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ES2622138T3 - Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa - Google Patents

Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibición de la actividad tirosina quinasa Download PDF

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ES2622138T3
ES2622138T3 ES11798350.2T ES11798350T ES2622138T3 ES 2622138 T3 ES2622138 T3 ES 2622138T3 ES 11798350 T ES11798350 T ES 11798350T ES 2622138 T3 ES2622138 T3 ES 2622138T3
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ES
Spain
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alkyl
amino
heterocyclic
phenyl
oxy
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Active
Application number
ES11798350.2T
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English (en)
Inventor
Mi Young Cha
Seok Jong Kang
Mi Ra Kim
Ju Yeon Lee
Ji Young Jeon
Myoung Gi Jo
Eun Joo Kwak
Kwang Ok Lee
Tae Hee Ha
Kwee Hyun Suh
Maeng Sup Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Science Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que, W es O; X es O, NH, S, SO o SO2; Y es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; A y B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, o di(alquil C1- 6)aminometilo; Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o más sustituyente seleccionados entre el grupo que consiste en: átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6carbonilo, alcoxi C1- 6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6carbonilo, amino, alquil C1-6 lamino, di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquilC2-6carbamoilo, sulfamoílo, alquil C1- 6sulfamoilo, di(alquil C1-6)sulfamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, alquil C1- 6sulfinilo, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquil C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6 sulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6sulfinilalquilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilalquil C1-6, hidroxialcoxi 2-6, alcoxi C1-6alcoxi2-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoacetilo, aminoalcoxiC2-6, alquil C1-6aminoalcoxi C2-6, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6, hidroxialquil C2-6 amino, alcoxi C1- 20 6alquilC2-6amino, aminoalquil C2-6amino, alquil C1-6aminoalquilC2-6amino, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6amino, heteroarilo, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, sulfamoilo heterocíclico, alquilo C1-6 heterocíclico, alcoxi C1-6 heterocíclico, amino heterocíclico, alquilamino C1-6 heterocíclico, aminoalquilo C1-6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquil C1-6 carbonilo heterocíclico, carbonilalquilo C1-6 heterocíclico, alquil C1-6 tio heterocíclico, alquil C1-6 sulfinilo heterocíclico, alquil C1-6 sulfonilo heterocíclico, aminocarbonilo heterocíclico, alquil C1-6aminocarbonilo heterocíclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterocíclico, carboxamido heterocíclico, y alquil C1-6carboxamido heterocíclico; el arilo se refiere a un anillo aromático C6-12 cíclico o bicíclico; cada uno de los heterarilos se refiere, independientemente a un heteroanillo aromático cíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que tienen uno o más átomos de N, O o S; cada uno de los heterociclos se refiere, independientemente, a un heteroanillo saturado o parcialmente saturado cíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene uno o más átomos de N, 0, S, SO o SO2, en el que un átomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterocíclico, y heteroarilo, y en el que, a condición de que el heterociclo comprenda opcionalmente un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionada entre el grupo que consiste en átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, monohalogenoalquiloC1-6, dihalogenoalquiloC1-6, trihalogenoalquiloC1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6alquilo C2-6, alquil C1-6carbonilo, hidroxialquil C1-6carbonilo, alcoxi C1-6carbonilo, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, sulfamoílo, alquil C1-6sulfamoilo, di(alquil C1- 6)sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, aminoalquilo C2-6, alquil C1-6aminoalquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, heterociclo, oxi heterocíclico, tio heterocíclico, sulfinilo heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, alquilo C1-6 heterocíclico, carbonilo heterocíclico, alquil C1-6 carbonilo heterocíclico, alquil C1-6 sulfinilo heterocíclico, y alquil C1-6sulfonilo heterocíclico ( en el que, cuando el átomo de nitrógeno forma una amina terciaria, está opcionalmente en forma de N-óxido); y opcionalmente, el alquilo C1-6 está parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6, y un átomo de carbono del heterociclo se encuentra en forma de carbonilo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de pirimidina condensados para la inhibicion de la actividad tirosina quinasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo derivado de pirimidina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasas, y a una composicion farmaceutica que comprende el mismo como principio activo.
Antecedentes de la invencion
Las celulas disponen de muchos sistemas de transduccion de la senal que estan funcionalmente vinculados entre sf para controlar la proliferacion, crecimiento, metastasis y apoptosis de las celulas (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). La descomposicion del sistema de control intracelular mediante factores geneticos y ambientales ocasiona una amplificacion o destruccion anomala del sistema de transduccion de la senal que conduce a la generacion de tumores celulares (Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
Las protemas tirosina quinasas desempenan importantes papeles en dicha regulacion celular (Irena Melnikova y James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), y se ha observado su expresion anomala o mutacion en celulas cancerosas o enfermedades autoinmunitarias. La protema tirosina quinasa es una enzima que cataliza el transporte de grupos fosfato desde el ATP a las tirosinas situadas sobre sustratos proteicos. Muchas protemas de receptores de factores de crecimiento funcionan como tirosina quinasas para transportar senales celulares. La interaccion entre factores de crecimiento y sus receptores controla normalmente el crecimiento celular, pero la transduccion de senal anomala causada por la mutacion o la expresion en exceso de cualquiera de los receptores induce frecuentemente varios ticos de canceres o enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide.
Con respecto a los papeles de estas tirosina quinasas, se han investigado una variedad de factores de crecimiento y receptores de los mismos, y, entre ellas, las tirosina quinasas de los factores de crecimiento epidermico (EGF) y el receptor de EGF (EGFR) se han estudiado intensamente (Nancy E. Hynes y Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 34l, 2005). Una tirosina quinasa EGFR se compone de un receptor y una tirosina quinasa, y suministra senales extracelulares al nucleo celular a traves de la membrana celular. Las diferentes tirosina quinasas EGFR se han clasificado dependiendo de sus diferencias estructurales en cuatro subtipos, es decir, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb- B3 y Erb-B4, y es sabido que las mutaciones que activan mutaciones en EGFR, como la mutacion puntual L858R en el exon 21 y las deleciones en marco en el exon 19 del dominio tirosina quinasa del EGFR, son la causa principal del cancer de pulmon no microcftico.
Gefitinib (AstraZeneca) fue desarrollado inicialmente como una molecula pequena para la inhibicion de las tirosina quinasas EGFR, que inhiben EGFR (Erb-B1) de forma selectiva y reversible. Erlotinib (Roche) tiene tambien caractensticas similares. Estos farmacos dirigidos a EGFR son eficaces en el cancer de pulmon no microcftico (NSCLC) y proporcionan comodidad terapeutica para pacientes con mutaciones activadoras de EGFR.
Sin embargo, se ha notificado que el desarrollo de resistencia disminuye la actividad de un farmaco concreto utilizado en terapias dirigidas contra el EGFR. Tambien se ha notificado que aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben Gefitinib o Erlotinib muestran resistencia a los farmacos debido a la induccion de la mutacion secundaria T790M del EGFR (William Pao y col., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Ademas, se ha descubierto recientemente que los inhibidores irreversibles dirigidos contra EGFR son mas ventajosos para garantizar una eficacia excelente y superar la aparicion de resistencia, en comparacion con los inhibidores reversibles convencionales tales como Gefitinib y Erlotinib (Danan Li y col., Cancer Cell 12, 81, 2007; y Anja Michalczyk y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry l6, 3482, 2008). De este modo, los inhibidores irreversibles tales como BIBW-2992 (Afatinib, Boeringer Ingelheim) (C H Mom y col., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Dacomitinib, Pfizer) (Engelman JA, y col., Cancer Res. 67, 11924, 2007), y AV- 412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki y col., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007) se han desarrollado y se encuentran actualmente en la fase de ensayo clmico. Se sabe que los compuestos forman un enlace covalente con la cistema 773 (Cys773) situada en un dominio ATP del EGFR, bloqueando asf de forma irreversible la autofosforilacion del EGFR e inhibiendo eficazmente de esta forma la transduccion de la senal en celulas cancerosas (David W. Fry y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), y muestra mayores actividades inhibidoras en comparacion con los inhibidores reversibles comercialmente disponibles como inhibidores dobles EGFR/HER-2, o inhibidores pan-HER en actividades in vitro y en diferentes modelos in vivo de carcinomas (Jeff B. Smaill y col., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). Sin embargo, los compuestos pueden ocasionar graves efectos secundarios como erupciones cutaneas, diarrea y perdida de peso debido a la elevada actividad del EGFR WT (natural) presente en celulas normales, cuando se administran en dosis suficiente para superar la resistencia inducida por las mutaciones T790M en EGFR, y esto ha limitado su aplicacion clrnica, (Martin L. Sos, y col., Cancer Res. 70, 868, 2010).
Como se ha puesto en evidencia en los ensayos clmicos de inhibidores irreversibles realizados en cancer de pulmon no microcftico, los compuestos han mostrado actividades mejoradas, pero siguen teniendo efectos terapeuticos debiles en el desarrollo de la resistencia en pacientes de cancer, en comparacion con los inhibidores reversibles convencionales. De acuerdo con ello, existe una necesidad continuada de desarrollar un farmaco novedoso que sea
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eficaz en canceres resistentes a farmacos y que no tenga efectos secundarios adversos.
Entre tanto, existen varias evidencias de que las celulas B (linfocitos B) y las celulas T (linfocitos T) desempenan un papel fundamental en la patogenesis de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.
Por ejemplo, la senalizacion anomala puede inducir la proliferacion y diferenciacion de linfocitos B no regulada, y esto produce todo tipo de linfoma entre los que se incluyen varias leucemias linfoides agudas o cronicas y puede causar la formacion de autoanticuerpos que da lugar a diferentes enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es miembro de la familia BTK de tirosina quinasas, y desempena un importante papel en la activacion linfocitos B y en la transduccion de la senal. BTK desempena un papel fundamental en la ruta de senalizacion de linfocitos B que vincula la estimulacion del receptor de linfocitos B (BCR) situado en la superficie de los linfocitos B con la respuesta de las celulas posteriores. Ademas, se sabe que BTK es un regulador fundamental del desarrollo de linfocitos B y de la activacion y supervivencia de los linfocitos B maduros (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 20O0; Schaeffer y Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Asf, la inhibicion de BTK podna ser un enfoque terapeutico para bloquear los procedimientos patologicos mediados por linfocitos B.
Por ejemplo, se ha conocido que los ratones deficientes en BTK son resistentes a la artritis inducida por colageno, y se ha demostrado que los inhibidores de BTK tienen eficacias dependientes de la dosis en un modelo de artritis en raton (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan y col., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). Asf, inhibidores de BTK eficaces pueden ser de utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Ademas, otras celulas diferentes a los linfocitos B tambien expresan BTK, que pueden estar implicadas en otros procedimientos patologicos, es decir, mastocitos derivados de la medula osea. Se ha notificado que la granulacion inducida por antfgenos se suprime en mastocitos derivados de la medula osea deficiente en BTK (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). Esto muestra que BTK podna ser util para tratar respuestas patologicas de mastocitos tales como alergia y asma.
Asimismo, monocitos, cuya actividad BTK es ausente, mostraron una disminucion en la produccion de TNF-a tras el estimulo (Horwood y col. J Exp Med. 197, 1603, 2003). Por lo tanto, la inflamacion mediada por TNF-a se podna modular mediante inhibidores de BTK.
Ademas, se ha notificado que BTK desempena un papel en la apoptosis, como algunos reguladores (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Asf, Los inhibidores de BTK senan utiles para el tratamiento de determinados linfomas y leucemias de linfocitos B (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).
Entre tanto, Los linfocitos T desempenan un papel en la transmision de senales suministradas a traves del receptor de linfocitos T (TCR) situado en la superficie celular de las celulas presentadoras de antfgenos a los efectores posteriores mediante la activacion de diferentes quinasas intercelulares, como las quinasas janus. En este momento, secretan diferentes interleuquina (IL) o interferon-Y para activar varios leucocitos, asf como los linfocitos B. Las protemas quinasa implicadas en la transduccion de la senal en los linfocitos T son las quinasas janus (JAK) como JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, quinasas de linfocitos T inducibles por IL-2 (ITK), y la familia TEC de quinasas, tales como las quinasas de linfocitos en reposo (RLK).
Las quinasas janus que implican JAK3 se han investigado ampliamente como diana para enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Entre ellos, a diferencia de JAK2 implicada en la hematosis y la homeostasia de eritrocitos, y de JAK1 expresada en varios tejidos, JAK3 se expresa en linfocitos, y desempena un papel muy importante en la transduccion de la senal mediante varias citoquinas, es decir, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL-15, por lo que es mas atractiva (Flanagan y col, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). De acuerdo con estudios con animales, JAK3 desempena un papel en la maduracion de linfocitos B y linfocitos T, asf como en el mantenimiento de las funciones de los linfocitos T.
Por lo tanto, los inhibidores de JAK3 pueden ser de utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atopica, lupus, esclerosis multiple, diabetes de tipo I y complicaciones derivadas de diabetes, cancer, asma, trastornos del tiroides autoinmunitarios, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, y otras indicaciones en las que la inmunosupresion sena deseable, tal como el trasplante de organos o el xenotransplante (Pesu M, Laurence A, Kishore N, y col., Immunol Rev 223, 132, 2008; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, y col., Proc Natl Acad Sci USA 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, y col., Science 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman LEK., y col., Trends Pharm Sci 25, 558, 2004).
Entre tanto, otra familia de quinasas TEC tambien desempena un papel importante en la activacion de linfocitos T (Pamela L. Schwartzberg, y col., Nature Reviews Immunology 5, 284, 2005). Por ejemplo, la delecion de ITK que se expresa de forma caractenstica en los linfocitos T de ratones lleva a una disminucion de la proliferacion celular que se induce mediante la estimulacion realizada de los receptores de linfocitos T y una disminucion en la secrecion de varias citoquinas tales como IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-y (Schaeffer y col., Science 284, 638, 1999; Fowell y col.,
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Immunity 11, 399, 1999; Schaffer y col., Nature Immunology 2, 1183, 2001).
Ademas, en ratones deficientes en ITK, los smtomas inmunitarios del asma alergica se atenuaron, y la inflamacion pulmonar, infiltracion de eosinofilos, y produccion de moco en respuesta al estimulo con la ovoalbumina alergenica se redujo de forma importante (Muller y col., Journal of Immunology 170, 5056, 2003). Esto muestra que los inhibidores de ITK podnan ser utiles en el tratamiento del asma.
Ademas, ITK tambien se ha implicado en la dermatitis atopica. Se ha notificado que este gen se expresa en mayor cantidad en los linfocitos T de sangre periferica procedentes de pacientes con dermatitis atopica severa, en comparacion con los controles, o con pacientes con dermatitis atopica leve (Matsumoto y col., International archives of Allergy and Immunology 129, 327, 2002).
Entre tanto, RLK funciona para activar la secrecion de IL-2, que se produce mediante la transduccion de la senal de los receptores de linfocitos T de los esplenocitos. Asf, la inhibicion de RLK puede reducir varias respuestas de los linfocitos T (Schaeffer y col., Nature Immunology 2, 1183, 2001; Schaeffer y col., Science 284, 638,1999).
Ademas, se sabe que la tirosina quinasa de la medula osea (BMX) esta implicada en la migracion de celulas epiteliales y endoteliales (Pan y col., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). Por lo tanto, los inhibidores de BMK se pueden desarrollar como agentes antineoplasicos para inhibir la metastasis de celulas cancerosas y la angiogenesis.
Como anteriormente, como las quinasas de la familia TEC tales como BTK, ITK, RLK, BMX y otros, y las quinasas Janus tales como JAK3 desempenan un papel fundamental en la activacion de linfocitos B y/o linfocitos T que estan implicados en la patogenesis de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, y enfermedades mediadas de forma inmunitaria, un compuesto para inhibir las quinasas de forma eficaz sena de utilidad como agente terapeutico para varias enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, y enfermedades mediadas de forma inmunitaria.
Ademas, un compuesto para inhibir la BTK implicada en la activacion de linfocitos B que induce el linfoma de linfocitos B, y la BMX implicada en la metastasis de celulas cancerosas puede ser de utilidad como agente antineoplasico o agente antitumoral.
Por lo tanto, el desarrollo de un compuesto, que puede inhibir las quinasas anteriores e inhibir selectivamente EGFR variantes tales como mutaciones secundarias en T790M, asf como la mutacion puntual L858R en el exon 21 o la delecion en marco en el exon 19, es un desaffo muy importante.
Aunque se sugirio que los inhibidores de EGFR irreversibles, que forman un enlace covalente con la cistema 773 (Cys773) situada en un dominio ATP del EGFR, puede mostrar efectos inhibidores sobre las actividades de la familia de quinasas BTK tales como BTK, ITK, RLK y BMX donde la cistema esta presente en la misma posicion de la secuencia de aminoacidos, asf como quinasas tales como JAK3 o BLK (Wooyoung Hur, y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), no se ha desarrollado un compuesto que pueda inhibir de forma irreversible, selectiva y eficaz variantes de EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX y/o BLK.
Los documentos WO 2009/062258 y WO 2009/158571 se refieren a compuestos heterodclicos que contienen N que son inhibidores de protema quinasas. El documento WO 2010/054285 se refiere a compuestos de pirimidina bidclicos y tridclicos condensados como inhibidores de tirosina quinasas.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion proporciona un novedoso derivado de pirimidina condensada que puede inhibir de forma selectiva y eficaz canceres o tumores inducidos por una tirosina quinasa del receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR) o un mutante del mismo con efectos secundarios adversos reducidos.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un novedoso derivado de pirimidina condensada que pueda tratar canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria por linfocitos B o linfocitos T activados de forma anomala, o ambos, mediante la represion de tirosina quinasas no de receptor tales como quinasas de la familia TEC (por ejemplo, BTK, ITK, BMX o RLK) y quinasas janus (por ejemplo, JAK3).
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica para prevenir o tratar canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria que comprende dicho novedoso derivado de pirimidina condensada.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable:
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imagen1
en la que,
W es O;
X es O, NH, S, SO o SO2;
Y es un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
A y B son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, o di(alquil Ci- 6)aminometilo;
Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o mas sustituyente seleccionados entre el grupo que consiste en: atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil Ci-6carbonilo, alcoxi Ci- 6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6carbonilo, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquilC2-6carbamoilo, sulfamoflo, alquil C1- 6sulfamoilo, di(alquil C1-6)sulfamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, alquil C1- esulfinilo, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquil C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6 sulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6sulfinilalquilo C1-6, di(alquil C1-6)fosfonilalquil C1-6, hidroxialcoxi 2-6, alcoxi C1-6alcoxi2-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoacetilo, aminoalcoxiC2-6, alquil C1-6aminoalcoxi C2-6, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6, hidroxialquil C2-6 amino, alcoxi C1- 6alquilC2-6amino, aminoalquil C2-6amino, alquil C1-6aminoalquilC2-6amino, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6amino, heteroarilo, heterociclo, oxi heterodclico, tio heterodclico, sulfinilo heterodclico, sulfonilo heterodclico, sulfamoilo heterodclico, alquilo C1-6 heterodclico, alcoxi C1-6 heterodclico, amino heterodclico, alquilamino C1-6 heterodclico, aminoalquilo C1-6 heterodclico, carbonilo heterodclico, alquil C1-6 carbonilo heterodclico,
carbonilalquilo C1-6 heterodclico, alquil C1-6 tio heterodclico, alquil C1-6 sulfinilo heterodclico, alquil C1-6 sulfonilo heterodclico, aminocarbonilo heterodclico, alquil C1-6aminocarbonilo heterodclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterodclico, carboxamido heterodclico, y alquil C1-6carboxamido heterodclico; el arilo se refiere a un anillo aromatico C6-12dclico o bidclico;
cada uno de los heterarilos se refiere, independientemente a un heteroanillo aromatico dclico o bidclico de 5 a 12 miembros que tienen uno o mas atomos de N, O o S;
cada uno de los heterociclos se refiere, independientemente, a un heteroanillo saturado o parcialmente saturado dclico o bidclico de 3 a 12 miembros que tiene uno o mas atomos de N, O, S, SO o SO2, en el que un atomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterodclico, y heteroarilo, y en el que, a condicion de que el heterociclo comprenda opcionalmente un atomo de nitrogeno, el atomo de nitrogeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionada entre el grupo que consiste en atomo de hidrogeno, alquilo C1-6, monohalogenoalquiloC1-6, dihalogenoalquiloC1-6, trihalogenoalquiloC1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-@alquilo C2-6, alquil C1-6carbonilo, hidroxialquil C1-6carbonilo, alcoxi C1-6carbonilo, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, sulfamoflo, alquil C1-6sulfamoilo, di(alquil C1-6)sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, aminoalquilo C2-6, alquil C1-6aminoalquilo C2-6, di(alquil C1- 6)aminoalquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1.6, heterociclo, oxi heterodclico, tio heterodclico, sulfinilo heterodclico, sulfonilo heterodclico, alquilo C1-6 heterodclico, carbonilo heterodclico, alquil C1-6 carbonilo heterodclico, alquil C1.6 sulfinilo heterodclico, y alquil C1-6sulfonilo heterodclico ( en el que, cuando el atomo de nitrogeno forma una amina terciaria, esta opcionalmente en forma de N-oxido); y
opcionalmente, el alquilo C1-6 esta parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6, y un atomo de carbono del heterociclo se encuentra en forma de carbonilo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para prevenir o tratar canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria que comprenden el compuesto de formula (I) o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
Breve descripcion de los dibujos
Los objetos y caractensticas anteriores de la presente invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion de la invencion, cuando se toma junto con los dibujos, que muestran respectivamente:
Fig. 1: cambio de tamano de los tumores mediante administracion por via oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 a ratones lampinos con un xenoinjerto de celulas cancerosas NCI-H1975;
Fig. 2: cambio en el peso corporal mediante administracion por v^a oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 a ratones lampinos con un xenoinjerto de celulas cancerosas NCI-H1975; y
Fig. 3: cambio en la puntuacion clmica de la artritis mediante la administracion por via oral del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en un modelo de artritis inducida por colageno (CIA).
5 Descripcion detallada de la invencion
En el compuesto de formula (I), los ejemplos preferidos de Z incluyen sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en las formulas Z1 a Z203, pero no estan limitados a lo anterior:
imagen2

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    imagen1
    en la que,
    W es O;
    X es O, NH, S, SO o SO2;
    Y es un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
    A y B son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, o di(alquil C1- 6)aminometilo;
    Z es arilo o heteroarilo que tiene uno o mas sustituyente seleccionados entre el grupo que consiste en: atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6carbonilo, alcoxi Ci- 6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6carbonilo, amino, alquil C1-6lamino, di(alquil C1-6)amino, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquilC2-6carbamoilo, sulfamoMo, alquil C1- 6sulfamoilo, di(alquil C1-6)sulfamoilo, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, alquil C1- 6sulfinilo, di(alquil C1-6)fosfonilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilalquil C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6 sulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6sulfinilalquilo C1-6, di(alquil C1-e)fosfonilalquil C1-6, hidroxialcoxi 2-6, alcoxi C1-6alcoxi2-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoacetilo, aminoalcoxiC2-6, alquil C1-6aminoalcoxi C2-6, di(alquil C1-6)aminoalcoxi C2-6, hidroxialquil C2-6 amino, alcoxi C1- 6alquilC2-6amino, aminoalquil C2-6amino, alquil C1-6aminoalquilC2-6amino, di(alquil C1-6)aminoalquil C2-6amino, heteroarilo, heterociclo, oxi heterodclico, tio heterodclico, sulfinilo heterodclico, sulfonilo heterodclico, sulfamoilo heterodclico, alquilo C1-6 heterodclico, alcoxi C1-6 heterodclico, amino heterodclico, alquilamino C1-6
    heterodclico, aminoalquilo C1-6 heterodclico, carbonilo heterodclico, alquil C1-6 carbonilo heterodclico, carbonilalquilo C1-6 heterodclico, alquil C1-6 tio heterodclico, alquil C1-6 sulfinilo heterodclico, alquil C1-6 sulfonilo heterodclico, aminocarbonilo heterodclico, alquil C1-6aminocarbonilo heterodclico, aminocarbonilalquilo C1-6 heterodclico, carboxamido heterodclico, y alquil C^carboxamido heterodclico; el arilo se refiere a un anillo aromatico C6-12dclico o bidclico;
    cada uno de los heterarilos se refiere, independientemente a un heteroanillo aromatico dclico o bidclico de 5 a 12 miembros que tienen uno o mas atomos de N, O o S;
    cada uno de los heterociclos se refiere, independientemente, a un heteroanillo saturado o parcialmente saturado dclico o bidclico de 3 a 12 miembros que tiene uno o mas atomos de N, 0, S, SO o SO2, en el que un atomo de carbono que forma el heterociclo tiene opcionalmente uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, heterociclo, alquilo C1-6 heterodclico, y heteroarilo, y en el que, a condicion de que el heterociclo comprenda opcionalmente un atomo de nitrogeno, el atomo de nitrogeno tiene opcionalmente un sustituyente seleccionada entre el grupo que consiste en atomo de hidrogeno, alquilo C1-6, monohalogenoalquiloC1-6, dihalogenoalquiloC1-6, trihalogenoalquiloC1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6alquilo C2-6, alquil C1-6carbonilo, hidroxialquil C1-6carbonilo, alcoxi C1-6carbonilo, carbamoilo, alquil C1-6carbamoilo, di(alquil C1-6)carbamoilo, sulfamoilo, alquil C1-6sulfamoilo, di(alquil C1- 6)sulfamoilo, alquil C1-6sulfonilo, aminoalquilo C2-6, alquil C1-6aminoalquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C2-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, heterociclo, oxi heterodclico, tio heterodclico, sulfinilo heterodclico, sulfonilo heterodclico, alquilo C1-6 heterodclico, carbonilo heterodclico, alquil C1-6 carbonilo heterodclico, alquil C1-6 sulfinilo heterodclico, y alquil C1-6sulfonilo heterodclico ( en el que, cuando el atomo de nitrogeno forma una amina terciaria, esta opcionalmente en forma de N-oxido);
    y opcionalmente, el alquilo C1-6 esta parcialmente insaturado o tiene un resto cicloalquilo C3-6, y un atomo de carbono del heterociclo se encuentra en forma de carbonilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en las formulas Z1 a Z203:
    imagen2
    imagen3
    V~0H
    imagen4
    imagen5
    Z141 Z142 Z143 Z144 Z145 Z146 Z147 Z14B Z149 Z150
    0
    Z151
    Z152 Z153 Z154 Z1S5 Z156
    Cl
    5
    o o
    Z157 Z15B
    Z159 Z160
    ,9 3
    9 F 9 ,9 ^ <6 pj 9 j$> -j ?
    0 0
    0 “V HH Hhl HN I ™xx . H~xx 1 XX
    0 0
    0
    Z161 Z162
    Z1«3 Z164 Z165 Z166 Z167 Z1G8 Z169 Z170
    F-O V
    f9 ,j5 r§ 0o f9 f9 9
    Oy
    V L? \ i - A- k \ i \ ^ kh'> L k,o a ^ o3-
    Z171 Z172
    Z173 Z174 Z175 Z176 Z177 Z178 Z179 Z180
    Z131 Z182 Z183 Z134 Z185 Z18G Z187 Z188 Z189 Z190
    F-0 9 f-6
    O IX TX T>
    Z191 Z192 Z193 Z194 Z195 Z196 Z197 Z198 Z199 Z200
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen6
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (1) se selecciona entre el grupo que consiste en:
    W-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-morfolinofenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((3-fluoro-4-(1-metilpiperazin-4-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-(2-dimetilamino)etil)amino)-3-fluorofenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-furo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; y
    W-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicacion 3 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    W-(3-((2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-morfolinofenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((3-fluoro-4-(1-metilpiperazin-4-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((4-(2-dimetilamino)etil)amino)-3-fluorofenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-((2-((3-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
    W-(3-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino)-furo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil)-acrilamida; y
    W-(3-((2-((4-sulfamoilfenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida,
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicacion 3, en el que el compuesto es W-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-
    il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicacion 3, en el que el compuesto es W-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-
    il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (1) se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen7
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende, como principio activo, un compuesto de formula (I) o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia.
  10. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la prevencion o el tratamiento de canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  11. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que los canceres o tumores estan inducidos por una tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) o un mutante del mismo.
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que los canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria, que estan mediados por al menos una quinasa seleccionada entre el grupo que consiste en tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa janus 3 (JAK3), quinasa de linfocitos T que induce interleuquina 2 (ITK), quinasa de linfocitos en reposo (RLK), y tirosina quinasa de la medula osea (BMX).
  13. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que los canceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma inmunitaria, estan mediados por linfocitos B, linfocitos T activados de forma anomala, o ambos.
  14. 14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma autoinmunitaria, son artritis, artritis reumatoide, espondiloartroparta, artritis gotosa, artrosis, artritis juvenil, otras afecciones artnticas, lupus, lupus eritematoso sistemico (LES), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atopica, dolor, trastorno pulmonar, inflamacion pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (SRDA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad cardiovascular, arterioesclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, lesion por reperfusion cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, smdrome de intestino irritable, asma, smdrome de Sjogren, enfermedad del tiroides autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis multiple, escleroderma, rechazo del trasplante organo, injerto heteroplastico, purpura trombocitopenica idiopatica (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada con diabetes, inflamacion, enfermedad inflamatoria pelvica, rinitis alergica, bronquitis alergica, sinusitis alergica, leucemia, linfoma, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide cronica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielocftica cronica (CML), leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico (MDS), neoplasias mioproliferativas (MPN), linfoma difuso de linfocitos B grandes, o linfoma folicular.
  15. 15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10 en la prevencion o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades mediadas de forma autoinmunitaria, seleccionadas entre artritis, artritis reumatoide, espondiloartroparta, artritis gotosa, artrosis, artritis juvenil, otras afecciones artnticas, lupus, lupus eritematoso sistemico (LES), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atopica, dolor, trastorno pulmonar, inflamacion pulmonar, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (SRDA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad cardiovascular, arterioesclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, lesionpor reperfusion cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, smdrome de intestino irritable, asma, smdrome de Sjogren, enfermedad del tiroides autoinmunitaria, urticaria (cnidosis), esclerosis multiple, escleroderma, rechazo del trasplante organo, injerto heteroplastico, purpura trombocitopenica idiopatica(lTP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada con diabetes, inflamacion, enfermedad inflamatoria pelvica, rinitis alergica, bronquitis alergica, sinusitis alergica, leucemia, linfoma, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide cronica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielocftica cronica (CML), leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico (MDS), neoplasias mioproliferativas (MPN), linfoma difuso de linfocitos B grandes, o linfoma folicular, en el que el compuesto es N-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil]acrilamida o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
    imagen8
    Grupo de control
    - Comp. Ej. (BIBW2992 50 mg/kg/dia)
    Ejemplo 2 (70 mg/kg/dia)
    Tiempo despues de la administracion (dial
    imagen9
    Grupo de control
    Comp. Ej. (BIBW2992 50 mg/kg/dia
    Ejemplo 2 (70 mg/kg/dia)
    20
    i* -
    Tiempo despues de la administracion (dia)
    imagen10
    Grupo de control regular 0 Grupo de control enfermedad A Ejemplo 1 (10 mg/kg/dia)
    — Ejemplo 1 (30 mg/kg/dia)
    Tiempo despues de la administracion (dia)
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