 г, 42,8 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (15,3 г, 35,7 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 14 ч, и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь отфильтровывали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (6 г, 67%): т.пл. 146-147°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (m, 2H), 7.95 (m, 4Н), 7.65 (m, 4Н), 7.39 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.21 (s, 2H); ESIMS m/z 314.13 ([M+H]+).
Пример 63: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI70)
Figure 00000203
В перемешиваемый раствор 2-((4-винилнафтален-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,5 г, 4,79 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (15 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,4,5-трихлорбензол (3,2 г, 9,5 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,149 г, 0,95 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, а затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (1.5 г, 56%): т.пл. 158-160°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.40 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (m, 1H); ESIMS m/z 572.08 ([M-H]-).
Пример 64: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метанамина (CI71)
Figure 00000204
В перемешиваемый раствор (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метил)изоин долин-1,3-диона (0,4 г, 0,7 ммоль) в EtOH добавляли гидразингидрат (0,18 г, 3,5 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, и раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Названное соединение выделяли в виде камедеобразной жидкости (150 мг, 50%). Полученный при этой реакции продукт переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 65: Получение 2-((4-бромфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI72)
Figure 00000205
В перемешиваемый раствор (4-бромфенил)гидразингидрохлорида (0,5 г, 2,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (8 мл) добавляли фталиевый ангидрид (0,398 г, 2,690 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили нас. вод. раствором NaHCO3 и фильтровали с получением твердого вещества. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (60 мг, 84%): т.пл. 205-206°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Гц, 2H); ESIMS m/z 314.95 ([M-H]-).
Пример 66: Получение 2-((4-винилфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI73)
Figure 00000206
В раствор 2-(4-бромфениламино)изоиндолин-1,3-диона (2 г, 6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и H2O (4 мл) добавляли комплекс винилборонового ангидрида и пиридина (4,57 г, 18,98 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,5 ммоль), а затем Pd(PPh3)4 (0,219 г, 0,189 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 150°C при микроволновом облучении в течение 30 мин, и затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (200 мг, 13%): т.пл. 174-176°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.05 (d, J=11.2 Гц, 1H); ESIMS m/z 263.18 ([M-H]-).
Пример 67: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI74)
Figure 00000207
В перемешиваемый раствор 2-(4-винилфениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли CuCl (0,022 г, 0,273 ммоль), 2,2-бипиридил (0,07 г, 0,46 ммоль) и 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,77 г, 2,27 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали при 180°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, 0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (450 мг, 75%): т.пл. 187-189°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (m, 4Н), 7.82 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.59 (m, 1H); ESIMS m/z 523.05 ([M-H]-).
Пример 68: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (CI75)
Figure 00000208
В перемешиваемый раствор (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,16 г, 0,31 ммоль) в EtOH (5 мл), добавляли гидразингидрат (0,076 г, 1,52 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,08 г, 66%), которое переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 69: Получение 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI76)
Figure 00000209
В перемешиваемый раствор 4-винилфенилбороновой кислоты (2 г, 13 ммоль), 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,63 г, 24,53 ммоль) и CuCl (1,214 г, 12,26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли пиридин (1,065 г, 13,48 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2 г, 63%): т.пл. 129-131°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (d, J=2.0 Гц, 2H), 7.82 (d, J=3.2 Гц, 2H), 7.38 (d, J=2.0 Гц, 2H), 7.14 (d, J=2.0 Гц, 2H), 6.70 (m, 1H), 5.83 (d, J=16.0 Гц, 1H), 5.22 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 266.12 ([M+H]+).
Пример 70: Получение (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI77)
Figure 00000210
В перемешиваемый раствор 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-3,4,5-трихлорбензол (769 мг, 2,26 ммоль), CuCl (22 мг, 0,22 ммоль) и 2,2-бипиридил (35 мг, 0,44 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,29 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H); ESIMS m/z 524.09 ([M-H]-).
Пример 71: Получение (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламина (CI78)
Figure 00000211
В перемешиваемый раствор (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,2 г, 0,4 ммоль) в EtOH добавляли гидразингидрат (0,1 г, 1,9 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2. промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения в виде камедеобразной жидкости (0,08 г, 53%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.08 (m, 1H); ESIMS m/z 394.94 ([M-H]-).
Пример 72: Получение (E)-N-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензил)ацетамида (CC1)
Figure 00000212
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,12 мл, 1,14 ммоль) и TEA (0,217 мл, 1,52 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали DCM. Объединенный слой DCM промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30-50% этилацетат в гексане) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%) т.пл. 107- 109°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 4Н), 6.60 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.36 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.46 (d, J=6 Гц, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.11 (s, 3H); ESIMS m/z 402.00 ([M+H]+).
Соединения CC2-CC6 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 72. Кроме того, соединение DC56 таблицы 1 получали из соединения DC55 согласно процедурам, раскрытым в примере 72.
Пример 73: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)ацетамида (CC7)
Figure 00000213
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторпропановую кислоту (97 мг, 0,76 ммоль), HOBt⋅H2O (174 мг, 1,14 ммоль) и EDC⋅HCl (217 мг, 1,14 ммоль) и DIEA (196 мг, 1,52 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; этилацетат в гексане (30-50%)) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%): т.пл. 127-128°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42 (m, 4Н), 7.24 (m, 2H), 6.53 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.36 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.86 (br s, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H); ESIMS m/z 436.03 ([M+H]+).
Соединения CC8-CC28 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 73.
Пример 74: Получение (E)-N-(пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)циклопропанкарбоксамида (CC29)
Figure 00000214
Стадия 1: (E)-1-(пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин. (E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)метанамин (0,46 г, 1 ммоль) растворяли в CH3OH (3 мл). К этому добавляли пиридин-2-карбальдегид (0,107 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч добавляли NaBH4 (0,076 г, 2 ммоль) и оставляли при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением масляного остатка. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде светло-желтой жидкости (0,22 г, 40%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.60 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.38 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H); ESIMS m/z 552.95 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3338, 1114, 808 см-1.
Стадия 2: (E)-N-(пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)циклопропанкарбоксамид. (E)-1-(Пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин (0,27 г, 0,05 ммоль) поглощали CH2Cl2 (3 мл). К этому добавляли ET3N (0,14 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли хлорид циклопропилкарбонила (0,08 мл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем промывали H2O и нас. вод. раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением бледно-желтого камедеобразного вещества (0,15 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (d, J=4.6 Гц, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.60 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.38 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.8 (d, J=10 Гц, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 0.6 (m, 2H); ESIMS m/z 620.86 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1645, 1115, 808 см-1.
Пример 75: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилсульфонил)пропанамида (CC30)
Figure 00000215
(E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилтио)пропанамид (0,15 г, 0,28 ммоль) обрабатывали оксоном (0,175 г, 0,569 ммоль) в 1:1 ацетоне : воде (20 мл) в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Ацетон выпаривали с получением белого твердого вещества (0,095 г, 60%): т.пл. 101-104°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (m, 4Н), 7.24 (m, 1H), 6.53 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.35 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (m, 2H); ESIMS m/z 559.75 ([M-H]-).
Пример 76: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC31)
Figure 00000216
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли Et3N (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,141 г, 60%): т.пл. 177-178°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.53 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.35 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.25 (m, 3H); ESIMS m/z 463 ([M-H]-).
Соединения CC32-CC35 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 76.
Пример 77: Получение (E)-3-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-1,1-диметилмочевины (CC36)
Figure 00000217
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли Et3N (0,141 мл, 1 ммоль) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,08 г, 0,075 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,15 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (m, 4Н), 7.28 (m, 1H), 6.54 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.34 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.10 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.7 (s, 3H); ESIMS m/z 497 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.
Пример 78: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилтиомочевины (CC37)
Figure 00000218
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли Et3N (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизотиоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,14 г, 60%): т.пл. 88-91°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.49 (d, J=8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=12 Гц, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.50 (d, J=16 Гц, 1H), 6.35 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 6.0 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 4.09 (m, 1H), 1.23 (m, 3H); ESIMS m/z 515.01 ([M+H]+).
Соединение CC38 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 78.
Пример 79: Получение (E)-трет-бутил-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC39)
Figure 00000219
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли Et3N (0,141 мл, 1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,163 мл, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 10-20% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,147 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (m, 4Н), 7.28 (m, 1H), 6.54 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.34 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.53 (s, 9H); ESIMS m/z 526.09 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.
Соединение CC40 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 79.
Пример 80: Получение (E)-метил-2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)амино)-2-оксоацетата (CC41)
Figure 00000220
В перемешиваемый раствор (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли Et3N (0,141 мл, 1 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетат (0,09 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,12 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48 (m, 1H). 7.43 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.55 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.36 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.60 (d, J=4.4 Гц, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); ESIMS m/z 512.22 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 1740, 1701, 1114, 808 см-1.
Пример 81: Получение (E)-N1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-N2-(2,2,2-трифторэтил)оксаламида (CC42)
Figure 00000221
В перемешиваемый раствор 2,2,2-трифторэтиламингидрохлорида (0,1 г, 0,77 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли по каплям триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,39 мл, 0,77 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Раствор (E)-метил 2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-2-оксоацетата (0,2 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 25°C добавляли по каплям в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, гасили 0,5 н раствором HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20%-40% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения (0,13 г, 60%): т.пл. 161-163°C; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H); ESIMS m/z 578.96 ([M-H]-).
Пример 82: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пиридин-2-амина (CC43)
Figure 00000222
В перемешиваемый раствор N-(2-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (0,3 г, 1,22 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,83 г, 2,44 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (76 мг, 0,48 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как при помощи ТСХ реакцию считали законченной, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 35%): т.пл. 140-142°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11 (d, J=4.0 Гц, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.94 (br s, 1H), 4.61 (d, J=6.4 Гц, 2H), 4.11 (m, 1H); ESIMS m/z 505.39 ([M+H]+).
Пример 83: Получение (E)-N-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,3,3-трифторпропанамида (CC44)
Figure 00000223
В перемешиваемый раствор (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (0,1 г, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (45 мг, 0,350 ммоль), EDC⋅HCl (67 мг, 0,350 ммоль), HOBt⋅H2O (71 мг, 0,467 ммоль) и DIEA (60,2 мг, 0,467 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали H2O. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде светло-желтой жидкости (30 мг, 35%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.58 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.45 (dd, J=16.0, 8.0 Гц, 1H), 4.68 (d, J=4.0 Гц, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.24 (q, J=10.8 Гц, 2H); ESIMS m/z 536.88 ([М-Н]-); IR (тонкая пленка) 3320, 1674, 1114, 808.
Соединение CC45 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 83.
Пример 84: Получение (E)-3,353-трифтор-N-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метил)пропанамида (CC46)
Figure 00000224
В перемешиваемый раствор (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,032 г, 0,24 ммоль), HOBt⋅H2O (52 мг, 0,33 ммоль), EDC⋅HCl (0,065 г, 0,33 ммоль) и DIEA (0,044 г, 0,45 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения в виде камедеобразного вещества (60 мг, 50%): т.пл. 151-153°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.61 (m, 4Н), 7.48 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.12 (m, 2H); ESIMS m/z 554.04 ([M-H]-).
Соединения CC47-CC48 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 84.
Пример 85: Получение (E)-1-этил-3-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метил)мочевины (CC49)
Figure 00000225
В перемешиваемый раствор (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафтален-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли Et3N (0,064 мл, 0,44 ммоль) и этилизоцианат (0,023 мл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 30% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,07 г, 60%): т.пл. 84-87°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.6 (br s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.2 (t, J=4.6 Гц, 3H); ESIMS m/z 515.33 ([M+H]+).
Пример 86: Получение (E)-N'-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циклопропанкарбогидразида (CC50)
Figure 00000226
В перемешиваемый раствор (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (0,1 г, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIEA (65 мг, 0,51 ммоль), HOBt⋅H2O (59 мг, 0,38 ммоль), EDC⋅HCl (73 мг, 0,38 ммоль) и хлорид циклопропанкарбонила (0,024 г, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли нас. вод. раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 5-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (65 мг, 55%): т.пл. 138-140°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.65 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (dd, J=15.6, 8.8 Гц, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 0.75 (m, 4Н); ESIMS m/z 461.32 ([М-Н]-).
Соединение CC51 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 86.
Пример 87: Получение (E)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)циклопропанкарбоксамида (CC52)
Figure 00000227
В перемешиваемый раствор (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламина (0,15 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,109 г, 0,569 ммоль), HOBt⋅H2O (0,087 г, 0,569 ммоль), DIEA (0,097 г, 0,758 ммоль) и циклопропанкарбоновую кислоту (0,049 г, 0,569 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали CHCl3 (35 мл). Объединенный слой CHCl3 промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 20% EtOAc в гексане) с получением названного соединения в виде коричневой жидкости (0,06 г, 34%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.30-1.10 (т, 4Н); ESIMS m/z 464.87 ([M-H]-).
Соединение CC53 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 87.
Пример 88: Получение (Z)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамида (CC54)
Figure 00000228
Кремнийборатный сосуд загружали (E)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамидом (133 мг, 0.269 ммоль) и диметилсульфоксидом (DMSO; 10 мл). Смесь помещали в пределах 0,6-1 метра (м) группы из восьми люминесцентных ламп инфракрасного излучения 115 Вт Sylvania FR48T12/350BL/VHO/180 и четырех прямых люминесцентных ламп Т12 115 Вт Sylvania (дневной свет) F48T12/D/VHO на 72 ч. Смесь концентрировали in vacuo и очищали хроматографией с обращенной фазой с получением названного соединения в виде бесцветного масла (11 мг, 8%): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.28 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.89 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Гц, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.12 (q, J=7.5 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162.44, 137.20, 135.38, 135.23, 134.82, 134.68, 131.71, 129.00, 128.80, 128.69, 128.10, 127.96, 122.63, 76.70, 47.33 (q, J=28 Гц), 43.59, 42.12 (q, J=30 Гц); ESIMS m/z 504 ([M+H]+).
Соединения DC46, AC93. AC94 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 88.
Пример 89: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлорбензола (DI2)
Figure 00000229
Названное соединение синтезировали в два этапа при помощи 1-(3-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (DI1, полученного на стадии 1, способ B примера 1); выделенного в виде бесцветного вязкого масла (1,5 г, 75%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H)) и стадией 2 примера 1, и выделенного (0,14 г, 22%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50 (br s, 1H), 7,42-7.35 (m, 3H), 5.07 (m, 1H).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 89.
(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)бензол (DI4)
Figure 00000230
Выделяли 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол (DI3) (10 г, 80%): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 2.65 (d, J=7.1 Гц, 1H). Названное соединение (DI4) выделяли в виде жидкости (8,0 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 5.00 (q, J=7.5 Гц, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-диметилбензол (DI20)
Figure 00000231
1-(3,5-Диметилфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI19) выделяли в виде грязно-белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.05 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.32 (s, 6H); ESIMS m/z 204 ([M]-). выделяли названное соединение (DI20) (3,0 г, 51%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,4-диметилбензол (DI22)
Figure 00000232
1-(2,4-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI21) выделяли в виде грязно-белого порошка (5,3 г, 61%): т.пл. 49-51°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.66 (d, 1H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.32-7.36 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 2.7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+). выделяли названное соединение (DI22) (3,2 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.72 (m, 1H), 7.4-7.42 (m, 1H), 7.3-7.38 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3-Дихлорбензол (DI24)
Figure 00000233
1-(2,3-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI23) выделяли в виде бледно-желтого масла (5,2 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.64 (d, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.29-7.33 (t, 1H), 5.6-5.76 (m, 1H), 2.7 (s, 1H); ESIMS m/z 243.9 ([M]+). Названное соединение (DI24) выделяли в виде масла (8,7 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.71 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.27-7.3 (s, 1H), 5.81-5.91 (m, 1H).
2-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,4-дихлорбензол (DI26)
Figure 00000234
1-(2,5-Дихлорофенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI25) выделяли в виде желтого масла (4,1 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.68-7.7 (s, 1H), 7.3-7.37 (m, 2H), 5.51-5.6 (m, 1H), 2.7 (s, 1H); ESIMS m/z 244 ([M]+)). Выделяли названное соединение (DI26) (3,0 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.7-7.78 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 5.7-5.8 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-бис(трифторметил)бензол (DI28)
Figure 00000235
Выделяли 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI27) (3,8 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 3.2 (br, 1H); ESIMS m/z 312.2 ([M]+). Получали названное соединение (DI28) и использовали неочищенным.
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3,5-трихлорбензол (DI30)
Figure 00000236
2,2,2-Трифтор-1-(2,3,5-трихлорфенил)этанол (DI29) выделяли в виде белого твердого вещества (4,0 г, 60%): т.пл. 113-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 2.75 (s, 1H); ESIMS m/z 278.0 ([M+]). Выделяли названное соединение (DI30) (2,9 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.72-5.82 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензол (DI32)
Figure 00000237
1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI31) выделяли в виде бледно-желтого масла (2,0 г, 50%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.51 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 2.81 (s, 1H); ESIMS m/z 278.1 ([M]+). Названное соединение (DI32) выделяли в виде масла (2,0 г, 40%): ESIMS m/z 342 ([М]+).
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-метоксибензол (DI34)
Figure 00000238
1-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI33) выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,8 г, 60%); т.пл. 92-95°C: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (m, 1H); ESIMS m/z 274 ([M]+). Названное соединение (DI34) выделяли в виде бесцветной жидкости (0,6 г, 57%).
Пример 90: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дифторбензола (DI36)
Figure 00000239
Названное соединение синтезировали в два этапа при помощи 1-(3,5-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанола (DI35, полученного на стадии 1, способа A примера 1; выделенного в виде бесцветного масла (0,2 г, 75%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 2.66 (s, 1H); ESIMS m/z 212 ([M]+) и на стадии 2 примера 1 и выделенного (3,2 г, 50%); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.03 (q, J=7.4 Гц, 1H).
Следующие соединения получали согласно процедурам, раскрытым в примере 90.
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-хлорбензол (DI38)
Figure 00000240
1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI37) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.44-7.38 (m, 4Н), 5.05 (m, 1H), 2.55 (s, 1H); ESIMS m/z 210 ([M]+). Выделяли названное соединение (DI38) (3,0 г, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Гц, 2H), 5.10 (q, J=7.2 Гц, 1H).
Figure 00000241
2,2,2-Трифтор-1-(4-метоксифенил)этанол (DI39) выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.95 (m, J=8.8 Гц, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.44 (s, 1H); ESIMS m/z 206.1 ([М]+). Выделяли названное соединение (DI40) (3,8 г, 62%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-фторбензол (DI42)
Figure 00000242
2,2,2-Трифтор-1-(4-фторфенил)этанол (DI41) выделяли в виде бесцветного масла (5 г, 99%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 2.53 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([М]+). Названное соединение (DI42) получали и использовали в виде неочищенного промежуточного соединения.
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-метилбензол (DI44)
Figure 00000243
2,2,2-Трифтор-1-(пара-толил)этанол (DI43) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.37 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Гц, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); ESIMS m/z 190 ([М]+). Выделяли названное соединение (DI44) (3,0 г, 45%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-фторбензол (DI46)
Figure 00000244
2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этанол (DI45) выделяли в виде бесцветного вязкого масла (2,8 г, 93%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 2.60 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Выделяли названное соединение (DI46) (2,0 г, 61%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фторбензол (DI48)
Figure 00000245
2,2,2-Трифтор-1-(2-фторфенил)этанол (DI47) выделяли в виде бесцветного масла (2,5 г, 99%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 2.65 (s, 1H); ESIMS m/z 194 ([M]+). Выделяли названное соединение (DI48) (2,0 г, 61%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.61 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.40 (m, 1H); GCMS m/z 255 ([M-H]-).
Пример 91: Получение 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI5)
Figure 00000246
В перемешиваемый раствор 4-фторбензальдегида (10,0 г, 80,6 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли K2CO3 (13,3 г, 96,7 ммоль) и 1,2,4-триазол (6,67 г, 96,7 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 6 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали H2O и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (9,0 г, 65%): т.пл. 145-149°C: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Гц, 2H); ESIMS m/z 173.9 ([M+H]+).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 91.
5-Формил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI49)
Figure 00000247
Выделяли названное соединение (2,8 г, 60%); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, 1H); IR (тонкая пленка) 3433, 3120, 1702, 1599, 1510 см-1.
2-Хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI50)
Figure 00000248
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (3,0 г, 40%): т.пл. 149-151°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 2H); ESIMS m/z 208.10 ([M+H]+).
5-Метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI51)
Figure 00000249
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 74%): т.пл. 109-11 ГС; 1Н ЯМР (400 МГц, D6-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Гц, 1H), 2.30 (s, 3H); ESIMS m/z 188.13 ([M+H]+).
Пример 92: Получение 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (DI52)
Figure 00000250
В перемешиваемый раствор 2-фтор-5-формилбензонитрила (0,5 г, 3,3 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли K2CO3 (0,68 г, 4,95 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (0,45 г, 4,2 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,36 г, 45%): т.пл. 170-172°C; 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J=9.3 Гц, 1H), 8.23 (d, J=9.3 Гц, 1H); ESIMS m/z 242.3 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 2238, 1705, 1551, 1314 см-1.
Пример 93: Получение 4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI53)
Figure 00000251
В перемешиваемый раствор 4-фторбензальдегида (5,0 г, 40,32 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (3,34 г, 40,32 ммоль) и 3-метил-1,2,4-триазол (3,34 г, 40,32 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (4,1 г, 60%): т.пл. 125-128°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 2.50 (s, 3H); ESIMS m/z 188.04 ([M+H]+).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 93.
4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (DI54)
Figure 00000252
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,05 г, 60%): т.пл. 81-83°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.2 Гц, 1H); ESIMS m/z 241.0 ([М]+).
4-(3-Нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI55)
Figure 00000253
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,10 г, 23%): т.пл. 159-161°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (m, 2H); ESIMS m/z 217.11 ([M-H]-).
3-Бром-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI56)
Figure 00000254
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (3,2 г, 51%): т.пл. 126-128°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (M, 1H, 8.18 (s, 1H) 7.99 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H); ESIMS m/z 250.9 ([M]+).
5-Формил-2-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI57)
Figure 00000255
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,13 г, 30%): т.пл. 147-149°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=8.6, 1.3 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H); ESIMS m/z 213.09 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2239, 1697 см-1.
3-Нитро-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI58)
Figure 00000256
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (3,0 г, 60%): т.пл. 116-118°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.9 Гц, 1H); ESIMS m/z 219.00 ([M+H]+).
Пример 94: Получение 1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI59)
Figure 00000257
В перемешиваемый раствор 4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензальдегида (9,0 г, 52 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (10,76 г, 78 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (22,2 г, 62,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (5,6 г, 63%): ESIMS m/z 172.09 ([M+H]+).
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 94.
1-(2-Метил-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI60)
Figure 00000258
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 76%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.82 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.36 (d, J=10.0 Гц, 1H), 2.25 (s, 3H); ESIMS m/z 186.14 ([M+H]+).
2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI61)
Figure 00000259
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,40 г, 71%): т.пл. 126-129°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 6.70-6.80 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.90-5.95 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.50-5.70 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 197.03 ([M+H]+).
Пример 95: Получение 2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (DI62)
Figure 00000260
В перемешиваемый раствор 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,36 г, 1,49 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли K2CO3 (0,3 г, 2,2 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (0,63 г, 1,79 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,25 г, 70%): т.пл. 103-105°C; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.68 (d,J=7.8 Гц, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.20 (d, J=15.7 Гц, 1H), 5.56 (d, J=11.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 240.27 ([M-H]-); IR (тонкая пленка) 2240, 1514, 1312 см-1.
Следующее соединение получали согласно процедурам, раскрытым в примере 95.
1-(3-Хлор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI63)
Figure 00000261
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,3 г, 80%): т.пл. 134-137°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.80 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.47 (d, J=12.4 Гц, 1H); ESIMS m/z 206.04 ([M+H]+.
3-Метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI64)
Figure 00000262
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,6 г, 60%): т.пл. 109-11 ГС; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 4Н), 6.70-7.00 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.80 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.30 (d, J=17.6 Гц, 1H), 2.50 (s, 3H); ESIMS m/z 186.20 ([M+H]+).
1-(2-(Трифторметил)-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI65)
Figure 00000263
Названное соединение выделяли в виде бесцветного масла (0,6 г, 60%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.70-6.90 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.90-6.00 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.50-5.80 (d, J=10.8 Гц 1H); ESIMS m/z 240.16 ([M+H]+).
3-Нитро-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI66)
Figure 00000264
Названное соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (61 мг, 20%): т.пл. 137-139°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.1 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.77 (dd, J=17.7, 10.8, 1H), 5.87 (d, J=17.7 Гц, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 217.28 ([M+H]+).
1-(2-Бром-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI67)
Figure 00000265
Названное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,2 г, 40%): т.пл. 75-77°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) 7.42 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 5.83 (d, J=18 Гц, 1H), 5.42 (d, J=12 Гц, 1H); ESIMS m/z 249.1 ([M]+).
2-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI68)
Figure 00000266
Названное соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 60%): т.пл. 96-97°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.73 (dd, J=17.6 Гц, 10.8 Гц, 1H), 5.88 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.49 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.52 (s, 3H); ESIMS m/z 211.10 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2229 см-1.
1-(2-Нитро-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI69)
Figure 00000267
Названное соединение выделяли в виде желтого твердого вещества (1,78 г, 60%): т.пл. 102-104°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72-7.76 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.52-7.56 (d, J=17.6 Гц, 1H), 6.70-6.82 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.85-6.00 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.50-5.60 (d, J=10.8, Гц 1H); ESIMS m/z 217.0 ([M+H]+).
Пример 96: Получение 3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (DI70)
Figure 00000268
Стадия 1. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензальдегид: В перемешиваемый раствор диизопропиламина (4,01 г, 39,88 ммоль) в THF (20 мл) медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (19,9 мл, 31,91 ммоль) при -78°C в течение 10 мин, реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Раствор 4-бром-1-фтор-2-метилбензола (5,0 г, 26,6 ммоль) в THF (30,0 мл) добавляли при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Добавляли DMF (5,0 мл) и перемешивали при -78°C дополнительно 30 мин. Реакцию наблюдали при помощи ТСХ; затем реакционную смесь гасили 1 н раствором HCl (вод.) при 0°C. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 5% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (3,6 г, 64%); т.пл. 48-50°C: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.92 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.52 (d, J=17.6 Гц, 1H), 2.21 (s, 3H); ESIMS m/z 211.35 ([M-H]-).
Стадия 2. ((E)-5-Бром-2-фтор-3-метилбензальдегидоксим: В перемешиваемый раствор 5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида (3,5 г, 16,2 ммоль) в этаноле (50,0 мл) добавляли ацетат натрия (2,0 г, 24,3 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (1,69 г, 24,3 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе с получением неочищенного соединения, которое промывали водой, фильтровали и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества: т.пл. 126-127°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Гц, 1H), 2.25 (s, 3H); ESIMS m/z 232.10 ([M+H]+).
Стадия 3. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензонитрил: Перемешиваемый раствор (E)-5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегидоксима (0,5 г, 2,2 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (5,0 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения в виде светло-коричневого камедеобразного вещества (0,4 г, неочищенный): ESIMS m/z 213,82 ([M+H]+).
Стадия 4. 5-Бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI71): В перемешиваемый раствор 5-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (1,0 г, 47,716 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли карбонат калия (1,95 г, 14,14 ммоль), а затем 1H-1,2,4-триазол (0,811 г, 9,433 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали др 140°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 30% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде розового твердого вещества (0,6 г, 49%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Гц, 2H), 2.21 (s, 3H), ESIMS m/z 262.57 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2231, 554 см-1.
Стадия 5. 3-Метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI70): Смесь 5-бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,6 г, 2,3 ммоль), карбоната калия (0,95 г, 6,87 ммоль), ангидрида винилбороновой кислоты (0,82 г, 3,43 ммоль) и трифенилфосфина (0,13 г, 0,114 ммоль) в толуоле (20,0 мл) перемешивали и дегазировали аргоном в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; элюирование при помощи 30% этилацетата/петролейного эфира) с получением названного соединения в виде розового твердого вещества (0,25 г, 52%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.75 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.92 (d, J=17.6, 1H), 5.52 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.21 (s, 3H), ESIMS m/z 211.35 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2236, 1511 см-1.
Следующее соединение получали согласно методикам, раскрытым на стадиях 4 и 5 примера 96.
1-(2-фтор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI72)
Figure 00000269
1-(4-Бром-2-фторфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI73) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (3,0 г, 75%): т.пл. 113-116°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (т, 1H); ESIMS m/z 241.93 ([М]+). Названное соединение (DI72) выделяли в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 71%): т.пл. 67-70°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 (dd, J=17.6, 10.8 Гц, 1H), 5.81 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.37 (d, J=10.8 Гц, 1H); ESIMS m/z 190.00 ([M+H]+).
Пример 119: Получение 1-(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этанона (DI78)
Figure 00000270
В перемешиваемый раствор 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл THF добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли N-метокси-N-метилацетамид в THF (0,66 г, 6,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (280 мг, 23%): т.пл. 97-98°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 2.75 (s, 3H); ESIMS m/z 214.14 ([M+H]+).
Пример 120: Получение циклопропил(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метанона (DI79)
Figure 00000271
В перемешиваемый раствор 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл THF добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли N-метокси-N-метилциклопропоксид в THF (0,82 г, 6,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (420 мг, 30%): т.пл. 90-91°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.38 (d, J=7.8 Гц, 2H), 6.75 (dd, J=16.3, 10.7 Гц, 1H), 5.81 (d, J=16.3 Гц, 1H), 5.35 (d, J=10.7 Гц, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.18 (m, 2H); ESIMS m/z 240.18 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2922, 1630 см-1.
Пример 121: Получение 5-(метилтио)-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI80)
Figure 00000272
В перемешиваемый раствор 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 50 мл THF добавляли н-BuLi (0,41 г, 6,4 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли диметилдисульфид в THF (0,6 г, 6,43 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 48%): т.пл. 68-70°C; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.75 (dd, J=16.4, 10.7 Гц, 1H), 5.81 (d, J=16.4 Гц, 1H), 5.35 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.73 (s, 3H); ESIMS m/z 218.09 ([M+H]+).
Пример 122: Получение 5-метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI81)
Figure 00000273
В перемешиваемый раствор 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (0,5 г, 2,9 ммоль) в 10 мл THF добавляли н-BuLi (0,22 г, 3,5 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 30 мин. К этому добавляли метилйодид в THF (0,50 г, 3,5 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде бледно-коричневой жидкости (250 мг, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, J=9 Гц, 2H), 7.42 (d, J=9 Гц, 2H), 6.76 (dd, J=18, 11 Гц, 1H), 5.83 (d, J=18 Гц, 1H), 5.38 (d, J=11 Гц, 1H), 2.55 (s, 3H); ESIMS m/z 186.13 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 1517, 1386, 1182, 847 см-1.
Пример 97: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC1)
Figure 00000274
В перемешиваемый раствор 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазол (2,22 г, 13,0 ммоль), CuCl (64 мг, 0,65 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,2 г, 1,3 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно белого твердого вещества (0,8 г, 32%): т.пл. 93-97°C; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.38 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.62 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=15.6, 8.2 Гц, 1H), 4.15 (m, 1H); ESIMS m/z 398.05 ([M+H]+).
Соединения DC2-DC37, DC44, DC45, DC47-49, DC50, DC51, DC54, DC58, DC60, DC62 и DC63-DC67 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 97.
Пример 98: Получение (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC40)
Figure 00000275
В перемешиваемый раствор 2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (0,9 г, 3,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (2,5 г, 7,5 ммоль), CuCl (73 мг, 0,74 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,23 г, 1,49 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищали флеш-хроматографией (SiO2, 100-200 меш, 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,9 г, 50%): т.пл. 70-73°C; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 6.67 (d, J=16.0 Гц, 1H), 6.56 (dd, J=16.0, 7.6 Гц, 1H), 4.19 (m, 1H); ESIMS m/z 436.11 ([M-2H]-).
Пример 99: Получение (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC41)
Figure 00000276
В перемешиваемый раствор (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,6 г, 1,2 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли пыль Zn (0,39 г, 5,98 ммоль) и нас. вод. раствор NH4Cl (5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали при пониженном давлении. Реакционную массу разбавляли DCM, отфильтровывали через целитный слой и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (0,5 г, 89%): т.пл. 72-75°C; 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.42 (dd, J=15.6, 9.2 Гц, 1H), 6.83 (d, J=15.6 Гц, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.89 (m, 1H); ESIMS m/z 469.95 ([М-Н]-).
Соединение DC38 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 99. Также, соединение DC55 таблицы 1 получали из соединения DC54 согласно процедурам, раскрытым в примере 99, за исключением применения формиата аммония вместо хлорида аммония.
Пример 100: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1H-(циклопропанкарбонил)циклопропанкарбоксамида (DC42)
Figure 00000277
В перемешиваемый раствор (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,1 г, 0,21 ммоль) в DCM при к.т. добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,045 г, 0,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к. т. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и солевым раствором, и сушили над Na2SO4. Концентрированием при пониженном давлении и очисткой препаративной ВЭЖХ получали названное соединение в виде твердого вещества (0,09 г, 79%): т.пл. 104-107°C; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 6.65 (d, J=16.4 Гц, 1H), 6.51 (dd, J=7.6, 8.0 Гц, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.00 (m, 4H); ESIMS m/z 609.98 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 2234, 1714, 1114, 807 см-1.
Пример 101: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида (DC43)
Figure 00000278
В перемешиваемый раствор (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,15 г,0,31 ммоль) в DCM при 0°C добавляли триэтиламин (0,1 г, 1 ммоль) и циклопропилкарбонилхлорид (0,04 г, 0,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и солевым раствором, и сушили над Na2SO4. Концентрированием при пониженном давлении и очисткой колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш) получали названное соединение в виде твердого вещества (66 мг, 34%): т.пл. 109-112°C; 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (m, J=8.4 Гц, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=15.6, 9.2 Гц, 1H), 6.87 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.92 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 0.82 (s, 4H); ESIMS m/z 540.04 ([M+H]+); IR (тонкая пленка) 3233, 2233, 1699, 1114, 807 см-1.
Соединение DC39 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 101.
Пример 102: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (DI74)
Figure 00000279
В перемешиваемый раствор 4-бромацетофенона (10 г, 50 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли 1,2,4-триазол (5 г, 75 ммоль), Cs2CO3 (32,6 г, 100,5 ммоль) и CuI (1,4 г, 10,1 ммоль), и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Очищали путем промывания диэтиловым эфиром с получением названного соединения в виде твердого вещества (5 г, 96%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.16, (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.83 (d, J=8.6 Гц, 2H), 2.66 (s, 3H); ESIMS m/z 186.02 ([M-H]-).
Пример 103: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (DI75):
Figure 00000280
Стадия 1. 1-(4-(1-(триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DI76) В перемешиваемый раствор 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (4,5 г, 24,0 ммоль) в DCM при 0°C добавляли TEA (3,7 г, 36,1 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (8 г, 36 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили смесью нас. вод. раствора бикарбоната натрия и эфира. Эфирный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (5,5 г), который переносили непосредственно на следующую стадию.
Стадия 2. 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбутан-1-он (DI75): Перемешиваемый раствор 1-(4-(1-(триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (6 г, 23 ммоль) и 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (7,1 г, 34,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (30 мл) дегазировали аргоном. К этой указанной выше реакционной смеси добавляли CuCl (0,23 г, 2,31 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,73 г, 4,63 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали до 180°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь поглощали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (SiO2; 10% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (3 г, 31%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.82 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); ESIMS m/z 412. 14 ([M-H]-).
Пример 104: Получение 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорофенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (DI77)
Figure 00000281
В раствор 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (300 мг, 0,726 ммоль) в THF, охлажденный до 0°C, по каплям добавляли метилмагния бромид (450 мг, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C, затем реакционную смесь гасили нас. вод. раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный слой EtOAc промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20%-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (100 мг, 32%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ двух диастереоизомеров 8.58 (s, 1H, второстепенный), 8.48 (s, 1H, основной), 8.13 (s, 1H, второстепенный), 8.09 (s, 1H, основной), 7.70 (d, J=9.0 Гц, 2H, второстепенный), 7.53 (d, J=9.0 Гц, 2H, второстепенный), 7.40 (d, J=9.0 Гц, 2H, основной), 7.31 (m, 1H, второстепенный), 7.27 (d, J=9.0 Гц, 2H, основной), 7.20 (m, 2H, второстепенный), 7.01 (m, 1H, основной), 6.75 (m, 2H, основной), 350 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.56 (s, 3H, основной), 1.54 (s, 3H, второстепенный); ESIMS m/z 430.05 ([M+H]+).
Пример 105: Получение (E)-1-(4-(4-(3,5-дихлорофенил)-5,5,5-трифторпент-2-ен-2-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC68)
Figure 00000282
В раствор 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорофенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (100 мг, 0,233 ммоль) в толуоле добавляли каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты (PTSA), и воду удаляли азеотропным дистиллированием в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в этилацетате. Раствор промывали нас. вод. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией (SiO2, 100-200 меш; 20%-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением названного соединения в виде твердого вещества (30 мг, 31%).
Пример 123: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DC52)
Figure 00000283
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1,0 М раствор в толуоле; 0,85 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1 н раствора HCl, затем водный слой экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтого масла.
Соединение DC53 таблицы 1 получали согласно процедурам, раскрытым в примере 123.
Пример 124: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (DC57)
Figure 00000284
В перемешиваемый раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (0,3 г, 0,7 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (0,155 мл, 1,09 ммоль) и метилйодид (0,124 г, 0,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Слой DCM промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтого полутвердого вещества (0,07 г, 70%).
Пример 125: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты (DC61)
Figure 00000285
Раствор (E)-этил-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензоата (0,2 г, 0,4 ммоль) в 6 н HCl (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. с получением белого твердого осадка. Осадок отфильтровывали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г, 60%).
Пример 126: Получение (Z)-5-((E)-3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N'-гидрокси-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензимидамида (DC59)
Figure 00000286
Раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль), ацетата натрия (0,087 г, 1,065 ммоль) и гидроксиламмонийхлорида (0,072 г, 1,065 ммоль) в смеси 9:1 этанол/вода (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., и этанол выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 127: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC70)
Figure 00000287
Стадия 1. (E)-3-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорофенил)проп-2-ен-1-он: В раствор 1-(3,5-дихлорофенил)этанона (0,5 г, 2,6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (0,46 г, 2,65 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°C.Затем добавляли гидроксид натрия (0,22 г, 5,29 ммоль) в воде (10 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,149 г, 17%):); ESIMS m/z 430.05 ([M+H]+) 344.08
Стадия 2. (E)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорофенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ол (DC69): В раствор (E)-3-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорофенил)проп-2-ен-1-она (1 г, 3 ммоль) в THF (150 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (0,517 г, 3,644 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийфторид (TBAF) (1,0 M, 1 мл) при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 5 М раствор HCl, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали DCM, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флеш-колоночной хроматографией (SiO2; 25% EtOAc/гексаны) с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 25%).
Стадия 3. (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорофенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DC70): В раствор (E)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорофенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ола (0,15 г, 0,36 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (60%, 10 мг, 0,44 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 30 мин, затем медленно добавляли метилйодид (61 мг, 0,44 ммоль) и реакционную смесь нагревали до к.т. и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакцию гасили вод. раствором NH4Cl и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (55 мг, 35%).
Пример A: Биологические анализы на совке малой ("BAW") и совке хлопковой ("CEW")
BAW включает в себя несколько эффективных паразитов, заболеваний или хищников для снижения своей популяции. BAW заражает много сорняков, деревьев, травы, бобовые растения и полевые культуры. В различных местах это представляет собой экономический интерес относительно спаржи, хлопка, кукурузы, соевых бобов, табака, люцерны, сахарной свеклы, перцев, помидор, картофеля, лука, гороха, подсолнухов и цитрусовых, наряду с другими растениями. CEW, как известно, поражает кукурузу и помидоры, а также поражает артишок, спаржу, капусту, канталупу, браунколь, вигну китайскую, огурцы, баклажан, латук, лимскую фасоль, дыню, окру, горох, перцы, картофель, тыкву, фасоль обыкновенную, шпинат, патиссон, батат и арбуз, наряду с другими растениями. CEW, как также известно, является стойкой к определенным инсектицидам. В результате, из-за вышеописанных факторов борьба с этими вредителями является важной. Более того, молекулы для борьбы с этими вредителями применимы при борьбе с другими вредителями.
Раскрытые в настоящем документе определенные молекулы испытывали против BAW и CEW с применением процедур, описанных в следующих примерах. При сообщении результатов использовали "Таблицу оценивания BAW и CEW" (см. раздел таблиц).
Биологические анализы BAW (Spodoptera exigua)
Биологические анализы BAW проводили путем кормления в 128-луночном планшете. От одной до пяти личинок BAW второй стадии помещали в каждую лунку (3 мл) планшета для кормления, которая заранее была заполнена 1 мл искусственной питательной средой, в которую вносили 50 мкг/см2 исследуемого соединения (растворенного в 50 мкл смеси 90:10 ацетон-вода) (в каждую из восьми лунок), и затем оставляли сушиться. Планшеты покрывали прозрачным самоклеящимся покрытием и удерживали при 25°C, 14:10 свет-темнота от пяти до семи дней. Процент смертности записывали для личинок в каждой лунке; затем активность в восьми лунках усредняли. Результаты представлены в таблице, названной "Таблица 3: Результаты анализа" (см. раздел таблиц).
Биологические анализы CEW (Helicoverpa zea)
Биологические анализы CEW проводили путем кормления в 128-луночном планшете. От одной до пяти личинок CEW второй стадии помещали в каждую лунку (3 мл) планшета для кормления, которая заранее была заполнена 1 мл искусственной питательной средой, в которую вносили 50 мкг/см2 исследуемого соединения (растворенного в 50 мкл смеси 90:10 ацетон-вода) (в каждую из восьми лунок), и затем оставляли сушиться. Планшеты покрывали прозрачным самоклеящимся покрытием и удерживали при 25°C, 14:10 свет-темнота от пяти до семи дней. Процент смертности записывали для личинок в каждой лунке; затем активность в восьми лунках усредняли. Результаты представлены в таблице, названной "Таблица 3: Результаты анализа" (см. раздел таблиц).
Пример B: Биологические анализы тли персиковой зеленой ("GPA") (Myzus persicae).
GPA является наиболее серьезным вредителем рода тли для персиковых деревьев, вызывает уменьшение роста, увядание листьев и гибель различных тканей. Она также является опасной, поскольку она действует как переносчик вирусов растений, таких как Y-вирус картофеля и вирус скручивания листьев картофеля, членам семейства пасленов/картофеля Solanaceae, и различных вирусов мозаики многим другим продовольственным культурам. GPA поражает такие растения, как брокколи, лопух, капуста, морковь, цветная капуста, дайкон, баклажан, зеленая фасоль, латук, макадамия, папайя, перцы, батат, помидоры, жеруха и цукини, наряду с другими растениями. GPA также поражает много декоративных культур, таких как гвоздика, хризантема, цветущая белокочанная капуста, пуансеттия и розы. GPA выработала стойкость ко многим пестицидам.
Раскрытые в настоящем документе определенные молекулы испытывали против GPA с применением процедур, описанных в следующих примерах. При сообщении результатов использовали "Таблицу оценивания GPA" (см. раздел таблиц).
Саженцы капусты, растущие в 3-дюймовых горшках, с 2-3 небольшими (3-5 см) настоящими листьями использовали в качестве тестовых субстратов. Саженцы заражали 20-50 GPA (стадии бескрылые имаго и нимфа) за один день перед химическим использованием. В каждой обработке использовали четыре горшка с отдельными саженцами. Тестовые соединения (2 мг) растворяли в 2 мл растворителя ацетон/метанол (1:1) с образованием маточных растворов 1000 ppm тестового соединения. Маточные растворы разбавляли 5X 0,025% Tween 20 в H2O с получением раствора при 200 ppm тестового соединения. Для распыление раствора на обе стороны капустных листьев до стекания использовали ручной распылитель аспираторного типа. Эталонные растения (проверка растворителя) обрызгивали разбавителем, содержащим только 20% по объему растворителя ацетона/метанола (1:1). Обработанные растения держали в камере хранения в течение трех дней приблизительно при 25°C и окружающей относительной влажности (RH) перед сортировкой. Оценивание проводили путем подсчета числа живой тли на растении под микроскопом. Контрольный процент определяли с использованием следующей поправочной формулы Аббота (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267).
Исправленный контрольный % = 100*(X-Y)/X
где
X = число живой тли на отмеченных растворителем растениях и
Y = число живой тли на обработанных растениях
Результаты представлены в таблице, названной "Таблица 3: Результаты анализа" (см. раздел таблиц).
Пестицидно-приемлемые кислотно-аддитивные соли, производные соли, сольваты, сложноэфирные производные, полиморфы, изотопы и радионуклиды Молекулы формулы один могут быть составлены в пестицидно-приемлемые кислотно-аддитивные соли. В качестве неограничивающего примера аминовая функциональная группа может образовывать соли с хлорводородной, бромводородной, серной, фосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, щавелевой, янтарной, виннокаменной, молочной, глюконовой, аскорбиновой, малеиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиметансульфоновой и гидроксиэтансульфоновой кислотами. Кроме того, в качестве неограничивающего примера кислотная функциональная группа может образовывать соли, включая в себя те соли, которые получены из щелочных или щелочноземельных металлов и которые получены из аммиака и аминов. Примеры предпочтительных катионов включают в себя натрий, калий и магний.
Молекулы формулы один могут быть составлены в производные солей. В качестве неограничивающего примера производное соли может быть получено путем осуществления контакта свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты с получением соли. Свободное основание может быть восстановлено обработкой соли подходяще разбавленным водным основным раствором, таким как разбавленный водный гидроксид натрия (NaOH), карбонат калия, аммиак и бикарбонат натрия. В качестве примера, во многих случаях, пестицид, такой как 2,4-D, получали более растворимым в воде путем превращения в его диметиламиновую соль.
Молекулы формулы один могут быть составлены в стабильные комплексы с растворителем таким образом, что комплекс остается нетронутым после удаления не связанного растворителя. Эти комплексы часто называют "сольватами". Тем не менее, особенно желательно образовать стабильные гидраты с водой в качестве растворителя.
Молекулы формулы один могут быть превращены в сложноэфирные производные. Затем эти сложноэфирные производные могут быть использованы таким же образом, как и применено раскрытое в настоящем документе изобретение.
Молекулы формулы один могут быть превращены в различные кристаллические полиморфы. Полиморфизм является важным при развитии агрохимикатов, поскольку различные кристаллические полиморфы или структуры той же молекулы могут характеризоваться крайне разными физическими свойствами и биологическими характеристиками.
Молекулы формулы один могут быть превращены в различные изотопы. Особенно важными являются молекулы, содержащие 2H (также известный как дейтерий) вместо 1H.
Молекулы формулы один могут быть превращены в различные радионуклиды. Особенно важными являются молекулы, содержащие 14C.
Стереоизомеры
Молекулы формулы один могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Таким образом, определенные молекулы могут быть получены в виде рацемических смесей. Специалисты настоящей области техники будут учитывать, что один стереоизомер может быть более активным, чем другие стереоизомеры. Отдельные стереоизомеры могут быть получены известными селективными способами синтеза, традиционными способами синтеза с применением выделенных исходных веществ или традиционными способами выделения. Раскрытые в настоящем документе определенные молекулы могут существовать в виде двух или нескольких изомеров. Различные изомеры включают в себя геометрические изомеры, диастереомеры и энантиомеры. Таким образом, раскрытые в настоящем документе молекулы включают в себя геометрические изомеры, рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и оптически активные смеси. Специалисты настоящей области техники будут учитывать, что один изомер может быть более активным, чем другие. Раскрытые в настоящем описании структуры для ясности представлены только в одной геометрической форме, но предназначены представлять все геометрические формы молекулы.
Комбинации
Молекулы формулы один также могут использоваться в комбинации (например, в композиционной смеси, или при одновременном или последовательном нанесении) с одним или несколькими соединениями, обладающими акарицидными, альгицидными, авицидными, бактерицидными, фунгицидными, гербицидными, инсектицидными, моллюскоцидными, нематоцидными, родентицидными или вироцидными свойствами. Кроме того, молекулы формулы один также могут использоваться в комбинации (например, в композиционной смеси, или при одновременном или последовательном нанесении) с соединениями, которые представляют собой антифиданты, средства для отпугивания птиц, хемостерилизаторы, антидоты, приманки для насекомых, средства для отпугивания насекомых, средства для отпугивания млекопитающих, средства дезориентации самцов, активаторы растений, регуляторы роста растений или синергисты. Примеры таких соединений в вышеуказанных группах, которые могут быть использованы с молекулами формулы один, представляют собой бромид (3-этоксипропил)ртути, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлорпропен, 1-метилциклопропен, 1-нафтол, 2-(октилтио)этанол, 2,3,5-три-йодбензойную кислоту, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-диметиламмоний, 2,3,6-TBA-литий, 2,3,6-TBA-калий, 2,3,6-TBA-натрий, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-бутоксипропил, 2,4,5-T-2-этилгексил, 2,4,5-T-3-бутоксипропил, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-бутометил, 2,4,5-T-бутотил, 2,4,5-T-бутил, 2,4,5-T-изобутил, 2,4,5-T-изооктил, 2,4,5-T-изопропил, 2,4,5-T-метил, 2,4,5-T-пентил, 2,4,5-T-натрий, 2,4,5-T-триэтиламмоний, 2,4,5-T-троламин, 2,4-D, 2,4-D-2-бутоксипропил, 2,4-B-2-этилгексил, 2,4-D-3-бутоксипропил, 2,4-D-аммоний, 2,4-DB, 2,4-DB-бутил, 2,4-DB-диметиламмоний, 2,4-DB-изооктил, 2,4-DB-калий, 2,4-DB-натрий, 2,4-D-бутотил, 2,4-B-бутил, 2,4-D-диэтиламмоний, 2,4-B-диметиламмоний, 2,4-D-диоламин, 2,4-D-додециламмоний, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-этил, 2,4-D-гептиламмоний, 2,4-D-изобутил, 2,4-B-изооктил, 2,4-D-изопропил, 2,4-D-изопропиламмоний, 2,4-D-литий, 2,4-D-мептил, 2,4-D-метил, 2,4-D-октил, 2,4-D-пентил, 2,4-D-калий, 2,4-D-пропил, 2,4-D-натрий, 2,4-D-тефурил, 2,4-D-тетрадециламмоний, 2,4-D-триэтиламмоний, 2,4-D-трис(2-гидроксипропил)аммоний, 2,4-D-троламин, 2iP, хлорид 2-метоксиэтилртути, 2-фенилфенол, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-аминопиридин, 4-CPA, 4-CPA-калий, 4-CPA-натрий, 4-CPB, 4-CPP, 4-гидроксифенэтиловый спирт, 8-гидроксихинолинсульфат, 8-фенилмеркуриоксихинолин, абамектин, абсцизиновую кислоту, АСС, ацефат, ацехиноцил, ацетамиприд, ацетион, ацетохлор, ацетофос, ацетопрол, ацибензолар, ацибензолар-S-метил, ацифлуорфен, ацифлуорфен-метил, ацифлуорфен-натрий, аклонифен, акреп, акринатрин, акролеин, акрилонитрил, аципетакс, аципетакс-медь, аципетакс-цинк, алахлор, аланикарб, альбендазол, альдикарб, альдиморф, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллицин, аллидохлор, аллосамидин, аллоксидим, аллоксидим-натрий, аллиловый спирт, алликсикарб, алорак, альфа-циперметрин, альфа-эндосульфан, аметокрадин, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амикартиазол, амидитион, амидофлумет, амидосульфурон, аминокарб, аминоциклопирахлор, аминоциклопирахлор-метил, аминоциклопирахлор-калий, аминопиралид, аминопиралид-калий, аминопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, амипрофос-метил, амипрофос, амисульбром, амитон, оксалат амитона, амитраз, амитрол, сульфат аммония, аммоний α-нафталинацетат, амобам, ампропилфос, анабазин, анцимидол, анилазин, анилофос, анизурон, антрахинон, анту, афолат, арамит, оксид мышьяка, азомат, аспирин, азулам, азулам-калий, азулам-натрий, атидатион, атратон, атразин, ауреофунгин, авиглицин, авиглицин гидрохлорид, азаконазол, азадирахтин, азафенидин, азаметифос, азимсульфурон, азинфос-этил, азинфос-метил, азипротрин, азитирам, азобензол, азоциклотан, азотоат, азоксистробин, бахмедеш, барбан, гексафторсиликат бария, полисульфид бария, бартрин, BCPC, бефлубутамид, беналаксил, беналаксил-M, беназолин, беназолин-диметиламмоний, беназолин-этил, беназолин-калий, бенкарбазон, бенклотиаз, бендиокарб, бенфлуралин, бенфуракарб, бенфурезат, беноданил, беномил, беноксакор, беноксафос, бенхинокс, бенсульфурон, бенсульфурон-метил, бенсулид, бенсультап, бентуларон, бентазон, бентазон-натрий, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, бентиазол, бентранил, бензадокс, бензадокс-аммоний, бензалконий хлорид, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензогидроксамовую кислоту, бензоксимат, бензоилпроп, бензоилпроп-этил, бензтиазурон, бензилбензоат, бензиладенин, берберин, хлорид берберина, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бетоксазин, бициклопирон, бифеназат, бифенокс, бифентрин, бифуцзюньчжи, биланафос, биланафос-натрий, бинапакрил, бинцинсяо, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, биоресметрин, бифенил, бисазир, бисмертиазол, биспирибак, биспирибак-натрий, бистрифлурон, битретанол, битионол, биксафен, бластицидин-S, боракс, бордосскую смесь, борную кислоту, боскалид, брассинолид, брассинолид-этил, бревикомин, бродифакоум, брофенвалерат, брофлутринат, бромацил, бромацил-литий, бромацил-натрий, бромадиолон, брометалин, брометрин, бромфенвинфос, бромацетамид, бромбонил, бромбутид, бромциклен, бром-DDT, бромфеноксим, бромфос, бромфос-этил, бромпропилат, бромталонил, бромксинил, бромксинил бутират, бромксинил гептаноат, бромксинил октаноат, бромксинил-калий, бромпиразон, бромуканозол, бронопол, букарполят, буфенкарб, буминафос, бупиримат, бупрофезин, бургундскую смесь, бусульфан, бутакарб, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутатиофос, бутенахлор, бутетрин, бутидазол, бутиобат, бутиурон, бутокарбоксим, бутонат, бутопироноксил, бутоксикарбоксим, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутиламин, бутилат, какодиловую кислоту, кадусафос, кафенстроль, арсенат кальция, хлорат кальция, цианамид кальция, полисульфид кальция, кальвинфос, камбендихлор, камфехлор, камфор, каптафоль, каптан, карбаморф, карбанолят, карбарил, карбазулам, карбендазим, бензолсульфонат карбендазима, сульфит карбендазима, карбетамид, карбофупан, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, карбоксазол, карбоксид, карбоксин, карфентразон, карфентразон-этил, карпропамид, картап, картап-гидрохлорид, карвакрол, карвон, CDEA, целлоцидин, CEPC, цералюр, смесь Cheshunt, хинометионат, хитозан, клобентиазон, хлометоксифен, хлоразол, хлорамбетин, хлорамбетин-аммоний, хлорамбетин-диоламин, хлорамбетин-метил, хлорамбетин-метиламмоний, хлорамбетин-натрий, фосфорный хлорамин, хлорамфеникол, хлораниформетан, хлоранил, хлоранокрил, хлорантранилипрол, хлоразифоп, хлоразифоп-пропаргил, хлоразин, хлорбензид, хлорбензурон, хлорбициклен, хлорбромурон, хлорбуфам, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, гидрохлорид хлордимеформа, хлоремпентрин, хлорэтоксифос, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенак-аммоний, хлорфенак-натрий, хлорфенапир, хлорфеназол, хлорфенетол, хлорфенпроп, хлорфенсон, хлорфенсульфид, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлорфлуразол, хлорфлурен, хлорфлурен-метил, хлорфлуренол, хлорфлуренол-метил, хлоридазон, хлоримурон, хлоримурон-этил, хлормефос, хлормекван, хлормекван хлорид, хлорнидин, хлорнитрофен, хлорбензилат, хлординитронафталены, хлороформ, хлормебуформ, хлорметиурон, хлорнеб, хлорфацинон, хлорфацинон-натрий, хлорпикрин, хлоропон, хлорпропилят, хлорталонил, хлортолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорфоний, хлорфоний хлорид, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпрокарб, хлорпрофам, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорхинокс, хлорсульфурон, хлорталь, хлорталь-диметил, хлорталь-монометил, хлортиамид, хлортиофос, хлозолинат, хлорид холина, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, циобутид, цисанилид, цисметрин, детодим, климбазол, клиодинат, клодинафоп, клодинафоп-пропаргил, клоэтокарб, клофенцет, клофенцет-калий, клофентезин, клофибриновую кислоту, клофоп, клофоп-изобутил, кломазон, кломепроп, клопроп, клопоксидим, клопиралид, клопиралид-метил, клопиралид-оламин, клопиралид-калий, клопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, клохинтоцет, клохинтоцет-мексил, клорансулам, клорансулам-метил, клозантел, клотианидин, клотримазол, клоксифонак, клоксифонак-натрий, CMA, кодлелур, колофонат, ацетат меди, ацетоарсенит меди, арсенат меди, карбонат меди, основание, гидроксид меди, нафталенат меди, олеат меди, оксихлорид меди, силикат меди, сульфат меди, хромат цинка и меди, кумахлор, кумафурал, кумафос, куматетралил, кумитоат, кумоксистробин, CPMC, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кримидин, кротамин, кротоксифос, круфомат, криолит, цуэ-луре, куфранеб, кумулурон, купробам, меднистый оксид, куркуменол, цианамид, цианатрин, цианазин, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циазофамид, цибутрин, циклафурамид, цикланилид, циклетрин, циклоат, циклогексимид, циклопрат, циклопротрин, циклосульфамурон, циклоксаприд, циклоксидим, циклурон, циенопирафен, цифлуфенамид, цифлуметофен, цифлутрин, цигалофоп, цигалофоп-бутил, цигалотрин, цигексатин, цимиазол, цимиазол гидрохлорид, цимоксанил, циометринил, ципендазол, циперметрин, циперкват, циперкват хлорид, цифенотрин, ципразин, ципразол, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, ципромид, ципросульфамид, циромазин, цитиоат, диамурон, далапон, далапон-кальций, далапон-магний, далапон-натрий, даминозид, даютун, дазомет, дазомет-натрий, DBCP, d-камфор, DCIP, DCPTA, DDT, дебакарб, декафентин, декарбофуран, дегидроуксусную кислоту, делахлор, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-O, деметон-O-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, десмедифам, десметрин, d-фаньшилуцюэбинцзюйчжи, диафентиурон, диалифос, диаллат, диамидафос, диатомитовую землю, диазинон, дибутилфталат, дибутилсукцинат, дикамба, дикамба-дигликольамин, дикамба-диметиламмоний, дикамба-диоламин, дикамба-изопропиламмоний, дикамба-метил, дикамба-оламин, дикамба-калий, дикамба-натрий, дикамба-троламин, дикаптон, дихлобенил, дихлофентион, дихлофлуанид, дихлон, дихлоральмочевину, дихлорбензурон, дихлорфлуренол, дихлорфлуренол-метил, дихлормат, дихлормид, дихлорофен, дихлорпроп, дихлорпроп-2-этилгексил, дихлорпроп-бутотил, дихлорпроп-диметиламмоний, дихлорпроп-этиламмоний, дихлорпроп-изооктил, дихлорпроп-метил, дихлорпроп-P, дихлорпроп-P-2-этилгексил, дихлорпроп-P-диметиламмоний, дихлорпроп-калий, дихлорпроп-натрий, дихлофос, дихлозолин, диклобутразол, диклоцимет, диклофоп, диклофоп-метил, дикломезин, дикломезин-натрий, диклоран, диклосулам, дикофоль, дикумарол, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дициклонон, диэлдрин, диенохлор, диетамкват, диетамкват дихлорид, диэтатил, диэтатил-этил, диетофенкарб, диетолят, диэтилпирокарбонат, диэтилтолуамид, дифенакум, дифеноконазол, дифенопентен, дифенопентен-этил, дифеноксурон, дифензокват, дифензокват метилсульфат, дифетиалон, дифловидазин, дифлубензурон, дифлуфеникан, дифлуфензопир, дифлуфензопир-натрий, дифлуметорим, дикегулак, дикегулак-натрий, дилор, диматиф, димефлутрин, димефокс, димефурон, димепиперат, диметахлон, диметан, диметакарб, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, диметипин, диметиримол, диметоат, диметоморф, диметрин, диметилкарбат, диметилфталат, диметилвинфос, диметилан, димексано, димидазон, димоксистробин, динекс, динекс-диклексин, динцзюньэцзо, диниконазол, диниконазол-M, динитрамин, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динофенат, динопентон, динопроп, динозам, диносеб, диносеб-ацетат, диносеб-аммоний, диносеб-диоламин, диносеб-натрий, диносеб троламин, диносульфон, динотефуран, динотерб, динотерб-ацетат, динотербон, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дифацинон, дифацинон-натрий, дифенамид, дифенилсульфон, дифениламин, дипропалин, дипропетрин, дипиритион, дикват, дикват дибромид, диспарлюр, дисуль, дисульфирам, дисульфотон, дисуль-натрий, диталимфос, дитианон, дитикрофос, дитиоэфир, дитиопир, диурон, d-лимонен, DMPA, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, додеморф, додеморф ацетат, додеморф бензоат, додицин, додицин гидрохлорид, додицин-натрий, додин, дофенапин, доминикалур, дорамектин, дразоксолон, DSMA, дуфулин, EBEP, EBP, экдистерон, эдифенфос, эглиназин, эглиназин-этил, эмамектин, эмамектинбензоат, ЕМРС, эмпентрин, эндосульфан, эндоталь, эндоталь-диаммоний, эндоталь-дикалий, эндоталь-динатрий, эндотион, эндрин, энестробурин, EPN, эпохолион, эпофенонан, эпоксиконазол, эприномектин, эпроназ, ЕРТС, эрбон, эргокальциферол, эрлуцзисяньцаоань, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, эспрокарб, этацелазил, этаконазол, этафос, этем, этабоксам, этахлор, эталфлуралин, этаметсульфурон, этаметсульфурон-метил, этапрохлор, этефон, этидимурон, этиофенкарб, этиолят, этион, этиозин, этипрол, этиримол, этоат-метил, этофумезат, этогексадиол, этопрофос, этоксифен, этоксифен-этил, этоксихин, этоксисульфурон, этиклозат, этилформиат, этил-α-нафталинацетат, этил-DDD, этилен, этилендибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этилицин, этилртути 2,3-дигидроксипропилмеркаптид, ацетат этилртути, бромид этилртути, хлорид этилртути, фосфат этилртути, этинофен, этнипромид, этобензанид, этофенпрокс, этоксазол, этридиазол, этримфос, эвгенол, EXD, фамоксадон, фамфур, фенамидон, фенаминосульф, фенамифос, фенапанил, фенаримол, феназулам, феназафлор, феназаквин, фенбуконазол, фенбутатин оксид, фенхлоразол, фенхлоразол-этил, фенхлорфос, фенклорим, фенетакарб, фенфлутрин, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, фенитротион, фэньцзюньтун, фенобукарб, фенопроп, фенопроп-3-бутоксипропил, фенопроп-бутометил, фенопроп-бутотил, фенопроп-бутил, фенопроп-изооктил, фенопроп-метил, фенопроп-калий, фенотиокарб, феноксакрим, феноксанил, феноксапроп, феноксапроп-этил, феноксапроп-P, феноксапроп-P-этил, феноксасульфон, феноксикарб, фенпиклонил, фенпиритрин, фенпропатрин, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фенпироксимат, фенридазон, фенридазон-калий, фенридазон-пропил, фенсон, фенсульфотион, фентеракол, фентиапроп, фентиапроп-этил, фентион, фентион-этил, фентин, фентинацетат, фентинхлорид, фентингидроксид, фентразамид, фентрифанил, фенурон, фенурон TCA, фенвалерат, фербам, феримзон, сульфат железа, фипронил, флампроп, флампроп изопропил, флампроп-M, флампроп-метил, флампроп-M-изопропил, флампроп-M-метил, флазасульфурон, флокумафен, флометоквин, флоникамид, флоразулам, флуакрипирим, флуазифоп, флуазифоп-бутил, флуазифоп-метил, флуазифоп-P, флуазифоп-P-бутил, флуазинам, флуазолят, флуазурон, флубендиамид, флубензимин, флукарбазон, флукарбазон-натрий, флуцетосульфурон, флухлоралин, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флудиоксонил, флуенетил, флуенсульфон, флуфенацет, флуфенерим, флуфеникан, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфенпир, флуфенпир-этил, флуфипрол, флуметрин, флуметовер, флуметралин, флуметсулам, флумезин, флумикролак, флумикролак-пентил, флумоксазин, флумипропин, флуморф, флуометурон, флуопиколид, флуопирам, флуорбензид, флуоридамид, фторацетамид, флуордифен, флуоргликофен, флуоргликофен-этил, фторимид, фтормидин, фторнитрофен, флуотриурон, флуотримазол, флуоксастробин, флупоксам, флупропацил, флупропадин, флупропанат, флупропанат-натрий, флупирадифурон, флупирсульфурон, флупирсульфурон-метил, флупирсульфурон-метил-натрий, флухинконазол, флуразол, флуренол, флуренол-бутил, флуренол-метил, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуроксипир-бутометил, флуроксипир-мептил, флурпримидол, флурсуламид, флуртамон, флусиазон, флусульфамид, флутиацет, флутиацет-метил, флутианил, флутоланил, флутриафол, флувалинат, флуксапироксалид, флуксофеним, фолпет, фомезафен, фомезафен-натрий, фонофос, форамсульфурон, форхлорфенурон, формальдегид, форметанат, форметанат гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат гидрохлорид, фозамин, фозамин-аммоний, фозетил, фозетил-алюминий, фозметилан, фоспират, фостиазат, фостиэтан, фронталин, фуберидазол, фуцаоцзин, фуцаоми, фунайхэцаолин, фуфентиомочевину, фуралан, фуралаксил, фураметрин, фураметпир, фуратиокарб, фуракарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фуфетрин, фурфураль, фурилазол, фурмециклос, фурофанат, фурилоксифен, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, генит, гибберелловую кислоту, гибереллины, глифтор, глюфозинат, глюфозинат-аммоний, глюфозинат-P, глюфозинат-P-аммоний, глюфозинат-P-натрий, глиодин, глиоксим, глифосат, глифосат-диаммоний, глифосат-диметиламмоний, глифосат-изопропиламмоний, глифосат-моноаммоний, глифосат-калий, глифосат-сесквинатрий, глифосат-тримезий, глифозин, госсиплюр, грандлюр, грисеофульфин, гуазатин, гуазатинацетаты, галакринат, халфенпрокс, галофенозид, галозафен, галосульфурон, галосульфурон-метил, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-этотил, галоксифоп-метил, галоксифоп-P, галоксифоп-P-этотил, галоксифоп-P-метил, галоксифоп-натрий, НСН, хемель, хемпа, HEOD, гептахлор, гептенофос, гептопаргил, гетерофос, гексахлорацетон, гексахлорбензол, гексахлорбутадиен, гексахлорфен, гексаконазол, гексафлумурон, гексафлурат, гексалюр, гексамид, гексазинон, гексилтиофос, гекситиазокс, HHDN, холосульф, хуаньцайво, хуанцаолин, хуаньцзюньцзо, гидраметилнон, гидраргафен, гашеную известь, цианид водорода, гидропрен, химексазол, хинуикарб, IAA, IBA, икаридин, имазалил, имазалил нитрат, имазалил сульфат, имазаметабенз, имазаметабенз-метил, имазамокс, имазамокс-аммоний, имазапик, имазапик-аммоний, имазапир, имазапир-изопропиламмоний, имазахин, имазахин-аммоний, имазахин-метил, имазахин-натрий, имазетапир, имазетапир-аммоний, имазосульфурон, имибенконазол, имициафос, имидаклоприд, имидаклотиз, иминоктадин, иминоктадин триацетат, иминоктадин триалбезилат, имипротрин, инабенфид, инданофан, индазифлам, индоксакарб, инезин, йодбонил, йодкарб, йодметан, йодсульфурон, йодсульфурон-метил, йодсульфурон-метил-натрий, иофенсульфурон, иофенсульфурон-натрий, иоксинил, иоксинил октаноат, иоксинил-литий, иоксинил-натрий, ипазин, ипконазол, ипфенкарбазон, ипробенофос, ипродион, ипроваликарб, ипримидам, ипсидиенол, ипсенол, IPSP, изамидофос, исазофос, изобензан, изокарбамид, изокарбофос, изоцил, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изолан, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопрокарб, изопропалин, изопротиолан, изопротурон, изопиразам, изопиримол, изотиоат, изотианил, изоурон, изоваледион, изоксабен, изоксахлортол, изоксадифен, изоксадифен-этил, изоксафлутол, изоксапирифоп, изоксатион, ивермектин, изопамфос, японилюр, япотринс, жасмолин I, жасмолин II, жасмоновая кислота, цзяхуанчунцзун, цзяцзицзенсяолинь, цзясяньцзюньчжи, цзецаовань, джецаоси, йодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, кадетрин, карбутилат, каретазан, каретазан-калий, казугамицин, казугамицин гидрохлорид, кежунлин, келеван, кетоспирадокс, кетоспирадокс-калий, кинетин, кинопрен, крезоксим-метил, куйцаоси, лактофен, лямбда-цигалотрин, латилюр, арсенат свинца, ленацил, лепимектин, лептофос, линдан, линеатин, линурон, лиримфос, литлур, луплур, луфенурон, лвдинцзюньчжи, лвсяньцаолинь, литидатион, MAA, малатион, гидразид малеиновой кислоты, малонобен, мальтодекстрин, MAMA, манкупер, манкозеб, мандипропамид, манеб, матрин, мазидокс, MCPA, MCPA-2-этилгексил, MCPA-бутотил, MCPA-бутил, MCPA-диметиламмоний, MCPA-диоламин, MCPA-этил, MCPA-изобутил, MCPA-изооктил, MCPA-изопропил, MCPA-метил, MCPA-оламин, MCPA-калий, MCPA-натрий, MCPA-тиоэтил, MCPA-троламин, MCPB, MCPB-этил, MCPB-метил, MCPB-натрий, мебенил, мекарбам, мекарбинзид, мекарфон, мекопроп, мекопроп-2-этилгексил, мекопроп-диметиламмоний, мекопроп-диоламин, мекопроп-этадил, мекопроп-изооктил, мекопроп-метил, мекопроп-P, мекопроп-P-2-этилгексил, мекопроп-P-диметиламмоний, мекопроп-P-изобутил, мекопроп-калий, мекопроп-P-калий, мекопроп-натрий, мекопроп-троламин, медимеформ, мединотерб, мединотерб-ацетат, медлюр, мефенацет, мефенпир, мефенпир-диэтил, мефлуидид, мефлуидид-диоламин, мефлуидид-калий, мегатомовую кислоту, меназон, мепанипирим, меперфлутрин, мефенат, мефосфолан, мепикват, мепикват хлорид, мепикват пентаборат, мепронил, мептилдинокап, дихлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути, мерфос, мезопразин, мезосульфурон, мезосульфурон-метил, мезотрион, месульфен, месульфенфос, метафлумизон, металаксил, металаксил-M, метальдегид, метам, метам-аммоний, метамифоп, метамитрон, метам-калий, метам-натрий, метазахлор, метазосульфурон, метазоксолон, метконазол, метепа, метфлуразон, метабензтиазурон, метакрифос, металпропалин, метамидофос, метасульфокарб, метазол, метфуроксам, метидатион, метиобенкарб, метиокарб, метиопирисульфурон, метиотепа, метиолозин, метиурон, метокротофос, метометон, метомил, метопрен, метопротрин, метохин-бутил, метотрин, метоксихлор, метоксифенозид, метоксифенон, метилафолат, метилбромид, метилэвгенол, метилйодид, метилизотиоцианат, метилацетофос, метилхлороформ, метилдимрон, метиленхлорид, бензоат метилртути, дициандиамид метилртути, пентахлорфеноксид метилртути, метилнеодеканамид, метирам, метобензурон, метобромурон, метофлутрин, метолахлор, метолкарб, метоминостробин, метосулам, метоксадиазон, метоксурон, метрафенон, метрибузин, метсульфовакс, метсульфурон, метсульфурон-метил, мевинфос, мексакарбат, миешуан, милбемектин, милбемицин оксим, минеб, мипафокс, мирекс, MNAF, могучунь, молинат, молосультап, моналид, моноизурон, монохлоруксусную кислоту, монокротофос, монолинурон, моносульфурон, моносульфурон-сложный эфир, монурон, монурон TCA, морфамкват, морфамкват дихлорид, мороксидин, мороксидин гидрохлорид, морфотион, морзид, моксидектин, MSMA, мускалюр, миклобутанил, миклозолин, N-(этилртути)-пара-толуолсульфонанилид, набам, нафталофос, налед, нафталин, нафталинацетамид, нафталевый ангидрид, нафтоксиуксусные кислоты, напроанилид, напроамид, напталам, напталам-натрий, натамицин, небурон, никлозамид, никлозамид-оламин, никосульфурон, никотин, нифлуридид, нипираклофен, нитенпирам, нитиазин, нитралин, нирапирин, нитрилакарб, нитрофан, нитрофлуорфен, нитростирол, нитротал-изопропил, норбормид, норфлуразон, норникотин, норурон, новалурон, новифлумурон, нуаримол, OCH, октахлордипропиловый эфир, октилинон, офурас, ометоат, орбенкарб, орфралюр, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, орикталюр, орисастробин, оризалин, остол, острамон, оксабетринил, оксадиаргил, оксадиазон, оксадиксил, оксамат, оксамил, оксапиразон, оксапиразон-димоламин, оксапиразон-натрий, оксасульфурон, оксазикломефон, оксин-медь, оксолиновую кислоту, окспоконазол, окспоконазол фумарат, оксакарбоксин, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, оксифлуорфен, оксиматрин, окситетрациклин, окситетрациклин гидрохлорид, паклобутразол, пайчундин, пара-дихлорбензол, парафлурон, паракват, паракват дихлорид, паракват диметилсульфат, паратон, паратон-метил, паринол, пебулат, пефуразоат, пеларгоновую кислоту, пенконазол, пенсикурон, пендиметалин, пенфлуфен, пенфлурон, пеноксулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентиопирад, пентметрин, пентоксазон, перфлуидон, перметрин, петоксамид, фенамакрил, феназин оксид, фенизофам, фенкаптон, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, фенотрин, фенпроксид, фентоат, мочевину фенилртути, ацетат фенилртути, хлорид фенилртути, фенилртутное производное прокатехола, нитрат фенилртути, салицилат фенилртути, форат, фозацемин, фозалон, фосдифен, фосфолан, фосфолан-метил, фосглицин, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фосфор, фостин, фоксим, фоксим-метил, фталид, пиклорам, пиклорам-2-этилгексил, пиклорам-изооктил, пиклорам-метил, пиклорам-оламин, пиклорам-калий, пиклорам-триэтиламмоний, пиклорам-трис(2-гидроксипропил)аммоний, пиколинафен, пикоксистробин, пиндон, пиндон-натрий, пиноксаден, пипералин, пиперонил бутоксид, пиперонил циклонен, пиперофос, пипроктанил, пипроктанил бромид, пипротал, пириметафос, пиримикарб, пиримиоксифос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, плифенат, поликарбамат, полиоксины, полиоксорим, полиоксорим-цинк, политиалан, арсенит калия, азид калия, цианат калия, гиббереллят калия, нафтенат калия, полисульфид калия, тиоцианат калия, α-нафталинацетата калия, pp'-DDT, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, претилахлор, примидофос, пиримсульфурон, пиримсульфурон-метил, пробеназол, прохлораз, прохлораз-марганец, проклонол, проциазин, процимидон, продиамин, профенофос, профлуазол, профлуралин, профлутрин, профоксидим, проглиназин, проглиназин-этил, прогексадион, прогексадион-кальций, прогидрожасмон, промацил, промекарб, прометон, прометрин, промурит, пропахлор, пропамидин, пропамидин дигидрохлорид, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, пропанил, пропафос, пропахизофоп, пропаргит, пропартрин, пропазин, пропетамфос, профам, пропиконазол, пропинеб, пропизохлор, пропоксур, пропоксикарбазон, пропоксикарбазон-натрий, пропилизом, пропирисульфурон, пропизамид, прохиназид, просулер, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, протидатион, протиокарб, протиокарб гидрохлорид, протиоконазол, протиофос, протоат, протрифенбут, проксан, проксан-натрий, принахлор, пиданон, пиметрозин, пиракарболид, пираклофос, пираклонил, пираклостробин, пирафлуфен, пирафлуфен-этил, пирафлупрол, пирамат, пираметостробин, пираоксистробин, пирасульфотол, пиразолинат, пиразофос, пиразосульфурон, пиразосульфурон-этил, пиразотион, пиразоксифен, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пирибамбенз-изопропил, пирибамбенз-пропил, пирибенкарб, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридабен, пиридафол, пиридалил, пиридафентион, пиридат, пиридинитрил, пирифинокс, пирифлухиназон, пирифталид, пириметанил, пиримидифен, пирисинобак, пириминобак-метил, пиримисульфан, пиримитат, пиринурон, пириофенон, пирипрол, пирипропанол, пирипроксифен, пиритиобак, пиритиобак-натрий, пиролан, пирохилон, пироксасульфон, пирокссулам, пироксихлор, пироксифур, квассиа, хинацетол, сульфат хинацетола, хиналфос, хиналфос-метил, хиназамид, хинклорак, хинконазол, хинмерак, хинокламин, хинонамид, хинотион, хиноксифен, хинтиофос, хинтоцен, хизалофоп, хизалофоп-этил, хизалофоп-P, хизалофоп-P-этил, хизалофоп-P-тефурил, цюйвэньчжи, цюйиндин, рабензазол, рафоксанид, ребемид, ресметрин, родетанил, родояпонинь-III, рибавирин, римсульфурон, ротенон, рианиа, сафлуфенацил, сайцзюнымао, сайсэньтун, салициланилид, сангуинарин, сантонин, шрадан, скиллирозид, себутилазин, секбуметон, седаксан, селамектин, семиамитраз, хлорид семиамитраза, сезамекс, сезамолин, сетоксидим, шуанцзяаньцаолинь, сидурон, сиглюр, силафлуобен, силатран, силикагель, силтиофам, симазин, симеконазол, симетон, симетрин, синтофен, SMA, S-метолахлор, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, фторид натрия, фторацетат натрия, гексафторсиликат натрия, нафтенат натрия, ортофенилфеноксид натрия, пентахлорфеноксид натрия, полисульфид натрия, тиоцианат натрия, α-нафталинацетат натрий, софамид, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, спироксамин, стрептомицин, стрептомицин сесквисульфат, стрихнин, сулкатол, сулкофурон, сулкофурон-натрий, сулкотрион, фульфаллят, сульфентразон, сульфирам, сульфурамид, сульфометурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, сульфотем, сульфоксафлор, сульфоксид, сульфоксим, серу, серную кислоту, сульфурилфторид, сульфгликаприн, сульфпрофос, сультропен, свеп, тау-флувалинат, таврон, тазимкарб, TCA, TCA-аммоний, TCA-кальций, TCA-этадил, TCA-магний, TCA-натрий, TDE, тебуконазол, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебуфлоквин, тебупиримфос, тебутам, тебутиурон, теклофталам, текназен, текорам, тефлубензурон, тефлутрин, тефурилтрион, темботрион, темефос, тепа, ТЕРР, тепралоксидим, тераллетрин, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуфос, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетциклацис, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраконазол, тетрадифон, тетрафлурон, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тетрамин, тетранактин, тетрасул, сульфат таллия, тенилхлор, тета-циперметрин, тиабендазол, тиаклоприд, тиадифлуор, тиаметоксам, тиапронил, тиазафлурон, тиазопир, трикрофос, трициофен, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тифенсульфурон-метил, тифлузамид, тиобенкарб, тиокарбоксим, тиохлорфенфим, тиоциклам, тиоциклам гидрохлорид, тиоциклам оксалат, тиодиазол-медь, тиодикарб, тиофанокс, тиофлуоксимат, тиогемпа, тиомерсаль, тиометон, тионазин, тиофанат, тиофанат-метил, тиохинокс, тиосемикарбазид, тиосультап, тиосультап-диаммоний, тиосультап-динатрий, тиосультап-мононатрий, тиотепа, тирам, турингинзин, тиадинил, тяоцзеань, тиокарбазил, тиоклорим, тиоксимид, тирпат, толклофос-метил, толфенпирад, толилфлуанид, ацетат толилртути, топрамезон, тралкоксидим, тралоцитрин, тралометрин, тралопирил, трансфлутрин, трансперметрин, третамин, триаконтанол, триадимефон, триадименол, триафамон, три-аллат, триамифос, триапентенол, триаратен, триаримол, трисульфурон, триазамат, триазбутил, триазифлам, триазофос, триазоксид, трибенурон, трибенурон-метил, трибуфос, оксид трибутилолова, трикамба, трихламид, трихлорофон, трихлорметафос-3, трихлорнат, триклопир, триклопир-бутотил, триклопир-этил, триклопир-триэтиламмоний, трициклазол, тридеморф, тридифан, триэтазин, трифенморф, трифенофос, трифлоксистробин, трифлоксисульфурон, трифлоксисульфурон-натрий, трифлумизол, трифлумурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифлусульфурон-метил, трифоп, трифоп-метил, трифопсим, трифорин, тригидрокситриазин, тримедлюр, триметакарб, триметурон, тринексапак, тринексапак-этил, трипрен, трипропиндан, триптолид, тритак, тритиконазол, тритосульфурон, trunc-call, униконазол, униконазол-P, урбацид, уредепу, валерат, валидамицин, валифеналят, валон, вамидотион, вангард, ванилипрол, вернолят, винклозолин, варфарин, варфарин-калий, варфарин-натрий, сяочунлюлинь, синьцзюньань, сивоцзюньань, ХМС, ксилахлор, ксиленолс, ксилилкарб, ишицзин, зариламид, зеатин, цзэнсяоань, зета-циперметрин, нафтенат цинка, фосфид цинка, цинктиазол, цинеб, цирам, золапрофос, зоксамид, цзомихуанлун, α-хлоргидрин, α-экдизон, α-мультистриатин и α-нафталинуксусную кислоту. Для большей информации см. "Compendium of Pesticide Common Names", расположенный по http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. Также см. "The Pesticide Manual" 14th Edition, edited by С D S Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Council, или его предшествующие или более новые издания.
Биопестициды
Молекулы формулы один также могут быть использованы в комбинации (например, в композиционной смеси, или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими биопестицидами. Термин "биопестицид" использовали для микробных биологических агентов для борьбы с вредителями, которые использовали подобным образом, что и химические пестициды. Главным образом они являются бактериальными, но также существуют примеры грибковых агентов для борьбы, включая Trichoderma spp. и Ampelomyces quisqualis (агент для борьбы с настоящей мучнистой росой винограда). Bacillus subtilis использовали для борьбы с патогенами растений. С сорняками и грызунами также боролись при помощи микробных агентов. Одним хорошо известным примером инсектицида является Bacillus thuringiensis, бактериальное заболевание чешуекрылых, жесткокрылых и двукрылых. Поскольку он незначительно влияет на другие организмы, полагают, что он более безвредный для окружающей среды, чем синтетические пестициды. Биологические инсектициды включают в себя продукты на основе:
1. энтомопатогенного гриба (например, Metarhizium anisopliae);
2. энтомопатогенных нематод (например, Steinernema feltiae); и
3. энтомопатогенных вирусов (например, грануловирус Cydia pomonella).
Другие примеры энтомопатогенных организмов включают в себя без ограничения бакуловирусы, бактерии и другие прокариотические организмы, грибы, простейшие и Микроспоридии. Инсектициды биологического происхождения включают в себя без ограничения ротенон, вератридин, а также микробные токсины; терпимые или стойкие к насекомым варианты растений; и организмы, модифицированные методом рекомбинантных ДНК или для получения инсектицидов, или для передачи свойства стойкости к насекомым генетически модифицированному организму. Согласно одному варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы с одним или несколькими биопестицидами в области обработки семян и улучшения почв. В The Manual of Biocontrol Agents представлен обзор доступных биологических инсектицидных (и других биологически основанных контрольных) продуктов. Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (formerly the Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK.
Другие активные соединения
Молекулы формулы один также могут быть использованы в комбинации (например, в композиционной смеси, или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими следующими соединениями:
1. 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
2. 3-(4'-хлор-2,4-диметил[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
3. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]метиламино]-2(5H)-фуранон;
4. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]циклопропиламино]-2(5H)-фуранон;
5. 3-хлор-N2-[(1S)-1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-N1-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]-1,2-бензолдикарбоксамид;
6. 2-циано-N-этил-4-фтор-3 -метоксибензолсульфонамид;
7. 2-циано-N-этил-3-метоксибензолсульфонамид;
8. 2-циано-3-дифторметокси-N-этил-4-фторбензолсульфонамид;
9. 2-циано-3-фторметокси-N-этилбензолсульфонамид;
10. 2-циано-6-фтор-3-метокси-N,N-циметилбензолсульфонамид;
11. 2-циано-N-этил-6-фтор-3-метокси-N-метилбензолсульфонамид;
12. 2-циано-3-дифторметокси-N,N-диметилбензолсульфонамид;
13. 3-(дифторметил)-N-(3,3-диметилбутил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
14. N-этил-2,2-диметилпропионамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-лара-толил)гидразон;
15. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-пара-толил)гидразонникотин;
16. O-{(Е-)-[2-(4-хлорфенил)-2-циано-1-(2-трифторметилфенил)-винил]}S-метилтиокарбонат;
17. (E)-N1-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-илметил)]-N2-циано-N1-метилацетамидин;
18. 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-имидазо[1,2-а]пиридин-5-ол;
19. 4-[4-хлорфенил-(2-бутилидингидразоно)метил)]фенилмезилат; и
20. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-альфа,альфа,альфа-трифтор-пара-толил)гидразон.
Синергичные смеси
Молекулы формулы один могут быть использованы с определенными активными соединениями с образованием синергичных смесей, причем способ действия таких соединений по сравнению со способом действия молекул формулы один является таким же, подобным или отличается. Примеры способов действия включают в себя без ограничения: ингибитор ацетилхолинэстеразы; модулятор натриевого канала; ингибитор биосинтеза хитина; антагонист глутамат-зависимых хлоридных каналов и GABA; агонист глутамат-зависимых хлоридных каналов и GABA; агонист ацетилхолинового рецептора; антагонист ацетилхолинового рецептора; ингибитор MET I; ингибитор Mg-стимулированной АТФазы; никотиновый ацетилхолиновый рецептор; разрушитель клеточных мембран среднего отдела кишечника насекомых; разрушитель окислительного фосфорилирования и рианодиновый рецептор (RyRs). Как правило, массовое отношение молекул формулы один в синергичной смеси к другому соединению от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10, согласно другому варианту осуществления от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 и согласно другому варианту осуществления от приблизительно 3:1 и согласно другому варианту осуществления приблизительно 1:1.
Составы
Пестицид редко подходит для применения в своем чистом виде. Обычно необходимо добавлять другие вещества, чтобы пестицид мог использоваться при требуемой концентрации и в соответствующей форме, позволяя легкое применение, обращение, транспорт, хранение и максимальную пестицидную активность. Таким образом, пестициды составлены, например, в приманки, концентрированные эмульсии, дусты, эмульгируемые концентраты, фумиганты, гели, гранулы, микроинкапсуляции, удобрения семян, концентраты суспензии, суспоэмульсии, таблетки, растворимые в воде жидкости, диспергируемые в воде гранулы или сухие сыпучие, смачиваемые порошки и растворы сверхмалых объемов. Для дополнительной информации по типам состава см."Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Technical Monograph n°2, 5th Edition by CropLife International (2002).
Пестициды наиболее часто применяли в виде водных суспензий или эмульсий, полученных из концентрированных составов таких пестицидов. Такие растворимые в воде, суспендируемые в воде или эмульгируемые составы представляют собой или твердые вещества, обычно известные как смачиваемые порошки, или диспергируемые в воде гранулы, или жидкости, обычно известные как эмульгируемые концентраты или водные суспензии. Смачиваемые порошки, которые могут быть спрессованы с образованием диспергируемых в воде гранул, содержат однородную смесь пестицида, носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация пестицида, как правило, от приблизительно 10% до приблизительно 90% по массе. Носитель обычно выбран среди аттапульгитовых глин, монтмориллонитовых глин, диатомитовых земель или очищенных силикатов. Эффективные поверхностные вещества, содержащие от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% смачиваемого порошка, получали из сульфированных лигнинов, конденсированных нафталинсульфонатов, нафталинсульфонатов, алкилбензолсульфонатов, алкилсульфатов и неионных поверхностно-активных веществ, таких как этиленоксидных аддуктов алкилфенолов.
Эмульгируемые концентраты пестицидов содержат пестициды в подходящей концентрации, например, от приблизительно 50 до приблизительно 500 грамм на литр жидкости, растворенной в носителе, который представляет собой или смешиваемый с водой растворитель, или смесь несмешиваемого с водой органического растворителя и эмульгаторов. Применимые органические растворители включают в себя ароматические, особенно ксиленовые и нефтяные фракции, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые части нефти, например, тяжелый лигроин, обогащенный ароматикой. Также могут быть использованы другие органические растворители, такие как терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол. Подходящие эмульгаторы для эмульгируемых концентратов выбраны из традиционных анионных и неионных поверхностно-активных веществ.
Водные суспензии включают в себя суспензии нерастворимых в воде пестицидов, диспергированных в водном носителе при концентрации в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе. Суспензии получали тонким перемалыванием пестицида и энергичным смешиванием его с носителем, включающим в себя воду и поверхностно-активные вещества. Ингредиенты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди, также могут быть добавлены для увеличения плотности и вязкости водного носителя. Часто наиболее эффективным является измельчение и смешивание пестицида, в то же время готовя водную смесь и гомогенизируя ее при помощи устройства, такого как песчаная мельница, шаровая мельница или гомогенизатор поршневого типа.
Пестициды также могут быть нанесены в виде гранулярных композиций, которые особым образом применимы для использования в почве. Как правило, гранулярные композиции содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% по массе пестицида, диспергированного в носителе, который содержит глину или подобное вещество. Как правило, такие композиции получали растворением пестицида в подходящем растворителе и наносили на гранулированный носитель, который был заранее сформирован до частиц подходящего размера в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мм. Такие композиции также могут быть составлены получением тестообразной фазы или пасты носителя и соединения, и раздавливанием и сушкой с получением гранулярных частиц необходимого размера.
Содержащие пестицид дусты получали путем тщательного смешивания пестицида в порошкообразной форме с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, таким как каолиновая глина, перемолотая вулканическая порода, и т.п. Дусты подходящим образом могут содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10% пестицида. Они могут быть использованы для протравливания семян или для внекорневого внесения при помощи опыливателя.
Является в равной степени практичным применение пестицида в форме раствора в подходящем органическом растворителе, как правило, в минеральном масле, например, в аэрозольных маслах, которые широко распространены в химии сельского хозяйства.
Пестициды также могут быть использованы в форме аэрозольной композиции. В таких композициях пестицид растворяли или диспергировали в носителе, который представляет собой образующую давление смесь пропеллентов. Аэрозольную композицию упаковывали в контейнер, из которого смесь распределяли через распылительный клапан.
Пестицидные приманки образованы так, что пестицид смешивали с едой или аттрактантом, или с обоими. Если вредители поедают приманку, они также потребляют пестицид. Приманки могут принимать вид гранул, гелей, сыпучих порошков, жидкостей или твердых веществ. Они могут быть использованы в убежищах вредителей.
Фумиганты представляют собой пестициды, которые характеризуются относительно высоким давлением пара и, следовательно, могут существовать в газообразной форме в концентрациях, достаточных для уничтожения вредителей в почве или в закрытых пространствах. Токсичность фумиганта пропорциональна его концентрации и времени воздействия. Они характеризуются хорошей способностью к распространению и действуют путем проникновения в дыхательную систему вредителя или абсорбируясь через кутикулу вредителя. Фумиганты применяли для борьбы с вредителями хранящихся продуктов под газонепроницаемыми покрытиями, в газогерметизированных комнатах или строениях или в специальных камерах.
Пестициды могут быть микроинкапсулированы суспендированием пестицидных частиц или капель в пластиковых полимерах различных типов. Путем изменения химии полимера или путем изменения факторов обработки могут быть образованы микрокапсулы разных размеров, растворимости, толщины стен и степени проницаемости. Эти факторы управляют скоростью, при которой активный ингредиент выходит внутрь, который в свою очередь воздействует на остаточную характеристику, скорость действия и запах продукта.
Концентраты масляных растворов получали растворением пестицида в растворителе, который будет удерживать пестицид в растворе. Масляные растворы пестицида, как правило, обеспечивают более быстрый нокдаун и уничтожение вредителей, чем другие составы из-за того, что сами растворители обладают пестицидным действием, а также растворение воскового покрытия оболочки, увеличивая скорость поглощения пестицида. Другие преимущества масляных растворов включают в себя лучшую стойкость при хранении, лучшее проникновение сквозь щели и лучшую адгезию к жирным поверхностям.
Другим вариантом осуществления является эмульсия масло-в-воде, причем эмульсия содержит масляные шарики, каждый из которых обеспечен многослойным жидкокристаллическим покрытием, и они диспергированы в водной фазе, где каждый масляный шарик содержит по меньшей мере одно соединение, которое сельскохозяйственно активное и отдельно покрыто одним или несколькими слоями, содержащими: (1) по меньшей мере один неионный липофильный поверхностно-активный агент, (2) по меньшей мере один неионный гидрофильный поверхностно-активный агент и (3) по меньшей мере один ионный поверхностно-активный агент, где шарики обладали средним диаметром частиц менее чем 800 нанометров. Дополнительная информация варианта осуществления раскрыта в публикации патента США №20070027034, опубликованной 1 февраля 2007 с порядковым номером патентной заявки 11/495228. Для простоты использования этот вариант осуществления будет называться "OIWE".
Для дополнительной информации см. "Insect Pest Management" 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000). Кроме того, для более подробной информации см. "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
Другие компоненты состава
Как правило, при использовании в составе молекул, раскрытых в формуле один, такие составы также могут содержать другие компоненты. Эти компоненты включают в себя без ограничения (это неполный и не взаимоисключающий список) смачиватели, распределители, связующие вещества, смачивающие вещества, буферы, секвестранты, снижающие перенос агенты, агенты совместимости, противопенные агенты, очистители и эмульгаторы. Несколько компонентов описано здесь же.
Смачивающий агент представляет собой вещество, которое при добавлении к жидкости усиливает распространение или проникающую способность жидкости путем уменьшения поверхностного натяжения между жидкостью и поверхностью, на которой она распространяется. Смачивающие агенты применяли для двух основных функций в агрохимических составах: в течение обработки и изготовления для увеличения скорости смачивания порошков в воде с получением концентратов для растворимых жидкостей или суспензионных концентратов; и в течение смешивания продукта с водой в резервуаре опрыскивателя для снижения времени смачивания смачивающихся порошков и для улучшения проницаемости воды в диспергируемые в воде гранулы. Примерами применяемых в смачивающемся порошке, концентрате суспензии и составах с диспергируемыми в воде гранулами смачивающих агентов являются: лаурилсульфат натрия; диоктилсульфосукцинат натрия; алкилфенолэтоксилаты; и этокси латы алифатического спирта.
Диспергатор представляет собой вещество, которое абсорбируется на поверхности частиц и способствует сохранению состояния дисперсии частиц и предотвращает их перегруппировку. Диспергаторы добавляли к агрохимическим составам для облегчения диспергирования и суспендирования в течение изготовления и для обеспечения того, что частицы рассредоточатся в воде в резервуаре опрыскивателя. Они широко распространены в смачивающихся порошках, суспензионных концентратах и диспергируемых в воде гранулах. Используемые в качестве диспергаторов поверхностно-активные вещества обладают способностью сильно адсорбировать на поверхности частиц и обеспечивают заряженный или стерический барьер для перегруппировки частиц. Наиболее широко используемыми поверхностно-активными веществами являются анионные, неионные или смеси этих двух типов. Для смачивающихся порошковых составов самыми распространенными диспергаторами являются лигносульфонаты натрия. Для суспензионных концентратов получали очень хорошую адсорбцию и стабилизацию с применением полиэлектролитов, таких как конденсаты нафталинсульфонатформальдегида натрия. Также использовали тристирилфенолэтоксилатфосфатные сложные эфиры. Неионные, такие как алкиларилэтиленоксидные конденсаты и EO-PO блок-сополимеры, иногда объединяли с анионными в качестве диспергаторов для суспензионных концентратов. В последние годы в качестве диспергаторов были разработаны новые типы полимерных поверхностно-активных веществ с очень высокой молекулярной массой. Они характеризуются очень длинными гидрофобными «скелетами» и большим числом этиленоксидных цепей с образованием «зуба» на «гребешке» поверхностно-активного вещества. Эти полимеры с высокой молекулярной массой могут придавать очень хорошую длительную стабильность суспензионным концентратам, поскольку гидрофобные скелеты обладают многими точками крепления к поверхностям частиц. Примеры используемых в агрохимических составах диспергаторов представляют собой: лигносульфонаты натрия; конденсаты нафталинсульфонатформальдегида натрия; тристирилфенолэтоксилатфосфатные сложные эфиры; этоксилаты алифатического спирта; алкилэтоксилаты; EO-PO блок-сополимеры; и графт-сополимеры.
Эмульгатор представляет собой вещество, которое стабилизирует суспензию капель одной жидкой фазы в другой жидкой фазе. Без эмульгатора две жидкости будут разделены на две несмешивающиеся жидкие фазы. Наиболее широко используемые смеси эмульгатора содержат алкилфенол или алифатический спирт с двенадцатью или более этиленоксидными элементами и растворимую в масле кальциевую соль додецилбензолсульфоновой кислоты. Диапазон значений гидрофильно-липофильного баланса ("HLB") от 8 до 18 будет обычно обеспечивать хорошие стабильные эмульсии. Стабильность эмульсии иногда может быть улучшена добавлением небольшого количества поверхностно активного вещества EO-PO блок-сополимера.
Солюбилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество, которое будет образовывать мицеллы в воде при концентрациях, которые выше критической концентрации мицелл. В таком случае мицеллы способны растворять или солюбилизировать нерастворимые в воде материалы внутри гидрофобной части мицеллы. Типами обычно используемых для солюбилизации поверхностно-активных веществ являются неионные, сорбитанмоноолеаты, сорбитанмоноолеатэтоксилаты и сложноэфирные метилолеаты.
Поверхностно-активные вещества иногда используют или отдельно, или с другими добавками, такими как минеральные или растительные масла в качестве вспомогательных средств, в смесях резервуара опрыскивателя для улучшения биологических характеристик заявленного пестицида. Типы используемых для биологического улучшения поверхностно-активных веществ, как правило, зависят от природы и способа действия пестицида. Тем не менее, они часто являются неионными, например: алкилэтоксилатами; неразветвленными алифатическими спиртовыми этоксилатами; алифатическими аминовыми этоксилатами.
Носитель или разбавитель в сельскохозяйственном составе представляет собой добавленное к пестициду вещество с получением продукта требуемой силы. Как правило, носители представляют собой вещества с высокими абсорбирующими способностями, тогда как разбавители обычно представляют собой вещества с низкими абсорбирующими способностями. Носители и разбавители использовали в составе дустов, смачивающихся порошков, гранул и диспергируемых в воде гранул.
Органические растворители главным образом использовали в составе эмульгируемых концентратов, эмульсий масло-в-воде, суспоэмульсий и составах сверхнизкого объема, и в меньшей степени, гранулированных составах. Иногда использовали смеси растворителей. Первой основной группой растворителей являются алифатические парафиновые масла, такие как керосин или очищенные парафины. Вторая основная группа (и самая распространенная) включает в себя ароматические растворители, такие как ксилол и фракции с высокой молекулярной массой C9 и C10 ароматических растворителей. Хлорированные углеводороды применимы в качестве сорастворителей для предотвращения кристаллизации пестицидов, если состав эмульгирован в воде. Иногда в качестве сорастворителей использовали спирты для увеличения силы растворителя. Другие растворители могут включать в себя растительные масла, масла из семян и сложные эфиры растительных масел и масел из семян.
Загустители или желирующие агенты главным образом использовали в составе суспензионных концентратов, эмульсий и суспоэмульсий для изменения реологии или характеристик текучести жидкости и для предотвращения разделения и оседания диспергированных частиц или капель. Загустители, желирующие агенты и агенты против оседания, как правило, подпадают под две категории, а именно нерастворимые в воде твердые частицы и растворимые в воде полимеры. Является возможным получение составов суспензионного концентрата с применением глин и диоксидов кремния. Примеры этих типов веществ включают в себя без ограничения монтмориллонит, бентонит, силикат магния и алюминия и аттапульгит. Растворимые в воде полисахариды использовали в качестве агентов для загустевания-желирования в течение многих лет. Наиболее широко используемыми типами полисахаридов являются натуральные экстракты семян и водорослей, или они представляют собой синтетические производные целлюлозы. Примеры этих типов веществ включают в себя без ограничения гуаровую камедь; смолу плодоворожкового дерева; каррагенан; альгинаты; метилцеллюлозу; натрий-карбоксиметилцеллюлозу (SCMC); гидроксиэтилцеллюлозу (HEC). Другие типы агентов против осаждения основаны на модифицированных крахмалах, полиакрилатах, поливиниловом спирте и полиэтиленоксиде. Другим хорошим агентом против осаждения является ксантановая камедь.
Микроорганизмы могут вызывать порчу составленных продуктов. Таким образом, для устранения или понижения их воздействия используют консерванты. Примеры таких агентов включают в себя без ограничения: пропионовую кислоту и ее натриевую соль; сорбиновую кислоту и ее натриевые или калиевые соли; бензойную кислоту и ее натриевую соль; натриевую соль пара-гидроксибензойной кислоты; метил-пара-гидроксибензоат; и 1,2-бензизотиазолин-3-он (BIT).
Присутствие поверхностно-активных вещества часто служит причиной того, что составы на водной основе пенятся в течение смешивания при получении и при применении в резервуаре опрыскивателя. Для уменьшения тенденции пенообразования противопенные агенты часто добавляли или на протяжении стадии получения, или перед заполнением в бутылки. Как правило, существует два типа противопенных агентов, а именно кремнийорганические и не кремнийорганические вещества. Кремнийорганические вещества, как правило, представляют собой водные эмульсии диметилполисилоксана, тогда как не кремнийорганические агенты представляют собой нерастворимые в воде масла, такие как октанол и нонанол, или диоксид кремния. В обоих случаях функцией противопенного агента является вытеснение поверхностно-активного вещества с поверхности раздела вода-воздух.
"Зеленые" агенты (например, вспомогательные средства, поверхностно-активные вещества, растворители) могут ослаблять полный масштаб воздействия на окружающую среду составов для защиты посевов. Зеленые агенты являются биоразлагаемыми и, как правило, получены из природных и/или растительных источников, например, растительные или животные источники. Конкретными примерами являются: растительные масла, масла из семян и их сложные эфиры, также алкоксилированные алкилполиглюкозиды.
Для дополнительной информации см. "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" edited by D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers. Также см. "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" by A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya and R. Perry, copyright 1998 by Springer-Verlag.
Вредители
В общем случае, молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями например, жуками, уховертками, тараканами, мухами, тлей, щитовками, белокрылками, цикадами, муравьями, осами, термитами, молью, бабочками, вшами, кузнечиками, саранчой, сверчками, блохами, трипсами, щетинохвостками, клещами, зуднями, нематодами и симфилами.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями типа нематоды и/или членистоногими.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями подтипа хелицеровых, мириаподов и/или гексаподов.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями классов Арахнид, Симфил и/или Насекомых.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отрада вшей. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp.и Polyplax spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus и Pthirus pubis.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отрада жесткокрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp.w Tribolium spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile и Zabrus tenebrioides.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда кожистокрылых.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда таракановых. Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis и Supella longipalpa.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда двукрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp.и Tipula spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicular is, Fannia scalar is, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana и Stomoxys calcitrans.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда полужесткокрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp.и Unaspis spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster mama, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis и Zulia entrerriana.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда перепончатокрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp.и Xylocopa spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni и Tapinoma sessile.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда термитов. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp.и Zootermopsis spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis и Reticulitermes virginicus.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда чешуекрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp.и Yponomeuta spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Achaea Janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae и Zeuzera pyrina.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда пухоедов. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp.и Trichodectes spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae и Trichodectes canis.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда ортоптероидных. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Melanoplus spp.и Pterophylla spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoha, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria и Scudderia furcata.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда блох. Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis и Pulex irritans.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда бахромчатокрылых. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp.и Thrips spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis и Taeniothrips, rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда щетинохвосток. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Lepisma spp.и Thermobia spp.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда клещей. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp.и Tetranychus spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae и Varroa destructor.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями отряда симфил. Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Scutigerella immaculata.
Согласно другому варианту осуществления молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с вредителями типа нематоды. Неполный перечень конкретного рода включает в себя без ограничений Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp.и Radopholus spp.Неполный перечень конкретного вида включает в себя без ограничений Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis и Rotylenchulus reniformis.
Для дополнительной информации см. "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
Применения
Для обеспечения борьбы с вредителями молекулы формулы один обычно использовали в количествах от 0,01 грамма на гектар до приблизительно 5000 грамм на гектар. Как правило, количества от 0,1 грамм на гектар до приблизительно 500 грамм на гектар являются предпочтительными, и обычно более предпочтительными являются количества от приблизительно 1 грамм на гектар до приблизительно 50 грамм на гектар.
Областью, на которую наносили молекулу формулы один, может быть любая область, заселенная (или возможно заселенная, или пересекаемая) вредителем, например: где прорастают зерновые, деревья, фрукты, злаки, кормовые сорта, виноград, дерн и декоративные растения; где проживают домашние животные; внутренние или внешние поверхности зданий (например, места, где хранят зерно), строительные материалы, используемые в здании (например, пропитанная древесина) и на почве вокруг зданий. Особые посевные области, на которых использовали молекулу формулы, включают в себя области, где прорастают яблоки, кукуруза, подсолнухи, хлопок, соевые бобы, канола, пшеница, рис, сорго, ячмень, овес, картофель, апельсины, люцерна, латук, клубника, помидоры, перец, крестоносцы, груши, табак, миндаль, сахарная свекла, фасоль и другие полезные зерновые, или на которой собирались выращивать семена этого. Также преимущественным является использование сульфата аммония с молекулой формулы один при выращивании различный растений.
Борьба с вредителями в целом означает, что популяции вредителей, активность вредителей, или и то, и другое, сокращены в области. Это может происходить, если: популяции вредителей отражены из области; если вредители становятся неспособными в или вокруг области; или вредителей уничтожали полностью или частично в или вокруг области. Разумеется, может происходить комбинация этих результатов. Как правило, популяции вредителей, активность, или и то, и другое, желательно снижены более чем на пятьдесят процентов, предпочтительно, более чем на 90 процентов. Обычно, область находится не в или на человеке; следовательно, участок, как правило, не относится к человеку.
Молекулы формулы один могут быть использованы в смесях, наносимых одновременно или последовательно, отдельно или с другими соединениями для увеличения мощности растений (например, для выращивания лучшей корневой системы, для лучшего выдерживания при напряженных условиях прорастания). Такие другие соединения представляют собой, например, соединения, которые модулируют этиленовые рецепторы растений, это особо касается 1-метилциклопропена (также известного как 1-MCP). Более того, такие молекулы могут быть использованы в течение времени, когда активность вредителей является низкой, например, перед тем, как растущие растения начинают давать ценные сельскохозяйственные продукты. Такое время включает в себя ранний сезон посева, когда воздействие вредителей обычно низкое.
Молекулы формулы один могут быть нанесены на лиственные и плодовые части растений для борьбы с вредителями. Молекулы или будут вступать в непосредственный контакт с вредителями, или вредители будут потреблять пестицид при поглощении листвы, плодовой массы или при экстрагировании содержащего пестицид сока. Молекулы формулы один также могут быть нанесены на почву, и при использовании таким способом можно бороться с вредителями, питающимися корнями и стеблями. Корни могут поглощать молекулу, поднимая ее до лиственных частей растения для борьбы с наземными жующими вредителями и вредителями, питающимися соком растений.
Что касается приманок, как правило, приманки помещали в почву, где, например, термиты могут приходить в контакт с и/или быть приманены в приманку. Приманки также могут быть использованы на поверхности строений (горизонтальной, вертикальной или наклонной поверхности), где, например, муравьи, термиты, тараканы и мухи могут приходить в контакт с и/или быть приманены в приманку. Приманки могут содержать молекулу формулы один.
Молекулы формулы один могут быть инкапсулированы внутри или нанесены на поверхность капсулы. Размер капсул может быть в диапазоне от нанометрического размера (приблизительно 100-900 нанометров в диаметре) до микрометрического размера (приблизительно 10-900 микрон в диаметре).
Из-за уникальной способность яиц некоторых вредителей проявлять резистентность к определенным пестицидам, могут быть необходимыми повторные применения молекул формулы один для борьбы с недавно образованными личинками.
Системное движение пестицидов в растениях может быть использовано для борьбы с вредителями на одной части растения нанесением (например, распыление на область) молекул формулы один на другую часть растения. Например, борьба с питающимися листвой насекомыми может быть проведена капельным орошением или бороздковым применением, обработкой почвы, например, при помощи пропитывания почвы перед или после высадки, или обработкой семян растения перед высадкой.
Обработку семян можно применять ко всем типам семян, в том числе и к семенам, из которых будут прорастать генетически модифицированные растения с выражением специализированных свойств. Типичные примеры включают в себя экспрессирующие белки, токсичные по отношению к беспозвоночным вредителям, такие как Bacillus thuringiensis, или другие инсектицидные токсины, проявляющие гербицидную резистентность, например, семена "Roundup Ready", или со "встроенными" чуждыми генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, проявляющими гербицидную резистентность, способствующими улучшенному усвоению питательных веществ, или с любыми другими полезными свойствами. Более того, такие обработки семян молекулами формулы один могут дополнительно увеличивать способность растения лучше выдерживать напряженные условия прорастания. Это приводит к более здоровому, более сильному растению, что может приводить к большим выходам продукта во время сбора урожая. Как правило, ожидалось, что от приблизительно 1 грамма молекул формулы один до приблизительно 500 грамм на 100000 семян давало хорошие эффекты, количества от приблизительно 10 грамм до приблизительно 100 грамм на 100000 семян, ожидалось, давало лучшие эффекты и, как ожидалось, количества от приблизительно 25 грамм до приблизительно 75 грамм на 100000 семян давало еще лучшие эффекты.
Должно быть легко очевидно, что молекулы формулы один могут быть использованы на, в или вокруг генетически модифицированных растений для выработки специфических свойств, таких как выработка Bacillus thuringiensis или других инсектицидных токсинов, или к тем, которые проявляют гербицидную резистентность, или к тем, которые со "встроенными" чуждыми генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, проявляющими гербицидную резистентность, способствующими улучшенному усвоению питательных веществ, или с любыми другими полезными свойствами.
Молекулы формулы один могут быть использованы для борьбы с эндопаразитами и эктопаразитами в области ветеринарной медицины или в области разведения животных. Молекулы формулы один использовали такими способами, как пероральное введение например, в форме таблеток, капсул, питья, гранул, например, в форме таблеток, капсул, питья, гранул и парентеральным способом введения, например, в виде инъекции.
Молекулы формулы один также могут быть использованы преимущественно при разведении домашнего скота, например, крупного рогатого скота, овец, свиней, кур и гусей. Они также могут быть использованы преимущественно для таких животных как лошади, собаки и кошки. Конкретными вредителями для борьбы будут блохи и клещи, которые беспокоят таких животных. Подходящие составы животным вводили перорально с питьевой водой или пищей. Подходящие дозы и составы зависят от видов.
Молекулы формулы один также могут быть использованы для борьбы с паразитическими червями перечисленных выше животных, особенно в кишечнике.
Молекулы формулы один также могут быть использованы при терапевтических способах для здоровья человека. Такие способы включают в себя без ограничения пероральное введение в форме, например, таблеток, капсул, питья, гранул, и нанесением на кожу.
Вредители всего мира переселялись в новые окружающие среды (для таких вредителей) и впоследствии становились новыми инвазивными видами в такой новой окружающей среде. Молекулы формулы один также могут быть использованы относительно таких новых инвазивных видов для борьбы с ними в такой новой окружающей среде.
Молекулы формулы один также могут быть использованы в области, где прорастали растения, такие как зерновые (например, перед выращивание, при выращивании, перед уборкой) и где присутствуют низкие уровни (даже фактически не присутствуют) вредителей, которые могут коммерчески повреждать такие растения. Применение таких молекул в этой области является выгодным для растущих в такой области растений. Такие выгоды могут включать в себя без ограничения улучшение состояния растения, улучшение выхода растения (например, увеличенная биомасса и/или увеличенное содержание важных ингредиентов), улучшение мощности растения (например, улучшенный рост растений и/или более зелена листва), улучшение качества растений (например, улучшенное содержание или композиция определенных ингредиентов) и улучшение терпимости к абиотическому и/или биотическому напряжению растений.
Прежде чем пестицид может быть используемым или продаваемым коммерчески, такой пестицид подвергали длительным процессам проверки соответствия предъявляемым требованиям различными государственными органами (местными, региональными, государственными, национальными и международными). Обширные требования к информации определяются контролирующими органами и должны быть направлены непосредственно на получение данных и представление документов лицом, регистрирующим продукт, или третьим лицом от имени лица, регистрирующего продукт, часто с применением компьютера, соединенного с сетью «Интернет». Затем эти государственные органы рассматривают эти данные и при заключении решения о безопасности потенциальному пользователю или продавцу дают одобрение на регистрацию продукта. После этого такой пользователь или продавец может применять или продавать этот пестицид в том месте, где была разрешена и одобрена регистрация продукта.
Молекула формулы один затем может быть исследована на определение своей эффективности против вредителей. При этом, изучения способа действия могут быть проведены для определения обладает ли указанная молекула другим способом действия, отличным от остальных пестицидов. Соответственно, эти полученные данные могут быть распространены, например, через интернет, третьим лицам.
Заголовки в настоящем документе представлены лишь для удобства и не должны использоваться для интерпретации любой его части.
Раздел таблиц
Оценочная таблица BAW и CEW
% контроля (или смертность) Оценка
50-100 A
Более чем 0 - менее чем 50 B
Не испытан C
При этом биологическом анализе активность не отмечена D
Оценочная таблица GPA
% контроля (или смертность) Оценка
80-100 A
Более чем 0 - менее чем 80 B
Не испытан C
При этом биологическом анализе активность не отмечена D
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377

Claims (33)

1. Молекула формулы один
Figure 00000378
,
где:
(a) R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
(b) R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
(c) R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
(d) R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
(e) R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I;
(f) R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил;
(g) R7 представляет собой Н;
(h) R8 представляет собой Н;
(i) R9 представляет собой Н;
(j) R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил;
(k) R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)(R15));
(l) R12 представляет собой Н;
(m) R13 представляет собой Н;
(n) R14 представляет собой Н;
(о) R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17);
(р) R16 представляет собой Н;
(q) R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил;
(r) X1 представляет собой CR12;
(s) X2 представляет собой CR13; и
(t) Х3 представляет собой CR9.
2. Молекула по п.1, где R2 и R4 выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, и указанные R1, R3 и R5 представляют собой Н.
3. Молекула по п.1, где R2, R3 и R4 выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, и указанные R1 и R5 представляют собой Н.
4. Молекула по п.1, где R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из F и Cl, и указанные R1 и R5 представляют собой Н.
5. Молекула по п.1, где R6 представляет собой трифторметил.
6. Молекула по п.1, где R10 представляет собой Cl, Br, CH3 или CF3.
7. Молекула по п.1, где R11 представляет собой C(=O)N(H)(CH2C(=O)N(H)(CH2CF3)).
8. Молекула по п.1, где R15 представляет собой CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).
9. Молекула по п.1, где указанная молекула имеет одну из следующих структур:
Figure 00000379
Figure 00000380
RU2013158080A 2011-06-24 2012-06-21 Пестицидные композиции и связанные с ними способы RU2614976C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161500685P 2011-06-24 2011-06-24
US61/500,685 2011-06-24
US201161540056P 2011-09-28 2011-09-28
US61/540,056 2011-09-28
US201261601077P 2012-02-21 2012-02-21
US61/601,077 2012-02-21
US201261645267P 2012-05-10 2012-05-10
US61/645,267 2012-05-10
PCT/US2012/043418 WO2012177813A1 (en) 2011-06-24 2012-06-21 Pesticidal compositions and processes related thereto

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017108785A Division RU2017108785A (ru) 2011-06-24 2012-06-21 Пестицидные композиции и связанные с ними способы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013158080A RU2013158080A (ru) 2015-07-27
RU2614976C2 true RU2614976C2 (ru) 2017-03-31

Family

ID=47362392

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158080A RU2614976C2 (ru) 2011-06-24 2012-06-21 Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2017108785A RU2017108785A (ru) 2011-06-24 2012-06-21 Пестицидные композиции и связанные с ними способы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017108785A RU2017108785A (ru) 2011-06-24 2012-06-21 Пестицидные композиции и связанные с ними способы

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20120329649A1 (ru)
EP (1) EP2723729A4 (ru)
JP (2) JP6121410B2 (ru)
KR (1) KR20140047079A (ru)
CN (2) CN106165684B (ru)
AP (1) AP3802A (ru)
AR (1) AR086729A1 (ru)
AU (1) AU2012272999B2 (ru)
BR (1) BR102012018416B1 (ru)
CA (1) CA2839613A1 (ru)
CO (1) CO6852095A2 (ru)
IL (1) IL230055A (ru)
MA (1) MA35402B1 (ru)
MX (1) MX346665B (ru)
PH (1) PH12013502686A1 (ru)
RU (2) RU2614976C2 (ru)
TW (1) TWI585070B (ru)
WO (1) WO2012177813A1 (ru)
ZA (1) ZA201400464B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2641295C2 (ru) * 2012-12-21 2018-01-17 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для борьбы с вредителями

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6121410B2 (ja) 2011-06-24 2017-04-26 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物組成物およびそれらに関連のプロセス
RU2654327C2 (ru) 2012-12-19 2018-05-17 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2667788C2 (ru) 2012-12-19 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
WO2014100166A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2894491A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112015021132B1 (pt) 2013-03-05 2020-11-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft uso de 1-metilhexil(5-cloro-8-quinolinóxi)acetato para induzir uma resposta de regulação de crescimento em plantas
WO2014159258A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Dow Agrosciences Llc Capsule suspension formulations of dithiopyr herbicide
CN103601714B (zh) * 2013-08-21 2016-12-21 陕西康禾立丰生物科技药业有限公司 蛇床子素水剂制备方法及其组合物
CN103734167B (zh) * 2014-01-10 2015-08-26 南京盈植康农业科技有限公司 一种含有氟啶虫胺腈的防治烟粉虱的农药制剂
US9078443B1 (en) 2014-01-31 2015-07-14 Fmc Corporation Methods for controlling weeds using formulations containing fluthiacet-methyl and HPPD herbicides
CA2948365A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Dow Agrosciences Llc A substituted 2-(heteroaryl)-6,7-dihydro-2h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4(5h)-(thi)one compound and its use as a pesticide
TWI667224B (zh) * 2014-06-09 2019-08-01 美商陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及與其相關之方法
US10100526B2 (en) 2015-05-17 2018-10-16 Edward A. Knudson Modular shelving and step assembly
CN105123745B (zh) * 2015-07-31 2017-04-19 广西田园生化股份有限公司 一种含毒氟磷和咯菌腈的杀菌组合物及杀菌剂
CN105052959B (zh) * 2015-07-31 2017-03-01 山东省烟台市农业科学研究院 蛇床子素和噻呋酰胺的复配组合物及其应用
US10251394B2 (en) * 2016-01-25 2019-04-09 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
JP6923537B2 (ja) * 2016-01-25 2021-08-18 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 農薬の効用を有する分子、ならびにこれに関連する中間体、組成物、及びプロセス
KR20180109076A (ko) * 2016-01-25 2018-10-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 유용성을 갖는 분자, 및 그와 관련된 중간체, 조성물 및 방법
EP3407717B1 (en) 2016-01-25 2021-07-28 Dow Agrosciences LLC Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
CN108699022B (zh) * 2016-01-25 2021-11-09 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与这些分子相关的中间体、组合物和方法
EP3407720B1 (en) * 2016-01-25 2021-03-10 Dow Agrosciences LLC Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
CN105622422B (zh) * 2016-01-29 2017-12-05 南开大学 一类溴代六氢茚酮类化合物及其制备方法和用途
TWI780112B (zh) * 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
CN110157713A (zh) * 2019-04-08 2019-08-23 安徽农业大学 玉米抗旱相关基因ZmDi19-7及其应用
KR102695013B1 (ko) 2019-04-24 2024-08-13 삼성전자주식회사 펠리클 조립체의 제조 방법 및 포토마스크 조립체의 제조 방법
CN110204509B (zh) * 2019-05-16 2022-05-31 华南农业大学 一种苯并噻二唑-硒纳米络合物及其制备方法和应用
CN113816874B (zh) * 2021-10-30 2024-01-26 大连双硼医药化工有限公司 一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法
MX2024008423A (es) 2022-01-14 2024-07-22 Enko Chem Inc Inhibidores de protoporfirinogeno oxidasa.
CN114751879B (zh) * 2022-04-18 2023-06-23 中原工学院 一种呋喃基双长链季铵盐化合物、制备方法及其应用
WO2024134415A1 (en) * 2022-12-20 2024-06-27 Coromandel International Limited Novel fungicidal combinations of thifluzamide
CN117924197B (zh) * 2024-03-21 2024-06-07 山东百农思达生物科技有限公司 戊唑醇的高纯度合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001422A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Hoechst Schering Agrevo S.A. Aromatic amides, their preparation process and their use as pesticides
RU2144526C1 (ru) * 1994-08-04 2000-01-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения
WO2003016304A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-heterocyclic substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
EP1428817A1 (en) * 2001-09-18 2004-06-16 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. ACID AMIDE DERIVATIVES&comma; PROCESS FOR PRODUCING THESE&comma; AND PEST CONTROL AGENT CONTAINING THESE
WO2010129497A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
RU2416599C2 (ru) * 2004-10-01 2011-04-20 Дак С.Р.Л. Новые ингибиторы гистон-деацетилаз

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
HU204022B (en) 1985-06-20 1991-11-28 Fmc Corp Nematocidal compositions comprising polyhalogen alkene derivatives and process for producing polyhalogen alkene derivatives
GB8700838D0 (en) 1987-01-15 1987-02-18 Shell Int Research Termiticides
US6013836A (en) 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
JPH072801A (ja) * 1993-02-28 1995-01-06 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規トリアゾール化合物及びその製法並びに該化合物を有効成分とする抗真菌剤
JP4300009B2 (ja) * 2001-09-18 2009-07-22 石原産業株式会社 酸アミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
JP2005126418A (ja) * 2003-09-30 2005-05-19 Nissan Chem Ind Ltd 置換ベンズアニリド化合物及び有害生物防除剤
WO2005085216A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
CN101065353A (zh) * 2004-11-26 2007-10-31 巴斯福股份公司 用于防治动物害虫的新型2－氰基－3－(卤代)烷氧基苯磺酰胺化合物
TWI402034B (zh) 2005-07-28 2013-07-21 Dow Agrosciences Llc 具有被層狀液晶覆膜包覆之油球之水包油乳化劑之農用組成物
JP4479917B2 (ja) * 2005-09-02 2010-06-09 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
BRPI0617076B1 (pt) * 2005-09-02 2021-07-06 Nissan Chemical Corporation Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1) ou sal do mesmo; composto benzamida substituido por 4-hidroxiiminametila da fórmula (2) ou sal do mesmo; pesticida; agente agroquímico; parasiticida interno ou externo para mamíferos ou aves; inseticida ou acaricida
JP2009514878A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 レッドポイント バイオ コーポレイション ヒドラジン誘導体およびその使用
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
BRPI0917692A2 (pt) 2008-08-28 2015-08-18 Basf Se Misturas pesticidas, metodos para controlar fungos nocivos fitopatogenicos e pragas artropodias, para proteger plantas de fungos nocivos fitopatogenicos, plantas do ataque ou nfestacao por pragas artropodias, a semente e animais contra infestacao ou infeccao por parasitas, e, para tratar animais infestados ou infectados por parasitas, semente, uso de uma mistura pesticida, e, composicao pesticida
US9278134B2 (en) 2008-12-29 2016-03-08 The Board Of Trustees Of The University Of Alabama Dual functioning ionic liquids and salts thereof
US8545652B1 (en) 2009-12-15 2013-10-01 SDCmaterials, Inc. Impact resistant material
JP2012017289A (ja) 2010-07-08 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリン誘導体
MX345514B (es) 2010-08-31 2017-02-02 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas.
JP5891174B2 (ja) 2010-09-27 2016-03-22 株式会社フジミインコーポレーテッド シリコンウェーハ研磨用組成物及びそれを用いた研磨方法
US20120177813A1 (en) 2010-10-17 2012-07-12 Thompson Mark E Chemical annealing method for fabrication of organic thin films for optoelectronic devices
US9334253B2 (en) 2011-04-28 2016-05-10 University Of Southern California Direct trifluoromethylations using trifluoromethane
JP6121410B2 (ja) 2011-06-24 2017-04-26 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物組成物およびそれらに関連のプロセス
WO2014100206A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2014100166A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2654327C2 (ru) 2012-12-19 2018-05-17 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
CA2894491A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2667788C2 (ru) 2012-12-19 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
WO2014100163A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2144526C1 (ru) * 1994-08-04 2000-01-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Дигалоидпропеновые соединения, инсектицидно-акарицидные средства, содержащие их, и промежуточные соединения для их получения
WO1999001422A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Hoechst Schering Agrevo S.A. Aromatic amides, their preparation process and their use as pesticides
WO2003016304A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-heterocyclic substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
EP1428817A1 (en) * 2001-09-18 2004-06-16 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. ACID AMIDE DERIVATIVES&comma; PROCESS FOR PRODUCING THESE&comma; AND PEST CONTROL AGENT CONTAINING THESE
RU2416599C2 (ru) * 2004-10-01 2011-04-20 Дак С.Р.Л. Новые ингибиторы гистон-деацетилаз
WO2010129497A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2641295C2 (ru) * 2012-12-21 2018-01-17 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Средство для борьбы с вредителями

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012272999A1 (en) 2014-02-06
MA35402B1 (fr) 2014-09-01
AR086729A1 (es) 2014-01-15
IL230055A (en) 2016-10-31
CO6852095A2 (es) 2014-01-30
AU2012272999B2 (en) 2016-05-19
RU2013158080A (ru) 2015-07-27
RU2017108785A (ru) 2019-01-22
EP2723729A4 (en) 2015-03-11
WO2012177813A1 (en) 2012-12-27
TW201302675A (zh) 2013-01-16
MX2013015317A (es) 2014-01-31
BR102012018416A2 (pt) 2013-07-09
BR102012018416B1 (pt) 2019-08-20
NZ618926A (en) 2016-03-31
JP2014522815A (ja) 2014-09-08
AP3802A (en) 2016-08-31
TWI585070B (zh) 2017-06-01
JP6121410B2 (ja) 2017-04-26
PH12013502686A1 (en) 2014-02-17
US20170158674A1 (en) 2017-06-08
US20140206537A1 (en) 2014-07-24
US20120329649A1 (en) 2012-12-27
CN106165684A (zh) 2016-11-30
CN103748089B (zh) 2016-08-17
JP2017137340A (ja) 2017-08-10
US9615576B2 (en) 2017-04-11
CN103748089A (zh) 2014-04-23
MX346665B (es) 2017-03-27
CA2839613A1 (en) 2012-12-27
KR20140047079A (ko) 2014-04-21
EP2723729A1 (en) 2014-04-30
ZA201400464B (en) 2015-09-30
CN106165684B (zh) 2019-06-14
AP2014007374A0 (en) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2614976C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2654327C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
JP6405318B2 (ja) 農薬組成物およびそれらに関する方法
RU2650498C2 (ru) Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
RU2667788C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2605537C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2571076C2 (ru) Пестицидная композиция
RU2576316C2 (ru) Пестицидная композиция, способ контроля вредителей, способ контроля эндопаразитов, эктопаразитов или обоих и способ усиления жизнестойкости растений
RU2596946C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2627654C2 (ru) Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
RU2667777C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
TWI602802B (zh) 殺蟲組成物及其相關之方法（四）
JP6546202B2 (ja) 農薬組成物およびそれに関する方法
JP6646035B2 (ja) ある種の殺虫農薬的利用性を有する分子、ならびにそれに関する中間体、組成物および方法
KR102445212B1 (ko) 특정 살충 유용성을 갖는 분자, 및 중간체, 조성물 및 그와 관련된 방법
JP2017523162A (ja) ある種の農薬的利用性を有する分子、それに関する中間体、組成物および方法
JP2017524691A (ja) 所定の種の殺虫農薬的利用性を有する分子、ならびにそれに関する中間体、組成物および方法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200622