RU2140914C1

RU2140914C1 - Замещенные гетероциклы или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих

Info

Publication number: RU2140914C1
Application number: RU94046364A
Authority: RU
Inventors: П.Дорн Конрад; Дж.Хейл Джеффри; Мэккосс Малькольм; Дж.Миллз Сандер; Лэддувахетти Тамара; К.Шах Шреник
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1992-06-29
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 1999-11-10
Also published as: DE69326977T2; IL106142A; ATE186532T1; AU4156893A; SI9300346A; SK281093B6; CA2099233A1; MX9303888A; DE69326977D1; EP0577394B1; SK160094A3; HUT71809A; YU45293A; DK0577394T3; KR950702193A; AU4656193A; RU94046364A; CZ288530B6; FI111363B; RO114448B1

Abstract

Описываются новые замещенные гетероциклы общей формулы I, где значения R¹-R⁵, Х указаны в п.1 формулы изобретения, которые являются антагонистами тахикининового рецептора и эффективны при лечении воспалительных заболеваний, болей или мигрени и астмы. Кроме того, некоторые из этих веществ являются агентами, блокирующими кальциевый канал, и являются полезными при лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких, как ангина, гипертония и ишемия. Описывается также Фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I и способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Эта заявка является частичным продолжением совместно поданной заявки, порядковый N 07/971448, зарегистрированной 4 ноября 1992, которая является частичным продолжением совместно поданной заявки, порядковый N 07/905976, поданной 29 июня 1992.

Это изобретение относится к новым веществам, представленным структурной формулой I:

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и X определены в последующем.

Это изобретение также связано с фармацевтическими рецептурами, которые включают эти новые вещества в качестве активных компонентов, и с применением новых веществ и их рецептур при лечении определенных нарушений.

Вещества этого изобретения являются антагонистами тахикининового рецептора и являются эффективными при лечении воспалительных заболеваний, болей или мигрени и астмы.

Кроме того, некоторые из этих веществ являются агентами, блокирующими кальциевый канал, и являются полезными при лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких как ангина, гипертония и ишемия.

Фон изобретения
Исторически обезболивание в центральной нервной системе было достигнуто с помощью опиатов и их аналогов, которые являются наркотическими веществами, и периферически, с помощью ингибиторов циклооксигеназы, которые обладают побочным действием на желудок. Антагонисты вещества P могут вызвать обезболивание как центральной, так и периферической нервной системы. Кроме того, антагонисты вещества P являются ингибиторами нейрогенного воспаления.

Нейропептидные рецепторы для вещества P (нейрокинин-1, NK-1) широко распределены по всей нервной системе млекопитающих (особенно, в мозговых и спинальных нервных узлах), в циркуляторной системе и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и вовлечены в регулирование ряда разнообразных биологических процессов. Последние включают восприятие обоняния, видения, слуха и боли, контроль движения, желудочную подвижность, расширение сосудов, слюновыделение и мочеиспускание (Б.Пернов, Pharmacol. Rev. 1983. т. 35, с.85 - 141). Подтипы рецепторов NK1 и NK2 вовлечены в синаптическую трансмиссию (Ланеувилль и др., Life Sci., т.42, с. 1295-1305, 1988).

Рецептор для вещества P является членом сверхсемейства G протеин-спаренных рецепторов. Это сверхсемейство является весьма разнообразной группой рецепторов в терминах активирующих лигандов и биологических функций. В дополнение к тахикининовым рецепторам, это рецепторное сверхсемейство включает опсины, адрэнергические рецепторы, мускариновые рецепторы, допаминовые рецепторы, серотониновые рецепторы, тироид-стимулирующий гормонный рецептор, лютеинизирующий гормон-хориогонадотропный гормонный рецептор, продукт онкогена ras, рецепторы дрожжевого фактора скрещивания, рецептор Dictyostellium cAMP и рецепторы для других гормонов и нейротрансмиттеров (смотри А.Д.Хершей и др., J.Biol.Chem., 1991, т.226, с.4366-4373).

Вещество P (также называемое здесь как "SP") представляет собой ундекапептид естественного происхождения, принадлежащий к тахикининовому семейству пептидов, причем последние называют таким образом из-за их быстрого сокращающего действия на гладкую мышечную ткань вне сосудов. Тахикинины отличаются сохраненной карбоксил- терминальной последовательностью Phe- X -Gly - Leu - Met - NH₂.

В дополнение к SP, известные тахикинины млекопитающего включают нейрокинин A и нейрокинин B. В современной номенклатуре рецепторы для SP, нейрокинина A и нейрокинина B обозначаются как NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно.

Более конкретно, вещество P представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана ниже:
Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met - NH₂ (Чанг и др., Nature New Biol., т.232, с. 86, 1971; Д.Ф.Вебер и др., патент США N 4680 283).

Нейрокинин A обладает следующей аминокислотной последовательностью:
His - Lys - Thr - Asp - Ser - Phe - Val - Gly - Leu - Met - NH₂.

Нейрокинин B обладает следующей аминокислотной последовательностью: Asp - Met - His - Asp - Phe - Phe - Val - Gly - Leu - Met - NH₂.

Вещество P действует как сосудорасширяющий агент, депрессант, стимулирующий слюновыделение и продуцирующий повышенную капиллярную проницаемость. Оно также способно продуцировать как обезболивание, так и сверхальгезию у млекопитающих, в зависимости от дозы и болевой восприимчивости животного (смотри Р.С.А. Фредериксон и др., Science, т. 199, с. 1359, 1978, П. Оеме и др. , Science, т. 208, с.305, 1980) и играет роль в сенсорной трансмиссии и восприятии боли (Т.М. Джесселл, Advan, Biochem. Psychopharmacol., т. 28, с. 189, 1981). Например, полагают, что вещество P, наряду с другими веществами, вовлечено в нейротрансмиссию болевых ощущений [доклад Отсуки и др., "Роль вещества P в качестве сенсорного трансмиттера в спинном мозге и симпатетических ганглиях" в Симпозиуме Фонда Циба 91, 1982. Вещество P в Нервной Системе, с. 13-34 (опубликовано фирмой Питман) и статья Отсуки и Янагисавы, "Действительно ли вещество P действует как болевой трансмиттер?" TIPS (декабрь 1987) т. 8, с. 506-510]. В частности, было показано, что вещество P принимает участие в передаче боли при мигрени (смотри Б.Е.Б. Сандберг и др., J. of Medicinal Chemistry, 25, c. 1009, 1982) и при артрите (Левин и др. Science, 1984, т. 226, с.547-549). Эти пептиды также были вовлечены в желудочно-кишечные нарушения и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона и др. (смотри Мантых и др., Neuroscience, т.25, N 3, с. 817 - 37, 1988 и Д. Реголи в сборнике "Тенденции в кластерной головной боли", ред. Ф.Сикутери и др., издательство "Эльзевир Сайентифик Паблишерз, Амстердам, 1987, с. 85-95).

Кроме того, предполагалось, что существует нейрогенный механизм для артрита, в котором вещество P может играть роль (Кидд и др., "Нейрогенный механизм для симметричного артрита" в Lancet, 11 ноября 1989 и Гронблад и др., "Нейропептиды в синовиуме пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом" В J.Rheumatol., 1988, т. 15, N 12, с.1870-10). Поэтому полагают, что вещество P вовлечено в воспалительную реакцию при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит и остеоартрит (О.Бирн и др., в Arthritis & Rheumatism, 1990, т. 33, с.1023-8). Другие болезненные области, при которых тахикининовые антагонисты считаются полезными, являются аллергические состояния (Хамелет и др. , Can.J.Pharmacol. Physiol., 1988, т. 66, с. 1361 - 7), иммунорегуляция (Лотц и др., Science, 1988, т.241, с. 1218 - 21, Кимбалл и др., J. Immunol., 1988, т.141, N 10, с.3564-9 и А.Перианин и др., Biochem. Biophys.Res.Commun. , т. 161, с. 520, 1989), расширение сосудов, спазм бронхов, рефлексный или нейрональный контроль внутренностей (Мантых и др., PNAS, 1988, т.85, с. 3235-9) и, возможно, прекращение или замедление нейродегенеративных изменений, передаваемых β--амилоидом (Янкнер и др., Science, 1990, т.250, с.279-82), при старческом слабоумии типа Альцхаймера, болезни Альцхаймера и синдроме Дауна. Вещество P также может играть роль в демиелинизационных заболеваниях, таких как множественный склероз [Дж.Лубер-Народ и др., стендовый доклад, представленный на 18-й Конгресс C.I.N.P, 28 июня - 2 июля 1992, в печати] . Антагонисты, селективные для рецептора нейрокинина - 1 (NK-1) или нейрокинина - 2 (NK-2), могут быть полезны при лечении астматического заболевания (Фроссард и др., Life Sci., т.49, с. 1941 - 1953, 1991; Адвениер и др. , Biochem. Biophys. Res.Commun., т.184, N 3, с. 1418-24, 1992).

Антагонисты вещества P могут быть полезными при перенесении нейрогенного выделения слизи в дыхательных путях млекопитающего и при симптоматическом облегчении при заболеваниях, характеризующихся выделением слизи, в частности, в циститном фиброзе [С.Рамнарин и др., абстракт, представленный на Международную конференцию 1993 ALA/ATS, 16-19 мая 1993, будет опубликован в журнале Am.Rev. of Respiratory Dis., май 1993, в печати].

В недавнем прошлом были предприняты некоторые попытки предоставления пептидно-подобных веществ, которые являются антагонистами для вещества P и других тахикининовых пептидов, для того, чтобы более эффективно излечивать различные нарушения и заболевания, перечисленные выше. Смотрите, например, заявки на Европейские патенты (публикации ЕРО NN 0347 802, 0401 177 и 0412 452), в которых раскрыты различные пептиды в качестве антагонистов нейрокинина А. Аналогично, в публикации Европатента N 0336230 описаны гептапептиды, которые являются антагонистами вещества P, полезными при лечении астмы. В патенте США N 4680 283 фирмы Мерк также раскрыты пептидные аналоги вещества P.

Определенные ингибиторы тахикинина были описаны в патенте США N 4501 733 посредством замещения остатков в последовательности вещества P на триптофановые остатки.

Дополнительный класс антагонистов тахикининового рецептора, включающий мономерное или димерное звено гекса- или гептапептида в линейной или циклической форме, описан в патенте Великобритании A - 2216 529.

Пептидноподобная природа таких веществ делает их слишком лабильными с точки зрения обмена веществ, чтобы они могли служить в качестве практических терапевтических агентов при лечении заболеваний.

Непептидные антагонисты настоящего изобретения, с другой стороны, не обладают этим недостатком, поскольку можно ожидать, что они будут более стабильными с точки зрения обмена веществ, чем рассмотренные ранее агенты.

В этой области техники известно, что баклофен [

(аминоэтил)-4-хлорбензолпропановая кислота] в центральной нервной системе эффективно блокирует возбуждающую активность вещества P, но, поскольку во многих областях возбуждающие отклики на другие вещества, такие как ацетилхлолин и глутамат, также ингибируются, баклофен не рассматривался как специфический антагонист вещества P. В патентных заявках фирмы Пфайзер WIPO (публикации Пи-Си-Ти WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 и Wo 92/12152) и публикациях (Science, т. 251, с. 435-437, 1991; Science, т.251, с. 437-439, 1991; J. Med, Chem., т. 35, с. 2591-2600, 1992) раскрыты производные 2-арилметил-3-замещенного аминохинуклидина, которые описаны как эффективные антагонисты вещества P для лечения желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных заболеваний и боли или мигрени. В заявке на Европатент фирмы Глаксо (публикация EPO N 0360390) раскрыты различные спиролактам-замещенные аминокислоты и пептиды, которые являются антагонистами или агонистами вещества P. В патентной заявке фирмы Пфайзер WIPO (публикация Пи-Си-Ти WO 92/06079) описаны конденсированно-циклические аналоги азотсодержащих неароматических гетероциклов, как полезные для лечения заболеваний, передаваемых посредством избытка вещества P. В патентной заявке фирмы Пфайзер WIPO (публикации Пи-Си-Ти WO 92/15585) раскрыты производные 1-азабицикло[3,2,2]нонан-3-амина как антагонисты вещества P. В публикации Санофи (Life Sci., т. 50, PL 101-6, 1992) описана производная 4-фенилиперидина как антагониста рецептора нейрокинина A (NK2).

Хаусон и др. (Biorg. & Med. Chem. Lett, т. 2, N 6, с. 559 - 64, 1992) описали определенные 3-амино-3-оксихинуклидиновые соединения и их связывание с рецепторами вещества P. В публикации EPO 0499313 раскрыты определенные 3-гидрокси- и 3-тио-азабициклические соединения в качестве антагонистов тахикинина. В патенте США N 3506673 описаны определенные 3-гидроксихинуклидиновые соединения в качестве стимуляторов центральной нервной системы. В патентной заявке фирмы Пфайзер (EPO публикация 0436334) раскрыты определенные 3-аминопиперидиновые соединения в качестве антагонистов вещества P. В патенте США N 5064838 раскрыты определенные 1,4-дизамещенные пиперидинильные соединения в качестве анальгетиков. В публикации Пи-Си-ТИ N WO 92/12128 раскрыты определенные пиперидиновые и пирролидиновые соединения в качестве анальгетиков. Пейронел и др. (Biorg & Med. Chem. Lett., т. 2, N 1, с. 37-40, 1992) описали пирролидиновое соединение с конденсированными кольцами в качестве антагониста вещества P. В публикации EPO N 0360390 раскрыты определенные спиролактамовые производные в качестве антагонистов вещества P. В патенте США N 4804661 раскрыты определенные пиперазиновые соединения в качестве анальгетиков. В патенте США N 4943578 раскрыты определенные пиперазиновые соединения, эффективные при лечении боли. В публикации Пи-Си-Ти N WO 92/01679 раскрыты определенные 1,4-дизамещенные пиперазины, полезные при лечении мозговых нарушений, в которые вовлечен допаминэргический дефицит.

Подробное описание изобретения
Новые вещества этого изобретения представлены структурной формулой I:

или их фармацевтически приемлемыми солями, в которой:
R¹ выбирают из группы, состоящей из:
1) атома водорода,
2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано,
g) атома галогена,
h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из:
I) атома водорода
II) C1-C6-алкила,
III) гидрокси- C1-C6-алкила и
IV) фенила,
i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
n) гетероцикла, в котором гетероцикл выбирают из группы, состоящей из:
A) бензимидазолила,
B) бензофуранила,
C) бензотиофенила,
D) бензооксазолила,
E) фуранила,
F) имидазолила,
G) индолила,
H) изоксазолила,
I) изотиазолила,
J) оксадиазолила,
K) оксазолила,
L) пиразинила,
M) пиразолила,
N) пиридила,
O) пиримидила,
P) пирролила,
Q) хинолила,
R) тетразолила,
S) тиадизолила,
T) тиазолила,
U) тиенила,
V) триазолила,
W) азетидинила,
X) 1,4-диоксанила,
Y) гексагидроазепинила,
Z) оксанила,
AA) пиперазинила,
AB) пиперидинила,
AC) пирролидинила,
AD) тетрагидрофуранила и
AE) тетрагидротиенила,
и в котором гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, трифторметилом, метокси-группой или фенилом,
II) C1-C6-алкокси-,
III) оксо-группы,
IV) гидрокси-,
V) тиоксо-,
VI) группы - SR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
VII) атома галогена,
VIII) циано-,
IX) фенила,
X) трифторметила,
XI) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m представляет собой 0, 1 или 2 и R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XII) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XIII) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XIV) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
XV) группы - (CH₂)_m - OR⁹, в которой m и R⁹ такие, как определено выше,
3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано,
g) атома галогена,
h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
k) гетероцикла, в котором гетероцикл является таким, как определено выше,
4) C2-C6 - алкинила,
5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) C1-C6-алкокси-,
c) C1-C6-алкила,
d) C2-C5-алкенила,
e) атома галогена,
f) циано-,
g) нитро-,
h) трифторметила,
i) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
R² и R³ выбирают независимо из группы, состоящей из:
1) атома водорода,
2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
3) C2-C6 - алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
4) C2-C6 - алкинила,
5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) C1-C6-алкокси-,
c) C1-C6-алкила,
d) C2-C5-алкенила,
e) атома галогена,
f) циано-,
g) нитро-,
h) трифторметила,
i) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
и группы R¹ и R² могут быть объединены вместе, образуя гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
a) пирролидинила,
b) пиперидинила,
c) пирролила,
d) пиридинила,
e) имидазолила,
f) оксазолила и
g) диазолила,
и в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) C1-C6-алкила,
II) C1-C6-алкокси-,
III) оксо-группы,
IV) группы -NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
V) атома галогена и
VI) трифторметила,
и группы R² и R³ могут быть объединены вместе, образуя карбоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
a) циклопентила,
b) циклогексила,
c) фенила,
и в котором карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) C1-C6-алкила,
II) C1-C6-алкокси-,
III) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
IV) атома галогена и
V) трифторметила,
и группы R² и R³ могут быть объединены вместе, образуя гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из:
a) пирролидинила,
b) пиперидинила,
c) пирролила,
d) пиридинила,
e) имидазолила,
f) фуранила,
g) оксазолила,
h) тиенила и
i) тиазолила,
и в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) C1-C6-алкила,
II) C1-C6-алкокси-,
III) оксо-группы,
IV) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
V) атома галогена и
VI) трифторметила;
X выбирают из группы, состоящей из: -O-, -S-, -SO- и SO₂;
R⁴ выбирают из группы, состоящей из:
1)

,
2) -Y- C1-C8-алкила, в котором алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-
g) атома галогена,
h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
3) -Y-C2-C6-алкенила, в котором алкенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
4) -O(CO) - фенила, где фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами R⁶, R⁷ и R⁸; R⁵ выбирают из группы, состоящей из:
1) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами R¹¹, R¹² и R¹³,
2) C1-C8-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
4) C2-C6-алкинила,
5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) C1-C6-алкокси-,
c) C1-C6-алкила,
d) C2-C5-алкенила,
f) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
4) гетероцикл, в котором гетероцикл такой, как определено выше;
R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из:
1) атома водорода,
2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гидрокси-группы,
b) оксо-группы,
c) C1-C6-алкокси-,
d) фенил-C1-C3-алкокси-,
e) фенила,
f) циано-,
g) атома галогена,
h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
e) атома галогена,
f) циано-,
g) нитро-,
h) трифторметила,
i) группы -(CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
6) атома галогена,
7) циано-,
8) нитро-,
9) трифторметила,
10) -SR¹⁴, в которой R¹⁴ является атомом водорода или C1-C6-алкилом,
11) -SOR¹⁴, в которой R¹⁴ такой, как определено выше,
12) -SO₂R¹⁴, в которой R¹⁴ такой, как определено выше,
13) -NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
14) группы -CONR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
15) группы -NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
16) группы -NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
17) гидрокси-,
18) C1-C6-алкокси-,
19) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
20) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше;
R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из определений радикалов R⁶, R⁷ и R⁸;
Y выбирают из группы, состоящей из: простой связи, -O-, -S-, -CO-, -CH₂-, -CHR¹⁵- и -CR¹⁵R¹⁶-, в которой R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из:
a) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) гидрокси-группы,
II) оксо-группы,
III) C1-C6-алкокси-,
IV) фенил-C1-C3-алкокси-,
V) фенила,
VI) циано-,
VII) атома галогена,
VIII) группы NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
IX) группы NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
X) группы NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XI) группы CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XII) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
XIII) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше;
b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) гидрокси-группы,
II) C1-C6-алкокси-,
III) C1-C6-алкила,
IV) C2-C5-алкенила,
V) атома галогена,
VI) циано-,
VII) нитро-,
VIII) трифторметила,
IX) - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
X) - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XI) - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XII) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XIII) - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XIV) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
XV) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше,
Z выбирают из:
1) атома водорода,
2) C1-C4-алкила и
3) гидрокси-группы, при условии, что если Y представляет собой -O-, то Z отличается от гидрокси-группы, или если Y представляет собой -CHR¹⁵-, тогда Z и R¹⁵ могут быть объединены вместе, образуя двойную связь.

Вещества настоящего изобретения имеют асимметрические центры, и это изобретение включает все оптические изомеры и их смеси.

В дополнение, вещества с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и E-формах, причем все изомерные формы этих соединений включены в настоящее изобретение.

Когда любая переменная (например, алкил, арил, R⁶ и R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и др.) встречается более одного раза в любой переменной или в формуле I, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае.

Используемый здесь термин "алкил" включает те алкильные группы с указанным числом атомов углерода, имеющие либо линейную, разветвленную либо циклическую конфигурацию. Примеры "алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цилкогептил, норборнил и т.п. Термин "алкокси" представляет алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси. "Алкенил" подразумевает включение углеводородных цепочек с указанным числом атомов углерода, имеющих либо линейную, разветвленную либо циклическую конфигурацию и по меньшей мере одну ненасыщенность, которая может находиться в любом месте вдоль цепочки, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентенил и т.п., и включает E- и Z-формы, где они применимы. Используемые здесь термины "атом галогена" или "галоидо" означают фторо-, хлоро-, бромо- и иодо.

Термин "арил" означает фенил или нафтил или незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоидо-, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-, нитро-, трифторметила, C1-C4-алкилтио-, гидроксигруппы, -NR⁶R⁶-, -CO₂R⁶, C1-C4-перфторалкила, C3-C6-перфторциклоалкила и тетразол-5-ила.

Термин "гетероарил" означает незамещенный, монозамещенный или дизамещенный пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы кислорода, азота и серы, и в которых заместители являются членами, выбранными из группы, состоящей из -OH, -SH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, нитро-, галоидо-, трифторметила, -N(R⁹R¹⁰)-CO₂R⁹ и конденсированной бензо-группы.

Как могут понять специалисты в этой области техники, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются солями с неорганическими кислотами, такими как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или солями с органическими кислотами, такими как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, 2-гидроэтилсульфонат, памоат, салицилат и стеарат. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются натрием, калием, кальцием, алюминием, литием и аммонием.

В соединениях формулы I является предпочтительным, чтобы: R¹ был выбран из группы, состоящей из:
1) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
a) гетероцикла, в котором гетероцикл выбирают из группы, состоящей из:
A) бензимидазолила,
B) имидазолила,
C) изоксазолила,
D) изотиазолила,
E) оксадиазолила,
F) пиразинила,
G) пиразолила,
H) пиридила,
I) пирролила,
J) тетразолила,
K) тиадизолила,
L) триазолила и
M) пиперидинила,
и в котором гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
I) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, трифторметилом, метокси-группой или фенилом,
II) C1-C6-алкокси-,
III) оксо-группы,
IV) тиоксо-,
V) циано-,
VI группы -SCH₃,
VII) фенила,
VIII) гидрокси-,
IX) трифторметила,
X) группы -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, в которой m представляет собой 0, 1 или 2 и в которой R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из: атома водорода, C1-C6-алкила, гидро-C1-C6-алкила и фенила,
XI) группы -NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
XII) группы -CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше,
R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из:
1) атома водорода,
2) C1-C6-алкила,
3) C2-C6-алкенила и
4) фенила;
X представляет собой -O-;
R⁴ представляет собой:

,
R⁵ является фенилом, незамещенным или замещенным галогеном;
R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из:
1) атома водорода,
2) C1-C6-алкила,
3) атома галогена и
4) трифторметила;
Y представляет собой -O-; и
Z представляет собой атом водорода или C1-C4-алкил.

Вариантом воплощения новых веществ этого изобретения
является то вещество, в котором X представляет собой -O-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² и R¹³ и Z такие, как определено выше.

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -S-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы:

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -SO-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и Z такие, как определено выше.

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -SO₂-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы:

В веществах настоящего изобретения предпочтительным вариантом воплощения является то вещество, в котором R¹ выбирают из следующей группы заместителей:

β₂-
Конкретные вещества в пределах объема настоящего изобретения включюат:
1) (+/-)2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
2) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3R)-фенил-(6R)- метилморфолин;
3) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3S)-фенил-(6R)- метилморфолин;
4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- метилкарбоксамидоморфолин;
5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- метоксикарбонилметилморфолин;
6) 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этенил)-3-фенил-5- оксоморфолин;
7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-морфолин;
8) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин;
9) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин;
10) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)- метилморфолин;
11) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин;
12) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин;
13) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин;
14) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин;
15) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин;
16) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- фенилморфолин;
17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил) бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин;
18) 4-(3-(5-оксо-1H,4H,-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин;
19) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин;
20) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин;
21) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин;
22) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин;
23) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)- метилморфолин;
24) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)- метилморфолин;
25) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)- метилморфолин;
26) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- фенилморфолин;
27) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-фенилморфолин;
28) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5- (S)-фенилморфолин;
29) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5- (S)-фенилморфолин;
30) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-3- (S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
31) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-4- (3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-3-(S)-фенилморфолин;
32) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
34) 4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
35) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
36) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
37) 4-(аминокарбонил)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин;
38) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин;
39) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин;
40) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолин;
41) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5- бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолин;
42) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- ((6-гидрокси)гексил)-3-(R)-фенилметилморфолин;
43) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (5-метиламинокарбонил)пентил)-3-(R)-фенилметилморфолин;
44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)- 3-фенилморфолин;
45) 4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2- (3,5-диметил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
46) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2- (3,5-ди(третбутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
47) 4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2- (3,5-ди(третбутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
48) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5- метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
49) 4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)-2- (3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
50) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифторметил)-5- метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
51) 4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)-2- (3-(трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
52) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2- (3-(трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
53) 4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)-2- (3-трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
54) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)- 3-фенилморфолин;
55) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)- 3-фенилморфолин;
56) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди-(трет-бутил)бензилокси)- 3-фенилморфолин;
57) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-дитрет- бутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
58) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5- метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
59) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5- метилбензилокси)-3-фенилморфолин;
60) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифторметил)-5- метилбензилокси)-3-фенилметилморфолин;
61) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифторметил)-5- метилбензилокси)-3-фенилметилморфолин;
62) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5- (трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин;
62а) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5- (трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилметилморфолин;
63) 2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолин;
64) 2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло)-метил-3-(S)-фенилморфолин;
65) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (метоксикарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолин;
66) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (карбоксиметил)-3-(S)-фенилморфолин;
67) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- ((2-аминоэтил)-аминокарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолин;
68) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- ((3-аминопропил)аминокарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолин;
69) 4-бензил-5-(S),6-(R)-(диметил)-3-(S)-фенилморфолинон и 4-бензил-5-(R),6-(S)-(диметил)-3-(S)-фенилморфолинон;
70) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
71) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
72) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(S),6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
73) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-[5-(S),6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
74) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(R),6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
75) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-[5-(R),6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолинон;
76) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (2-(1-(4-бензил)пиперидино)этил)-3-(S)-фенилморфолин;
77) 3-(S)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-фенилморфолинон;
78) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-бензилморфолин;
79) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-морфолин;
80) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- (4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
81) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- ((3-пиридил)-метилкарбонил)-3-(R)-фенилморфолин;
82) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (метоксикарбонилпентил)-3-(R)-фенилморфолин;
83) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (карбоксипентил)-3-(R)-фенилморфолин;
84) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4- (метиламинокарбоксипентил)-6-оксо-гексил)-3-(R)-фенилморфолин
и их фармацевтически приемлемые соли.

Испытания тахикининового антагонизма
Вещества этого изобретения являются полезными для антагонизации тахикининов, в частности, вещества P и нейрокинина A, при лечении желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, боли или мигрени и астмы у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении. Эта активность может быть продемонстрирована следующим испытанием.

А. Рецепторная экспрессия в клетках COS
Для того, чтобы временно выразить клонированный рецептор человеческого нейрокинина-1 (NK1R) в клетках COS, цДНК для человеческого NKIR был клонирован в вектор экспрессии pCDM9, который был произведен из вектора pCDM8 (Инвитроген) путем вставки гена, стойкого к ампициллину (нуклеотид от 1973 до 2964 от Блюскрипт sK+), в сайт Sac II. Трансфекция 20 мкг плазмида ДНК в 10 млн. клеток COS была осуществлена путем электропорации в 800 мкл трансфекционного буфера (135 ммоль/л хлорида натрия, 1,2 ммоль/л хлорида кальция, 1,2 ммоль/л хлорида магния, 2,4 ммоль/л моногидрофосфата калия, 0,6 ммоль/л гидрофосфата калия, 10 ммоль/л глюкозы, 10 ммоль/л буфера Хепес с pH 7,4) при 260 в и 950 мкФ, используя Генезаппер Ай-Би-Ай (фирма Ай-Би-Ай, Нью-Хэйвен, Коннектикут). Эти клетки культивировали в 10% сыворотки плода теленка, 2 ммоль/л глутамина, 100 ед/мл пенициллина - стрептомицина и 90% среды DMEM (фирма G IBCO, Гранд Айленд, Нью-Йорк) в 5% диоксида углерода при 37^oC до связывающего анализа.

Б. Стабильная экспрессия в клетках COS
Для того, чтобы основать стабильную клеточную линию, выражающую клонированный рецептор человеческого нейрокинина-1, цДНК была субклонирована в вектор pR с CMV (Инвитроген). Трансфекцию 20 мкг плазмида ДНК в клетки СНО была осуществлена путем электропорации в 800 мкл трансфекционного буфера, дополненного 0,625 мг/мл ДНК спермы сельди, при 260 в и 950 мкФ, используя Генезаппер Ай-Би-Ай (фирма Ай-Би-Ай). Трансфектированные клетки культивировали в среде CHO [10% сыворотки плода теленка, 2 ммоль/ л глутамина, 100 ед/мл пенициллина-стрептомицина, 1/500 гипоксантин-тимидина, (АТСС), 90% среды IMDM (фирма JRH Биосайенсиз, Ленекса, Канзас), 0,7 мг/мл G418 (фирма GIBCO)] в 5% диоксида углерода при 37^oC до тех пор, пока колонии станут видимыми. Каждая колония была выделена и размножена. Клеточный клон с наибольшим количеством человеческого NK 1 R был выбран для последующих приложений, таких как скрининг медикаментов.

B. Протокол испытания с использованием клеток COS или CHO
Связывающий анализ человеческого NKIR, выраженного либо в клетках COS, либо в клетках CHO, основан на использовании вещества P и изотопом ¹²⁵ иода (¹²⁵ I-SP, от фирмы Дюпон, Бостон, Массачузетс) в качестве радиоактивного меченого лиганда, который конкурирует с немеченым веществом P или любым другим лигандом для связывания с человеческим NKI R. Монослой клеточных культур COS или CHO был диссоциирован посредством неферментативного раствора (среда Спешиэлти, Лавалетт, Нью-Джерси) и повторно суспендирован в подходящем объеме связывающего буфера [50 ммоль/л буфера Трис с pH 7,5, 5 ммоль/л дихлорида марганца, 150 ммоль/л хлорида натрия, 0,04 мг/мл бацитрацина, 0,004 мг/мл лейпептина, 0,2 мг/мл белка бычьей сыворотки, 0,01 ммоль/л фосфорамидона], так чтобы 200 мкл суспензии клеток могли бы вызвать радиоактивность специфического связывания ¹²⁵ I-Sp около 10000 импульсов/мин (приблизительно от 50000 до 200000 клеток). В связывающем анализе добавляли 200 мкл клеток в пробирку, содержащую 20 мкл раствора от 1,5 до 2,5 наномоль/л ¹²⁵ I-Sp и 20 мкг немеченого вещества P или любого другого испытуемого вещества. Пробирки были культивированы при 4^oC или при комнатной температуре в течение 1 ч при осторожном встряхивании. Связанную радиоактивность отделяли от несвязанной радиоактивности с помощью фильтра CF/C (фирма Брандел, Гэйтербсург, Мэриленд), который был предварительно увлажнен 0,1% полиэтиленимина. Фильтр промывали 3 раза 3 мл промывочного буфера (50 ммоль/л буфера Трис с pH 7,5, 5 ммоль/л дихлорида марганца, 150 ммоль/л хлорида натрия), и определяли его радиоактивность гамма-счетчиком.

Активация фосфолипазы Си посредством NKIR также могла быть измерена в клетках CHO, выражающих человеческий NKI R, посредством определения накопления инозитол-монофосфата, который является продуктом распада IP₃. Клетки CHO были посеяны в 12-луночной пластине в количестве 250000 клеток в лунке. После культивирования в среде CHO в течение 4 суток, клетки нагружали 0,025 мк Кюри/мл тритий - миоинозитола посредством культивирования в течение ночи. Внеклеточную радиоактивность удаляли путем промывки раствором соли, забуферированным фосфатом. В лунку добавляли хлористый литий в окончательной концентрации 0,1 ммоль/л с испытуемым веществом или без него, и культивирование продолжали при 37^oC в течение 15 мин. В лунку добавляли вещество P в окончательной концентрации 0,3 нмоль/л, чтобы активировать человеческий NKI R. Спустя 30 мин культивирования при 37^oC среду удаляли и добавляли 0,1 н. соляную кислоту. Каждую лунку озвучивали при 4^oC и экстрагировали смесью хлорофором/метанол 1: 1. Водную фазу подавали на 1 мл ионообменной колонки Доуэкс Эй-Джи IX8. Колонку промывали 0,1 н. муравьиной кислотой и затем смесью растворов 0,025 моль/л формиата аммония и 0,1 н. муравьиной кислоты. Инозитолмонофосфат элюировали смесью растворов 0,2 мол/л формиата аммония и 0,1 н. муравьиной кислоты и количественно определяли счетчиком бета-частиц.

Вещества настоящего изобретения были полезны при предупреждении и лечении большого множества клинических состояний, которые характеризуются наличием избытка тахикининовой активности, в частности вещества P.

Эти состояния могут включать нарушения центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные нарушения, такие как связанное со СПИДом слабоумие, старческое слабоумие типа Альцхаймера и синдром Дауна; демиелизационные заболевания, такие как множественный склероз и амиотрофический латеральный склероз (АЛС; болезнь Лоу Герига) и другие нейропатологические нарушения, такие как периферическая нейропатия, например нейропатия, связанная со СПИДом, диабетическая нейропатия, хемотерапически индуцированная нейропатия и постгерпетическая и другие виды невралгии; респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхопневмония, бронхоспазм и астма; заболевания, характеризующиеся нейрогенным выделением слизи, такое как циститный фиброз; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, псориаз, фиброзитис, остеоартрит и ревматоидный артрит; аллергии, такие как экзема и ринит; нарушения сверхчувствительности, такие как сумах укореняющийся; офтальмические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п.; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атропический дерматит, уртикария и другие экзематоидные дерматиты; наркотические нарушения, такие как алкоголизм; соматические нарушения, связанные со стрессом; рефлексная симпатетическая дистрофия, такая как ручно/плечевой синдром; дистимовые нарушения, вредные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей и нарушения, связанные с иммунным усилением или подавлением, такое как системный волчаночный эритематоз; желудочно-кишечные нарушения и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как нарушения, связанные с нейрональным контролем внутренностей, такие как язвенный колит, болезнь Крона и недержание, тошнота, включая острую, замедленную и предупреждающую тошноту, например, вызванную хемотерапией, радиацией, токсинами, беременностью, вестибулярными нарушениями, движением, хирургией, мигренью и изменениями внутричерепного давления, нарушения функции мочевого пузыря, такое как гиперрефлексия сбрасывающего клапана мочевого пузыря; фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродерма и эозинофиловый фасциолиаз; нарушения кровотока, вызванные расширением сосудов и сосудоспастическими заболеваниями, такими как ангина, мигрень и болезнь Рейно; и боль или ноцицепция, например, которые приписываются или связаны с любым из указанных выше состояний, особенно передача боли при мигрени. Поэтому эти вещества легко могут быть приспособлены для терапевтического использования при лечении физиологических нарушений, связанных с избыточным стимулированием тахикининовых рецепторов, особенно нейрокинина-1, и в качестве антагонистов нейрокинина-1, для контроля и/или лечения любого из указанных выше клинических состояний у млекопитающих, включая людей.

Например, вещества настоящего изобретения могут быть приемлемо использованы для лечения нарушений центральной нервной системы, таких как беспокойство, психоз и шизофрения; нейродегенеративных нарушений, таких как старческое слабоумие типа Альцхаймера, болезнь Альцхаймера и синдром Дауна; респираторные заболевания, в частности те, которые связаны с избыточным выделением слизи, такие как хроническое препятствующее заболевание дыхательных путей, бронхопневмония, хронический бронхит, циститный фиброз и астма, и бронхоспазм; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, остеоартрит и ревматоидный артрит; вредные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированной ткани; желудочно-кишечные нарушения и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как нарушения, связанные с нейрональным контролем внутренностей, такие как язвенный колит, болезнь Крона и недержание, нарушения кровотока, вызванные расширением сосудов, и боль или ноцицепция, например, та, которая приписывается или связана с любым из указанных выше состояний, или с передачей боли при мигрени.

В качестве агентов, блокирующих кальциевые каналы, некоторые из веществ настоящего изобретения являются полезными при предупреждении или лечении клинических состояний, которые извлекают пользу из ингибирования переноса ионов кальция через плазменную мембрану клеток. Эти состояния включают заболевания и нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как грудная жаба, инфаркт миокарда, сердечная аритмия, гипертрофия сердца, сердечно-сосудистый спазм, гипертония, цереброваскулярный спазм и другие ишемические заболевания. Более того, эти вещества могут быть способны снижать повышенное внутриглазное давление при их местном назначении в гипертонический глаз в растворе с подходящим офтальмическим носителем. Кроме того, эти вещества могут быть полезными при возвращении полилекарственной стойкости в опухолевых клетках путем повышения эффективности хемотерапевтических агентов. В дополнение, эти вещества могут обладать активностью при блокировании кальциевых каналов в мозговых мембранах насекомых, и поэтому они могут быть полезными в качестве инсектицидов.

Вещества настоящего изобретения являются особенно эффективными при лечении боли или ноцицепции и/или воспаления и связанных с ним нарушений, таких как, например: нейропатия, такая как диабетическая или периферическая нейропатия и нейропатия, вызванная хемотерапией, постгерпетическая невралгия и другие; астма, остеоартрит, ревматоидный артрит, и особенно мигрень. Вещества настоящего изобретения, в частности, также полезны при лечении заболеваний, характеризующихся нейрогенным выделением слизи, особенно при циститном фиброзе.

При лечении указанных выше клинических состояний вещества этого изобретения могут быть использованы в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального назначения, свечи для ректального назначения, стерильные растворы или суспензии для парэнтерального или внутримышечного назначения и тому подобное.

Фармацевтические композиции этого изобретения могут применяться в форме фармацевтического препарата, например в твердой, полутвердой или жидкой форме, которая содержит одно или несколько веществ настоящего изобретения, в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или средой для лекарства, пригодной для наружного энтерального или парэнтерального применения. Активный компонент может быть компаундирован, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями в таблетки, лепешки, капсулы, свечи, растворы, эмульсии, суспензии и любые другие формы, пригодные для использования. Возможные для использования носители представляют собой воду, глюкозу, лактозу, смолу акации, желатин, маннитол, крахмальную пасту, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину и другие носители, пригодные для применения в производимых препаратах, в твердой, полутвердой или жидкой форме и дополнительно могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и окрашивающие агенты и ароматизирующие вещества. Активное целевое вещество включается в фармацевтическую композицию в количестве, которое достаточно для получения желаемого эффекта на протекание или состояние заболевания.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, принципиальный активный компонент смешивается с фармацевтическим носителем, например, с традиционными таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций-фосфат или смолы, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, чтобы сформовать предварительную рецептурную композицию, содержащую гомогенную смесь вещества настоящего изобретения, или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли. Когда эти предварительные композиции называются гомогенными, это означает, что активный компонент равномерно диспергирован по всей композиции, так что эта композиция легко может быть подразделена на одинакового эффективные формы единичной дозировки, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую предварительно составленную композицию подразделяют на формы единичной дозировки описанного выше типа, которые содержат от 0,1 до примерно 500 мг активного компонента настоящего изобретения. Эти таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или иным образом компаундированы для того, чтобы предоставить форму дозировки, обеспечивающую преимущество продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутреннюю дозировку и внешний дозировочный компонент, причем последний имеет форму покрытия поверх внутренней дозы. Эти два компонента могут быть разделены желудочным слоем, который служит для ограничения распада в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти нетронутым в двенадцатиперстную кишку, или для замедления его выделения. Для таких желудочных слоев или покрытий может использоваться множество материалов, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которые новые композиции настоящего изобретения могут быть введены для перорального или инъекционного назначения, включают водный раствор, соответственно отдушенные сиропы, водные или масляные суспензии и отдушенные эмульсии со съедобными маслами, такими как масло семян хлопка, конопляное масло, масло кокосового ореха или масло земляного ореха, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные смолы, такие как смолы трагаканта и акации, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Композиции для ингаляции или вдувании включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые среды для лекарства, которые изложены выше. Предпочтительно композиции назначаются перорально или носовым респираторным способом для локального или системного эффекта. Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с помощью инертных газов. Распыленные растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства, или это распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске, тенту или к дыхательной машине с пульсирующим положительным давлением. Растворные, суспензионные или порошковые композиции могут назначаться предпочтительно перорально или через нос из устройств, которые подают рецептуру соответствующим образом.

Для лечения клинических состояний и указанных выше заболеваний вещества этого изобретения могут назначаться перорально, местно, парэнтерально, путем ингаляционной струи или ректально в рецептурах дозировочной единицы, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, стимуляторы и носители. Используемый здесь термин парэнтерально означает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекционные или инфузионные методики.

Для лечения определенных состояний может быть желательным использование вещества настоящего изобретения и сочетании с другим фармакологически активным агентом. Например, для лечения распираторных заболеваний, таких как астма, вещество настоящего изобретения может использоваться в сочетании с расширителем бронхов, таким как агонист

адрэнергического рецептора или тахикининовый антагонист, который действует как рецепторы NK-2. Вещество настоящего изобретения и расширитель бронхов могут назначаться пациенту одновременно, последовательно или в сочетании.

Вещества этого изобретения могут назначаться пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозировках, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность. Эта дозировка может изменяться от пациента к пациенту, в зависимости от характера и серьезности заболевания, веса пациента, специальных диет, которым будет следовать пациент, конкурирующего лечения и других факторов, которые будут признаны специалистами в этой области медицины.

При лечении состояния, связанного с избытком тахикининов, подходящий уровень дозировки обычно будет составлять примерно от 0,001 до 50 мг/кг веса тела пациента в сутки, причем эта дозировка может назначаться в одной или нескольких дозах. Предпочтительно, уровень дозировки будет составлять примерно от 0,01 до 25 мг/кг в сутки; более предпочтительно примерно от 0,05 до 10 мг/кг в сутки. Например, при лечении состояний, включающих нейротрансмиссию ощущения боли, подходящий уровень дозировки составляет примерно от 0,001 до 25 мг/кг в сутки, предпочтительно примерно от 0,005 до 10 мг/кг в сутки, и особенно около 0,005 до 5 мг/кг в сутки. Эти вещества могут назначаться в режиме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно, один или два раза в сутки.

Несколько способов получения веществ этого изобретения проиллюстрированы в следующих Схемах и Примерах, в которых радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют указанные выше значения.

В табл. 1 приведены сокращения, использованные в схемах и примерах.

α-
Вещества настоящего изобретения, в которых X = Y = 0, могут быть приготовлены по общему маршруту, изложенному в схеме 1. Таким образом, соответственно замещенный альфа-бромфенилацетальдегид, диметилацеталь 1 (приготовленный с использованием метода Джейкобса в журнале J. Amer. Chem. Soc., 1953, т. 75, с. 5500) может быть превращен в дибензилацеталь II посредством перемешивания I и небольшого избытка бензилового спирта в присутствии кислотного катализатора с сопутствующим удалением метанола. Алкилирование замещенного аминоспирта бромистым бензилом II может дать N-алкиламиноспирт III; использование хирального аминоспирта может привести к образованию диастереоизомеров, причем они могут быть разделены на этой стадии /или позднее/ с использованием стандартных хроматографических методов. Алкилирование или ацилирование вещества III по атому азота может дать диалкил- или ацил/алкил-аминоспирт IV, в которых группа R¹ может служить защищающей группой или использоваться как, или вводиться в заместитель в окончательное целевое вещество. Циклизация с образованием замещенного морфолина V может быть реализована путем нагревания раствора IV и кислотного катализатора. Диастереомеры V, которые могут образоваться, могут быть выделены с использованием стандартных хроматографических методов. Если R¹ является защищающей группой, она может быть удалена с использованием известных методик /Гриин Т. В. , Вутс П.Г.М. "Защитные группы в органическом синтезе", 2-е издание, изд. Джон Уилей энд Санз, Инк., Нью-Йорк, 1991/. Если приготовление соединений I-V приводит к образованию энантиомеров, они могут быть разделены посредством алкилирования или ацилирования V /R¹=H/ со вспомогательным хиральным агентом, разделения полученных таким образом диастереоизомеров с использованием известных хроматографических методов, и удаления вспомогательного хирального агента с получением энантиомеров вещества V. Альтернативно, диастереоизомеры V могут быть разделены путем фракционной кристаллизации их подходящего растворителя диастереоизомерных солей, полученных из V и хиральной органической кислоты.

Вещества настоящего изобретения, в которых X=0 и Y = CH₂, могут быть приготовлены по общему маршруту, изложенному в схеме 2. Таким образом, N-метокси-N-метиламид защищенного фенилглицина VI /приготовлен из карбоновой кислоты через смешанный ангидрид в соответствии с методикой Рапопорта в журнале J. Org Chem., 1985, т. 50, с. 3972/ может быть использован для ацилирования енолята лития метилдиэтилфосфоната, чтобы получить кетофосфонат VII. Натриевая соль VII может быть конденсирована с соответственно замещенным бензальдегидом, чтобы получить альфа, бетаненасыщенный кетон VIII. Восстановление этого кетона и удаление трет-бутилкарбаматной защищающей группы может дать аминоспирт IX. Диастереомеры, которые могут образоваться, могут быть разделены на этой стадии /или позднее/ с использованием стандартных хроматографических методик. Этерификация IX по Вильямсону с использованием замещенного хлорацетата и с последующим нагреванием может привести к образованию морфолинона X. Восстановление двойной связи и амидной карбонильной группы может быть осуществлено непосредственным образом с получением замещенного морфолина XI. Если приготовление соединений VI-XI приводит к образованию энантиомеров, то они могут быть разделены посредством алкилирования или ацилирования XI (R¹=H) вспомогательным хиральным агентом, выделением полученных таким образом диастереомеров с использованием известных хроматографических методов и удаления вспомогательного хирального агента, чтобы получить энантиомеры XI. Альтернативно, диастереомеры XI могут быть разделены путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя диастереомерных солей, образованных веществом XI и хиральной органической кислотой. Если желательно, чтобы R¹ отличался от атома водорода, морфолиновый атом азота в соединении XI может быть дополнительно функционализирован с использованием стандартных методов алкилирования или ацилирования вторичных аминов. Если желательно, чтобы R² отличался от атома водорода, морфолинон X может быть переработан в карбинолкарбамат (R¹=RO₂C, R²=OH) - промежуточное вещество, которое может быть алкилировано и будет учтено для изменения в R².

Вещества настоящего изобретения, в которых X=S-(O)_n (n=0, 1, 2) и Y = 0, могут быть приготовлены по общему маршруту, изложенному в схеме 3. Таким образом спирт IV (приготовленный в схеме 1) может быть превращен в тиоацетат XII с использованием известных методик (Р.П. Воланте. Tetrahedron Zett, 1981, т. 22, с. 3119). Расщепление сложноэфирной функции, для предоставления тиола XIII, может быть осуществлено с водным основанием или восстановительно, в зависимости от ограничений, накладываемых другими присутствующими функциональными группами. Циклизация XIII в тиоморфолин XIV может быть выполнена путем нагревания раствора XIII и кислотного катализатора. Окисление XIV с использованием метапериодата натрия в уксусной кислоте может предоставить сульфоксид или сульфон XV. Диастереомеры XIV или XV, которые могут образоваться, могут быть разделены с использованием стандартных хроматографических методов. Если R¹ является защищающей группой, она может быть удалена с использованием известных методик (Т.В. Гриин, Вутс П.Г. М. Защищающие группы в органическом синтезе, 2-е изд., Дж. Уилей энд Санз, Инк., Нью-Йорк, 1991). Если приготовление соединений XII-XI приводит к образованию энантиомеров, то они могут быть разделены путем алкилирования или ацилирования соединений XIV или XV (R¹=H) вспомогательным хиральным агентом, выделения диастереомеров, полученных таким образом, с использованием известных хроматографических методов, и удаление вспомогательного хирального агента с получением энантиомеров XIV или XV. Альтернативно, диастереомеры XIV или XV могут быть разделены посредством фракционной кристаллизации из подходящего растворителя диастереомерных солей, образованных соединением XIV или XV и хиральной органической кислотой.

Вещества настоящего изобретения, в которых X=Y=0, также могут быть получены по общему маршруту, изложенному в схеме 4. Таким образом, соответственно замещенный диметилацеталь альфа-бромацетальдегида (приготовлен с использованием метода Джейкобса из журнала J.Am. Chem. Soc., 1953, т. 75, с. 5500) может быть превращен в ацеталь путем перемешивания с небольшим избытком подходящего спирта в присутствии кислотного катализатора с сопутствующим удалением метанола. Алкилирование замещенного аминоспирта бромидом может быть N-алкиламиноспирт. Использование хирального аминоспирта привело бы к образованию диастереомеров, которые могут быть разделены на этой стадии (или позднее), с использованием стандартных хроматографических методов. Алкилирование или ацилирование по атому азота может дать диалкил- или ацил/алкиламиноспирт, в котором группа R¹ может служить в качестве защищающей группы или может использоваться или перерабатываться в заместитель в окончательном целевом соединении. Циклизация с получением замещенного морфолина может быть реализована путем нагревания раствора с кислотным катализатором. Диастереомеры, которые могут образоваться, могут быть разделены с использованием стандартных хроматографических методов. Если R¹ является защищающей группой, она может быть удалена с использованием известных методик (Гриин Т. В. , П. Г. М. Вутс, Защищающие группы в органическом синтезе, 2-е изд. , Нью-Йорк, 1991). Если приготовление таких соединений приводит к образованию энантиомеров, они могут быть разделены путем алкилирования или ацилирования конечного продукта (R¹=H) вспомогательным хиральным агентом, разделения диастереомеров, полученных таким образом, с использованием известных хроматографических методов, и удаления вспомогательного хирального агента, чтобы получить целевые энантиомеры. Альтернативно, эти диастереомеры могут быть разделены путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя диастереомерных солей, образованных соединением с хиральной органической кислотой.

Один метод синтеза энантиомерно чистых замещенных морфолинов иллюстрируется в схеме 5. Защита энантиомерно чистого фенилглицина, как //-бензил-производной с последующим двойным алкилированием 1,2-дибромэтановой производной, приводит к морфолинону. Восстановление активным гидридным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид, литий-(три-втор-бутил)боргидрид/L-Селектрид, торговой знак/ или другим восстанавливающим агентом приводит преимущественно к 2,3-транс-морфолиновым производным. Алкилирование спирта, удаление защищающей группы при атоме азота (например, гидрирующим палладиевым катализатором или 1-хлорэтилхлорформиатом (Олофсон в журнале J. Org Chem, 1984, с. 2081 и 2795)) и алкилирование по азоту производит 2,3-транс-соединениям.

Один способ получения энантиомерно чистых 2,3-цис-морфолинов проиллюстрирован в схеме 6. На первой стадии образование трифторметансульфонатного эфира подходящего бензилового спирта (особенно бензиловых спиртов, которые замещены электроно-акцепторными группами, такими как -нитро, фторо-, хлоро-, бромо-, -COR, трифторметил и др.) проводится в присутствии нереакционноспособного основания, в инертном растворителе. Кроме того, могут использоваться другие отщепляемые группы, такие как иодид, мезилат, тозилат, пара-нитрофенилсульфонат и т. п. Подходящие основания включают 2,6-ди-трет-бутилпиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Подходящие растворители включают толуол, гексаны, бензол, четыреххлористый углерод, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и т. п. и их смеси. Затем отфильтрованный раствор трифлата добавляют к раствору промежуточного соединения, образовавшегося при контактировании морфолинона с активным гидридным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид или литий-три(вторбутил)боргидрид (L-Cелектрид) при низкой температуре, предпочтительно от -78^oC до -20^oC. Спустя несколько часов при низкой температуре, обработка и очистка обеспечивают преимущественно 2,3-цис-замещенные продукты, которые могут привести к конечным соединениям, как показано на схеме 6.

Энантиомерно чистые фенилглицины, замещенные при фенильном кольце, могут быть приготовлены по методике, показанной в схеме 7 (Д.А. Эванс и др., J. Am. Chem. Soc., 1990, т. 112, с. 4011).

Методы получения алкилирующих по атому азота агентов R¹CH₂X, применяемых в схеме 5 и схеме 6, базируются на известных литературных методах (для R¹ = 3-/1,2,4-триазолил/ или 5-/1,2,4-триазолил-3-он/-ил и X = хлор, смотри Янагисава И.; И. Хирата. И. Ишин, J. Medicinal Chemistry, 1984, 27, с. 849; для R¹ = 4((2H)-имидазол-2-он)-ил или 5-(4-этоксикарбонил-(2H)-имидазол-2-он)-ил и X = бромо-, см. Р.Душинский, Л.А. Долан, J. Am. Chem. Soc, 1948, т. 70, с. 657).

Целевые вещества формулы I, полученные в соответствии с реакциями, которые пояснены выше, могут быть выделены и очищены традиционным образом, например, экстракцией, осаждением, фракционной кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п. Вещества настоящего изобретения способны образовывать соли с различными неорганическими и органическими кислотами и основаниями и такие соли также охватываются этим изобретением. Примеры таких кислотных аддитивных солей включают ацетат, адипинат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, этансульфонат, фумарат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, метансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, персульфат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как галогениды низших алкилов, как например метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфатами, подобными диметил-, диэтил, дибутил- и диамилсульфату; длинноцепочечными галогенидами, такими как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогенидами, подобными бензилбромиду и другим. Нетоксичные физиологически приемлемые соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными, как например при выделении или очистке продукта.

Эти соли могут быть образованы традиционным образом, как например путем взаимодействия свободно основной формы продукта с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты в растворителе или среде, в которой соль является нерастворимой, или в таком растворителе, как вода, которая удаляется в вакууме, или путем сушки с вымораживанием или путем обмена анионов существующих солей на другой анион на подходящей ионо-обменной смоле.

Хотя описанные здесь реакционные схемы являются разумно обобщенными, специалист в этой области химии поймет, что одна или несколько функциональных групп, присутствующих в данном соединении формулы I, могут сделать эту молекулу несовместимой с конкретной синтетической последовательностью.

В таком случае могут использоваться альтернативные маршруты, измененный порядок стадий или стратегия защиты и снятия защиты. Во всех случаях конкретные условия реакции, включая реагенты, растворитель, температуру и время реакции, должны выбираться таким образом, чтобы они были согласованы с природой функциональной группы, присутствующей в молекуле.

Следующие примеры даны в целях иллюстрации настоящего изобретения, и они не должны рассматриваться как ограничивающие объем и замысел настоящего изобретения.

Пример 1.

(+/-)-альфа-Бромфенилацетальдегид, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталь
Раствор 2,50 г (10,2 ммоль) диметилацеталя альфа-бром-фенилацетальдегида, 8,00 г (32,8 ммоль) 3,5-бис(трифторметил)-бензилового спирта и 0,50 г (2,6 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты в 10 мл толуола перемешивают в вакууме (35 мм рт.ст.) при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь распределяют между 100 мл эфира и 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и слои разделяют. Органический слой промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 200 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 9:1 (по объему) гексана и хлористого метилена получают 5,41 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества с температурой плавления (Т.пл.) 79-82^oC.

Спектр ПМР: 4,47 и 4,62 (AB кв., 2H, J = 12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 и 5,21 (AB кв. , 2H, J = 7,7), 7,31 - 7,44 (м, 7H), 7,70 (≈c, 1H), 7,82 (≈с, 1H), 7,84 (≈c, 2H).

ИК-спектр (в тонкой пленке) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.

Анализ, вычислено для C₂₆H₁₇BrF₁₂O₂:
C - 46,76; H - 2,23; Br - 11,64; F - 33,70;
найдено: C - 46,65; H - 2,56; Br - 11,94; F - 34,06.

Список сокращений, используемых в ПМР-спектрах:
д - дублет,
кв. - квартет,
м - мультиплет,
с - синглет,
т - триплет,
шир. - широкий.

Пример 2.

(+/-)-N-(2-Гидроксиэтил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил) бензилацеталь
Раствор 1,50 г (2,2 ммоль) (+/-)-δбромфенилацетальдегида, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя (пример 1), 100 мг (0,67 ммоль) иодида натрия и 3 мл этаноламина в 6 мл изопропанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор охлаждают и концентрируют до ≈25% от первоначального объема в вакууме. Концентрированный раствор растворяют в 1-молярном гидроксиде калия (120 мл), и раствор распределяют между 50 мл эфира и 20 мл двухнормального водного раствора гидроксида натрия, и слои разделяют. Органический слой промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 50 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 65: 35 (по объему) эфира и гексана получают 1,18 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 2,66 (шир. с., 2H), 2,61 и 2,68 (дд AB кв., 2H, J (AB)=12,4, J (2,61)=6,8, 6,2, J (2,68)=6,2, 6,2), 3,57 и 3,66 (дд AB кв., 2H, J (AB) = 10,8, J (3,57)=6,2, 6,2), J (3,66)=6,8, 6,2), 4,02 (д, 1H, J = 7,0), 4,37 и 4,64 (AB кв. , 2H, J = 12,5), 4,80 и 4,87 (AB кв., 2H, J = 12,8), 4,87 (д, 1H, J = 7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (≈ c, 1H), 7,81 (≈c, 3H).

ИК-спектр (в чистом виде) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682.

МС-ББА-650 (M+I)⁺
Анализ, вычислено для C₂₈H₂₃F₁₂NO₃:
C - 51,78; H - 3,57; N - 2,16; F - 35,11;
найдено: C - 51,80; H - 3,67; N - 2,10, F - 35,41.

Пример 3.

(+/-)-N-(2-Гидроксиэтил)-N-(проп-2-енил)фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь
Смесь 1,45 г (2,2 ммоль) (+/-)-N-(2-Гидроксиэтил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталя (пример 2), 1,0 г (7,2 ммоль) карбоната калия, 3,0 мл (35,0 ммоль) аллилбромида и 15 мл этанола перемешивают при 60^oC в течение 20 ч. Смесь охлаждают, распределяют между 100 мл эфира и 25 мл воды, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния. Водный слой экстрагируют 100 мл эфира; эфирный экстракт сушат и объединяют с первоначальным органическим слоем. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 50 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 4:1 (по объему) гексана и эфира получают 1,36 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 2,40 (дт, 1H, J = 13,2 и 2,8), 2,93 - 3,08 (3H), 3,30 (ддт, 1H, J = 12,0, 2,8 и 1,6), 3,54 (шир. м, 2H), 3,65 (дт, 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (д, 1H, J = 8,4), 4,52 и 4,58 (AB кв.:, 2H, J = 12,4), 4,85 и 4,95 (AB кв. , 2H, J = 12,4), 5,25 (д, 1H, J = 9,6), 5,28 (д, 1H, J = 16,4), 5,39 (д, 1H, J = 8,4), 5,81 (м, 1H), 7,24 - 7,40 (7H), 7,68 (с, 1H), 7,86 (с. 2H).

ИК-спектр (в чистом виде) 3457, 1362, 1278, 1132, 1056, 759, 705, 682.

МС-ББА-690 (M+I)⁺
Анализ, вычислено для C₃₁H₂₇F₁₂NO₃:
C - 53,99, H - 3,95, N - 2,03, F - 33,07;
найдено: C - 54,11, H - 4,08, N - 1,78, F - 32,75.

Пример 4.

(+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин
Стадия А.

Раствор 850 мг (1,2 ммоль( (+/-)-N-(2-Гидроксиэтил)-N-(проп-2-енил) фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталя (пример 3) и 700 мг (3,7 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты нагревают при кипении в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между 100 мл эфира и 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют, органический слой промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 30 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 50:1 (по объему) гексана и эфира получают 426 мг (78%) N-аллилморфолинов, которые были использованы на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия Б.

В двухгорлую колбу, снабженную пробкой и коротким устройством для перегонки, загружают раствор N-аллилморфолина со стадии А примера 4 (540 мг, 1,2 ммоль) и 80 мг (0,09 ммоль) хлористого трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Уилкинсона) в 25 мл смеси 4:1 (по объему) ацетонитрила и воды. Эту реакционную смесь нагревают до кипения и позволяют растворителю отгоняться из реакционной смеси. Объем реакционной смеси поддерживают между 10-20 мл путем добавления растворителя через закрытый пробкой вход. Спустя 1 ч реакционную смесь обрабатывают дополнительной порцией 80 мг катализатора Уилкинсона. Спустя 6 ч реакционную смесь охлаждают и распределяют между 75 мл эфира и 50 мл воды, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния. Водный слой экстрагируют 75 мл эфира; эфирный экстракт сушат и объединяют с первоначальным органическим слоем. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 35 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 1:1 (по объему) эфира и гексана получают 200 мг трансизомера и 130 мг смеси цис- и транс-изомеров (в сумме 68%). Хроматографическая очистка смеси на 8 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 4:1 (по объему) гексана и эфира дает 64 мг цис-V и 57 мг смеси цис- и транс-изомеров указанного в заголовке соединения.

Спектр ПМР для транс-V: 2,03 (шир. с, 1H), 2,94 (ддд, 1H, J = 11,0, 2,5 и 2,5), 3,08 (дт, 1H, J = 11,0, 3,2), 3,71 (д, 1H, J = 7,0), 3,83 (дт, 1H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ддд, 1H, J = 11,2, 3,2 и 3,2), 4,43 (д, 1H, J = 7,0), 4,53 и 4,88 (AB кв., 2H, J = 13,3), 7,26 - 7,45 (7H), 7,70 (с, 1H).

ИК-спектр (в чистом виде) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1131, 1082, 757, 702, 682.

МС-ББА-406 (M+I)⁺
Анализ, вычислено для C₁₉H₁₇F₆NO₄:
C - 56,30, H - 4,23; N - 3,46; F - 28,12;
найдено: C - 56,39; H - 4,28; N - 3,36; F - 28,32.

Спектр ПМР для цис-V: 2,10 (шир. с, 1H), 3,13 (дд, 1H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (дт, 1H, J = 12,4, 3,6), 3,65 (дд, 1H, J = 11,6 и 3,6), 4,07 (дт, 1H, J = 11,6, 3,0), 4,14 (д, 1H, J = 2,40, 4,52 и 4,82 (AB кв., 2H, J = 13,6), 4,76 (д, 1H, J = 2,4), 7,30-7,42 (6H), 7,70 (с , 1H).

МС-ББА-406 (M+1)⁺.

Пример 5.

(+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- метилкарбоксамидоморфолин
Раствор 105 мг (0,26 ммоль) транс-изомера (+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина (пример 4) и 0,09 мл (0,50 ммоль) N, N-диизопропилэтиламина в 3 мл ацетонитрила обрабатывают 90 мг (0,5 ммоль) иодацетамида, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 20 мл этилацетата и 10 мл 0,5-нормального водного раствора гидросульфата калия. Слои разделяют, органический слой промывают 10 мл 5%-го водного раствора тиосульфата натрия, 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флеш-хроматографии на 5 мг силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 2:1 (по объему) этилацетата и гексана получают 99 мг (82%) транс-изомера указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 2,56 (дт, 1H, J=3,2 и 11,6), 2,67 и 3,16 (AB кв., 2H, J= 16,4), 2,96 (дт, 1H, J=12,0, 1,6), 3,30 (д, 1H, J=7,0), 3,86 (дт, 1H, J=3,2, 12,0), 4,08 (ддт, 1H, J=11,6, 3,2 и 1,6), 4,48 и 4,84 (AB кв., 2H, J=13,2), 4,49 (д, 1H, J= 7,0), 5,98 (шир.с, 1H), 6,83 (шир.с., 1H), 7,33 (≈с, 7H), 7,70 (с, 1H).

ИК-спектр (в чистом виде) 3445, 2838, 1682, 1278, 1132, 760, 704, 682.

МС-ББА - 463 (M+1)⁺.

Анализ, вычислено для C₁₂H₂₀F₆NO₃:
C - 54,54; H - 4,36; N - 6,06; F - 24,65;
найдено: C - 54,54; H - 4,52; N - 5,61; F - 24,45.

Аналогичный эксперимент был проведен с 40 мг (0,99 ммоль) цис-изомера (+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3- фенилморфолина (пример 4) с использованием 0,035 мл (0,2 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 37 мг (0,2 ммоль) иодацетамида в этой реакции. Обработка и флеш-хроматография смеси дает 30 мг (65%) цис-изомера указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 2,54 и 3,04 (АВ кв., 2H, J=16,8), 2,63 (дт, 1H, J=12,0, 3,6), 3,04 (д, 1H, J=11,6), 3,65 (д, 1H, J=2,8), 3,71 (ддт, 1H, J=11,6, 3,2, 1,2), 4,21 (дт, 1H, J=1,6, 2,4), 4,44 и 4,89 (АВ кв., 2H, J=13,6), 4,71 д, 1H, J= 2,8), 5,86 (шир.с., 1H), 7,15 (шир.с, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (с, 1H).

МС-ББА- 463 (M+1)⁺.

Пример 6.

(+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- (метоксикарбонилметил)морфолин
Раствор 150 мг (0,37 ммоль) транс-изомера (+/-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина (пример 4, R¹=H) и 0,18 мл (1,0 ммоль) N, N-диизопропилэтиламина в 2 мл ацетонитрила обрабатывают 0,095 мл (1,0 ммоль) метилбромацетата, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной
температуре в течение 20 ч. Раствор концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между 20 мл этилацетата и 5 мл 0,5-нормального водного раствора гидросульфата калия. Слои разделяют, органический слой промывают 10 мл 5%-го водного раствора тиосульфата натрия, 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флеш-хроматографии на 10 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 4: 1 (по объему) гексанов и эфира получают 164 мг (93%) транс-изомера указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 2,79 (дт, 1H, J=3,2 и 11,2), 2,93 (дт, 1H, J=11,2, 1,6), 3,52 (д, 1H, J=7,2), 3,63 (с, 3H), 3,92 (дт, 1H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ддд, 1H, J= 11,6, 3,2 и 1,6), 4,45 и 4,84 (АВ кв., 2H, J=13,2), 4,46 (д, 1H, J= 7,2), 7,31-7,38 (м, 6H), 7,68 (с, 1H).

ИК-спектр (в чистом виде) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682.

МС-ББА- 478 (M+1)⁺.

Анализ, вычислено для C₂₂₁H₂₁F₆NO₄:
C - 55,35, H - 4,43, N - 2,93, F - 23,88;
найдено: C - 55,74, H - 4,50, N - 2,79, F - 24,01.

Пример 7.

N-Метокси-N-метил-(N-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицинамид
Раствор 20,0 г (79,7 ммоль) (N-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицина в 150 мл этилацетата при -10^oC обрабатывают 8,8 мл (79,7 ммоль) 4-метилморфолина. По каплям добавляют за 10 мин 10,3 мл изобутилхлорформиата (79,7 ммоль), поддерживая температуру при -10^oC. Образовавшуюся суспензию перемешивают на холоду 15 минут. Реакционную смесь обрабатывают 11,6 г (119,0 ммоль) хлористоводородного N, O-диметилгидроксиламина. Добавляют вторую порцию 4-метилморфолина (13 мл, 119 ммоль), и смесь перемешивают при -10^oC 15 минут и при 25^oC в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл 10%-го водного раствора лимонной кислоты и слои разделяют. Органический слой промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Кристаллизация из гексанов при -20^oC в течение 72 ч дает 8,0 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Спектр ПМР: 1,40 (с, 9H), 3,2 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 5,8 (м, 2H), 7,40 (м, 5H).

Пример 8.

Диэтил (2-оксо-3-трет-бутоксикарбамидо-3-фенил)-пропилфосфонат
Раствор 7,45 мл (51,0 ммоль) диэтилметилфосфоната в тетрагидрофуране при -78^oC обрабатывают 31,8 мл (51,0 ммоль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане, и образовавшуюся смесь перемешивают на холоду 30 минут. Добавляют раствор N-метокси-N-метил-(N-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицинамида (4,0 г, 14,0 ммоль) из примера 7 в 20 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь перемешивают при -78^oC 15 мин и при 25^oC 15 мин. Реакцию прерывают, добавляя 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляют 300 мл этилацетата и слоя разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 7:3 и затем 4:1 (по объему) этилацетата и гексана получают 4,8 г (92%) транс-изомера указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР: 1,2-1,42 (15H), 2,84 (дд, 1H), 3,20 (дд, 1H), 4,0-4,20 (м, 4H), 5,50 (д, 1H), 5,94 (шир.с., 1H), 7,32 (м, 5H).

Пример 9.

N-трет-Бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5-бис-(трифторметил) фенил)бут-3-енамин
Раствор 4,80 г (12,5 ммоль) диэтил (2-оксо-3-трет-бутоксикарбамидо-3-фенил)-пропилфосфоната (пример 8) в 20 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 1,05 г (26,3 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия в 30 мл тетрагидрофурана при 0^oC. Спустя 30 минут медленно добавляют 2,06 мл (12,5 ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бензальдегида, и образовавшуюся смесь перемешивают на холоду 15 мин. Реакцию прерывают, добавляя 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляют 50 мл этилацетата, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 19:1 и затем 9:1 (по объему) этилацетата и петролейного эфира получают 3,3 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Спектр ПМР: 1,40 (с, 9H), 5,38 (д, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,39 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 7,84 (с, 3H).

Пример 10.

Хлористоводородный 1-фенил-2-гидрокси-4-(3,5-бис-(трифторметил) фенил)бут-3-енамин
Раствор 1,0 г (2,1 ммоль) N-трет-бутоксикарбонил-1-фенил- 2-оксо-4-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)бут-3-енамина (пример 9) в 30 мл метанола при 0^oC обрабатывают 241 мг (6,3 ммоль) боргидрида натрия. Спустя 30 минут реакцию прерывают, добавляя 50 мл воды, и концентрируют в вакууме, удаляя метанол. Смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 50 мл воды, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате кристаллизации из смеси эфира и гексанов получают 680 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде смеси 5:1 диастереомеров (каждый защищен трет-бутоксикарбаматом).

Спектр ПМР (^* указывает резонансы меньшего диастереомера):
1,40 (с, 9H), 4,60 (дд, 1H), 4,90 (шир.с., 1H), 5,20 (шир.д., 1H), 6,30 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H^*), 6,70 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H^*), 7,40 (м, 5H), 7,80 (м, 3H).

Раствор указанного в заголовке соединения, защищенного трет-бутоксикарбонилом в метаноле (насыщенном хлористым водородом), выдерживают в течение 72 ч. Раствор концентрируют в вакууме. В результате перекристаллизации образовавшегося твердого вещества из смеси эфира и гексанов получают 500 мг (80%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Спектр ПМР: 4,20 (шир. с, 1H), 4,40 (д, 1H), 6,20 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 7,30 (м, 5H), 7,80 (м, 3H).

Гидрохлорид указанного соединения растворяют в этилацетате и 1 н. водном растворе гидроксида натрия. Слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания.

Пример 11.

2-(2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)этенил)-3-фенил-5-оксоморфолин
Раствор 1,95 г (5,2 ммоль) 1-фенил-2-гидрокси-4-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)бут-3-енамина (пример 10) в 20 мл толуола добавляют к суспензии 250 мг (6,2 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия в 30 мл толуола, и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Медленно добавляют раствор 0,6 мл (1,15 миллимоль) этилхлорацетата в 5 мл толуола и образовавшуюся смесь нагревают при температуре кипения в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию, добавляя 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляют 50 мл этилацетата, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флеш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 4: 1, затем 3:1 и 1:1 (по объему) этилацетата и гексана, и затем элюируя чистым этилацетатом, получают 300 мг транс-изомера и 800 мг цис-изомера соединения, указанного в заголовке и (суммарно 55%), оба изомера в твердом виде.

Спектр ПМР для цис-изомера: 1,20-1,40 (м, 1H), 1,5-1,62 (м, 1H), 2,6 - 2,98 (м, 2H), 3,86 (дт, 1H), 4,24 (д, 1H), 4,34 (дд, 1H), 4,45 (д, 1H), 6,40 (шир. с, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 7,50 (с, 2H), 7,70 (с, 1H).

Пример 12.

3-фенил-2-(2-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)этил)-морфолин
Раствор 0,095 г (0,23 ммоль) 2-(2-(3,5-бис-(трифторметил)- фенил)этенил)-3-фенил-5-оксоморфолина (пример 11) в 10 мл смеси 1 : 1 (по объему) этанола и этилацетата обрабатывают с 10 мг гидроксида палладия, и образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют непосредственно без дополнительной очистки.

Раствор 65 мг этого сырого морфолинона в 10 мл тетрагидрофурана обрабатывают 0,84 мл 1-молярного раствора комплекса боран^*тетрагидрофуран в тетрагидрофуране, и образовавшийся раствор кипятят в течение 16 ч. Реакцию прерывают добавлением 10 мл метанола и 70 мг карбоната калия, и полученную смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Все летуче вещества удаляют в вакууме, и остаток распределяют между 20 мл этилацетата и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат над карбонатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, насыщенном хлористым водородом, и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют с эфиром; полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 32 мг (46%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения с т.пл. 114 - 116^oC.

Спектр ПМР: 1,42 (м, 1H), 1,66 - 1,84 (м, 1H), 2,7 - 2,94 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 3,3 - 3,46 (м, 1H), 3,8 - 3,94 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,20 (д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,64 (м, 3H), 7,64 (м, 5H).

MC-Cl 402 (M + 1)⁺
Пример 13.

N-бензил-(S)-фенилглицин
Раствор 1,51 г (10 ммоль) S-фенилглицина в 5 мл 2-нормального водного раствора гидроксида натрия обрабатывают 1,0 мл (10 ммоль) бензальдегида и перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Раствор разбавляют 5 мл метанола, охлаждают до 0^oC и осторожно обрабатывают 200 мг (5,3 ммоль) боргидрида натрия. Удаляют охлаждающую баню, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и экстрагируют 2 раза по 25 мл хлористого метилена. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 6, и выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды 50 мл смеси 1 : 1 (по объему) метанола и этилового эфира и 50 мл эфира и сушат, получая 1,83 г (76%) продукта с т. плавления 230 - 232^oC.

Анализ, вычислено для C₁₅H₁₅NO₂:
C - 74,66, H - 6,27, N - 5,81;
найдено C - 74,17, H - 6,19, N - 5,86.

Пример 14.

3-(S)-фенил-4-бензил-2-морфолинон
Смесь 4,0 г (16,6 ммоль) N-бензил-S-фенилглицина (из примера 13), 5,00 г (36 ммоль) карбоната калия, 10 мл дибромэтана и 25 мл диметилформамида перемешивают при 100^oC в течение 20 ч. Смесь охлаждают и распределяют между 200 мл этилового эфира и 100 мл воды. Слои разделяют, и органический слой промывают 3 раза по 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 125 г силикагеля, который элюируют смесью 9 : 1, затем 4 : 1 (по объему) гексана и эфира, и получают 2,41 г (54%) продукта в твердом виде с т.пл. 98 - 100^oC.

MC-ББА: m/z 268 (M + H, 100%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе), 200 МГц, м.д.): 2,54 - 2,68 (м, 1H), 2,96 (дт, J = 12,8 и 2,8, 1H), 3,14 (дт, J = 13,3, 1H), 3,75 (д, J = 13,3, 1H), 4,23 (с, 1H), 4,29 - 4,38 (м, 1H), 4,53 (дт, J = 3,2 и 11,0), 7,2 - 7,56 (м, 10H).

Анализ, вычислено для C₁₇H₁₇NO₂:
C - 78,38; H - 6,41; N - 5,24,
найдено: C - 76,06; H - 6,40; N - 5,78.

Пример 15.

2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А.

3,5-бис-(трифторметил)бензиловый спирт, трифторметансульфонатный эфир
Раствор 1,0 г (4,1 ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бензилового спирта и 1,05 г (5,12 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в 45 мл осушенного четыреххлористого углерода в атмосфере азота обрабатывают 0,74 мл (4,38 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты при комнатной температуре. Вскоре после добавления ангидрида образуется белый осадок. Спустя 90 мин суспензию отфильтровывают в атмосфере азота на фильтре Шленка, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток, который представляет собой двухфазное масло, растворяют в 10 мл сухого толуола в атмосфере азота. Полученный прозрачный раствор был использован немедленно на стадии Б ниже.

Стадия Б.

4-Бензил-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- фенилморфолин
Раствор 0,50 г (1,87 ммоль) N-бензил-3-(S)-фенилморфолин-2- она (из примера 14) в 10 мл сухого ТГФ охлаждают до -75^oC в атмосфере азота и обрабатывают по каплям 2,06 мл (2,06 ммоль) 1-молярным раствором три(втор-бутил)боргидрида лития (L-Селектрид) в тетрагидрофуране. После перемешивания раствора при -75^oC в течение 30 мин через полую трубочку добавляют раствор 3,5-бис-(трифторметил)бензиловый спирт - трифторметансульфонатного эфира в толуоле, так чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже -60^oC. Образовавшийся раствор перемешивают при -75^oC 1 ч и затем при температуре между -38^oC и -50^oC в течение 2 ч. Затем раствор выливают в смесь 25 мл этилацетата и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 30 мл этилацетата, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 130 г силикагеля, который элюируют 2 литрами смеси 100 : 5 гексана и этилацетата, получая 0,68 г (73%) масла, которое по данным ПМР-спектра является смесью 20 : 1 цис-: транс-морфолинов.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ основной (цис-изомер): 2,37 (т. д. , J = 12, 3,6, 1H), 2,86 (≈ т, J = 13, 2H), 3,57 (д, J = 2,6, 1H), 3,63 (д. кв, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,89 (д, J = 13,3, 1H), 4,12 (тд, J = 11,6, 2,4, 1H), 4,40 (д, J = 13,6, 1H), 4,69 (д, J = 2,9, 1H), 4,77 (д, J = 13,6, 1H), 7,2 - 7,4 (м, 8H), 7,43 (с, 2H), 7,55 (шир. д., 2H), 7,69 (с, 1H).

Стадия В.

2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Смесь 0,68 г (1,37 ммоль) 4-бензил-2-(S)-3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина и 280 мг катализатора 10% палладия на угле в 36 мл смеси 97 : 3 этанола и воды перемешивают при давлении водорода 1 атмосфера в течение 15 ч. Смесь фильтруют через Целит, лепешку на фильтре тщательно промывают этанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 68 г силикагеля, который элюируют 1 литром смеси 25 : 75 гексана и диэтилового эфира, получая 0,443 г (30%) масла, которое по данным ПМР-спектра является чистым цис-морфолином.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,8 (шир. с, 1H), 3,10 (дд, J = 12,5, 2,9, 1H), 3,24 (тд, J = 12,2, 3,6, 1H), 3,62 (дд, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,04 (тд, J = 11,7, 7,3, 1H), 4,11 (д, J = 2,4, 1H), 4,49 (д, J = 13,5, 1H), 4,74 (д, J = 2,5, 1H), 4,80 (д, J = 13,3, 1H), 7,25 - 7,40 (м, 5H), 7,40 (с, 2H), 7,68 (с, 1H).

Анализ, вычислено для C₁₉H₁₇F₆NO₂:
C - 56,30; H - 4,23; N - 3,46; F - 28,12;
найдено: C - 56,20; H - 4,29; N - 3,34; F - 27,94.

Пример 16.

2-(R)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещество было приготовлено из (R)-фенилглицина, используя методики примеров 13, 14 и 15.

Пример 17.

4-(3-(1,2,4-Триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)- бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Стадия A.

N-формил-2-хлорацетамидразон
Раствор 5 г (66,2 ммоль) хлорацетонитрила в 30 мл сухого метанола охлаждают до 0^oC в атмосфере азота и обрабатывают 0,1 г (1,8 ммоль) метоксида натрия. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, и ее перемешивают 30 мин и добавляют 0,106 мл (1,8 ммоль) уксусной кислоты. Затем в образовавшийся раствор добавляют 3,9 г (64,9 моль) гидразида муравьиной кислоты, и этот материал перемешивают 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества, которое используют как таковое на стадии Б ниже.

Стадия Б.

4-(3-(1,2,4-Триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)- бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 0,295 г (0,73 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина (из примера 15) в 10 мл сухого диметилформамида обрабатывают, 0,302 г (2,18 ммоль) безводного карбоната калия и затем добавляют 0,168 г (1,24 ммоль) N-формил-2-хлорацетамидразона (из примера 17, стадия А), и суспензию перемешивают при 60^oC в течение 4 ч. Затем смесь нагревают до 120^oC в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 80 мл этилацетата, и органический слой промывают 3 раза по 20 мл воды. Органический слой сушат под сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 67 г силикагеля, который элюируют 1,5 литрами смеси 100 : 2 хлористого метилена и метанола, получая 0,22 г желтого вещества, которое было перекристаллизовано из смеси гексан/хлористый метилен, получая 0,213 г (60%) белого кристаллического вещества с т. пл. 134 - 135^oC.

Спектр МС-ББА: m/z 487 (M + H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (50%), 174 (25%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 2,67 (т.д., J = 11,9, 3,4, 1H), 2,90 (шир. д., J = 11,7, 1H), 3,43 (д, J = 15,2, 1H), 3,66 (≈ дд, J = 13, 1,9, 2H), 3,88 (д, J = 15,1, 1H), 4,17 (тд, J = 11,7, 2,3, 1H), 4,42 (д, J = 13,5, 1H), 4,69 (д, J = 2,6, 1H), 4,77 (д, J = 13,5, 1H), 7,30 - 7,50 (м, 7H), 7,70 (с, 1H), 7,94 (с, 1H).

Пример 18.

4-(3-(5-Оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А.

N-Метилкарбокси-2-хлорацетамидразон
Раствор 5 г (66,2 ммоль) хлорацетонитрила в 35 мл сухого метанола охлаждают до 0^oC и обрабатывают 0,105 г (1,9 ммоль) метоксида натрия. Удаляют баню со льдом, и смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 0,110 мл (1,9 ммоль) уксусной кислоты и после этого добавляют 5,8 г (64,9 ммоль) метилгидразинкарбоксилата. После перемешивания 30 мин, при комнатной температуре суспензию концентрируют в вакууме и помещают на ночь в линию высокого вакуума, получая 10,5 г (98%) желтого порошка, который используется на стадии B ниже.

Спектр ПМР (в дейтерометаноле, 400 МГц, м.д.): δ 3,71 (с, 3H), 4,06 (с, 2H).

Стадия Б.

4-(2-(N-Метилкарбокси-ацетамидразоно-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил) бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 2,30 г (5,7 ммоль) (2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина (из примера 15), 1,13 г (6,8 ммоль) N-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (со стадии А) и 1,5 мл (8,6 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 25 мл сухого ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают 5 мл охлажденного льдом ацетонитрила и сушат, получая 1,83 г белого твердого вещества. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между 50 мл хлористого метилена и 20 мл воды. Слои разделяют, и органический слой экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Экстракт сушат, объединяют с первоначальным органическим слоем, и объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 30 г силикагеля, который элюируют смесью 50:1:0,1 (по объему) хлористого метилена/метанола/гидроксида аммония, получая дополнительно 1,09 г продукта (суммарно 96%).

Спектр МС-ББА: m/z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 2,53 (дт. J = 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (д, J = 14,6, 1H), 2,94 (д, J = 11,8, 1H), 3,37 (д, J = 14,6, 1H), 3,58 (д, J = 2,8, 1H), 3,62 - 3,72 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 4,16 (дт, J = 2,2, 11,8, 1H), 4,44 (д, J = 13,2, 1H), 4,70 (д, J = 2,8, 1H), 4,79 (д, J = 13,2), 5,55 (шир, с, 2H), 7,30 - 7,46 (м, 7H), 7,72 (с, 1H).

Стадия B.

2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 2,89 г (5,4 ммоль)-4-(2-(N-Метилкарбокси-ацетамидразоно-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил) бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина (стадия Б) в 36 мл ксилолов нагревают при кипячении в течение 1,5 ч. Раствор охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл смеси 3:1 (по объему) гексанов и этилацетата, что вызывает кристаллизацию продукта. Продукт фильтруют и сушат, получая 1,85 г твердого вещества. Перекристаллизация этого твердого вещества из 30 мл смеси 4:1 (по объему) гексана/этилацетата дает 1,19 г чистого продукта в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 156-157^oC. Все маточные растворы стадии кристаллизации были объединены и сконцентрированы в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 30 г силикагеля, который элюируют смесью 50:1:0,1 (по объему) хлористого метилена/метанола/гидроксида аммония, получая дополнительно 0,69 г твердого вещества. Три перекристаллизации из 20 мл смеси 4:1 гексана и этилацетата дают дополнительно 0,39 г чистого продукта в виде белого твердого вещества (суммарно 58%).

Спектр МС-ББА: m/z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): -α- 2,57 (≈ т, J = 9,6, 1H), 2,87 - 2,97 (м, 2H), 3,58 - 3,71 (м, 3H), 4,18 (≈ т, J = 10,4, 1H), 4,46 (д, J = 13,6), 4,68 (д, J = 2,8, 1H), 4,85 (д, J = 13,6, 1H), 7,30 - 7,45 (м, 7H), 7,65 (с, 1H), 10,40 (шир, с., 1H), 10,73 (шир, с., 1H).

Пример 19.

N-(2-(R)-Гидроксипропил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил) бензилацеталь
Раствор 1,0 г (1,5 ммоль) (+/-)γбромфенилацетальдегида, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя (пример 1), 1,25 мл (R)-1-амино-2-пропанола, 225 мг (1,5 ммоль) иодида натрия и 3,75 мл изопропанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор охлаждают и концентрируют до ≈ 25% от первоначального объема в вакууме. Концентрированный раствор распределяют между 50 мл эфира и 20 мл двухнормального водного раствора гидроксида натрия, и слои разделяют. Органический слой промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 50 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 65:35 (по объему) эфира и гексана получают 948 мг (95%) продукта в виде смеси 1:1 неразделимых диастереомеров.

Спектр МС-ББА: m/z 664 (M+H, 25%), 420 (20%), 226 (100%).

Пример 20.

N-(2-(S)-Гидроксипропил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил) бензилацеталь
Заменяя (R)-1-амино-2-пропанол на (S)-1-амино-2-пропанол в опыте, аналогичном предшествующему примеру, получают 940 мг продукта в виде смеси 1:1 диастереомеров.

Пример 21.

N-(2-(R)-Гидроксипропил)-N-(проп-2-енил)-(R)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь и N-(2-(R)-Гидроксипропил)-N-(проп-2-енил)-(S)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь
Смесь 933 г (1,40 ммоль) N-(2-(R)-Гидроксипропил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил) бензилацеталя (из примера 19), 1 мл бромистого аллила, 600 мг (4,3 ммоль) карбоната калия и 5 мл этанола перемешивают при 60^oC в течение 20 ч. Смесь охлаждают, распределяют между 100 мл этилового эфира и 25 мл воды, и слои разделяют. В результате флэш-хроматографии на 50 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 20:1 (по объему) эфира и гексанов получают 380 мг (R,R)-аминоспирта (R_f = 0,72 с элюентом - смесью 3: 2 (по объему) эфира и гексанов), 220 мг (R,S)-аминоспирта (R_f = 0,62 с элюентом - смесью 3:2 (по объему) эфира и гексанов) и 285 мг смеси диастереомерных аминоспиртов.

Для (R,R)-аминоспирта:
МС-ББА (FAB): m/z 704 (M+H)
ИК (чистый) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682
Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): 1,12 (д, 3H, J = 6,4), 2,19 и 2,62 (дАВ кв., 2H, J_AB = 13,0, J_2,19 = 2,3, J_2,62 = 10,4), 2,97 (дд, 1H, J= 14,0, 8,8 δ), 3,25 - 3,30 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,77 - 3,85 (м, 1H), 4,21 (д, 1H, J = 8,8), 4,49 и 4,55 (АВ кв. 2H, J = 12,4), 4,86 и 4,92 (АВ кв, 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (м, 2H), 5,39 (д, 1H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (м, 1H), 7,21 - 7,26 (м, 4H), 7,35 - 7,40 (м, 3H), 7,67 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,85 (с, 2H).

Анализ:
Вычислено для C₃₂H₂₉F₁₂NO₃:
C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41.

Найдено: C 54,72, H 3,94, N 1,95, F 32,17.

Для (R,S)-аминоспирта:
МС-ББА (FAB): m/z 704 (M+I)
ИК (чистый) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,09 (д, 3H, J = 6,0), 2,48 и 2,71 (дАВ кв. 2H, J_АВ = 13,2, J_2,48 = 9,6, J_2,62 = 3,6), 3,05 (дд, 1H, J = 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,76-3,81 (м, 1H), 4,21 (д, 1H, J = 8,4), 4,50 и 4,54 (АВ кв, 2H, J = 12,8), 4,86 и 4,96 (АВ кв, 2H, J = 12,4), 5,10 - 5,17 (м, 2H), 5,39 (д, 1H, J= 8,4), 5,68 - 5,78 (м, 1H), 7,23 - 7,32 (м, 4H), 7,34 - 7,39 (м, 3H), 7,69 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,86 (с, 2H).

Анализ:
Вычислено для C₃₂H₂₉F₁₂NO₃: C 54,63, H 4,15; N 1,99, F 32,41.

Найдено: C 54,80, H 4,16, N 1,90, F 32,36.

Пример 22.

N-(2-(R)-Гидроксипропил)-N-(проп-2-енил)-(S)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)-бензилацеталь и N-(2-(S)-Гидроксипропил)-N- (проп-2-енил)-(R)-фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталь
Заменяя 880 мг (1,33 ммоль) N-(2-(S)-гидроксипропил)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь (пример 20) на N-(2-(R)-гидроксипропил)фенилглициналь, 3,5-бис-(три-фторметил)бензилацеталь в методиках предыдущего примера, получают 281 мг (S,S)-аминоспирта (R_f = 0,72 с элюентом - смесью 3:2 (по объему) эфира и гексанов), 367 мг
(S,R)-аминоспирта (R_f = 0,62 с элюентом - смесью 3:2 (по объему) эфира и гексанов) и 197 мг смеси диастереомерных аминоспиртов.

Пример 23.

2-(R)-3,5-Бис-(трифторметил)-бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин и (2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)- 3-(R)-фенил-6-(R)-метилморфолин
Стадия А.

2(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)-бензилокси)-3-(R)-фенил-4- (2-пропенил)-6-(R)-метилморфолин и 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)- 3-(R)-фенил-4-(2-пропенил)-6- (R)-метилморфолин
Раствор 355 мг (0,50 ммоль) N-(2-(R)-гидроксипропил)- -N-(2-пропенил)-(R)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)-бензилацеталя (из примера 21), и 285 мг (1,5 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты в 5 мл толуола нагревают при кипении в течение 40 мин. Раствор охлаждают и распределяют между 40 мл этилового эфира и 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют; органический слой промывают 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 10 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 19: 1 (по объему) гексанов и эфира получают 122 мг (2R, 3R, 6R)-продукта (R_f = 0,53 с элюентом - смесью 4:1 (по объему) гексанов и эфира) и 62 мг (2S, 3R, 6R)-продукта (R_f = 0,23 с элюентом - смесью 4:1 (по объему) гексанов и эфира).

Для (2R, 3R, 6R) продукта:
Спектр МС-ББА: m/z 460 (M+H, 65%)
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,35 (д, 3H, J = 6,4), 2,53 и 2,63 (дАВ кв. 2H, J_АВ = 12,0, J_2,53 = 3,2, J_2,63 = 6,8), 2,83 - 2,96 (м, 2H), 3,60 (д, 1H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (м, 1H), 4,57 и 4,84 (АВ кв. 2H, J = 13,2), 4,87 (д, 1H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (м, 2H), 5,76 - 5,86 (м, 1H), 7,31 - 7,37 (м, 3H), 7,50 - 7,52 (м, 2H), 7,58 (с.2H), 7,71 (с, 1H).

для (2S, 3R, 6R) продукта:
МС-ББА (FAB): m/z 460 (M + H, 65%)
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,37 (д, 3H, J = 6,8), 2,48 - 2,50 (м, 2H), 2,74 и 3,01 (дт, кв, 2H, J = 6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (д, 1H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (м, 1H), 4,70 и 4,93 (АВ кв, 2H, J = 13,6), 4,97 (д, 1H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (м, 2H), 5,74 - 5,84 (м, 1H), 7,28 - 7,36 (м, 3H), 7,43 - 7,46 (м, 2H), 7,64 (с, 2H), 7,75 (с, 1H).

Стадия Б.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин
Раствор 115 мг (0,25 ммоль) 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-4-(2-пропенил)- 6-(R)-метилморфолина (из примера 23, стадия А) и 230 мг (0,25 ммоль) хлористого трис(трифенилфосфин)родия в 15 мл смеси 4:1 (по объему) ацетонитрила и воды нагревают до кипения в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между 50 мл этилацетата и 15 мл воды, и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния. Водный слой экстрагируют 2 раза по 25 мл этилацетата; экстракты сушат и объединяют с первоначальным органическим слоем. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Остаток фильтруют через слой силикагеля (≈ 20 г), используя в качестве растворителя смесь 2:1 эфира и гексанов. Фильтрат концентрируют. В результате флэш-хроматографии на 5 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 17:3 (по объему) гексанов и эфира получают 676 мг (64%) 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолина в виде масла.

MC-ББА: m/z 420 (M+H, 90%)
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,21 (д, 3H, J = 6,4), 2,02 (шир., с, 1H), 2,67 и 2,77 (дAB, кв, 2H, J_AB = 13,2, J_2,67 = 8,8, J_2,77 = 3,2), 3,89 (д, 1H, J = 2,4,), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,68 и 4,90 (AB кв., 2H, J = 12,8), 5,03 (д, 1H, J = 2,4), 7,28-7,38 (м, 3H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,77 (с, 2H), 7,79 (с, 1H).

Стадия В.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин
Аналогичная реакция была проведена с использованием 55 мг (0,12 ммоль) 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-4-(2-пропенил)- 6-(R)-метилморфолина (из примера 23, стадия А) и 111 мг (0,12 ммоль) хлористого трис(трифенилфоcфин)родия в 12 мл смеси 4:1 (по объему) ацетонитрила и воды. В результате флэш-хроматографии на 4 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 50:1 (по объему) хлористого метилена и ацетонитрила получают 14 мг (28%) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолина в виде масла.

MC-ББА: m/z 420 (M+H, 90%)
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,39 (д, 3H, J = 6,8), 1,92 (шир.с, 1H), 2,84 и 2,95 (дAB, кв, 2H, J_AB = 12,8, J_2,84 = 6,4, J_2,95 = 3,6), 3,93-4,00 (м, 1H), 4,07 (д, 1H, J = 2,8), 4,68 и 4,95 (AB кв., 2H, J = 13,2), 4,93 (д, 1H, J = 2,8), 7,28-7,37 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,55 (с, 2H), 7,72 (с, 1H).

Пример 24.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин и 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин
Заменяя 350 мг N-(2-(S)гидроксипропил)-N-(2-пропенил)-(S)- фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь (из примера 22) на N-(2-(R)-гидроксипропил)-N-(2-пропенил)-(R)- фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталь в эксперименте, аналогичном предыдущему примеру, получают 50 мг 2-(S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолина и 14 мг 2-(S)-3,5-Бис-(трифторметил/бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолина.

Пример 25.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин и 2-(S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин
Стадия А.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-4-(2- пропенил)-6-(R)-метилморфолин и 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-4-(2- пропенил)-6-(R)-метилморфолин
Указанные в заголовке вещества были приготовлены по способу, аналогичному описанному в примере 23, стадия А. Циклизация 300 мг (0,43 ммоль) N-(2-(R)-гидроксипропил)-N-(2-пропенил)-(S)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталя (из примера 23) была осуществлена с использованием 246 мг (1,29 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты в 5 мл толуола. В результате флэш-хроматографии на 8 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 20: 1 (по объему) гексанов и эфира получают 149 мг продуктов в виде неразделимых диастереомеров.

Спектр MC-ББА: m/Z 460 (M+H, 65%).

Стадия Б.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин и 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин
Раствор 150 мг (0,33 ммоль) 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-4-(2-пропенил)- 6-(R)-метилморфолина и 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-4-(2-пропенил)- 6-(R)-метилморфолина (из примера 25, стадия А) и 318 мг (0,32 ммоль) хлористого трис(трифенилфосфин)родия в 20 мл смеси 4:1 (по объему) ацетонитрила и воды нагревают до кипения в течение 1 час. В результате флэш-хроматографии на 5 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 90:1 (по объему) гексанов и эфира получают 35 мг продуктов в виде смеси и 26 мг 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолина (R_f = 0,22 с элюентом - смесью 3: 2 (по объему) гексанов и эфира). Хроматографическая очистка смеси на 5 г силикагеля с использованием смеси 20:1 (по объему) дает 14 мг 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина (R_f = 0,53 с элюентом - смесью 4 : 1 (по объему) гексанов и эфира) и 17 мг 2-(R)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолина (суммарный выход 41%).

Для (2R, 3S, 6R) продукта:
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,30 (д, 3H, J = 6,4), 1,74 (шир.с, 1H), 2,73 и 2,98 (дAB, кв, 2H, J_AB = 11,6, J_2,73 = 10,0, J_2,98 = 2,4), 3,65 (д, 1H, J = 7,2), 3,89-3,94 (м, 1H), 4,45 (д, 1H, J = 7,2), 4,53 и 4,90 (AB кв, 2H, J = 13,2), 7,28-7,38 (м, 3H), 7,41-7,43 (м, 2H), 7,45 (с, 2H), 7,70 (с, 1H).

Для (2S, 3S, 6R) продукта:
Спектр МС - ББА: m/Z 420 (M + H, 90%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) 1,20 (д, 3H, J = 6,4), 2,04 (шир.с, 1H), 2,84 и 3,15 (дAB, кв, 2H, J_AB = 12,8, J_2,84 = 10,8, J_3,15 = 2,8), 4,08 (д, 1H, J = 2,8), 4,08-4,15 (м, 1H), 4,53 и 4,80 (AB кв, 2H, J = 13,2), 4,79 (д, 1H, J = 2,8), 7,28-7,38 (м, 5H), 7,43 (с, 2H), 7,70 (с, 1H)
(тд, J = 11 Гц и 3 Гц, 1H), 3,68 (д, J = 7 Гц, 1H), 3,81 (тд, J = 11 Гц и 3 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 4,44 (д, J = 7 Гц), 4,5 (д, J = 13 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 13 Гц, 1H), 7,28-7,42 (м, 7H), 7,67 (с, 1H).

Пример 26.

2-(S)-(3,5-Бис)-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)- метилморфолин и 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)- фенил-6-(S)-метилморфолин
Заменяя 250 мг N-(2-(S)-гидроксипропил)-N-(2-пропил)-(S)- фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)-бензилацеталь (из примера 22) на N-(2-(R)-гидроксипропил)-N-(2-пропил)-(R)-фенилглициналь, 3,5-бис-(трифторметил)-бензилацеталь в эксперименте, аналогичном предыдущему примеру, получают 42 мг 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)- метилморфолина и 17 мг 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)- метилморфолина.

Пример 27.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин, 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- фенил-5-(R)-метилморфолин, 2-(R или S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин и 2-(S или R)-3,5-Бис-(трифторметил/бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин
Проведение последовательности, описанной в примере 19, с заменой (R)-1-амино-2-пропанола на (R)-2-амино-1-пропанол предоставляет смесь 55 мг материала с высоким значением R_f и 56 мг материала с низким значением R_f. Материал с высоким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия А (выше), чтобы получить 10 мг материала с высоким значением R_f (2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-метилморфолин) и 7 мг материала с низким значением R_f (2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-метилморфолин). Материал с низким значением R_f (после объединения с дополнительными 30 мг материала) обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия А (выше), чтобы получить 24 мг материала с высоким значением R_f (2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-метилморфолин) и 18 мг материала с низким значением R_f (2-(S или R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-метилморфолин).

2-(R)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-метилморфолин)
MC-ББА (FAB): m/z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 0,98 (д, 3H, J = 6,3), 3,16-3,20 (м, 1H), 3,43-3,47 (м, 1H), 3,79 (д, 1H, J = 7,5 Гц), 3,91 (дд, 1H, J = 3,2 и 11,5 Гц), 4,51 (д, 2H, J = 13,4 Гц), 4,85 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 7,29-7,45 (м, 7H), 7,67 (с, 1H).

2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин
MC-ББА (FAB): m/z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,10 (д, 3H, J = 6,4), 3,23-3,26 (м, 1H), 3,56-3,61 (м, 2H), 4,17 (д, 1H, J = 2,3 Гц), 4,51 (д, 1H, J = 13,7 Гц), 4,71 (д, 1H, J = 2,4 Гц), 4,78 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 7,28-7,39 (м, 7H), 7,68 (с, 1H).

2-(R или S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин
MC-ББА (FAB): m/z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,13 (д, 3H, J = 6,6 Гц), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,66 (дд, 1H, J = 6,6 и 11,4 Гц), 3,76 (дд, 1H, J = 3,5 и 11,2 Гц), 4,04 (д, 1H, J = 4,0 Гц), 4,61 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 4,74 (д, 1H, J = 3,9 Гц), 4,89 (з, 1H, 13,2 Гц), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,47-7,49 (м, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,74 (с, 1H).

2-(R или S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): 1,36 (д. 3H, J = 6,7 Гц), 3,27-3,31 (м, 1H), 3,39 (дд, 1H, J = 2,2 и 11,3 Гц), 4,16 (дд, 1H, J = 3,2 и 11,0 Гц), 4,37 (д, 1H, J = 2,3 Гц), 4,53 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 4,75 (д, 1H, J = 2,5 Гц), 4,81 (д, 1H, 13,6 Гц), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,26-7,43 (м, 7H), 7,68 (с, 1H).

Пример 28.

2-(R или S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин, 2-(S или R)-(3,5-Био-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин и 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси-3-(R)-5-(S)-метилморфолин
Проведение последовательности, описанной в примере 19, с заменой (R)-1-амино-2-пропанола на (S)-2-амино-1-пропанол представляет смесь 78 мг материала с высоким значением R_f и 70 мг материала с низким значением R_f. Материал с высоким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия A (выше), чтобы получить менее чем 1 мг материала с высоким значением R_f (2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин) и 9 мг материала с низким значением R_f (2-(S)-(3,5-Био-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин). Материал с низким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия A, чтобы получить 20 мг материала с высоким значением R_f (2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин) и 14 мг материала с низким значением R_f (2-(S или R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин).

2-(R или S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин
МС-ББА (FAB): m/z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%)
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) δ 1,12 (д, 3H, J = 6,6 Гц), 3,09 - 3,14 (м, 1H), 3,65 (дд, 1H, J = 6,6 и 11,0 Гц), 3,75 (дд, 1H, J = 3,6 и 11,1 Гц), 4,04 (д, 1H, J = 3,9 Гц), 4,61 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 4,73 (д, 1H, J = 3,9 Гц), 4,89 (д, 1H, 13,2 Гц), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,47 (д, 2H, 7,0 Гц), 7,64 (с, 1H), 7,74 (с, 1H).

2-(S или R)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолин
МС-ББА (FAB): m/z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,36 (д, 3H, J = 6,9 Гц), 3,27-3,29 (м, 1H), 3,39 (д, 1H, J = 2,2 и 11,1 Гц), 4,15 (дд, 1H, J = 3,3 и 11,1 Гц), 4,37 (д, 1H, J = 2,5 Гц), 4,52 (д, 1H, J = 13,3 Гц), 4,75 (д, 1H, J = 2,4 Гц), 4,81 (д, 1H, 13,5 Гц), 7,28-7,43 (м, 7H), 7,68 (с, 1H).

2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-метилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,10 (д, 3H, J = 6,4 Гц), 3,22-3,25 (м, 1H), 3,55-3,60 (м, 2H), 4,17 (д, 1H, J = 2,3 Гц), 4,51 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 4,71 (д, 1H, J = 2,4 Гц), 4,77 (д, 1H, J = 13,6 Гц), 7,28-7,38 (м, 7H), 7,67 (с, 1H).

Пример 29.

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин, 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин и 2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)-фенилморфолин
Проведение последовательности, описанной в примере 149, с заменой (R)-1-амино-2-пропанола на (R)-2-амино-2-фенилэтанол представляет смесь 62 мг материала с высоким значением R_f и 52 мг материала с низким значением R_f. Материал с высоким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой применения 23, стадия A (выше), чтобы получить 16 мг материала с высоким значением R_f (2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин) и 4 мг материала с низким значением R_f (2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин). Материал с низким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия A, чтобы получить 4 мг продукта (2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)-бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)-фенилморфолин).

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.) δ 3,62 (т, 1H, J = 10,7 и 21,5 Гц), 3,93 (д, 1H, J = 7,4 Гц), 3,99 (дд, 1H, J = 3,1 и 11,2 Гц), 4,18 (дд, 1H, J = 3,0 и 10,2 Гц), 4,46 (д, 1H, J = 7,4 Гц), 4,53 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 4,89 (д, 1H, J = 13,3 Гц), 7,28-7,55 (м, 12H), 7,69 (с, 1H). 2-(S)-(3,5)-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 3,67 (дд, 1H, J = 3,5 и 11,0 Гц), 3,89 (д, 1H, J = 10,8 и 21,6 Гц), 4,25 (дд, 1H, J = 3,3 и 11,0 Гц), 4,34 (д, 1H, J = 2,2 Гц), 4,52 (д, 1H, J = 13,8 Гц), 4,78-4,87 (м, 2H), 7,28-7,51 (м, 12H), 7,69 (с, 1H)
2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 4,10-4,25 (м, 2H), 4,30-4,38 (м, 1H), 4,48-4,54 (м, 1H), 4,59-4,66 (м, 1H), 4,86-5,00 (м, 2H), 7,25-7,74 (м, 13H).

Пример 30
2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-фенилморфолин, 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-фенилморфолин, 2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-фенилморфолин и 2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-фенилморфолин
Проведение последовательности, описанной в примере 19, с заменой (R)-1-амино-2-пропанола на (S)-2-амино-2-фенилэтанол представляет смесь 75 мг материала с высоким значением R_f и 64 мг материала с низким значением R_f. Материал с высоким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия A (выше), чтобы получить 23 мг материала с высоким значением R_f (2-(S)-(3,5-(Бис-(трифторметил)-
бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-фенилморфолин [L-740, 390]) и 7 мг материала с низким значением R_f 2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)- фенилморфолин). Материал с низким значением R_f обрабатывают в соответствии с методикой примера 23, стадия A, чтобы получить 26 мг продукта с более высоким R_f (2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси-3-(S)фенил-5-(S)-фенилморфолин) и 6 мг продукта с пониженным значением Rf (2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)-бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-фенилморфолин).

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-фенилморфолин
Спектр ПМР (дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 3,60-3,74 (м, 1H), 3,94 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 4,00 (дд, 1H, J = 3,2 и 11,3 Гц), 4,18-4,21 (м, 1H), 4,50-4,55 (м, 2H), 4,89 (м, 1H), 7,26-7,55 (м, 12H), 7,69 (с, 1H).

2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц м.д.): δ 3,68 (дд, 1H, J = 3,0 и 11,0 Гц), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,26-4,30 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 4,52 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 4,77-4,86 (м, 2H), 7,27-7,51 (м, 12H), 7,69 (с, 1H).

2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)фенил-5-(S)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 3,93-3,95 (м, 1H), 4,06-4,21 (м, 2H), 4,38-4,42 (м, 1H), 4,59-4,68 (м, 2H), 4,83-4,94 (м, 2H), 7,25-7,81 (м, 13H).

2-(R или S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-фенилморфолин
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 3,43-3,59 (м, 2H), 3,82 (д, 1H, J = 7,2 Гц), 4,25 (д, 1H, J = 12,5 Гц), 4,52-4,63 (м, 3H), 4,80-4,90 (шир. с, 1H), 7,11-7,81 (м, 13H).

Пример 31.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-3-(S)-фенил- 4-(3-(1,2,4-триазоло)метилформолин
В соответствии с методикой, приведенной в примере 17, стадия Б, 98 мг (0,24 ммоль) 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)-бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина (из примера 25 выше), 38 мг (0,28 ммоль) N-формил-2-хлорацетамидразона (из примера 17, стадия А) и 97 мг (0,7 ммоль) безводного карбоната калия дают после флэш-хроматографии на 28 мг силикагеля, элюируемого 1 л смеси 100:4:0,5 хлористый метилен/метанол/водный аммиак, светло-желтое твердое вещество, которое после перекриcталлизации из смеси гексаны/хлористый метилен, обеспечивает 77 мг (66%) 2-(S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-3-(S)-фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)-метилморфолина в виде белого кристаллического порошка.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,17 (д, 3H, J = 6,3), 2,29 (т, J = 11,1, 1H), 2,92 (д, J = 11,1, 1H), 3,42 (д, J = 15,3, 1H), 3,58 (с, 1H), 3,88 (д, J = 15,4, 1H), 4,20-4,33 (м, 1H), 4,43 (д, 13,5, 1H), 4,71 (д, J = 2,4, 1H), 4,74 (д, J = 13,3, 1H), 7,30-7,55 (м, 7H), 7,69 (с, 1H), 7,95 (с, 1H).

Пример 32.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-4-(3-(5-оксо- 1H, 4H-(1,2,4-триазоло)метил-3-(S)-фенилморфолин
Смесь 96 мг (0,23 ммоль) 2-(S)-3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолина (из примера 25 выше), 46 мг (0,28 ммоль) N-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона и 95 мг (0,69 ммоль) безводного карбоната калия в 3 мл сухого диметилформамида перемешивают при 60^oC в течение 90 мин и затем при 120^oC в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в 15 мл этилацетата и промывают 3 раза по 10 мл воды. Объединенные водные слои повторно экстрагируют 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 28 мг силикагеля, который элюируют 1 литром смеси 100:4 хлористого метилена и метанола, получая 65 мг (55%) 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-4-(3-(5-оксо- 1H, 4H-(1,2,4-триазоло)метил-3-(S)-фенилморфолин в виде светло-желтого твердого порошка.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ 1,18 (д, 3H, J = 6,2), 2,15 (т, J = 11,1, 1H), 2,89 (д, J = 14, 2H), 3,49 (д, J = 2,2, 1H), 3,61 (д, J = 14,4, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,45 (д, J = 13,6, 1H), 4,67 (д, J = 2,5, 1H), 4,79 (д, J = 13,5, 1H), 7,25-7,50 (м, 7H), 7,62 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 10,35 (с, 1H).

Пример 33.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)- фенилморфолин.

Стадия А.

4-Бензил-2-(S)-гидрокси-3-(R)-фенилморфолин
Раствор 3,72 г (13,9 ммоль) 4-бензил-3-(R)-фенил-2-морфолинона, приготовленного из 3-(R)-фенилглицина, как описано в примере 14, в 28 мл хлористого метилена охлаждают в бане при -78^oC в атмосфере азота и добавляют 14 мл 1,5-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида (21 ммоль) в толуоле. После перемешивания образовавшегося раствора в течение 0,5 ч, ему дают нагреться до -50^oC и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Реакцию прерывают путем добавления 10 мл водного раствора калий-натрий тартрата. Смесь разбавляют хлористым метиленом, и разделяют слои. Водный слой экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование фильтрата дает 3,32 г (88%) 4-бензил-2-(S)-гидрокси-3-(R)-фенилморфолина, пригодного для использования на следующей стадии.

Спектр ПМР (CDCl₃)
2,28 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,91 (д, J = 13 Гц, 1H), 3,09 (д, J = 6 Гц, 1H), 3,69 (д, J = 13 Гц, 1H), 3,82 (тд, J = 10 Гц и 2 Гц, 1H), 3,91 (д, J = 10 Гц, 1H), 4,73 (т, J = 6 Гц, 1H), 7,2-7,52 (м, 10H).

Стадия Б.

4-Бензил -2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)- фенилморфолин
К суспензии 0,592 г (14,8 ммоль) гидрида натрия в 30 мл сухого тетрагидрофурана при 0^oC добавляют 3,32 г (12,3 ммоль) 4-бензил-2-(S)-гидрокси-3-(R)-фенилморфолина, приготовленного на стадии А. Спустя 15 мин добавляют 0,915 г тетрабутиламмонийиодида (2,47 ммоль) и 2,4 мл (13 ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бензилбромида. Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 1 ч, затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические соли объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на ЖХВР системы "Ватерз Преп500", используя смесь 50% этилацетат/гексан, чтобы выделить 3,6 г (59%) 4-Бензил-2-(S)-(3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина.

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе):
2,3 (тд, J = 11 Гц, 1H), 2,71 (д, J = 11 Гц, 1H), 2,90 (д, J = 13 Гц, 1H), 3,22 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,93 (м, 1H), 4,43 (д, J = 13 Гц, 1H), 4,45 (д, J = 7,3, 1H), 4,82 (д, J = 13 Гц, 1H), 7,19-7,5 (м, 12H), 7,67 (с, 1H).

Стадия В.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин
Раствор 3,6 г (7,27 ммоль) 4-бензил-2-(S)-(3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина в 100 мл этанола и 5 мл воды, содержащей 720 мг катализатора 10% палладия на угле, гидрируют в автоклаве Парра в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывают и тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии, используя градиент 10-60% этилацетат/гексан, чтобы выделить 2,05 г (70%) 2-(S)-(3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина.

Спектр ПМР (CDCl₃): 1,92 (шир. с, 1H), 2,91 (м, 1H), 3,05 (тд, J = 11 Гц и 3 Гц, 1H), 3,68 (д, J = 7 Гц, 1H), 3,81 (тд, J = 11 Гц и 3 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 4,44 (д, J = 7 Гц), 4,5 (д, J = 13 Гц, 1H), 4,85 (д, J = 13 Гц, 1H), 7,28 - 7,42 (м, 7H), 7,67 (с, 1H).

Пример 34.

4-(3-(1,2,4-Триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)- бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещество было получено по методике примера 17, стадия Б, используя продукт примера 33, стадия В, в качестве исходного материала.

Спектр ПМР (дейтерохлороформ):
1,75 (шир. с, 1H), 2,61 (тд, J = 12 Гц и 2 Гц, 1H), 2,83 (д, J = 12 Гц, 1H), 3,33 (д, J = 7 Гц, 1H), 3,48 (д, J = 15 Гц, 1H), 3,78 (д, J = 15 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 4,44 (д, J = 13 Гц, 1H), 4,49 (д, J = 7 Гц, 1H), 4,81 (д, J = 13 Гц, 1H), 7,23-7,45 (м, 7H), 7,67 с, 1H), 7,96 (с, 1H).

Пример 35.

4-(3-(5-Оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещества было получено по методике примера 18, стадии Б и В, используя продукт примера 33, стадия В, в качестве исходного материала.

Пример 36.

4-(2-(Имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)- 3-(S)-фенилморфолин
Раствор 101 мг (0,25 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)- бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина (пример 15), 98 мг (1,0 ммоль) имидазол-2-карбоксальдегида и 5 капель ледяной уксусной кислоты в 3 мл метанола обрабатывают 1,5 мл одномолярного раствора цианоборгидрида натрия в тетрагидрофуране. Спустя 16 ч реакцию прерывают, добавляя 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь распределяют между 40 мл этилацетата и 20 мл воды. Отделяют органический слой, сушат его над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии на 8 г силикагеля, элюируемого смесью 50: 1: 0,1 хлористый метилен/метанол/гидроксид аммония, получают 54 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества.

Спектр ПМР (CDCl₃)
2,60 (дт, J = 3,2 Гц и 12,4 Гц, 1H), 2,85 (д, J = 12,4 Гц, 1H), 3,28 (д, J = 14,4 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 3,66 (дд, J = 2,0, 11,6 Гц, 1H), 3,84 (д, J = 14,4 Гц, 1H), 3,94 ( ≈ с, 2H), 4,14 (дт, J = 2,0, 12,0 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 13,6 Гц, 1H), 4,71 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J = 13,6 Гц, 1H), 6,99 (≈ с, 2H), 7,25-7,48 (м, 6H), 7,72 (с, 1H),
Спектр МС-ББА (FAB): m/z 486 (100%, M+H)
Пример 37.

4-(2-(Имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)- 3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещество было получено по методике примера 36, используя подходящие исходные материалы.

Спектр ПМР (CDCl₃)
2,53 (тд, J = 11 Гц и 3 Гц, 1H), 2,74 (д, J = 12 Гц, 1H), 3,23 (д, J = 7 Гц, 1H), 3,32 (д, J = 15 Гц, 1H), 3,66 (д, J = 15 Гц, 1H), 3,77 (тд, J = 11 Гц и 2 Гц, 1H), 3,99 (м, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,8 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 7,2 - 7,45 (м, 7H ), 7,67 (с, 1H).

Пример 38
4-(5-(Имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)- 3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещество было получено по методике примера 36, используя подходящие исходные материалы.

Спектр ПМР (CDCl₃)
2,47 (тд, J = 12 Гц и 3 Гц, 1H), 2,83 (д, J = 12 Гц, 1H), 3,2 (м, 2H), 3,61 (д, J = 14 Гц, 1H), 3,79 (тд, J = 12 Гц и 2 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,80 (д, J = 13 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,28-7,45 (м, 7H), 7,60 (с, 1H), 7,66 (с, 1H).

Пример 39.

4-(Аминокарбонилметил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)- 3-(R)-фенилморфолин
Указанное в заголовке вещество было получено по методике примера 15, используя подходящие исходные материалы.

Спектр ПМР (CDCl₃)
2,54 (тд, J = 11 Гц и 2 Гц, 1H), 2,64 (д, J = 17 Гц, 1H), 2,93 (д, J = 12 Гц, 1H), 3,14 (д, J = 17 Гц, 1H), 3,27 (д, J = 7 Гц, 1H), 3,83 (тд, J = 11 Гц и 2 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,81 (д, J = 13 Гц, 1H), 5,62 (шир. с, 1H), 6,80 (шир. с, 1H), 7,28-7,32 (м, 7H), 7,67 (с, 1H).

Примеры 40-43.

4-(3-(1,2,4-Триазоло)метил-2-(3-(трет-бутил)-5- метилбензилокси)-3-фенилморфолин, 4-(3-(5-Оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)- метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин, 4-(2-(Имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)- 3-фенилморфолин, 4-(4-(Имидазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин
Указанные в заголовке вещества были получены (каждое) по методикам примеров 15, 17 и 18, используя соответственно замещенные исходные материалы и реагенты.

Пример 44.

2-(S)-(3,5-Дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А.

3,5-Дихлорбензиловый спирт, трифторметансульфонатный эфир
Раствор 6,09 г (34,4 ммоль) 3,5-дихлорбензилового спирта и 8,48 г (41,3 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в 280 мл осушенного четыреххлористого углерода в атмосфере азота обрабатывают 5,95 мл (35,4 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты, при комнатной температуре. Вскоре после добавления ангидрида образуется белый осадок. Спустя 90 мин суспензию отфильтровывают в атмосфере азота на фильтре Шленка, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток, который представляет собой двухфазное масло, растворяют в 60 мл сухого толуола в атмосфере азота. Полученный прозрачный раствор был использован немедленно на стадии Б ниже.

Стадия Б.

4-Бензил-2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 5,11 г (19,1 ммоль) N-бензил-3-(S)-фенилморфолин-2-она (из примера 14) в 100 мл сухого ТГФ охлаждают до -75^oC в атмосфере азота и обрабатывают по каплям 20,5 мл (20,5 ммоль) 1-молярного раствора три (втор-бутил)боргидрида лития (L-Селектрид) в тетрагидрофуране. После перемешивания раствора при -75^oC в течение 30 мин, через полую трубочку добавляют раствор 3,5-дихлорбензиловый спирт-трифторметансульфонатного эфира в толуоле (из примера 44, стадия А), так чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже -60^oC. Образовавшийся раствор перемешивают при -75^oC 1 ч и затем при температуре между -38^oC и -50^oC в течение 9 ч. Затем раствор обрабатывают 14 мл водного аммиака и хранят при -20^oC 12 ч. Затем раствор выливают в смесь 50 мл этилацетата и 100 мл воды, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 100 мл этилацетата, каждый экстракт промывают рассолом, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 235 г силикагеля, который элюируют 1,5 литрами смеси 100:2 гексана и этилацетата, затем 1,5 литрами смеси 100:3 гексана и этилацетата, затем 1,9 литрами смеси 100: 5 гексана и этилацетата, чтобы получить 4,4 г (54%) масла, которое по данным ПМР-спектра является смесью 8:1 цис-: транс-морфолинов.

Спектр MC ББА: m/z 430, 428, 426 (M+H, ≈ 60%), 268 (M-ArCH₂, 100%), 252 (M-ArCH₂O, 75%), 222 (20%), 159 (45%).

Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, 400 МГц, м.д.): δ основной (цис-изомер):
2,32 (т. д., J = 12, 3,6 1H), 2,84 (≈ т, J = 13, 2H), 3,52 (д, J = 2,6, 1H), 3,55 (д.кв, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,91 (д, J = 13,3, 1H), 4,12 (тд, J = 11,6, 2,4, 1H), 4,29 (д, J = 13,6, 1H), 4,59 (д, J = 2,9, 1H), 4,60 (д, J = 13,6), 6,70 (с, 2H), 7,13 (т, J = 1,9, 1H), 7,2-7,6 (м, 8H), 7,53 (шир.д., 2H).

Стадия В.

2=(S)-(3,5-Дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 0,33 г (0,77 ммоль) 4-бензил-2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолина (из примера 44, стадия В) и 0,22 г (1,54 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата в 4,5 мл 1,2-дихлорэтана помещают в ампулу, выдерживающую давление. Ампулу опускают в масляную баню, которая нагрета до 110^oC. После перемешивания в течение 60 ч раствор охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 7 мл метанола и образовавшийся раствор нагревают при кипячении 30 мин. Смесь охлаждают и обрабатывают несколькими каплями концентрированного водного аммиака, и раствор концентрируют. Остаток частично очищают методом флэш-хроматографии на 67 г силикагеля, который элюируют 1,5 литрами смеси 100:1 хлористого метилена и метанола, причем богатые фракции очищают методом флэш-хроматографии на 32 г силикагеля, элюируемого смесью 50: 50 гексана и этилацетата и затем смесью 50:50:5 гексана:этилацетата и метанола, чтобы получить 0,051 г (20%) масла, которое по данным ПМР-спектра является чистым цис-морфолином.

Спектр MC-ББА: m/z 468, 466, 464 (макс. 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 1,89 (шир.с, 1H), 3,08 (дд, J = 12,5, 2,9, 1H), 3,23 (тд, J = 12,2, 3,6, 1H), 3,59 (дд, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,03 (тд, J = 11,7, 3, 1H), 4,09 (д, J = 2,4, 1H), 4,37 (д, J = 13,5, 1H), 4,62 (д, J = 13,3, 1H), 4,67 (д, J = 2,5, 1H), 6,72 (д, J = 1,8, 2H), 7,14 (д, J = 1,8, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H).

Пример 45.

2-(S)-(3,5-Дихлорбензилокси)-4-(3-(5-Оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло) метил)-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А.

N-Метилкарбокси-2-хлорацетамидразон
Раствор 5 г (66,2 ммоль) хлорацетонитрила в 35 мл сухого метанола охлаждают до 0^oC и обрабатывают 0,105 г (1,9 ммоль) метоксида натрия. Удаляют баню со льдом, и смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 0,110 мл (1,9 ммоль) уксусной кислоты и после этого добавляют 5,8 г (64,9 ммоль) метилгидразинкарбоксилата. После перемешивания 30 мин при комнатной температуре суспензию концентрируют в вакууме и помещают на ночь в линию высокого вакуума, получая 10,5 г (98%) желтого порошка, который используется как на стадии В ниже.

Стадия Б.

4-(2-(N-Метилкарбокси-ацетамидразоно-2-(S)-(3,5- ихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 0,05 г (0,15 ммоль) 2-(S)-3,5-дихлорбензилокси)- -3-(S)-фенилморфолина (из примера 44, стадия С), 0,034 г (0,21 моль) N-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (со стадии А) и 0,044 мл (0,25 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 1 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяют между 20 мл хлористого метилена и 10 мл воды. Слои разделяют, органический слой сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 35 г силикагеля, который элюируют 1 л смеси 50:1 хлористого метилена и метанола, затем 500 мл смеси 25:1:0,05 хлористый метилен/метанол/гидроксид аммония, получая 70 мг продукта (≈ 100%) в виде белого твердого вещества.

Спектр MC-ББА: m/z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 1558 (25%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 2,48 (тд, J = 3,5, 12,2, 1H), 2,53 (д, J = 14,6, 1H), 2,90 (д, J = 11,8, 1H), 3,37 (д, J = 14,6, 1H), 3,52 (д, J = 2,8, 1H), 3,62 (дм, J = 11,4, 1H), 3,75 (с, 1H), 4,14 (тд, J = 2,2, 11,8, 1H), 4,28 (д, J = 13,5, 1H), 4,58 (д, J = 13,6), 4,60 (д, J = 2,8, 1H), 5,45 (шир.с, 2H), 6,74 (д, J = 1,9, 2H), 7,15 (т, J = 1,9, 1H), 7,30-7,46 (м, 6H).

Стадия В.

2-(S)-(3,5-Дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло) метил)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 0,069 г (0,15 ммоль) 4-(2-(N-метилкарбоксиацетамидразоно)-2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-3- (S)-фенилморфолина (со стадии Б) в 6 мл ксилолов нагревают при кипячении в течение 2 ч. Раствор охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 35 г силикагеля, который элюируют 500 мл смеси 50:1:0,1 хлористого метилена/метанола/водного аммиака, затем 500 мл смеси 20:1:0,1 хлористого метилена/метанола/водного аммиака, получая 56 мг (88%) продукта в виде белого порошка.

Спектр MC-ББА: m/z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%)
Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): α 2,53 (т, J = 11,7, 3,6, 1H), 2,88 (д, J = 11,6, 1H), 2,96 (д, J = 14,3, 1H), 3,54 (д, J = 2,6, 1H), 3,63 (дд, J = 11,6, 1,9, 1H), 3,68 (д, J = 14,6, 1H), 4,16 (т, J = 11,7, 2,2, 1H), 4,30 (д, J = 13,6), 4,58 (д, J = 2,7, 1H), 4,67 (д, J = 13,6, 1H), 6,65 (д, J = 1,8, 2H), 7,07 (т, J = 1,9, 1H), 7,29-7,44 (м, 5H), 10,25 (шир.с, 1H), 10,75 (шир.с, 1H).

Пример 46.

2-(S)-(3,5-Бис-трифторметил)бензилокси)-4-метоксикарбонилметил)- 3-(S)-фенилморфолин
Раствор 300 мг (0,74 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина из примера 15, стадия В) и 0,35 мл (2,0 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 5 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,19 мл (2,0 ммоль) метилбромацетата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между 30 мл эфира и 15 мл 0,5 н. водного раствора бисульфата калия. Слои разделяют, и органический слой промывают 10 мл рассола и сушат над сульфатом магния. После фильтрации органическую фазу концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 20 г силикагеля, который элюируют смесью 80:20 гексанов и эфира, получая 351 мг продукта (99%).

[δ]_D = +147,3^o (C = 1,6, в хлороформе).

Спектр MC-ББА: m/z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 3,02 (шир.д., 2H), 3,13 (д, J = 16,9, 1H), 3,36 (д, J = 16,8), 3,62 (с, 3H), 3,69 (дт, J = 11,7, 2,2, 1H), 4,03 (шир. с, 1H), 4,23-4,32 (м, 1H), 4,44 (д, J = 13,3, 1H), 4,68 (д, J = 2,6, 1H), 4,81 (д, J = 13,5, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,4-7,5 (м, 3H), 7,70 (с, 1H).

Анализ,
вычислено для C₂₂H₂₁F₆NO₄: C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88;
найдено: C 55,09, H 4,43, N 2,83, F 24,05.

Пример 47.

2-(S)-(3,5-Бис-трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксилметил)- 3-(S)-фенилморфолин
Раствор 16 мг (0,034 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)- 3-(S)-фенилморфолина (из примера 46) в 2 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл воды обрабатывают 0,027 мл (0,067 ммоль) 2,5 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь обрабатывают 2 каплями 2 н. соляной кислоты и 3 мл воды, и раствор экстрагируют 15 мл смеси 1:1 гексанов и этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на 13 г силикагеля, который элюируют 250 мл смеси 100:3:0,1 хлористый метилен-метанол:уксусная кислота, затем 100 мл смеси 50:2:0,1 хлористый метилен:метанол:уксусная кислота, получая 14 мг масла (90%).

Спектр MC-ББА: m/z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO₂, 10%), 227 (ArCH₂, 35%), 220 (M-OCH₂Ar, 100%), 161 20%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 2,9 (≈ д, 2H), 3,03 (д, 1H), 3,33 (д, 1H), 3,72 (д, 1H), 3,90 (д, 1H), 4,25 (т, 1H), 4,44 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,79 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 5H), 7,44 (с, 2H), 7,71 (с, 1H).

Пример 48.

2-(S)-(3,5-Бис-трифторметил)бензилокси)-4-((2-аминоэтил) аминокарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 54 мг (0,11 ммоль) 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)- 3-(S)-фенилморфолина (из примера 46) и 0,15 мл этилендиамина (2,3 ммоль) в 1 мл метанола перемешивают при 55^oC в течение 48 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают методом флэш-хроматографии на 16 г силикагеля, который элюируют 500 мл смеси 50:40:0,1 хлористый метилен:метанол:водный аммиак, получая 57 мг масла (100%). Это масло растворяют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным газообразным хлористым водородом. После концентрирования в вакууме получают 58 мг (95%) устойчивого масла.

Спектр MC-ББА (свободное основание): m/z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 2,56 (д, J = 15,5, 1H), 2,59 (т.д., J = 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (т, J = 6,5, 2H), 2,96 (д, J = 11,8, 1H), 3,21 (д, J = 15,8, 1H), 3,25-3,40 (м, 2H), 3,65 (д, J = 2,6, 1H), 3,67 (≈ дг, J = 11,4, ≈ 2, 1H), 4,18 (т.д., J = 11,8, 2,6, 1H), 4,33 (д, J = 13,5, 1H), 4,69 (д, J = 2,7, 1H), 4,79 (д, J = 13,5, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,46 (с, 2H), 7,59 (ш.т., 1H), 7,71 (с, 1H).

Пример 49.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-((3-аминопропил) аминокарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 59 мг (0,12 ммоль) 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)- 3-(S)-фенилморфолина (из примера 46) и 0,21 мл 1,3-пропилендиамина (2,5 ммоль) в 1 мл метанола перемешивают при 55^oC в течение 72 ч. Смесь концентрируют, и остаток очищают методом флэш-хроматографии на 16 г силикагеля, который элюируют 500 мл смеси 10:1:0,05 хлористый метилен:метанол:водный аммиак, получая 56 мг масла (88%). Это масло растворяют в хлористом метилене и обрабатывают хлористым метиленом, насыщенным газообразным хлористым водородом. После концентрирования в вакууме получают белую пасту.

Спектр MC-ББА (свободное основание): m/z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц, м.д.): δ 1,64 (пентет, J = 6,6, 2H), 2,53 (т, J = 15,5, 1H), 2,58 (тд, J = 12,0, 3,6, 1H), 2,73 (т, J = 6,5, 2H), 2,92 (д, J = 11,8, 1H), 3,19 (д, J = 15,8, 1H), 3,25-3,40 (м, 2H), 3,62 (д, J = 2,6, 1H), 3,65 (≈ дт, J = 11,4, ≈ 2, 1H), 4,16 (тд, J = 11,8, 2,6, 1H), 4.41(д, J = 13,5, 1H), 4,68 (д, J= 2,7, 1H), 4,79 (д, J= 13,5 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,45 (с, 2H), 7,57 (шир. т., 1H), 7,70 (с. 1H).

Пример 50.

4-бензил-5-(S), 6-(R)-(диметил)-3-(S)-фенилморфолинон-2
4-бензил-5-(R), 6-(S)-(диметил)-3-(S)-фенилморфолинон-2
К суспензии 1,7 г (7,0 ммоль) N -бензил-(S)- фенилглицина (пример 13) в 15 мл хлористого метилена при 0^oC добавляют 6,9 мл (13,9 ммоль) 2-млоярного раствора триметилалюминия в толуоле. Спустя 1 ч при 0^oC по каплям добавляют 0,625 мл (7,0 ммоль) (+/-)-транс-2,3-эпоккибутана (растворен в 2 мл хлористого метилена), и затем оставляют перемешиваться при 22^oC, 16 ч. Затем реакционную смесь переносят в другую колбу, содержащую 30 мл смеси 1:1 гексана и хлористого метилена и 30 мл 1-молярного раствора калий-натрий тартрата, и перемешивают при 22^oC 2 ч. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют хлористым метиленом 3 раза по 100 мл. Объединенные органические слои промывают 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют концентрируют в вакууме.

Неочищенный спирт растворяют в 25 мл толуола, обрабатывают 93 мг (0,49 ммоль) п-толуолсульфокислоты и нагревают при 50^oC 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 15 мл диэтилового эфира и 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют, и органический слой промывают 3 раза по 10 мл воды. Объединенные органические слои промывают 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом флэш-хроматографии на 145 г силикагеля с использованием смеси 1:4 (по объему) этилацетата и гексана в качестве элюента дает 567 мг лактона с высоким значением R_f (изомер А) и 388 мг лактона с низким значением R_f (изомер Б).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ изомер А: 1,04 (д, 3H, J= 8,0 Гц), 1,24 (д, 3H, J= 8,0 Гц), 2,92 (шир, кв. д), 1H) 3,41 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 3,62 (д, 1H, J= 16,0 Гц), 4,38 (с, 1H), 4,96 (шир, кв. д. 1H), 7,20 - 7,42 (м, 8H), 7,58-7,64 (м, 2H), изомер В: 1,04 (д, 3H, J = 10,0 Гц), 1,39 (д, 3H, J= 10,0 Гц), 3,06 (шир. кв. д, 1H), 3,53 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 3,81 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 4,33 (с. 1H), 4,67 (шир, кв. д. 1H), 7,18 -7,50 (м, 10H).

Спектр МС-ББА: m/z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).

Пример 51.

2(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А.

4-бензил-2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин.

В соответствии с методикой примера 15, стадия Б 251 мг (0,85 ммоль) изомера А из примера 50 (4-бензил-[5-(S), 6(R) или 5-(R), 6(S)-диметил)-3-(S)-фенилморфолинон) получают 238 мг (53%) продукта в виде масла.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,03 (д, 3H, J = 6,7 Гц), 1,13 (д, 3H, J= 6,6 Гц), 2,61 (кв, д, 1H, J = 2,2 и 6,6 Гц), 3,26 (д, 1H, J= 13,9 Гц), 3,55 (д, 1H, J = 13,9 Гц), 3,63 (д, 1H, J= 7,6 Гц), 4,01 (кв. д. 1H, J = 2,3 и 6,6 Гц), 4,44 (д. 1H, J = 13,1 Гц), 4,53 (д, 1H, J = 7,7 Гц), 4,71 (с, 1H), 4,85 (д, 1H, J= 13,2 Гц), 7,20-7,35 (м, 9H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,81 (с, 1H).

Спектр МС-ББА: m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%)
Стадия Б
2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин.

В соответствии с методикой примера 15, стадия В 260 мг исходного материала из стадии А [произведен из изомера А в примере 50 (4-бензил-2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5(R),6(S)-диметил]-8-(S)-фенилморфолино)] получают 122 мг (57%) продукта в виде масла.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, 3H, J = 6,5 Гц), 1,27 (д, 3H, J = 6,7 Гц), 2,97 (кв. д. 1H, J = 2,9 и 6,9 Гц), 3,96 (д, 1H, J= 7,7 Гц), 4,08 - 4,11 (м, 2H), 4,39 (д, 1H, J = 7,7 Гц), 4,50 (д, 1H, J= 13,3 Гц), 4,88 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,40-7,42 (м, 4H), 7,67 (с, 1H).

МС-ББА: m/z 433 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).

Пример 52.

2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
Стадия А
4-бензил-2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
В соответствии с методикой примера 15, стадия Б 449 мг (1,52 ммоль) изомера Б из примера 50 (4-бензил-[5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6(R)-(диметил)] -3-(S)-фенилморфолинон) получают 400 мг (31%) продукта в виде масла.

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 0,90 (д, 3H, J= 6,8 Гц), 1,37 (д, 3H, J = 6,6 Гц), 2,86-2,89 (шир. кв. д, 1H), 3,47 (д, 1H, J = 15,0 Гц), 3,82-3,85 (м, 2H), 3,99-4,02 (шир. кв. д, 1H), 4,45 (д, 1H, J= 13,6 Гц), 4,81 (д, 1H, J= 2,0 Гц), 4,87 (д, 1H, J= 13,5 Гц), 7,17-7,83 (м, 13H)
Стадия Б
2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S), 6(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
В соответствии с методикой примера 15, стадия В 400 мг исходного материала из стадии А [произведен из изомера Б в примере 50 (4-бензил-2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6(R) -диметил]-3-(S)-фенилморфолино)] получают 230 мг (69%) продукта в виде масла.

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,08 (д, 3H, J = 6,7 Гц), 1,38 (д, 3H, J = 7,0 Гц), 3,41 - 3,45 (шир. кв. д, 1H), 3,85-3,89 (шир. кв. д., 1H), 4,16 (д, 1H, J = 2,9 Гц), 4,49 (д, 1H, J= 13,6 Гц), 4,71 (д, 1H, J = 2,9 Гц), 4,82 (д, 1H, J = 13,6 Гц), 7,25-7,36 (м, 7H), 7,66 (с. 1H)
Спектр МС-ББА: m/z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%)
Пример 53.

2-(R)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло) -метил)-[5-(S), 6(R) или 5-(R),6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
Смесь 62 мг (0,14 ммоль) 2-(R)-(3,5-бис)трифторметил)-бензилокси)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина (из примера 51, стадия Б), 62 мг (0,45 ммоль) безводного карбоната калия и 26 мг (0,19 ммоль)
N-формил-2-хлорацетамидразона (из примера 17, стадия А) в 2 мл диметилформамида нагревают при 60^oC в течение 2 ч и затем при 118^oC в течение 4,5 ч. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и реакцию прерывают, добавляя 5 мл воды и разбавляют 15 мл этилацетата. Слои разделяют, и органический промывают 2 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 10 мл рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом флэш-хроматографии на 42 г силикагеля, с использованием в качестве элюента смеси 95:5 хлористого метилена и метанола, дает 42 мг прозрачного масла.

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 Гц, м.д.) δ 1,13 (д, 3H, J = 6,5 Гц), 1,19 (д, 3H, J= 6,5 Гц), 2,65 (кв, д, 1H, J = 1,9 и 6,5 Гц), 3,58 (д, 1H, J = 15,5 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 7,7 Гц), 3,75 (д, 1H, J= 15,4 Гц), 4,06 (кв, д, 1H, J = 2,2 и 6,6 Гц), 4,45 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 4,54 (д, 1H, J = 7,7 Гц), 4,84 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 7,28 - 7,37 (м, 7H), 7,67 (с, 1H), 7,89 (с, 1H).

Спектр МС-ББА: m/Z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).

Пример 54
2-(R)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4- триазоло)метил)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R), 6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
Раствор 96 мг (0,22 ммоль) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-[5-(S), 6(R) или 5-(R), 6(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина (из примера 51, стадия Б), 92 мг (0,66 ммоль) карбоната калия и 48 мг (0,28 ммоль) N-метил-карбокси-2-хлорацетамидразона (со стадии А примера 18) в 4 мл диметилформамида нагревают при 60^oC 1,5 ч и при 120^oC в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 15 мл воды и 25 мл этилацетата. Водный слой экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетата, объединенные органические слои промывают 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток частично очищают методом флэш-хроматографии на 42 г силикагеля, который элюируют 2 л смеси 98:2 (по объему) хлористого метилена и метанола; богатые фракции очищают в тех же условиях, получая 38 мг прозрачного масла (33%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,09 (д, 3H, J = 6,5 Гц), 1,20 (д, 3H, J = 6,6 Гц), 2,64 (кв, д, 1H, J= 2,4 и 6,6 Гц), 3,33 (с, 1H), 3,56 (д, 1H, J = 7,6 Гц), 4,11 (кв, д, 1H, J = 2,4 и 6,6 Гц), 4,41 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 4,57 (д, 1H, J = 7,7 Гц), 4,82 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 7,25-7,30 (м, 5H), 7,40 (д, 2H, J= 5,7 Гц), 7,65 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 10,51 (с, 1H).

Спектр МС-ББА: M/Z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%)
Пример 55.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(3''-(1,2,4- триазоло)метил)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
В соответствии с методикой примера 53, 75 мг (0,17 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина (из примера 52, стадия Б) обеспечивают, после флэш-хроматографической очистки на 73 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 38 : 2 (по объему) хлористого метилена и метанола, 46 мг желтого масла (52%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,04 (д, 3H, J = 6,6 Гц), 1,46 (д, 3H, J = 6,7 Гц), 3,05 - 3,08 (м, 1H), 3,74 - 3,81 (м, 2H), 3,91 - 3,95 (м, 2H), 4,41 (д, 1H, J = 13,2 Гц), 4,69 (д, 1H, J = 3,2 Гц), 4,82 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 7,31 - 7,35 (м, 5H), 7,43 - 7,45 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,91 (с, 1H).

Масс-спектр (EI): m/z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).

Пример 56.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо- 1,2,4-триазоло)метил)-[5-(R),6-(S) или 5-(S), 6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолин
В соответствии с методикой примера 54, 86 мг (0,2 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина (из примера 47, стадия Б) обеспечивают, после флэш-хроматографической очистки на 73 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 95:5 (по объему) хлористого метилена и метанола, 32 мг желтого масла (30%).

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,03 (д, 3H, J = 6,7 Гц), 1,40 (д, 3H, J = 6,8 Гц), 3,00 (кв. д, 3H, J = 3,8 и 6,8 Гц), 3,44 (д, 1H, J = 16,1 Гц), 3,63 (д, 1H, J = 16,0 Гц), 3,82 (д, 1H, J = 3,3 Гц), 3,95 (кв. д, 1H, J = 3,7 и 6,7 Гц), 4,43 (д, 1H, J = 13,5 Гц), 4,73 (д, 1H, J = 3,3 Гц), 4,84 (д, 1H, J = 13,6 Гц), 7,28 - 7,47 (м, 7H), 7,68 (с, 1H), 9,52 (д, 2H).

Масс МС-ББА: m/z 531 (M + H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).

Пример 57.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(2-(1-4- бензил)пиперидино)этил)-3-(S)-фенилморфолин
К раствору 50 мг (0,12 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис- (трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина и 50 мг (0,18 ммоль) 4-бензил-1-(2-хлорэтил)пиперидина в 0,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 65 мкл (0,36 ммоль) диизопропилэтиламина. Спустя 60 ч по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) реакция завершилась неполностью. Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Методом препаративной ТСХ получают 36 мг (50%) указанного в заголовке вещества в виде масла.

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,1 - 1,4 (м, 2H), 1,4 - 1,65 (2м, 4H), 1,65 - 2,05 (м, 3H), 2,05 - 2,3 (м, 1H), 2,35 - 2,5 (м, и д., J = 7 Гц, 3H), 2,55 (шир. т, J = 11 Гц, 1H), 2,65 - 2,8 (м, 2H), 3,09 (д, J = 11 Гц, 1H), 3,50 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 3,66 (дд, J = 2 или 11 Гц, 1H), 4,15 (дт, J = 2 и 12 Гц, 1H), 4,38 и 4,75 (AB кв, J = 13 Гц, 2H), 4,61 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J = 7 Гц, 2H), 7,15 (т, J = 7 Гц, 1H), 7,2 - 7,35 (м, 5H), 7,36 (м, 4H), 7,75 (с, 1H).

Пример 58.

(S)-(4-Фторфенил)глицин
Стадия А.

3-(4-Фторфенил)ацетил-4-(S)-бензил-2-оксазолидинон
Высушенную в печи трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную перегородкой, вводом азота, термометром и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают в нее раствор 5,09 г (33 ммоль) 4-фторфенилуксусной кислоты в 100 мл безводного эфира. Раствор охлаждают до -10^oC и обрабатывают 5,6 мл (40 ммоль) триэтиламина и затем 4,3 мл (35 ммоль) триметилацетилхлорида. Сразу же образуется белый осадок. Образовавшуюся смесь перемешивают при -10^oC в течение 40 мин, затем охлаждают до -78^oC.

Высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 0,25 л, снабженную перегородкой и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают в нее раствор 5,31 г (30 ммоль) 4-(S)-бензил-2-оксазолидинона в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Раствор перемешивают в бане с сухим льдом в ацетоне 10 минут, затем медленно добавляют 18,8 мл 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане. Спустя 10 минут добавляют раствор литированного оксазолидинона через полую трубочку к смеси в трехгорлой колбе. Удаляют охлаждающую баню, и дают нагреться полученной смеси до 0^oC. Реакцию прерывают добавлением 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, смесь переносят в колбу емкостью 1 л и эфир и тетрагидрофуран удаляют в вакууме. Концентрированную смесь распределяют между 300 мл хлористого метилена и 50 мл воды, и слои разделяют. Органический слой промывают 2-нормальным раствором соляной кислоты (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 400 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 3 : 2 (по объему) гексанов и эфира дает 8,95 г масла, которое медленно отвердевает при стоянии. При перекристаллизации из смеси 10 : 1 гексанов и эфира получают 7,89 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т. пл. 64 - 66^oC.

Спектр МС-ББА: m/z 314 (M + H, 100%), 177 (M-ArCH₂CO + H, 85%).

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 2,76 (дд, 1H, J = 13,2, 9,2 Гц), 3,26 (дд, J = 13,2, 3,2), 4,16 - 4,34 (м, 4H), 4,65 - 4,70 (м, 1H), 7,02 - 7,33 (м, 9H).

Анализ:
Вычислено для C₁₈H₁₆FNO₃: C 69,00, H 5,15, N 4,47, F 6,06.

Найдено: C 68,86, H 5,14, N 4,48, F 6,08.

Стадия Б.

3-((S)-Азидо-(4-фторфенил)ацетил-4-(S)-4-бензил-2-оксазолидинон
Высушенную в печи трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную перегородкой, вводом азота, термометром и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают в нее 58 мл 1-молярного раствора бис(триметилсилил)амида в толуоле и 85 мл тетрагидрофурана. Этот раствор охлаждают до -78^oC. Высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 0,25 л, снабженную перегородкой и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают в нее раствор 7,20 г (23 ммоль) 3-(4-фторфенил)ацетил-4-(S)-бензил-2-оксазолидинона (из примера 58, стадии А) в 40 мл тетрагидрофурана. Ацилоксазолидиноновый раствор перемешивают в бане с сухим льдом в ацетоне 10 минут, затем переносят через трубочку в раствор с бис(триметилсилил)амидом с такой скоростью, чтобы температура внутри смеси поддерживалась ниже -70^oC. Ацилоксазолидиноновую колбу промывают 15 мл тетрагидрофурана, и эту промывочную жидкость добавляют через трубочку в реакционную смесь, и образовавшуюся смесь перемешивают при -78^oC в течение 30 мин.

Высушенную в печи круглодонную колбу емкостью 0,25 л, снабженную перегородкой и магнитной мешалкой, продувают азотом и загружают в нее раствор 10,89 г (35,0 ммоль) 2,4,6-триизопропилфенилсульфонилазида в 40 мл тетрагидрофурана. Азидный раствор перемешивают в бане с сухим льдом в ацетоне 10 минут, затем переносят через трубочку в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура внутри смеси поддерживалась ниже -70^oC. Спустя 2 минуты реакцию прерывают добавлением 6,0 мл ледяной уксусной кислоты, удаляют охлаждающую баню, и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Закаленную реакционную смесь распределяют между 300 мл этилацетата и 300 мл 50%-го водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, сушат его над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография на 500 г силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 2 : 1 и затем 1 : 1 (по объему) гексанов и хлористого метилена дает 5,45 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

ИК-спектр (в чистом виде), см^-1: 2104, 1781, 1702.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,86 (дд, 1H, J = 13,2, 9,6 Гц), 3,40 (дд, J = 13,2, 3,2), 4,09 - 4,19 (м, 2H), 4,62 - 4,68 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 7,07 - 7,47 (м, 9H).

Анализ:
Вычислено для C₁₈H₁₅FN₄O₃: C 61,01, H 4,27, N 15,81, F 4,36.

Найдено: C 60,99, H 4,19, N 15,80, F 5,34.

Стадия В.

(S)-Азидо-(4-фторфенил)уксусная кислота
Раствор 5,4 г (15,2 ммоль) 3-((S)-Азидо-(4-фторфенил)ацетил- 4-(S)-бензил-2-оксазолидинона (из примера 58, стадия Б) в 200 мл смеси 3 : 1 (по объему) тетрагидрофурана и воды перемешивают в бане со льдом 10 минут. В один прием добавляют 1,28 г (30,4 ммоль) моногидрата гидроксида лития, и образовавшуюся смесь перемешивают на холоду 30 минут. Реакционную смесь распределяют между 100 мл хлористого метилена и 100 мл 25%-го водного бикарбоната натрия, и слои разделяют. Водный слой промывают 2 раза по 100 мл хлористым метиленом и подкисляют до pH 2 двухнормальным раствором соляной кислоты. Образовавшуюся смесь экстрагируют 2 раза по 100 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 2,30 г масла (77%), которое используется на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК-спектр (в чистом виде), см^-1: 2111, 1724.

Спектр ПМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 5,06 (с, 1H), 7,08-7,45 (м, 4H), 8,75 (шир.с., 1H).

Стадия Г.

(S)-(4-Фторфенил)глицин
Смесь 2,30 г (11,8 ммоль) (S)-азидо-(4-фторфенил)уксусной кислоты (из примера 58, стадия B), 250 мг катализатора палладий-на-угле и 160 мг смеси 3:1 (по объему) воды и уксусной кислоты перемешивают при атмосферном давлении водорода 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит, причем колбу и лепешку на фильтре хорошо промывают 1 литром смеси 3:1 (по объему) воды и уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют в вакууме примерно до объема 50 мл. Добавляют 300 мг толуола, и смесь концентрируют, получая твердое вещество. Это вещество суспендируют в смеси 1:1 (по объему) метанола и эфира, фильтруют и сушат, получая 1,99 г (100%) указанного в заголовке соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O+NaOD): δ 3,97 (с, 1H), 6,77 (≈т, 2H, J=8,8), 7,01 (≈т, 2H, J=5,6).

Пример 59.

3-(S)-(4-Фторфенил)-4-бензил-2-морфолинон
Стадия А.

N-Бензил (S)-(4-фторфенил)глицин
Раствор 1,87 г (11,05 ммоль) (S)-(4-фторфенил)глицина (из примера 58) и 1,12 мл (11,1 ммоль) бензальдегида в 11,1 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 11 мл метанола при 0^oC обрабатывают 165 мг (4,4 ммоль) боргидрида натрия. Удаляют охлаждающую баню, и образовавшуюся смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют
вторые порции (1,12 мл (11,1 ммоль)) бензальдегида и (165 мг (4,4 ммоль)) боргидрида натрия, и перемешивание продолжают 1,5 ч. Реакционную смесь распределяют между 100 мл эфира и 50 мл воды, и слои разделяют. Водный слой отделяют и фильтруют, чтобы удалить небольшие количества нерастворимого материала. Фильтрат подкисляют до pH 5 двухнормальным раствором соляной кислоты, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют, хорошо промывают водой, затем эфиром и сушат, получая 1,95 г указанного в заголовке соединения.

Спектр ПМР (400 МГц, D₂O+NaOD): δ 3,33 (АВ кв., 2H, J=8,4), 3,85 (с, 1H), 6,79-7,16 (м, 4H).

Стадия Б.

3-(S)-(4-Фторфенил)-4-бензил-2-морфолинон
Смесь 1,95 г (7,5 ммоль) N-бензил (S)-(4-фторфенил)глицина, 3,9 мл (22,5 ммоль) N, N-диизопропилэтиламина, 6,5 мл (75 ммоль) 1,2-дибромэтана и 40 мл диметилформамида перемешивают при 100^oC 20 часов (все твердые вещества растворяются при нагревании). Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между 250 мл эфира и 100 мл 0,5 н. раствора бисульфата калия, и слои разделяют. Органический слой промывают 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, водой (3 раза по 150 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флеш-хроматография на 125 мг силикагеля с использованием в качестве элюента смеси 3:1 (по объему) гексанов и эфира дает 1,58 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,65 (дт, 1H, J=3,2, 12,8), 3,00 (дт, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (д, 1H, J=13,6), 3,76 (д, 1H, J=13,6), 4,24 (с, 1H), 4,37 (дт, 1H, J=13,2, 3,2), 4,54 (дт, 1H, J=2,8, 13,2), 7,07-7,56 (м, 9H).

Пример 60.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-4-(фторфенил)- 4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из 3-(S)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-морфолинона (из примера 59), используя методики, аналогичные методикам примера 15, стадии А и Б.

Спектр ПМР (200 МГц, CDCl₃): δ 2,37 (дт, 1H, J=3,6, 11,8), 2,83-2,90 (м, 2H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,85 (д, 1H, J=13,4), 4,14 (дт, 1H, J=2,0, 11,8), 4,44 (д, 1H, J=13,6), 4,66 (д, 1H, J=2,8), 4,79 (д, 1H, J=13,4), 7,00-7,70 (12H).

Пример 61.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-4-(фторфенил)- 4-морфолин
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 70% из 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-4-(фторфенил)-4-бензилморфолина (из примера 60), используя методику, аналогичную методике примера 15, стадия В.

Спектр МС-ББА: m/z 424 (M+H, 40%)
Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,80 (шир.с., 1H), 3,11 (≈дд, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 (дт, 1H, J=3,6, 12,4), 3,65 (≈дд, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (дт, 1H, J=2,2, 11,8), 4,11 (д, 1H, J=2,2), 4,53 (д, 1H, J=13,6), 4,71 (д, 1H, J= 2,2), 4,83 (д, 1H, J=13,6), 7,04 (т, 2H, J=7,2), 7,3-7,37 (м, 2H), 7,42 (с, 2H), 7,72 (с, 1H).

Пример 62.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-4-(фторфенил)- 4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из 2-(S)-(3,5-бис-(трифторфенил)бензилокси)-3-(S)-4-(фторфенил)- 4-морфолина (из примера 61), используя методику, аналогичную методике примера 18.

Спектр МС-ББА: m/z 521 (M+H, 100%)
Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2,55 (дт, 1H, J=3,6, 12,0), 2,91 (д, 1H, J= 11,6), 2,93 (д, 1H, J=14,4), 3,57 (д, 1H, J=2,8), 3,59 (д, 1H, J=14,4), 3,67-3,70 (м, 1H), 4,18 (дт, 1H, J=2,4, 11,6), 4,48 (д, 1H, J=13,6), 4,65 (д, 1H, J= 2,8), 4,84 (д, 1H, J=13,6), 7,07 (т, 2H, J=8,4), 7,40 (с, 2H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 10,04 (шир.с, 1H), 10,69 (шир.с., 1H).

Анализ:
Вычислено для C₂₂H₁₉F₇N₄O₃: C 50,78, H 3,68, N 10,77, F 25,55.

Найдено: C 50,89, H 3,76, N 10,62, F 25,56.

Пример 63.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-((3-пиридил) метилкарбонил)-3-(R)-фенилморфолин
Раствор 55 мг (0,315 ммоль) 4-пиридилуксусной кислоты в 1 мл хлористого метилена, содержащего 79 мкл (0,175 ммоль) N-метилморфолина, 53 мг (0,37 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 73 мг (0,37 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, перемешивают 10 минут. Добавляют раствор 2-(S)-(3,5-Бис-(трифторфенил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина (из примера 33) в 1 мл хлористого метилена. После перемешивания смеси в течение 2 часов, ее распределяют между водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, рассолом и сушат посредством фильтрации через сульфат натрия. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают путем флеш-хроматографии, используя смесь 70% этилацетат/гексан, чтобы получить 152 мг продукта (выход 100%).

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,0-3,85 (м, 5H), 3,95 и 4,4 (шир.с, 1H), 4,66 (д, J=13 Гц, 1H), 4,82 (д, J=13 Гц, 1H), 5,0 и 5,9 (шир.с., 1H), 5,23 (с, 1H), 7,1-7,65 (м, 7H), 7,8 (м, 3H), 8,43 (шир.с., 2H).

Пример 64.

2-(S)-(3,5-Бис-(трифторметил)бензилокси)-4-(метокарбонилпентил)-3- (R)-фенилморфолин
К раствору 259 мг (0,64 ммоль) 2-(S)-3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина (из примера 33) в 2 мл диметилформамида добавляют 160 мг (0,77 ммоль) метилового эфира 6-бромгексановой кислоты, 155 мг (1,12 ммоль) карбоната калия и 2 кристалла иодистого тетра-н-бутиламмония. Образовавшийся раствор нагревают 36 часов в бане при 60^oC, в этот период по данным ТСХ реакция не завершилась. Температуру бани повышают до 100^oC. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом. Этилацетатный раствор 2 раза промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают путем флеш-хроматографии, используя смесь 30% этилацетат/гексан, чтобы выделить 220 мг продукта (выход 65%).

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,0-1,4 (м, 4H), 1,47 (м, J=8 Гц, 2H), 1,95 (м, 1H), 2,2 (т, J=8 Гц, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,9 (д, J=13 Гц, 1H), 3,07 (д, J=7 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,81 (тд, J=8 Гц и 2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=10 Гц и 2 Гц, 1H), 4,36 (д, J=7 Гц, 1H), 4,4 (д, J= 13 Гц, 1H), 4,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 7,2-7,4 (м, 7H), 7,66 (с, 1H).

Пример 65.

2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3(R)- фенилморфолин
Раствор 0,15 г (0,28 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)- 3-(R)-фенилморфолина (из примера 64) в 3 мл метанола омыляют путем обработки 0,5 мл 5-нормального раствора гидроксида натрия в течение 40 минут при 65^oC. Раствор охлаждают, концентрируют и остаток разбавляют водой. Водный раствор доводят до значения pH 6 добавлением 2-нормальной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют. Остаток флеш-хроматографии на колонке, элюируемой 50% смеси этилацетат/гексан, обеспечивает 0,13 г (89%) продукта.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,0-1,5 (м, 4H), 1,5 (м, 2H), 2,2 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,9 (д, J=13 Гц, 1H), 3,08 (д, J=7 Гц, 1H), 3,82 (т, J=8 Гц, 1H), 4,09 (д, J=7 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 4,4 (д, J=13 Гц, 1H), 4,79 (д, J=13 Гц, 1H), 7,2-7,4 (м, 7H), 7,66 (с, 1H).

Пример 66.

2-(S)-(3,5-Бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метиламино-карбонилпентил)- 6-оксо-гексил)-3-(R)-фенилморфолин
Раствор 116 мг (0,22 ммоль) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(R)- фенилморфолина (из примера 65) в 1 мл хлористого метилена обрабатывают 40 мг (0,29 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола, 57 мг (0,29 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,037 мл N-метилморфолина. Спустя 10 минут добавляют 0,027 мл (0,3 ммоль) водного 40% метиламина, и образовавшуюся смесь перемешивают 4 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные хлористометиленовые слои промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия, и фильтрат концентрируют. Очистка остатка на флеш-хроматографической колонке с этилацетатом обеспечивает 0,10 г продукта.

Спектр ПМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,0-1,4 (м, 4H), 1,47 (м, 2H), 1,95 (м, 1H), 2,04 (т, J=8 Гц, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,74 (д, J=5 Гц, 3H), 2,89 (д, J=12 Гц, 1H), 3,08 (д, J=7 Гц, 1H), 3,81 (т, J=7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=11 Гц, 1H), 4,36 (д, J= 7 Гц, 1H), 4,39 (д, J=13 Гц, 1H), 4,79 (д, J=13 Гц, 1H), 5,03 (шир.с., 1H), 7,2-7,4 (м, 7H), 7,65 (с, 1H).

Пример 67.

Типичные фармацевтические композиции, содержащие вещество изобретения
А. Капсулы сухого наполнения, содержащего 50 мг активного компонента в капсуле
Компонент - Количество в капсуле, мг
Активный компонент - 50
Лактоза - 149
Стеарат магния - 1
Капсула (размер N 1) - 200
Активный компонент может быть измельчен до порошка N 60, при этом лактоза и стеарат магния могут быть пропущены через промокательную ткань N 60 на порошок. Затем объединенные компоненты могут быть перемешаны примерно в течение 10 минут и заполнены в сухую желатиновую капсулу N 1.

Б. Таблетки
Типичная таблетка может содержать активный компонент (25 мг), предварительно желатинированный крахмал (82 мг, фармакопея США), микрокристаллическую целлюлозу (82 мг) и стеарат магния (1 мг).

В. Свечи
Типичные свечные рецептуры для ректального назначения содержат активный компонент (0,08-1,0 мг), динатрий-кальций эдетат (0,25-0,5 мг) и полиэтиленгликоль (775-1600 мг). Другие свечные рецептуры могут быть произведены путем замены, например, динатрий-кальций эдетата на бутилированный гидрокситолуол (0,04-0,08 мг) и полиэтиленгликоля на гидрированное растительное масло (675-1400 мг), такое как Саппокайр Эл, Векобии Эф-Эс, Векобии Эм, Вайтпсолз и т.п.

Г. Инъекции
Типичная рецептура для инъекции содержит безводный двухосновной натрийфосфат активного компонента (11,4 мг), бензиловый спирт (0,01 мл) и воду для инъекции (1,0 мл).

Хотя предшествующее описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, предоставленных в целях иллюстрации, можно понять, что практика изобретения охватывает все случайные вариации, приспособления, модификации, исключения или добавления процедур и протоколов, описанных здесь, так как они входят в объем следующих притязаний и их эквивалентов.

Claims

1. Замещенные гетероциклы общей структурной формулы

или их фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹ выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода; 2) С₁ - С₆-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из а) фенила, б) группы -NR⁹R¹⁰, в) группы -CO₂R⁹, г) группы -CONR⁹R¹⁰, д) гетероцикла, который выбирают из группы, состоящей из: А) триазолила, В) имидазолила, С) пиперидинила, Д) пиридила, и в которой указанный гетероцикл является незамещенным или замещенным оксо-группой или С₁ - С₆-алкилом, замещенным фенилом; 3) С₂ - С₆-алкенила;
R² и R³ выбирают независимо из атома водорода или С₁ - С₆-алкила;
Х представляет -0-;
R⁴ представляет группу

где Y выбирают из -O-, -CH₂-, -CHR¹⁵, Z - атом водорода, или если Y представляет собой -CHR¹⁵, то Z и R¹⁵, объединенные вместе, образуют двойную связь;
R⁵ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена;
R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁ - С₆-алкила, атома галогена или трифторметила;
R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из атома водорода или С₁ - С₆-алкила.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) С₁ - С₆-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: а) гетероцикла, в котором гетероцикл выбран из группы, состоящей из: имидазолила, пиридила, триазолила и пиперидинила, и в котором гетероцикл является незамещенным или замещенным оксо-группой или С₁ - С₆-алкилом, замещенным фенилом; R² и R³ независимо выбирают из атома водорода или С₁ - С₆-алкила, Х представляет собой -О-, R⁴ представляет собой группу:

R⁵ является фенилом, незамещенным или замещенным галогеном; R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: атома водорода, С₁ - С₆-алкила, атома галогена и трифторметила; Y представляет собой -О-; и Z - атом водорода.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ выбирают из группы, состоящей из

4. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу II

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ и Z имеют значения, указанные в п.1, R¹¹, R¹² и R¹³ - независимо друг от друга атом водорода или галогена.

5. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу III

6. Соединение по п. 1, в котором Х является атомом кислорода, имеющее структурную формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, Y и Z имеют значения, указанные в п.1, R¹¹, R¹² и R¹³ - независимо друг от друга атом водорода или галогена.

7. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из: 1) 2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 2) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3R)-фенил-(6R)-метилморфолина; 3) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3S)-фенил-(6R)-метилморфолина; 5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонилметилморфолина; 7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-морфолина; 8) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)-метилморфолина; 9) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)-метилморфолина; 10) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)-метилморфолина; 11) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)-метилморфолина; 12) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)-метилморфолина; 13) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-метилморфолина; 14) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)-метилморфолина; 15) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)-метилморфолина; 16) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина;
17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина; 18) 4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина; 19) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 20) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 21) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 22) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 23) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолина; 24) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)-метилморфолина; 25) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)-метилморфолина; 30) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-3-(S)-фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)-морфолина; 31) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(S)-фенилморфолина; 32) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина;
33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина; 34) 4(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина; 35) 4-(2-(имидизоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина; 36) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина; 37) 4-(аминокарбонилметил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолина; 38) 4-(2-(имидизоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина; 39) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолина; 40) 4-(2-(имидизоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 41) 4-(4-(имидизоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)-метилморфолина; 44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 45) 4(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)2-(3,5-диметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 46) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 47) 4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 48)
4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 49) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 50) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 51) 4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 52) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 53) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 54) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 55) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 56) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 57) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(S)-(3,5-ди(трет-бутил)-бензилокси)-3-фенилморфолина; 58) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 59) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолина; 62)
4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси-3-фенилморфолина; 62а) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина; 63) 2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(S)-фенилморфолина; 64) 2-(S)-(3,5-дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(S)-фенилморфолина; 65) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3-(S)-фенилморфолина; 66) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(S)-фенилморфолина; 70) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(S),6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина; 71) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина; 72) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина; 73) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R),6-(S)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина; 74) 2-(S)-(3.5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина;
75) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-[5-(R), 6-(S) или 5-(S),6-(R)-диметил]-3-(S)-фенилморфолина; 76) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)пиперидино)этил)-3-(S)-фенилморфолина; 78) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолина; 79) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолина; 80) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолина; 82) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(R)-фенилморфолина; 83) 2-(S)-(3,5бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(R)-фенилморфолина; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, включающая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.1.

9. Способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, отличающийся тем, что назначают соединение по п.1 в эффективном количестве.

Приоритет по признакам:
29.06.92 по признакам п.1, кроме R¹ - тетероцикл, по п.7 в отношении соединений 1 - 15 и по признакам пп.8 и 9;
04.11.92 по признакам п.1 касается каждого гетероцикла в R¹, по признакам пп.2 - 6 и п.7 в отношении соединений 16 - 62;
19.05.93 по признаку п.7 в отношении соединений 63 - 84.