[go: up one dir, main page]

RU2598852C2 - Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности - Google Patents

Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности Download PDF

Info

Publication number
RU2598852C2
RU2598852C2 RU2014147193/04A RU2014147193A RU2598852C2 RU 2598852 C2 RU2598852 C2 RU 2598852C2 RU 2014147193/04 A RU2014147193/04 A RU 2014147193/04A RU 2014147193 A RU2014147193 A RU 2014147193A RU 2598852 C2 RU2598852 C2 RU 2598852C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyrimidin
thieno
acrylamide
yloxy
Prior art date
Application number
RU2014147193/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014147193A (ru
Inventor
Ми Янг ЧА
Сеок Дзонг КАНГ
Ми Ра Ким
Дзу Йеон ЛИ
Дзи Янг ДЗЕОН
Миоунг Ги ДЗО
Еун Дзоо КВАК
Кванг Ок ЛИ
Тае Хее Ха
Квее Хиун СУХ
Маенг Суп КИМ
Original Assignee
Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45371929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2598852(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Сайенс Ко., Лтд. filed Critical Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Publication of RU2014147193A publication Critical patent/RU2014147193A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2598852C2 publication Critical patent/RU2598852C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ Брутона (ВТК). Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения опосредованных тирозинкиназой Брутона (ВТК) раков и опухолей, таких как лейкоз, лимфома, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелома, острый лимфоидный лейкоз (ALL), хронический лимфоидный лейкоз (CLL) и др.; воспалительных заболеваний, например, таких как артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатия, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, другие артритические состояния, волчанка и др.; аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, включая синдром Шенгрена, аутоиммунный тиреоидит, крапивницу, рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеротрансплантацию, геморрагическую пурпуру (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ассоциированное с диабетом заболевание, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные неоплазмы (MPN), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и др. В соединении формулы (I)
Figure 00000144
W представляет собой О; X представляет собой О, NH, S, SO или SO2; Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси, каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил; Z выбирают из группы, состоящей из формул Z2, Z4, Z28, Z61, Z100, Z113, Z138, Z164, Z168 и Z189
Figure 00000145
Figure 00000146
.
8 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 237 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному, обладающему ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, и к фармацевтической композиции, содержащей такое производное в качестве активного ингредиента.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В клетках существует множество систем передачи сигналов, которые функционально соединены друг с другом для регуляции пролиферации, роста, метастазирования и апоптоза клеток (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Нарушение внутриклеточной регуляторной системы посредством генетических и внешних факторов обуславливает аномальную амплификацию или деструкцию системы передачи сигналов, что ведет к образованию опухолевой клетки (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
Протеинтирозинкиназы играют важную роль в такой клеточной регуляции (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), и их аномальная экспрессия или мутация наблюдалась в злокачественных опухолевых клетках или при аутоиммунных заболеваниях. Протеинтирозинкиназа представляет собой фермент, который катализирует перенос фосфатных групп с АТР на остатки тирозина, расположенные в белковых субстратах. Многие белки-рецепторы факторов роста функционируют в качестве тирозинкиназ для передачи клеточных сигналов. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами обычно регулирует клеточный рост, а аномальная передача сигналов, обусловленная мутацией или сверхэкспрессией любого из рецепторов, обычно индуцирует различные злокачественные опухоли или аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
С учетом роли указанных тирозинкиназ, был изучен целый ряд факторов роста и их рецепторов, и среди них были тщательно изучены тирозинкиназы эпидермальных факторов роста (EGF) и тирозинкиназы EGF-рецепторов (EGFR) (Nancy Е. Hynes and Heidi А. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). Тирозинкиназа EGFR состоит из рецептора и тирозинкиназы и передает внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные тирозинкиназы EGFR классифицируют, основываясь на их структурных различиях, на четыре подтипа, т.е. EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 и Erb-B4, и известно, что активирующие EGFR мутации, такие как точечная мутация L858R в 21 экзоне и делеция внутри рамки считывания в 19 экзоне домена тирозинкиназ EGFR, являются важной причиной немелкоклеточного рака легких.
Гефитиниб (AstraZeneca) был первоначально разработан в качестве малой молекулы для ингибирования тирозинкиназ EGFR, которая селективно и обратимо ингибирует EGFR (Erb-B1). Эрлотиниб (Roche) также обладает сходными характеристиками. Указанные направленные на EGFR лекарственные средства эффективны в отношении немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и обеспечивают терапевтическую пригодность для пациентов с активирующими EGFR мутациями.
Однако сообщалось, что развитие резистентности снижает активность конкретного лекарства, используемого в направленной на EGFR терапии. Уже сообщалось, что приблизительно у половины пациентов, которым вводили Гефитиниб или Эрлотиниб, проявлялась резистентность к действию лекарств вследствие индукции вторичной Т790М EGFR мутации (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Кроме того, недавно было обнаружено, что по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами, такими как Гефитиниб и Эрлотиниб, направленные на EGFR необратимые ингибиторы являются более предпочтительными для обеспечения отличной эффективности и преодоления развития резистентности (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; и Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). В результате, были разработаны необратимые ингибиторы, такие как BIBW-2992 (Афатиниб, Boeringer Ingelheim) (С Н Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Дакомитиниб, Pfizer) (Engelman JA, et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007) и AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98 (12), 1977, 2007), которые в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. Стали известны соединения, которые образуют ковалентную связь с расположенным в АТР домене EGFR цистеином773 (Cys773), необратимо блокируя тем самым автофосфорилирование EGFR и, следовательно, эффективно ингибируя передачу сигналов в клетках рака (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), и демонстрируют более сильный ингибирующий эффект по сравнению с обратимыми ингибиторами, коммерчески доступными в виде парных ингибиторов EGFR/HER-2 или pan-HER ингибиторов, при оценке активности in vitro и в различных моделях карцином in vivo (Jeff В. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). Тем не менее, если соединения вводят в дозе, достаточной для преодоления резистентности, индуцированной Т790М мутациями EGFR, то соединения могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как кожную сыпь, диарею и потерю веса вследствие высокой активности в отношении EGFR WT (дикого типа), присутствующего в нормальных клетках, и это ограничивает их клиническое применение (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010).
Как было подтверждено в клинических тестах необратимых ингибиторов при немелкоклеточном раке легких, соединения продемонстрировали улучшенную активность, но, тем не менее, слабый терапевтический эффект по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами при развитии резистентности у пациентов с раком. Соответственно, существует постоянная потребность в разработке нового лекарственного средства, которое является эффективным при резистентных к воздействию лекарств раках и не обладает нежелательными побочными эффектами.
Между тем, существуют различные подтверждения того, что В-клетки (В-лимфоциты) и Т-клетки (Т-лимфоциты) играют ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и/или иммунологически опосредованных заболеваний.
Например, нарушенная передача сигналов может индуцировать нерегулируемую В-клеточную пролиферацию и дифференциацию с возникновением всех видов лимфом, включая различные острые или хронические лимфолейкозы, и может вызывать образование аутоантител, что приводит к разнообразным воспалительным заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям и/или иммунологически опосредованным заболеваниям.
Тирозинкиназа Брутона (BTK) является представителем семейства ТЕС тирозинкиназ и играет важную роль в активации В-клеток и передаче сигналов. BTK играет существенную роль в каскаде передачи сигналов В-клетками, который связывает стимуляцию B-клеточного рецептора (BCR) на поверхности В-клеток с ответом расположенных далее в каскаде клеток. Кроме того, известно, что BTK является важнейшим регулятором развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Таким образом, ингибирование ВТК может представлять собой тактику лечения с блокированием процесса заболевания, опосредованного В-клетками.
Например, известно, что дефицитные по BTK мыши являются резистентными к индуцированному коллагеном артриту, и была показана зависимая от дозы эффективность ингибиторов ВТК в модели артрита у мышей (Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). Таким образом, эффективные ингибиторы BTK могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита.
В дополнение, BTK также экспрессируется отличными от В- клеток клетками, которые могут быть вовлечены в процесс заболевания, т.е. тучными клетками костного мозга. Сообщалось, что в дефицитных по ВТК тучных клетках костного мозга супрессируется индуцированная антигеном дегрануляция (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). Это показывает, что ВТК могла бы быть применима для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и бронхиальная астма.
Кроме того, моноциты, в которых отсутствует активность BTK, продемонстрировали сниженную продукцию TNF-α в ответ на стимуляцию (Horwood et al. J Exp Med. 197, 1603, 2003). Следовательно, опосредованное TNF-α воспаление могло бы модулироваться при помощи ингибиторов BTK.
Кроме того, сообщалось, что ВТК участвует в апоптозе в качестве одного из регуляторов (Islam and Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Таким образом, ингибиторы ВТК могли бы быть применимы для лечения некоторых B-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).
Между тем, Т-клетки участвуют в передаче сигналов, полученных через Т-клеточный рецептор (TCR) на поверхности клетки от антиген-презентирующих клеток, к последующим эффекторам посредством активации различных межклеточных киназ, таких как Janus киназы. При этом они секретируют различные интерлейкины (IL) или интерферон-γ для активации различных лейкоцитов, а также В-клеток. Протеинкиназы, вовлеченные в передачу сигналов в Т-клетках, представляют собой Janus киназы (JAK), такие как JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, индуцируемые IL-2 Т-клеточные киназы (ITK), и семейство ТЕС киназ, таких как киназы покоящихся лимфоцитов (RLK).
Janus киназы, включая JAK3, широко изучались в качестве мишени при аутоиммунных и/или воспалительных заболеваниях. Среди них, в отличие от вовлеченной в гемопоэзе и эритроцитарном гомеостазе JAK2 или экспрессирующейся в различных тканях JAK1, JAK3 экспрессируется в лимфоцитах и играет очень важную роль в передаче сигналов посредством различных цитокинов, т.е. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15, что является более эффективным (Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). Согласно исследованиям на животных, JAK3 участвует в созревании В-клеток и Т-клеток, а также в поддержании функций Т-клеток.
Поэтому ингибиторы JAK3 могут быть применимы для лечения ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета I типа и вызванных сахарным диабетом осложнений, рака, бронхиальной астмы, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, при которых иммуносупрессия была бы желательна, таких как трансплантация органов или ксенотрансплантация (Pesu М, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol Rev 223, 132, 2008.; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, et al., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., et al., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
Между тем, другие семейства ТЕС киназ также играют важную роль в активации Т-клеток (Pamela L. Schwartzberg, et al., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Например, делеция ITK, которая характеристически экспрессируется в Т-клетках, у мышей приводит к сниженной клеточной пролиферации, индуцированной стимуляцией через Т-клеточные рецепторы, и сниженной секреции различных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
Кроме того, у дефицитных по ITK мышей иммунные симптомы аллергической бронхиальной астмы были ослаблены, а легочное воспаление, эозинофильная инфильтрация и продукция слизи в ответ на провокацию аллергеном овальбумином были существенно снижены (Muller et al., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). Это показывает, что ингибиторы ITK могли бы быть применимы для лечения астмы.
Кроме того, ПК также вовлечена в атопический дерматит. Сообщалось, что пациенты с тяжелым атопическим дерматитом имеют более высокий уровень экспрессии ее гена в Т-клетках периферической крови по сравнению с контрольными группами или с пациентами с легким атопическим дерматитом (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002).
Между тем, RLK действует как активатор секреции IL-2, который продуцируется путем передачи сигналов через T-клеточные рецепторы спленоцитов. Таким образом, ингибирование RLK может снижать различные T-клеточные ответы (Schaeffer et al., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, Кроме того, известно, что тирозинкиназа костного мозга (ВМХ) участвует в миграции эпителиальных и эндотелиальных клеток (Pan et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). Поэтому ингибиторы BMK могут быть разработаны в качестве противораковых средств для ингибирования метастазирования раковых клеток и ангиогенеза.
Как указано выше, поскольку семейство TЕС киназ, таких как BTK, ITK, RLK, ВМХ и других, и Janus киназы, такие как JAK3, играют важнейшую роль в активации В-клеток и/или Т-клеток, которые вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, соединение для эффективного ингибирования киназ может быть применимо в качестве терапевтического средства для различных воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний.
Кроме того, соединение для ингибирования BTK, вовлеченной в индуцирующую B-клеточную лимфому B-клеточную активацию, и BMX, вовлеченной в метастазирование раковых клеток, может быть применимо в качестве противоракового или противоопухолевого средства.
Таким образом, разработка соединения, которое может ингибировать вышеупомянутые киназы и селективно ингибировать вариантные EGFR, такие как при вторичных мутациях Т790М, а также при точечной мутации L858R в 21 экзоне или делеции внутри рамки считывания в 19 экзоне, представляет собой одну из наиболее важных задач.
Несмотря на то, что было высказано предположение, что необратимые ингибиторы EGFR, которые формируют ковалентную связь с расположенным на АТР домене EGFR цистеином773 (Cys773), могут проявлять ингибирующие эффекты в отношении семейства ТЕС киназ, таких как ВТК, ITK, RLK и ВМХ, в которых цистеин находится в том же положении аминокислотной последовательности, а также киназ, таких как JAK3 или BLK (Wooyoung Hur, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), соединение, которое может необратимо, селективно и эффективно ингибировать различные EGFR, ВТК, JAK3, ITK, RLK, ВМХ и/или BLK, разработано не было.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поэтому целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое селективно и эффективно ингибирует рак или опухоли, индуцированные тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, со сниженными нежелательными побочными эффектами.
Другой целью настоящего изобретения является представление нового конденсированного пиримидинового производного, которое может лечить рак, опухоли, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания или иммунологически опосредованные заболевания, опосредованные аномально активированными В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами или обоими, посредством подавления нерецепторных тирозинкиназ, таких как семейство ТЕС киназ (например, BTK, ITK, BMX или RLK) и Janus киназ (например, JAK3).
Еще одной целью настоящего изобретения является представление фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей упомянутое новое производное конденсированного пиримидина.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где
W представляет собой О или S;
X представляет собой О, NH, S, SO или SO2;
Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или C1-6алкокси;
каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил;
Z представляет собой арил или гетероарил, содержащий один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонила, C1-6алкоксикарбонила, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкоксикарбонила, амино, C1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, карбамоила, C1-6алкилкарбамоила, ди(С1-6алкил)карбамоила, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкилкарбамоила, сульфамоила, C1-6алкилсульфамоила, ди(С1-6алкил)сульфамоила, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкилсульфамоила, C1-6алкилсульфонила, C1-6алкилсульфинила, ди(С1-6алкил)фосфонила, гидроксиС1-6алкила, гидроксикарбонилС1-6алкила, С1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкилсульфонилС1-6алкила, С1-6алкилсульфинилС1-6алкила, ди(С1-6алкил)фосфонилС1-6алкила, гидроксиС2-6алкокси, С1-6алкоксиС2-6алкокси, аминоС1-6алкила, С1-6алкиламиноС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоацетила, аминоС2-6алкокси, С1-6алкиламиноС2-6алкокси, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкокси, гидроксиС2-6алкиламино, С1-6алкоксиС2-6алкиламино, аминоС2-6алкиламино, C1-6алкиламиноС2-6алкиламино, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкиламино, гетероарила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического сульфамоила, гетероциклического C1-6алкила, гетероциклического C1-6алкокси, гетероциклического амино, гетероциклического C1-6алкиламино, гетероциклического аминоС1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C1-6алкилкарбонила, гетероциклического карбонилС1-6алкила, гетероциклического C1-6алкилтио, гетероциклического C1-6алкилсульфинила, гетероциклического C1-6алкилсульфонила, гетероциклического аминокарбонила, гетероциклического C1-6алкиламинокарбонила, гетероциклического аминокарбонилС1-6алкила, гетероциклического карбоксамидо и гетероциклического C1-6алкилкарбоксамидо;
арил относится к C6-12циклическому или бициклическому ароматическому кольцу;
каждый из гетероарилов независимо относится к 5-12-членному циклическому или бициклическому ароматическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, О или S;
каждый из гетероциклов независимо относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-12-членному циклическому или бициклическому гетерокольцу, содержащему один или несколько N, О, S, SO или SO2, в котором атом углерода, образующий гетероцикл, необязательно содержит один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, гидроксикарбонила, С1-6алкокси, амино, C1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)аминоС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, гетероцикла, гетероциклического C1-6алкила и гетероарила, и в котором при условии, что гетероцикл необязательно включает атом азота, атом азота необязательно содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, моногалогенС1-6алкила, дигалогенС1-6алкила, тригалогенС1-6алкила, C3-6циклоалкила, гидроксиС2-6алкила, C1-6алкоксиС2-6алкила, C1-6алкилкарбонила, гидроксиС1-6алкилкарбонила, C1-6алкоксикарбонила, карбамоила, C1-6алкилкарбамоила, ди(C1-6алкил)карбамоила, сульфамоила, C1-6алкилсульфамоила, ди(C1-6алкил)сульфамоила, C1-6алкилсульфонила, аминоС2-6алкила, C1-6алкиламиноС2-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС2-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилкарбонила, гетероцикла, гетероциклического окси, гетероциклического тио, гетероциклического сульфинила, гетероциклического сульфонила, гетероциклического C1-6алкила, гетероциклического карбонила, гетероциклического C1-6алкилкарбонила, гетероциклического C1-6алкилсульфинила и гетероциклического C1-6алкилсульфонила (причем, если атом азота образует третичный амин, то он необязательно находится в форме N-оксида); и
необязательно, C1-6алкил является частично ненасыщенным или содержит С3-6циклоалкильный фрагмент, а атом углерода в гетероцикле находится в карбонильной форме.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, представлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Представленные выше и другие цели и характерные черты настоящего изобретения станут очевидны из следующего ниже описания изобретения при рассмотрении вместе с сопроводительными чертежами, на которых соответственно представлено:
Фиг. 1: изменение размера опухолей у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2;
Фиг. 2: изменение массы тела у бестимусных мышей с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975 при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 2; и
Фиг. 3: изменение по шкале клинических показателей артрита в модели индуцированного коллагеном артрита (С1А) при пероральном введении соединения, полученного согласно примеру 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соединении формулы (I) предпочтительные примеры Z включают заместители, выбранные из группы, состоящей из формул Z1-Z203, но они не ограничиваются ими:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Более предпочтительные примеры соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению представляют собой следующее:
N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-7-иламино)тиено[3,2-3]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
диэтил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)фосфонат;
N-(3-(2-(4-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-хлорфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-б]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(4-метокси-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
N-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3, d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-тиоморфолинфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(S)-N-(3-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-[1,4′]бипиперидинил-1′-илфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
диметиламид 1-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-гидроксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-ацетилфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)оксо)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3R-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино]-тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-имидазол-1-илпирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-имидазол-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси) фенил) акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(Е)-N-(3-((2-((4-(3-(диметиламино)проп-1-ен-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диэтиламинометил-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-азетидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-пирролидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(морфолинометил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
диметил(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензилфосфонат;
N-(3-(2-(4-((диметиламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((1-метилпиперидин-4-иламино)метил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометил-2-метилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-метансульфонилметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-метансульфонилэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
2-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)уксусная кислота;
N-(3-((2-((4-(метилсульфинил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(метилсульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-метилбензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамид;
N-(3-((2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-метиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-хлор-4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-2-хлор-N,N-диметилбензамид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-этансульфонилпиперазин-1-карбонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-2-хлор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((метилсульфинил)метил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(метилсульфинил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)тиено[3,2-бИпиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(морфолиносульфонил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(2-(диметиламино)этил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(1-метилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
3-(диметиламино)пропил-4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)бензоат;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(диэтиламино)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-7-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)бут-2-енамид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-диметиламинопропокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфанил)фенил)акриламид;
(Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)бут-2-енамид;
N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфинил)фенил)акриламид;
(Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
(E)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
1-(4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
N-(3-(2-(4-(4-диметиламинометилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-(4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид;
N-(3-((2-((4-(2-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-пиперидин-1-илпропенил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(3-пирролидин-1-илпропиониламино)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-((4-(3-акриламидофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-3-метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;
N-(3-(2-(4-(4-(N,N-диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-(пиридин-3-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-([1,4′-бипиперидин]-1′-ил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((2-(пиперидин-1-ил)этил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолинофениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((3-фтор-4-((1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(4-(этансульфонилапиперазин-1-ил)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(2,6-цис-диметилморфолино)-3-фторфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3-фторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)амино)-3,5-дифторфенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(4-(1-аминоциклопропил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-[1-(2-диметиламиноацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламино]тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(1-метил-1Н-индол-5-иламино)тиено[3,2-3]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((диметиламино)метил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-(1-метилпиперазин-4-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((4-(2-диметиламино)этил)амино)-3-фторфенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид;
N-(3-(2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид; и
N-(3-((2-((4-сульфамоилфенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламид.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть получено согласно методике, представленной на реакционной схеме (I):
Реакционная схема (I)
Figure 00000007
где
А, В, W, X, Y и Z характеризуются теми же значениями, что и определенные выше;
R представляет собой водород, метил или этил; и
N′ представляет собой нитро или амин, защищенный трет-бутилоксикарбонилом (Boc).
Как представлено на реакционной схеме (I), соединение формулы (VIII) подвергают реакции конденсации с мочевиной в органическом растворителе (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон) при температуре в диапазоне от температуры возгонки до 200°C; или с цианатом калия в кислых условиях, таких как 6-50% водная уксусная кислота, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, с получением конденсированного соединения формулы (VII).
Полученное таким образом соединение формулы (VII) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в присутствии хлорирующего агента (например, хлорангидрид фосфорной кислоты или тионилхлорид) с получением хлорированного соединения формулы (VI), с последующим проведением реакции в органическом растворителе (например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или бензол) в присутствии неорганического основания (например, карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия) при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, индуцируя замещение в положении С-4 соединения формулы (VI) производным анилина, фенола или тиофенола формулы (V) с получением соединения формулы (IV).
Осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV) с Z-NH2 в спиртовом растворе (например, 2-пропанол или 2-бутанол) в присутствии неорганической кислоты (например, соляная кислота) или органической кислоты (например, трифторуксусная кислота) при температуре в диапазоне от 70°C до температуры возгонки; или с Z-NH2 в органическом растворителе (например, 1,4-диоксан) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетат палладия(II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), и в присутствии лиганда (например, бис(дифенилфосфино)(ксантен) (Xantphos) или 2,2′-бис(дисфенилфосфино)-1,1′-бинафтил (BINAP)) и неорганического основания (например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия) при температуре приблизительно 100°C, с получением соединения формулы (III), содержащего группу Z-NH2.
Соединение формулы (III), в котором N′ представляет собой нитрогруппу, подвергают гидрированию с применением в качестве катализатора палладированного угля, или реакции восстановления, опосредованной Fe, с получением анилинового соединения формулы (II), нитрогруппа которого замещена аминогруппой. Соединение формулы (III), в котором N′ представляет собой аминогруппу, защищенную трет-бутилоксикарбонилом (Boc), подвергают взаимодействию с кислотой (например, трифторуксусная кислота или соляная кислота) в органическом растворителе (например, метиленхлорид), с получением анилинового соединения формулы (II) со снятыми защитными группами.
Затем анилиновое соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с акрилоилхлоридом, замещенным А и В, в органическом растворителе (например, метиленхлорид или тетрагидрофуран) или в смешанном растворителе, таком как 50% водный тетрагидрофуран, в присутствии неорганического основания (например, бикарбонат натрия) или органического основания (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) при низкой температуре в диапазоне от -10°C до 10°C; или с акриловой кислотой, замещенной А и В, в пиридине с использованием агента сочетания (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) или гексафторфосфатметанамин 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU)), с получением соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, содержащего акриламидную группу.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению также может быть получено в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной с неорганической или органической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, коричная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.
Фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может быть получена при помощи традиционных способов, например, посредством растворения соединения формулы (I) в смешиваемом с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол и ацетонитрил, с добавлением избыточного количества органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты, с индукцией осаждения солей из полученной смеси, с удалением растворителя и оставшейся в нем свободной кислоты и с выделением выпавших в осадок солей.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут включать его гидрат и сольват.
Соответственно, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей соединение согласно настоящему изобретению в качестве действующего ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, включающему введение соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, индуцированный тирозинкиназой рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) или ее мутантной формой, а также резистентность к действию лекарственных средств. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента, для профилактики или лечения раков или опухолей, индуцированных тирозинкиназой EGFR или ее мутантной формой.
Типичные примеры раков или опухолей могут включать без ограничения рак печени, гепатоцеллюлярную карциному, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак яичка, рак кости, рак полости рта, базалиому, рак яичников, опухоль головного мозга, карциному желчного пузыря, рак желчных протоков, рак головы и шеи, карциному мочевого пузыря, рак языка, рак пищевода, глиому, глиобластому, рак почки, злокачественную меланому, рак желудка, рак молочной железы, саркому, карциному гортани, рак матки, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак легких, рак кожи и другие солидные злокачественные опухоли.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечить усиленные противораковые эффекты при введении их в сочетании с другим противораковым средством для лечения раков или опухолей.
Типичные примеры противораковых средств для лечения раков или опухолей могут включать без ограничения ингибиторы передачи внутриклеточных сигналов (например, иматиниб, гефитиниб, бортезомиб, эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, дасатиниб, вориностат, лапатиниб, темсиролимус, нилотиниб, эверолимус, пазопаниб, трастузумаб, бевацизумаб, сетуксимаб, ранибизумаб, пегаптаниб, панитумумаб и т.п.), ингибиторы митоза (например, паклитаксел, винкристин, винбластин и т.п.), алкилирующие агенты (например, цисплатин, циклофосфамид, хромабуцил, кармустин и т.п.), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-FU и т.п.), интеркалирующие противораковые средства (актиномицин, антрациклин, блеомицин, митомицин С и т.п.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, тенипозид и т.п.), иммунотерапевтические средства (например, интерлейкин, интерферон и т.п.) и антигормональные средства (например, тамоксифен, ралоксифен и т.п.), и в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению может быть включено, по меньшей мере, одно противораковое средство, выбранное из указанных выше.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль селективно и эффективно ингибирует тирозинкиназу Брутона (BTK), Janus киназу 3 (JAK3), индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), киназу покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназу костного мозга (BMX), которые экспрессируются, главным образом, в аномально активированных В-лимфоцитах и/или Т-лимфоцитах. А именно, соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может применяться для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, обусловленных аномально активированными В-лимфоцитами и/или Т-лимфоцитами. Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего ингредиента.
Типичные примеры воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний могут включать без ограничения артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, другие артритические состояния, волчанку, системную красную волчанку (SLE), связанное с кожей заболевание, псориаз, экзему, дерматит, атопический дерматит, боль, заболевание легких, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), легочный саркоидоз, хроническое легочное воспалительное заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, реперфузионное повреждение сердечной мышцы, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, бронхиальную астму, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, крапивницу, рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеротрансплантацию, геморрагическую пурпуру (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ассоциированное с диабетом заболевание, воспаление, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкоз, лимфому, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, миелому, острый лимфоидный лейкоз (ALL), хронический лимфоидный лейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные неоплазмы (MPN), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому и фолликулярную лимфому.
Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечить усиленные терапевтические эффекты при введении их в сочетании с другим средством для терапии воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний.
Типичные примеры средств для терапии воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний могут включать без ограничения стероидные лекарственные средства (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, кортизон, гидроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон и т.п.), метотрексаты, лефлуномиды, анти-TNFα средства (например, этанерцепт, инфликсимаб, адалимунаб и т.п.), ингибиторы кальциневрина (например, такролимус, пимекролимус и т.п.) и антигистаминные средства (например, дифенгидрамин, гидроксизин, лоратадин, эбастин, кетотифен, цетиризин, левоцетириризин, фексофенадин и т.п.), и в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению может быть включено, по меньшей мере, одно терапевтическое средство, выбранное из указанных выше.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в качестве активного ингредиента перорально или парентерально в эффективном количестве в диапазоне приблизительно от 0,1 до 2000 мг/кг, предпочтительно от 1 до 1000 мг/кг, массы тела в сутки в случае млекопитающих, включая человека (с массой тела приблизительно 70 кг), однократной дозой или в количестве до 4 раздельных доз в сутки, или on/off schedule. Доза активного ингредиента может корректироваться в зависимости от различных значимых факторов, таких как состояние подлежащего лечению субъекта, тип и серьезность заболевания, скорость введения и точка зрения врача. В определенных случаях может быть приемлемо использование меньшей, чем указано выше, дозы. Количество, превышающее указанную выше дозу, может использоваться в случае, когда оно не вызывает пагубных побочных эффектов, и такое количество может быть введено раздельными дозами в течение суток.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в соответствии с любым из традиционных способов в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сиропа, эмульсии или микроэмульсии для перорального введения или для парентерального введения, включая внутримышечный, внутривенный или подкожный пути введения.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для перорального введения может быть приготовлена путем смешивания активного ингредиента с носителем, таким как целлюлоза, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальция, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор или разбавитель. Примерами носителя, применяемого в инъецируемой композиции согласно настоящему изобретению, являются вода, солевой раствор, раствор глюкозы, раствор глюкозоподобного вещества, спирт, гликоль, эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгатор.
Настоящее изобретение будет далее описано и проиллюстрировано на представленных ниже примерах, которые, тем не менее, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000008
Стадия 1) Получение тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона
Figure 00000009
Метил-3-аминотиофен-2-карбоксилат (4,9 г, 31,3 ммоль) и мочевину (19 г, 187 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), температуру реакционной смеси повышали до 190°C, а затем перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к 1н водному раствору NaOH, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали в условиях пониженного давления для удаления нерастворимого осадка. Фильтрат подкисляли (pH 2) добавлением 2н водного раствора HCl, и фильтровали полученное твердое вещество в условиях пониженного давления с промыванием дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 3,2 г, 61,5%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11.59 (с, 1Н), 11.14 (с, 1Н), 8.00 (д, 1Н), 6.90 (д, 1Н).
Стадия 2) Получение 2, 4-дихлортиено[3,2-d] пиримидина
Figure 00000010
Соединение (3,2 г, 19,4 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в оксихлориде фосфора (12 мл),и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов при 200°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли при 4°C к дистиллированной воде при энергичном перемешивании. Полученное твердое вещество фильтровали в условиях пониженного давления с промыванием дистиллированной водой, и сушили полученное твердое вещество в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 2,9 г, 73,3%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6] δ 8,74 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н).
Стадия 3) Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидина
Figure 00000011
Соединение (2,9 г, 14,2 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилсульфонамиде (70 мл), добавляли к нему 3-нитрофенол (1,9 г, 14,2 ммоль) и карбонат цезия (9,2 г, 28,4 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и фильтровали полученное твердое вещество в условиях пониженного давления при промывании дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (выход: 4,0 г, 91,8%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25-8,17 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н).
Стадия 4) Получение N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000012
Соединение (4 г, 12,9 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в 2-бутаноле (70 мл), и добавляли 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламин (2,7 г, 12,9 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 12,9 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном, а затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 20/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 2,67 г, 42%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 3,82 (с, 3H), 3,19 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,36 (с, 3H).
Стадия 5) Получение 4-(3-аминофенокси)-N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000013
Железо (1,5 г, 27,1 ммоль) и 12н водный раствор HCl (0,18 мл, 2,17 ммоль) разбавляли 50% водным раствором этанола (30 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 10 мин. Соединение (2,67 г, 5,42 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в 50% водном растворе этанола (30 мл), затем добавляли в реакционный сосуд, в котором активировали железо, а затем перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит для удаления железа, и перегоняли фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток перегоняли с дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 1,7 г, 67,8%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,19 (м, 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
Стадия 6) Получение N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Соединение (1,7 г, 3,69 ммоль), полученное на стадии 5, и NaHCO3 (930 мг, 11,07 ммоль) перегоняли с тетрагидрофураном (40 мл) и дистиллированной водой (6 мл), и медленно в течение 15 мин при перемешивании при 0°C добавляли акрилоилхлорид (0,36 мл, 3,69 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь перегоняли с дихлорметаном, а затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и разделяли остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 20/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 1,3 г, 68,2%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (м, 1Н), 7, 83 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,35-6,32 (м, 3Н), 5,71 (дд, 1Н);
MS (ESI+): m/z=517,1 [М+Н]+.
Для получения представленных ниже в таблицах 1a-1v соединений примеров 2-156 повторяли методику, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина на стадии 4 использовали различные аминопроизводные, представленные формулой Z-NH2 (значение Z определено выше).
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Пример 157: Получение N-(3-(2-(4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000068
Соединение (100 мг, 0,21 ммоль), полученное согласно примеру 1, растворяли в дихлорметане (2 мл), и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (71 мг, 0,42 ммоль), а затем перемешивали при 45°C в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и разделяли остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ с аммиаком/метанол = 4/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 25 мг, 40%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (с, NH), 9,27 (с, NH), 8,28 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,78 (д, 2Н), 6,43 (м, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н);
MS (ESI+): m/z=503,1 [M+H]+.
Пример 158: Получение N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000069
Стадия 1) Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(4-(4-(3-акрилоиламинофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000070
Повторяли методику, описанную на стадии 4 примера 1, за исключением использования трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина с получением указанного в заголовке соединения (выход: 610 мг, 91%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 3Н), 7,43-7,34 (м, 3Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,80-6,77 (м, 2Н), 6,47-6,41 (м, 1Н), 6,27-6,24 (м, 1Н), 5,79-5,75 (м, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 3,02-2,99 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 2) Получение N-(3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Соединение (600 мг, 1,05 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,62 мл, 21,0 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь перегоняли в условиях пониженного давления для удаления растворителя, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (pH 8) и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой разделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 10/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 316 мг, 72%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,28 (уш.с, 1Н), 9,15 (уш.с, 1Н), 8,26-8,24 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 2Н), 6,44-6,38 (м, 1Н), 6,27-6,21 (м, 1Н), 5,78-5,74 (м, 1Н), 3,31 (м, 4Н), 3,04-2,96 (м, 4Н);
MS (ESI+): m/z=473,4 [М+Н]+.
Повторяли методику, описанную в примере 158, за исключением использования на стадии 4 трет-бутил-4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксилата или сложного трет-бутилового эфира [1-(4-аминофенил)циклопропил]карбаминовой кислоты вместо трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата, с получением соединений примеров 159 и 160, которые представлены ниже в таблице 2.
Figure 00000071
Пример 161: Получение (Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000072
Соединение (50 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 5 примера 1, растворяли в пиридине (1,5 мл), и добавляли цис-3-хлоракриловую кислоту (18 мг, 0,17 ммоль) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (44 мг, 0,23 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем (хлороформ/2-пропанол = 3/1 (соотношение объемов)) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 6/1 (соотношение объемов)) с получением указанного в заголовке соединения (выход: 15 мг, 24%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 3,13 (т, 4Н), 2,59 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н);
MS (ESI+): m/z=521,4 [М+Н]+.
Повторяли методику, описанную в примере 161, за исключением использования транс-3-хлоракриловой кислоты и (Е)-4-(диметиламино)-2-бутеновой кислоты с получением соединений примеров 162 и 163, которые представлены ниже в таблице 3.
Figure 00000073
Figure 00000074
Пример 164: Получение N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000075
Осуществляли методику, аналогичную использованной в примере 1, за исключением использования на стадии 3 2-метил-5-нитрофенола (25 ммоль) вместо 3-нитрофенола, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, итоговый выход: 34%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,27 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,33 (м, 4Н), 6,69 (м, 2Н), 6,39 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 2,96 (м, 4Н), 2,42 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н);
MS (ESI+): m/z=501,2 [M+H]+.
Осуществляли методику, аналогичную использованной в примере 164, за исключением использования 2-фтор-5-нитрофенола и 2-метокси-5-нитрофенола, с получением соединений примера 165 и примера 166, соответственно.
Figure 00000076
Пример 167: Получение N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Figure 00000077
Стадия 1) Получение N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000078
0,6 г (1,94 ммоль) соединения, полученного на стадии 3 примера 1, и 0,75 г (3,88 ммоль) 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина растворяли в 8 мл 1,4-диоксана, добавляли 178 мг (0,2 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 122 мг (0,2 ммоль) 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Добавляли 1,27 г (3,88 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 3 часов при 100°C. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через тонкий слой целита, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (20/1, об./об.)) с получением 630 мг указанного в заголовке соединения (выход: 70%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1Н), 8,33 (м, 2Н), 8,20 (м, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,49 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н).
Стадия 2) Получение N-(3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)фенил)акриламида
Последовательно повторяли методику, описанную на стадиях 5 и 6 примера 1, за исключением использования полученного на стадии 1 соединения (1,35 ммоль) вместо N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-(3-нитрофенокси)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 34%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 3,01 (м, 4Н), 2,42 (м, 4Н), 2,22 (с, 3H);
MS (ES+): m/z=488,3 [M+H]+.
Повторяли методику, описанную в примере 167, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 1 примера 167 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 168-205, которые представлены в таблицах 5a-5f.
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Пример 206: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино) фенил) акрил амида
Figure 00000094
Повторяли методику, описанную в примере 1, за исключением использования на стадии 3 примера 1 3-нитробензоламина (0,05 ммоль) вместо 3-нитрофенола, с получением 5 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 55%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 6,39 (м, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 3,29 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н);
MS (ESI+): m/z=486,2 [М+Н]+.
Повторяли методику, описанную в примере 206, или аналогичную методику за исключением использования в примере 1 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 207-217, представленных в таблицах 6а и 6b.
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Пример 218: Получение N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000098
Стадия 1) Получение N-(4-фтор-3-нитрофенил)акриламида
Figure 00000099
2 г (12,81 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина и 3,2 г (38,43 ммоль) бикарбоната натрия разбавляли 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл дистиллированной воды, медленно при 0°C добавляли 1,14 мл (14,09 ммоль) акрилоилхлорида и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления с получением 2 г указанного в заголовке соединения (выход: 74%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,58 (с, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 5,81 (м, 1Н).
Стадия 2) Получение N-(3-амино-4-фторфенил)акриламида
Figure 00000100
2,65 г (47,59 ммоль) железа и 0,31 мл (3,80 ммоль) 12н водной соляной кислоты разбавляли 40 мл 50% водного этанола и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Добавляли 2,00 г (9,51 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. После завершения реакции полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита для удаления железа и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (н-гексан/этилацетат (1/1, об./об.)) с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход: 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,39 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н).
Стадия 3) Получение N-(3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидйн-4-иламино)-4-фторфенил)акриламида
Figure 00000101
Соединение, полученное на стадии 2 примера 1, и 461 мг (2,22 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 5 мл 1-пропанола, добавляли 0,6 мл (3,33 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 24 часов при 110°C. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до 0°C с образованием твердого вещества и фильтровали в условиях пониженного давления при промывании пропанолом. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 270 мг указанного в заголовке соединения (выход: 36%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н).
Стадия 4) Получение N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
100 мг (0,30 ммоль) соединения, полученного на стадии 3, растворяли в 3 мл 2-бутанола, добавляли 55 мг (0,28 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина и 42 мкл (0,57 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 5 часов при 100°C. После завершения реакции полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (10/1, об./об.)) с получением 77 мг указанного в заголовке соединения (выход: 50%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 6,40 (м, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 2,96 (м, 4Н), 2,42 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н); MS (ESI+): m/z=504,1 [М+Н]+.
Пример 219: Получение N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000102
Осуществляли методику, аналогичную описанной на стадии 4 примера 218, за исключением использования на стадии 4 примера 218 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (0,03 ммоль) вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина, с получением 8 мг указанного в заголовке соединения (итоговый выход: 50%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,25 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 2,87 (м, 4Н), 2,25 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н);
MS (ESI+): m/z=522,2 [М+Н]+.
Пример 220: Получение N-(3-(2-(4-диметиламинометилфениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000103
Осуществляли методику, аналогичную описанной на стадии 4 примера 218, за исключением использования 0,67 г (1,94 ммоль) N-(3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-иламино)фенил)акриламида, полученного на стадиях 1-3 примера 218, и 0,29 г (1,94 ммоль) 4-((диметиламино)метил)анилина с получением 0,69 г указанных в заголовке соединений (выход: 80%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2Н), 7,63 (дд, 3Н), 7,55 (м, 4Н), 7,18 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,30 (кв., 1Н), 5,74 (д, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 2,01 (с, 6Н);
MS (ESI+): m/z=467,l [М+Н]+.
Осуществляли методику, аналогичную описанной в примере 220, за исключением использования 4-(пиперидин-1-ил)метилфениламина и 2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)метилфениламина с получением указанных в заголовке соединений примеров 221 и 222, представленных в таблице 7.
Figure 00000104
Пример 223: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламида
Figure 00000105
Стадия 1) Получение трет-бутил-3-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенилкарбамата
Figure 00000106
1,1 г (5,32 ммоль) соединения, полученного на стадии 2 примера 1, растворяли в 30 мл N,N-диметилсульфонамида, добавляли 1,2 г (5,32 ммоль) трет-бутил-3-меркаптофенилкарбамата и 3,4 г (10,6 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции к полученной смеси добавляли дистиллированную воду с получением твердого вещества, и фильтровали полученную смесь в условиях пониженного давления при промывании дистиллированной водой. Полученное твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход: 70%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7, 92 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,36 (м, 3H), 1,54 (с, 9Н).
Стадия 2) Получение трет-бутил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-йлтио)фенилкарбамата
Figure 00000107
1,5 г (3,72 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, растворяли в 30 мл 2-бутанола и добавляли 0,8 г (3,72 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина и 0,4 мл (3,72 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 10 часов при 100°C до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол (20/1, об./об.)) с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 46%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 6,76 (д, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 2,58 (м, 4Н), 2,33 (с, 3H), 1,54 (с, 9Н).
Стадия 3) Получение 4-(3-аминофенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000108
1,0 г (1.82 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции полученную смесь перегоняли в условиях пониженного давления для удаления растворителя, полученный остаток подщелачивали (рН 8) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления, и сушили с получением 603 мг указанного в заголовке соединения (выход: 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,96 (д, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,65 (м, 4Н).
Стадия 4) Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)акриламида
Осуществляли методику, сходную с описанной на стадии 6 примера 1, за исключением использования соединения, полученного на стадии 3, вместо соединения, полученного на стадии 5, с получением 452 мг указанного в заголовке соединения (выход: 67%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,78 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 3H), 7,20 (д, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 6,41 (д, 1Н), 6,21 (дд, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 3,12 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,36 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=503,7 [М+Н]+.
Повторяли методику, описанную в примере 223, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 2 примера 223 3-фтор-4-морфолин-4-илфениламина и 3-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламина вместо 54-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 224 и 225, представленных в таблице 8.
Figure 00000109
Пример 226: Получение (Е)-4-(диметиламино)-N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илтио)фенил)бут-2-енамида
Figure 00000110
40 мг (0,09 ммоль) соединения, полученного на стадии 2 примера 223, растворяли в 1,5 мл пиридина, добавляли 22 мг (0,14 ммоль) гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)-2-бутеновой кислоты и 35 мг (0,18 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида и перемешивали в течение 30 минут при 80°C. После завершения реакции полученную смесь разбавляли смесью хлороформ/2-пропанол (3/1 (об./об.)) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 6/1 (об./об.)) с получением 2 мг указанного в заголовке соединения (выход: 4%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,21 (м, 3H), 6,90 (м, 1Н), 6,74 (д, 2Н), 6,28 (д, 1Н), 3,20 (д, 2Н), 3,10 (т, 4Н), 2,66 (т, 4Н), 2,39 (с, 3H), 2,17 (с, 6Н);
MS (ESI+): m/z=560,2 [М+Н]+.
Пример 227: Получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-илсульфинил)фенил)акриламида
Figure 00000111
11 мг (0,02 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 223, растворяли в 1,0 мл дихлорметана, добавляли 20 мг (0,04 ммоль) мета-хлорпероксибензойной кислоты и перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. После завершения реакции полученную смесь разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 6/1 (об./об.)) с получением 3,0 мг указанного в заголовке соединения (выход: 25%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,22 (м, 3H), 6,73 (д, 1Н), 6,38 (м, 2Н), 5,76 (дд, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,42-3,34 (м, 4Н), 3,23 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=519,3 [М+Н]+.
Пример 228: Получение N-(3-((2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)окси)фенил)акриламида
Figure 00000112
Стадия 1) Получение 2-хлор-4-(3-нитрофенокси)фуро[3,2-d]пиримидина
Figure 00000113
6,4 г (33,9 ммоль) 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидина (см. международные публикации WO 2008073785 и WO 2008152394) растворяли в 32 мл метанола, добавляли 5,7 г (40,6 ммоль) 3-нитрофенола и 12 мл (67,7 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. После завершения реакции полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях пониженного давления с получением 6,3 г указанного в заголовке соединения (выход: 64%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
Стадия 2) Получение N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-(3-нитрофенокси)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000114
2,5 г (8,6 ммоль) соединения, полученного на стадии 1, растворяли в 50 мл 2-бутанола и добавляли 2,0 г (10,3 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и 1,5 мл (8,6 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°C до завершения реакции, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления и высушивали. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 20/1 (об./об.)) с получением 2,0 г указанного в заголовке соединения (выход: 53%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,79 (м, 4Н), 3,14 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,37 (с, 3H).
Стадия 3) Получение 4-(3-аминофенокси)-N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина
Figure 00000115
1,3 г (22,4 ммоль) железа и 2 мл 12н водной соляной кислоты разбавляли 10 мл 50% водного этанола и перемешивали в течение 10 минут при 100°C. 2,0 г (4,5 ммоль) соединения, полученного на стадии 2, растворяли в 10 мл 50% водного этанола, добавляли в сосуд с активированным железом и перемешивали в течение 1 часа при 100°C. После завершения реакции полученную смесь фильтровали через тонкий слой целита для удаления железа и перегоняли в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 97%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (с, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,65 (м, 3H), 3,22 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,36 (с, 3H).
Стадия 4) Получение N-(3-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]фуро[3,2-d]пиримидин-4-илокси}фенил)акриламида
1,8 г (4,3 ммоль) соединения, полученного на стадии 3, и 1,1 г (23,0 ммоль) бикарбоната натрия разбавляли 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл дистиллированной воды, медленно при 0°C добавляли 0,4 мл (4,3 ммоль) акрилоилхлорида и перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции полученную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и перегоняли в условиях пониженного давления и высушивали. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 20/1 (об./об.)) с получением 940 мг целевого соединения (выход: 46%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,03 (д, 1Н), 6,78 (м, 3H), 6,45 (м, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 3,08 (м, 4Н), 2,61 (м, 4Н), 2,35 (с, 3H);
MS (ESI+): m/z=470,2 [М+Н]+.
Повторяли методику, описанную в примере 228, или аналогичную методику за исключением использования на стадии 2 примера 228 различных аминопроизводных формулы Z-NH2 (Z имеет то же значение, что и определенное в настоящем изобретении) вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоламина, с получением указанных в заголовке соединений примеров 229-237, представленных в таблицах 9а и 9b.
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Пример приготовления 1
Таблетки для перорального введения, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 10.
Figure 00000119
Пример приготовления 2
Твердые желатиновые капсулы для перорального введения, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 11.
Figure 00000120
Пример приготовления 3
Инъецируемые составы, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 12, причем при использовании соли соединения формулы (I) значение рН не корректировали.
Figure 00000121
Пример приготовления 4
Инъецируемые составы, содержащие в качестве активного ингредиента каждое из соединений формулы (I), полученных согласно примерам 1-237, приготавливали традиционным способом, основываясь на рецептуре, представленной в таблице 13.
Figure 00000122
Тестовый пример 1: Тест на ингибирование роста раковых клеток, экспрессирующих EGFR
Для определения того, что соединения согласно настоящему изобретению, полученные согласно примерам 1-237, селективно ингибируют рост раковых клеток, экспрессирующих мутантный EGFR, по сравнению с EGFR WT, был проведен тест на ингибирование роста раковых клеток соединениями согласно настоящему изобретению, описанный ниже. В тесте использовали линию клеток А431 злокачественной опухоли кожи со сверхэкспрессией EGFR дикого типа (WT), линию клеток НСС827 рака легких с делецией внутри рамки считывания в 19 экзоне домена тирозинкиназы EGFR и экспрессирующую мутантный EGFR L858R/T790M линию клеток NCI-Н1975, обладающих резистентностью к клинически одобренным ингибиторам EGFR, таким как гефитиниб или эрлотиниб.
Тест на ингибирование роста раковых клеток соединениями согласно настоящему изобретению проводили на линиях клеток А431 (АТСС CRL-1555), НСС827 (АТСС CRL-2868) и NCI-H1975 (АТСС CRL-5908).
Линию клеток А431 инкубировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы и с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) и 1% пенициллина/стрептомицина (Gibco BRL), а линии клеток НСС827 и NCI-H1975 инкубировали в среде RPMI с добавлением 10% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина и 1% пирувата натрия.
Каждую из линий раковых клеток, хранившихся в сосуде с жидким азотом, быстро нагревали при 37°C и центрифугировали для удаления среды. Полученную в результате клеточную массу смешивали с культуральной средой, инкубировали в культуральном флаконе при 37°C и 5% СО2 в течение 2-3 суток, и удаляли среду. Оставшиеся клетки промывали DPBS (физиологическим раствором с фосфатным буфером по Дульбекко) и отделяли от флакона с помощью трипсина-EDTA. Отделенные клетки разбавляли культуральной средой до концентрации 1×105 клеток А431/мл, а в случае клеток НСС827 и NCI-H1975 проводили разбавление до 5×104 клеток/мл. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 100 мкл разбавленного раствора клеток и инкубировали при 37°C и 5% СО2 в течение 1 суток. Клетки NCI-H1975 инкубировали в обедненной среде RPMI-1640 с добавлением 0,1% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина для максимального увеличения реакционной активности клеток в отношении тестируемых соединений на следующие сутки.
Каждое из соединений, полученных согласно примерам 1-237, растворяли в 99,5% диметилсульфоксиде (DMSO) до концентрации 25 мМ. В том случае, когда тестируемое соединение не было растворимо в DMSO, к раствору добавляли 1% HCl, и помещали его на водяную баню при 40°C на 30 мин до достижения полного растворения. Содержащий тестируемое соединение раствор в DMSO разбавляли культуральной средой до конечной концентрации 100 мкМ, а затем проводили последовательные 10-кратные разведения до 10-6 мкМ (конечная концентрация DMSO составляла менее 1%).
Из каждой лунки 96-луночного планшета удаляли среду. Затем в каждую лунку, содержащую выращенные клетки, добавляли 100 мкл тестируемого соединения, и инкубировали планшет при 37°C и 5% СО2 в течение 72 часов (за исключением клеток NCI-H1975, которые инкубировали в течение 48 часов). После удаления из планшета среды, в каждую лунку добавляли 50 мкл 10% трихлоруксусной кислоты, и выдерживали планшет при 4°C в течение 1 часа для фиксирования клеток на дне планшета. Из каждой лунки удаляли добавленный 10% раствор трихлоруксусной кислоты, планшет высушивали, добавляли в него 100 мкл раствора красителя SRB (сульфородамин-В) в концентрации 0,4%, растворенного в 1% уксусной кислоты, и оставляли полученную в результате смесь при комнатной температуре на 10 мин для прохождения реакции. После удаления раствора красителя, планшет промывали водой и тщательно высушивали. В том случае, когда раствор красителя плохо смывался водой, использовали 1% уксусную кислоту. В каждую лунку добавляли 150 мкл 10 мМ Trisma основания, и определяли оптическую плотность при длине волны 540 нм на микропланшетном ридере. В случае NCI-H1975, жизнеспособность клеток определяли как оптическую плотность при длине волны 490 нм с использованием раствора Celltiter 96 Aqueous One solution (MTS, Promega).
Концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование (GI50), оценивали на основе разницы между конечной плотностью тестируемых клеток и начальной плотностью клеток, которые инкубировали в планшете без обработки тестируемым соединением, которую принимали за 100%. Расчет GI50 и анализ результатов проводили с использованием Microsoft Excel, и результаты представлены в таблицах 14a-14f, в которых А означает, что GI50≤50 нМ, В означает, что GI50 равно 50-100 нМ, С означает, что GI50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что GI50≥1000 нМ.
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Как представлено в таблицах 14a-14f, почти все соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную противораковую активность посредством селективного ингибирования роста клеток НСС827 и NCI-H1975 немелкоклеточного рака легких (NSCLC), экспрессирующих мутантные EGFR (GI50=A или В), при отсутствии противораковой активности на клетках А431, экспрессирующих EGFR WT (GI50=D). Такие механизмы ингибирования соединений согласно настоящему изобретению значительно отличаются от таковых у коммерчески доступных ингибиторов тирозинкиназ EGFR (например, эрлотиниб и лапатиниб) или у разрабатываемых веществ (BIBW2992).
Как представлено в таблице 14f, эрлотиниб как ингибитор EGFR первого поколения являлся весьма эффективным ингибитором роста линии клеток NSCLC, экспрессирующих мутантные EGFR (НСС827, GI50=A), тогда как он не проявлял ингибирующую активность в отношении линии клеток NSCLC, экспрессирующих EGFR с точечной мутацией Т790М (NCI-H1975, GI50=D). Кроме того, представленный в настоящее время на рынке лапатиниб, который ингибирует как EGFR, так и HER-2, продемонстрировали слабую ингибирующую активность (НСС827, GI50=C) или ее отсутствие (NCI-H1975, GI50=D) в отношении клеточных линий NSCLC. Кроме того, BIBW2992, необратимый ингибитор с хиназолиновой структурой (Boehringer Ingelheim), находящийся в настоящее время на III фазе клинических испытаний, продемонстрировал сильную ингибирующую активность в отношении pan-HER и эффективно ингибировал рост всех линий клеток, раскрытых в таблицах 14a-14f, включая клеточную линию А431 (GI50=A). Тем не менее, такой необратимый ингибитор с хиназолиновой структурой может обладать серьезными нежелательными побочными эффектами (например, диарея, кожная сыпь и потеря массы тела) при обработке в количестве, достаточном для ингибирования EGFR Т790М, а потому все еще сохраняется потребность в разработке безопасного лекарственного средства для преодоления проблем развития резистентности EGFR Т790М. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали существенно улучшенную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR, включая EGFR Т790М, при отсутствии ингибирующей активности в отношении EGFR WT, экспрессируемых нормальными клетками, что позволяет предположить, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы в качестве более эффективных и безопасных противораковых средств для пациентов с NSCLC.
Тестовый пример 2: Тест на ингибирование активности киназы EGFR WT и L858R/T790M
Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению, полученных согласно примерам 1-237, в отношении киназы EGFR WT и EGFR L858R/T790M определяли с использованием набора для оценки киназной активности z-lyte (Invitrogen, PV3191). Использованные в тесте киназы приобретали у Invitrogen.
Каждое из соединений, полученных согласно примерам 1-237, приготавливали в виде 10 мМ раствора в DMSO, из него приготавливали раствор, содержащий 4% DMSO, и разбавляли его до концентрации от 1 мкМ до 0,0001 мкМ. Затем для каждой из киназ рассчитывали приблизительное значение Kd, и разбавляли киназным буфером (50 мМ HEPES (рН 7,4), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA и 0,01% BRIJ-35) до концентрации от 1 до 100 нг/набор для анализа. Тест проводили к 384-луночных плоскодонных планшетах из полистирола. В каждую лунку добавляли 5 мкл разбавленного раствора каждого соединения, и последовательно добавляли в нее 10 мкл смеси пептидного субстрата и киназы в подходящей концентрации и 5 мкл 5-300 мкМ раствора АТР, и инкубировали планшет в мешалке при комнатной температуре в течение 60 минут. Спустя 60 мин к полученной смеси добавляли 10 мкл окрашивающего реагента для инициации флуоресцентной реакции пептидного субстрата, и для гашения реакции в планшет добавляли терминирующий раствор. В каждой лунке определяли значение интенсивности флуоресценции с помощью флуориметра (Molecular Device) при 400 нм (фильтр возбуждения) и 520 нм (фильтр испускания). Ингибирующую активность тестируемых соединений в отношении киназ определяли в виде фосфорилирования (в %) по сравнению с контрольной группой в соответствии с протоколом набора, и измеряли по оси x концентрацию, при которой наблюдалось 50% ингибирование (IC50). Расчет IC50 и анализ результатов проводили с помощью Microsoft Excel. Результаты представлены в таблице 15, в которой А означает, что IC50≤50 нМ, В означает, что IC50 равно 50-100 нМ, С означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что IC50≥1000 нМ.
Figure 00000134
Как представлено в таблице 15, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали относительно низкую ингибирующую активность в отношении EGFR WT, связанную с неблагоприятными эффектами (IC50=С или D), тогда как они продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR L858R/T790M, обладающих резистентностью к коммерчески доступным ингибиторам тирозинкиназ (например, эрлотиниб и лапатиниб) (IC50=А). Как и в результатах тестового примера 1, такие механизмы ингибирования соединений согласно настоящему изобретению значительно отличаются от таковых у коммерчески доступных ингибиторов тирозинкиназ EGFR (например, эрлотиниб и лапатиниб) или у разрабатываемых веществ (BIBW2992), которые сильно ингибируют EGFR WT (IC50=A или В). Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой эффективные и безопасные лекарственные средства, применимые для пациентов с NSCLC, демонстрируя эффективно превосходную ингибирующую активность в отношении мутантных EGFR, включая EGFR Т790М, при отсутствии ингибирующей активности в отношении EGFR WT, экспрессируемых в нормальных клетках.
Тестовый пример 3: Тест на ингибирование активности киназ BTK и JAK3
Определяли ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению, полученных согласно примерам 1-237, в отношении киназ BTK и JAK3, соответственно. Повторяли методику из тестового примера 2, за исключением того, что вместо киназы EGFR использовали киназы BTK и JAK3 (Invitrogen). Результаты представлены в таблицах 16а-16с, в которых А означает, что IC50≤50 нМ, в означает, что IC50 равно 50-100 нМ, С означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и D означает, что IC50≥1000 нМ.
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Как представлено в таблицах 16а-16с, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали превосходную ингибирующую активность в отношении киназ ВТК и JAK (IC50=А или В).
Тестовый пример 4: Тест на ингибирование активности киназ BMX, ITX и RLK
Соединение, полученное согласно примеру 1, исследовали на ингибирующую активность в отношении киназ семейства ТЕС, т.е. ВМХ, ITK, ТЕХ и RLK. Измерения проводили по такой же методике, что и описанная в примере 2, за исключением того, что вместо фермента EGFR использовались ферменты BMX, TTK, TEC и RLK (Invitrogen). Результаты представлены в таблице 17. Буква «А» в таблице означает, что IC50≤50 нМ, «В» означает, что IC50 равно 50-100 нМ, «С» означает, что IC50 равно 100-1000 нМ, и «D» означает, что IC50≥1000 нМ.
Figure 00000140
Как представлено в таблице 17, соединение примера 1 согласно настоящему изобретению ингибировало киназы семейства ТЕС, такие как киназы BTK, BMX, ITK и RLK (IC50=А или В).
Тестовый пример 5: Тест на противораковую эффективность на бестимусных мышах с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975
Соединение согласно настоящему изобретению (пример 2) подвергали тесту на противораковую эффективность и токсичность на бестимусных мышах с ксенотрансплантированными раковыми клетками NCI-H1975, которые проявляют резистентность, обусловленную полученной точечной мутацией EGFR Т790М, к действию эрлотиниба, ранее одобренному для лечения немелкоклеточного рака легких. Для оценки противораковой эффективности и токсичности соединения согласно настоящему изобретению в тесте также использовался BIBW2992 (Boehringer Ingelheim), который в настоящее время демонстрирует превосходную активность в отношении резистентного немелкоклеточного рака легких и находится в активной разработке.
Клетки NCI-H1975 (клетки рака легких) приобретали у Американской коллекции типовых культур (АТСС). После формирования опухоли путем подкожной инъекции 1×108 клеток/0,3 мл суспензии злокачественных опухолевых клеток в спины мышей проводили пересевы клеток, и использовали в тесте опухоль, по меньшей мере, третьего поколения.
При проведении теста извлеченную из каждой отдельной мыши опухоль шестого поколения разрезали на части по 30 мг, и подкожно пересаживали в правые бока мышей с использованием троакара 12 калибра. Объем опухоли (V) рассчитывали из приведенного ниже уравнения 1 после измерения большего диаметра (L) и меньшего диаметра (S) с помощью штангенциркуля дважды в неделю в течение 18 суток проведения теста. Все тестируемые вещества вводили перорально один раз в сутки на протяжении 10 суток, и рассчитывали степень ингибирования роста опухоли (IR: степень ингибирования роста опухоли (%), рассчитанная относительно контроля с введением носителя) и максимальную потерю массы тела (mBWL: максимальная потеря массы тела, рассчитанная относительно массы тела непосредственно перед введением) с использованием приведенных ниже уравнений 2 и 3. Результаты представлены в таблице 6 и на фиг. 1 и 2.
Уравнение 1
V=L×S2/2,
где L представляет собой больший диаметр и S представляет собой меньший диаметр.
Уравнение 2
IR(%)=(1-(RTG в группе с обработкой тестируемым веществом)/(RTG в контрольной группе)) ×100,
где RTG представляет собой относительный рост опухоли, который представляет собой средний объем опухоли на конкретные сутки, основываясь на суточном среднем объеме опухоли.
Уравнение 3
mBWL(%)=(1-(средняя масса тела на x сутки/средняя масса тела непосредственно перед введением)) ×100,
где x сутки представляют собой сутки, на которые потеря массы тела является наибольшей за время проведения теста.
В следующей таблице 18 представлены результаты для IR и mBWL на модели NCI-H1975 in vivo.
Figure 00000141
1) Измерено на 16-е сутки после введения;
2) измерено на 10-е сутки после введения.
Соединение согласно настоящему изобретению не ингибировало EGFR WT и демонстрировало превосходную активность в отношении мутантных EGFR, специфических для немелкоклеточного рака легких (активный мутант: EGFR DelR746_A750, EGFR L858R; приобретенная мутация: EGFR Т790М). Как представлено в таблице 18 и фиг. 1 и 2, ингибиторы EGFR продемонстрировали сходную с BIBW2992 эффективность на NCI-H1975, животной модели, наиболее тяжелой для достижения эффективности (IR=77% в сравнении с 75%), и при этом они не продемонстрировали каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, возникающих в результате фармакологического действия, таких как кожные заболевания и потеря массы тела (BIBW2992: 9,1% потери массы тела, соединение примера 2: 7,6% прироста массы тела при терапевтически эквивалентной дозе). Указанные экспериментальные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению селективно и эффективно ингибируют рост злокачественной опухоли и резистентность к действию лекарств, вызванную мутацией EGFR, не проявляя при этом неблагоприятных побочных эффектов.
Тестовый пример 6: Ингибирование индуцированного коллагеном артрита у мышей
Для оценки эффективности соединения согласно настоящему изобретению при ревматоидном артрите соединение подвергали тесту на ингибирование артрита в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) на мышах. Модель CIA является широко используемой репрезентативной моделью аутоиммунного артрита, в которой артрит индуцируется инъекцией смеси коллагена II типа и иммунологического адъюванта конкретной линии мышей, обладающей главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II с Н-2q или Н-2r, и тем самым аномально активируются CD4+ Т-клетки и В-клетки, специфически чувствительные к коллагену II типа.
Самцов мышей DBA/1J (в возрасте 8 недель) вначале иммунизировали внутрикожной инъекцией 0,7 мл суспензии жидкости, в которой эмульгированы равные объемы 2 мг/мл коллагена II типа и полного адъюванта Фрейнда с добавлением бактерий туберкулеза. Спустя 21 сутки мышей вторично иммунизировали, как описано выше, за исключением того, что применяли суспензию жидкости, в которой были эмульгированы равные объемы 2 мг/мл коллагена II типа и неполного адъюванта Фрейнда, не содержащего бактерии туберкулеза. Спустя 1 неделю после вторичной иммунизации, мышей оценивали по шкале клинических показателей, основываясь на таблице 10, и группировали семь животных таким образом, что средний балл в экспериментальной группе составлял от 1 до 2. Тестируемые образцы и носитель в заданных концентрациях вводили перорально в количестве 10 мл на массу тела каждый день в течение 14 суток с помощью Sonde. Артрит оценивали по шкале клинических показателей (David D Brand et al., Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007) три раза в сутки.
Соединение примера 1 снижало отек и воспаление до последних суток (14-е сутки) теста в группах с введением 10 мг/кг и 30 мг/кг по сравнению с контрольной группой, и существенно снижало отек, воспаление и воспалительную гиперемию в группе с введением 30 мг/кг (фиг. 3).
Как представлено в таблицах 16а, 16b и 16c и на фиг. 3, соединение согласно настоящему изобретению ингибировало активность киназ BTK и JAK3, и ингибирование снижало отек, воспаление и воспалительную гиперемию, а также содержание антиколлагенового антитела в модели аутоиммунного артрита CIA по сравнению с контрольной группой, а также снижало образование паннуса в гистопатологическом тестировании. Описанные выше результаты в модели артрита на грызунах позволяют предположить, что соединение согласно настоящему изобретению может обеспечивать клинические эффекты у пациентов с ревматоидным артритом.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению значительно снижало секрецию интерлейкина-6 (IL-6) и TNF-α в мононуклеарных клетках периферической крови человека (РВМС) и спленоцитах мышей, в избытке секретируемого Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, Cytes и макрофагами после их обработки форбол-12-миристат-13-ацетатом (РМА), фитогемагглютинином (РНА), лономицином и другими стимулирующими лимфоциты веществами по сравнению с контрольной группой. Это показывает, что соединение согласно настоящему изобретению ингибирует активацию лимфоцитов.
Figure 00000142
Figure 00000143
Хотя настоящее изобретение было описано, ссылаясь на указанные выше конкретные варианты осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут внести в настоящее изобретение различные модификации и изменения, которые также подпадают под объем настоящего изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения.

Claims (10)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000144

где
W представляет собой О;
X представляет собой О, NH, S, SO или SO2;
Y представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкил или С1-6алкокси;
каждый из А и В независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или ди(С1-6алкил)аминометил;
Z выбирают из группы, состоящей из формул Z2, Z4, Z28, Z61, Z100, Z113, Z138, Z164, Z168 и Z189:
Figure 00000145

и
Figure 00000146
.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000147

Figure 00000148

Figure 00000149

Figure 00000150

Figure 00000151

Figure 00000152

Figure 00000153

Figure 00000154
и
Figure 00000155

или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение формулы
Figure 00000156

или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы
Figure 00000157
.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы Брутона (ВТК), содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-4 и фармацевтический носитель.
6. Применение соединения по п. 1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных тирозинкиназой Брутона (ВТК).
7. Применение по п. 6, где воспалительные заболевания представляют собой артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, другие артритические состояния, волчанку, системную красную волчанку (SLE), связанное с кожей заболевание, псориаз, экзему, дерматит, атопический дерматит, боль, заболевание легких, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), легочный саркоидоз, хроническое легочное воспалительное заболевание, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, реперфузионное повреждение сердечной мышцы, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, бронхиальную астму, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, крапивницу, рассеянный склероз, склеродермию, отторжение пересаженных органов, гетеротрансплантацию, геморрагическую пурпуру (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ассоциированное с диабетом заболевание, воспаление, воспаление тазовых органов, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкоз, лимфому, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, миелому, острый лимфоидный лейкоз (ALL), хронический лимфоидный лейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативные неоплазмы (MPN), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и фолликулярную лимфому.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 в качестве активного ингредиента.
9. Соединение формулы
Figure 00000158

или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения ревматоидного артрита.
10. Соединение формулы
Figure 00000159

или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения синдрома Шегрена.
RU2014147193/04A 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности RU2598852C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100059686 2010-06-23
KR10-2010-0059686 2010-06-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013102881/04A Division RU2585177C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014147193A RU2014147193A (ru) 2015-07-10
RU2598852C2 true RU2598852C2 (ru) 2016-09-27

Family

ID=45371929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147193/04A RU2598852C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности
RU2013102881/04A RU2585177C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013102881/04A RU2585177C2 (ru) 2010-06-23 2011-06-20 Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности

Country Status (32)

Country Link
US (4) USRE46511E1 (ru)
EP (2) EP2975042B1 (ru)
JP (2) JP5834347B2 (ru)
KR (2) KR101587506B1 (ru)
CN (2) CN105061438B (ru)
AR (2) AR081978A1 (ru)
AU (1) AU2011269989B2 (ru)
BR (2) BR112012033253A2 (ru)
CA (1) CA2803056C (ru)
CY (1) CY1118750T1 (ru)
DK (2) DK2975042T3 (ru)
ES (2) ES2622138T3 (ru)
HK (1) HK1211575A1 (ru)
HR (2) HRP20170456T1 (ru)
HU (2) HUE042165T2 (ru)
IL (2) IL223689A (ru)
LT (2) LT2585470T (ru)
MX (2) MX2012014601A (ru)
MY (2) MY162132A (ru)
NZ (2) NZ627709A (ru)
PH (1) PH12012502431B1 (ru)
PL (2) PL2585470T3 (ru)
PT (2) PT2975042T (ru)
RS (2) RS55783B1 (ru)
RU (2) RU2598852C2 (ru)
SG (1) SG186378A1 (ru)
SI (2) SI2585470T1 (ru)
TR (1) TR201821217T4 (ru)
TW (2) TWI528962B (ru)
UA (2) UA111272C2 (ru)
WO (1) WO2011162515A2 (ru)
ZA (1) ZA201209742B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2529622T3 (pl) 2006-09-22 2018-07-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR101860057B1 (ko) 2008-05-21 2018-05-21 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CA3022256C (en) 2010-06-03 2021-03-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
PL2585470T3 (pl) * 2010-06-23 2017-07-31 Hanmi Science Co., Ltd. Nowe sprzężone pochodne pirymidyny do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej
KR20140005882A (ko) * 2010-10-08 2014-01-15 애브비 인코포레이티드 푸로[3,2-ｄ]피리미딘 화합물
JP2013539795A (ja) * 2010-10-14 2013-10-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖の阻害方法
CA2832504C (en) 2011-05-04 2019-10-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
PT3333161T (pt) 2011-07-27 2020-05-18 Astrazeneca Ab Derivados de 2-(2,4,5-anilino-substituídos)pirimidina como moduladores do egfr úteis para o tratamento do cancro
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
AU2013207712B2 (en) 2012-01-13 2017-08-31 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
KR20130091464A (ko) * 2012-02-08 2013-08-19 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체
KR101660145B1 (ko) * 2012-02-23 2016-09-26 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 퀴놀릴피롤로피리미딜 축합환 화합물 또는 그의 염
AU2013204563B2 (en) * 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
JP6236071B2 (ja) 2012-06-04 2017-11-22 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形態
CN104520291A (zh) * 2012-06-06 2015-04-15 Irm责任有限公司 用于调节egfr活性的化合物和组合物
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
AU2013344656A1 (en) 2012-11-15 2015-06-04 Pharmacyclics Llc Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CA2898274A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103242341B (zh) * 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EA028756B1 (ru) 2013-04-25 2017-12-29 Бэйджин, Лтд. Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2014287016B2 (en) * 2013-07-11 2018-11-01 Acea Biosciences Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AR097204A1 (es) 2013-08-02 2016-02-24 Pharmacyclics Inc Métodos de tratamiento de tumores sólidos
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
CN107090041B (zh) 2013-09-13 2018-11-16 百济神州有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
EP3052486A1 (en) 2013-09-30 2016-08-10 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015148904A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Driver Group Methods for predicting egfr tyrosine kinase inhibitor efficacy
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
PT3137470T (pt) 2014-05-01 2021-06-24 Novartis Ag Compostos e composições como agonistas do recetor tipo toll 7
SG11201608299TA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
SG11201609837WA (en) * 2014-05-28 2016-12-29 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
KR20160082062A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한미약품 주식회사 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP3224257B1 (en) 2014-12-30 2019-10-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
CN105837572B (zh) * 2015-02-02 2019-04-19 四川大学 N-取代苯基酰胺衍生物及其制备方法和用途
RU2572709C1 (ru) * 2015-03-03 2016-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA2988896C (en) 2015-04-29 2023-08-15 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
EP3799873A1 (en) 2015-07-17 2021-04-07 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
KR20170050453A (ko) * 2015-10-30 2017-05-11 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2017092523A1 (zh) * 2015-12-02 2017-06-08 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2017096095A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Shanghai Aeon Biotech Co., Ltd. Thieno-pyrimidine derivatives and uses thereof
AU2016362394B2 (en) 2015-12-03 2021-01-14 Zhejiang Jianfeng-Yien Biotechnology Co., Ltd. Heterocycle compounds and uses thereof
KR20180089903A (ko) * 2015-12-31 2018-08-09 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 하이드로클로라이드 염의 결정형
EP3380482A4 (en) * 2015-12-31 2019-05-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF A THIENOPYRIMIDINE COMPOUND
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
US20190125751A1 (en) * 2016-05-18 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
KR20190003805A (ko) * 2016-05-27 2019-01-09 한미약품 주식회사 암 세포 성장을 저해하는 아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 저융점을 갖는 안정화제를 포함하는 약학적 조성물
PE20190811A1 (es) * 2016-06-30 2019-06-13 Dae Woong Pharma Derivados de pirazolopirimidinas como inhibidor de quinasa
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
JP2019524723A (ja) 2016-07-15 2019-09-05 アンスティテュ・パストゥール 皮膚および／または毛の修復のための５−ヒドロキシトリプタミン１ｂ受容体刺激剤
CN107698603B (zh) * 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
TWI865873B (zh) 2016-08-16 2024-12-11 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
AU2017313085B2 (en) 2016-08-19 2024-06-20 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
EP3515414B1 (en) 2016-09-19 2022-11-30 MEI Pharma, Inc. Combination therapy
CN106565612B (zh) * 2016-10-25 2018-10-16 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CA3045339A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
KR20180075228A (ko) 2016-12-26 2018-07-04 한미약품 주식회사 싸이에노피리미딘 화합물의 신규 제조방법 및 중간체
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018139883A1 (ko) * 2017-01-26 2018-08-02 부광약품 주식회사 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
CN106831814B (zh) * 2017-02-15 2018-11-23 山东大学 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106916112B (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106866699B (zh) * 2017-03-29 2019-03-08 山东大学 一种二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US11498922B2 (en) 2017-04-07 2022-11-15 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical composition comprising N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenylacrylamide
CN108727382B (zh) * 2017-04-19 2022-07-19 华东理工大学 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN109575045B (zh) * 2017-09-28 2021-02-12 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102613433B1 (ko) * 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2018367909B2 (en) 2017-11-17 2022-03-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN109627263B (zh) 2017-12-21 2022-05-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物
LT3733673T (lt) 2017-12-28 2022-08-10 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Oksi-fluorpiperidino darinys, kaip kinazės inhibitorius
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
KR102577242B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
CN111989322B (zh) 2018-04-23 2024-04-02 细胞基因公司 取代的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮化合物以及它们用于治疗淋巴瘤的用途
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
PE20210406A1 (es) 2018-07-25 2021-03-02 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
CA3111126A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
CN109265469A (zh) * 2018-11-12 2019-01-25 大连医科大学附属第医院 嘧啶并噻唑类杂环化合物，组合物及其治疗淋巴细胞白血病的用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
KR20200114776A (ko) * 2019-03-29 2020-10-07 한미약품 주식회사 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
CN111909101B (zh) * 2019-05-10 2022-07-19 浙江大学 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CA3133004A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Btk inhibitor ring derivative, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
TWI856111B (zh) 2019-06-10 2024-09-21 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
CA3139969A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of src tyrosine kinase
CN110372529B (zh) * 2019-08-08 2022-05-24 黄河水利职业技术学院 N-[(3,4,5-三氟)苯基]丙烯酰胺及其制备方法
CN110511994B (zh) * 2019-09-09 2023-05-26 中南大学湘雅二医院 miRNA-4769-3p及其同源物的应用
CN115087655A (zh) * 2019-12-20 2022-09-20 辉瑞公司 苯并咪唑衍生物
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
CN116239603A (zh) * 2020-06-20 2023-06-09 江西科技师范大学 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
BR112023002031A2 (pt) 2020-08-14 2023-03-07 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinila substituídos por heteroarila e usos farmacêuticos dos mesmos
AU2021371697B2 (en) * 2020-10-29 2024-10-24 Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
US20240216330A1 (en) 2021-04-02 2024-07-04 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑
WO2024123126A1 (ko) * 2022-12-09 2024-06-13 재단법인대구경북과학기술원 올무티닙을 유효성분으로 포함하는 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2008073785A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008152394A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
RU2345069C2 (ru) * 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1979329A2 (en) 2006-01-30 2008-10-15 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and methods of use
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009062258A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Cytopia Research Pty Ltd N-containing heterocyclic compounds
JP5298187B2 (ja) * 2008-04-07 2013-09-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP2361248B1 (en) 2008-06-27 2018-09-19 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010054285A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
ES2659725T3 (es) * 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
PL2585470T3 (pl) * 2010-06-23 2017-07-31 Hanmi Science Co., Ltd. Nowe sprzężone pochodne pirymidyny do hamowania aktywności kinazy tyrozynowej
MD20140023A2 (ru) * 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Пироллпиримидиновые и пуриновые производные

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
RU2345069C2 (ru) * 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов
WO2008073785A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008152394A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TRUMP-KALLMEYER S; et al., DEVELOPMENT OF A BINDING MODEL TO PROTEIN TYROSINE KINASES FOR SUBSTITUTED PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINE INHIBITORS, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol:41, Nr:11, Page(s):1752 - 1763. TRAXLER P; et al., USE OF A PHARMACOPHORE MODEL FOR THE DESIGN OF EGF-R TYROSINE KINASE INHIBITORS: 4-(PHENYLAMINO)PYRAZOLO not 3,4-D 3/4 PYRIMIDINES, Journal of Medicinal Chemistry, 1997, Vol:40, Nr:22, Page(s):3601 - 3616. *
WO 2008073785 A2, ?19.08. 2008. SHOWALTER; HOLLIS H D; ET AL., Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2-d]pyrimidines and Pyrimido[5,4-b]- and -[4,5-b]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Vol:42, Page(s):5464 - 5474. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2650512C2 (ru) * 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3

Also Published As

Publication number Publication date
CA2803056A1 (en) 2011-12-29
HK1211575A1 (en) 2016-05-27
SI2585470T1 (sl) 2017-03-31
ES2703552T3 (es) 2019-03-11
LT2585470T (lt) 2017-04-10
UA111272C2 (uk) 2016-04-11
HUE042165T2 (hu) 2019-06-28
IL232382A0 (en) 2014-06-30
RS58265B1 (sr) 2019-03-29
EP2975042A1 (en) 2016-01-20
AR081978A1 (es) 2012-10-31
US9345719B2 (en) 2016-05-24
MY162132A (en) 2017-05-31
RU2014147193A (ru) 2015-07-10
DK2585470T3 (en) 2017-04-10
TR201821217T4 (tr) 2019-01-21
KR101589114B1 (ko) 2016-01-29
SG186378A1 (en) 2013-01-30
ES2622138T3 (es) 2017-07-05
CN105061438A (zh) 2015-11-18
NZ627709A (en) 2014-12-24
PH12012502431B1 (en) 2019-08-23
JP2014159473A (ja) 2014-09-04
HRP20170456T1 (hr) 2017-05-19
MY174196A (en) 2020-03-13
BR122014012788B1 (pt) 2022-04-19
US20130116213A1 (en) 2013-05-09
NZ605988A (en) 2014-11-28
CN105061438B (zh) 2017-07-04
RS55783B1 (sr) 2017-07-31
RU2585177C2 (ru) 2016-05-27
TW201443059A (zh) 2014-11-16
EP2585470A2 (en) 2013-05-01
IL232382A (en) 2016-12-29
TW201204364A (en) 2012-02-01
WO2011162515A3 (en) 2012-05-03
TWI513701B (zh) 2015-12-21
DK2975042T3 (en) 2019-01-21
KR101587506B1 (ko) 2016-01-25
EP2585470B1 (en) 2017-01-25
UA108889C2 (uk) 2015-06-25
PL2975042T3 (pl) 2019-07-31
AU2011269989B2 (en) 2014-12-11
USRE46511E1 (en) 2017-08-15
KR20140060473A (ko) 2014-05-20
LT2975042T (lt) 2019-01-25
SI2975042T1 (sl) 2019-02-28
HRP20190012T1 (hr) 2019-02-22
AU2011269989A8 (en) 2013-02-28
PH12012502431A1 (en) 2013-07-08
US20150045324A1 (en) 2015-02-12
WO2011162515A2 (en) 2011-12-29
BR122014012788A2 (pt) 2019-08-13
JP5834347B2 (ja) 2015-12-16
US20160229868A1 (en) 2016-08-11
BR112012033253A2 (pt) 2016-11-22
CY1118750T1 (el) 2017-07-12
HUE032515T2 (en) 2017-09-28
MX2012014601A (es) 2013-02-21
PL2585470T3 (pl) 2017-07-31
EP2585470A4 (en) 2014-01-01
CA2803056C (en) 2017-05-16
CN102947316A (zh) 2013-02-27
MX342164B (es) 2016-09-19
JP5852173B2 (ja) 2016-02-03
EP2975042B1 (en) 2018-10-03
KR20110139653A (ko) 2011-12-29
CN102947316B (zh) 2016-08-10
AR096075A2 (es) 2015-12-02
US8957065B2 (en) 2015-02-17
IL223689A (en) 2017-03-30
ZA201209742B (en) 2014-03-26
AU2011269989A1 (en) 2013-02-07
PT2975042T (pt) 2019-01-11
PT2585470T (pt) 2017-03-06
JP2013529630A (ja) 2013-07-22
TWI528962B (zh) 2016-04-11
RU2013102881A (ru) 2014-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2598852C2 (ru) Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности
KR20130076046A (ko) 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
AU2013218539A1 (en) Triazolopyridine derivatives as a tyrosine kinase inhibitor
AU2014202057B2 (en) Novel Fused Pyrimidine Derivatives for Inhibition of Tyrosine Kinase Activity
KR20140118488A (ko) Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 티에노피리미딘 유도체