CN103732592A

CN103732592A - 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂

Info

Publication number: CN103732592A
Application number: CN201280030276.3A
Authority: CN
Inventors: 莎拉拉·巴拉钱德拉; 克里斯托弗·J·丁斯莫尔; 阿比吉特·罗伊乔德哈里; 拉齐夫·夏尔马; 拉姆·阿什利·维什瓦卡马
Original assignee: Piramal Life Sciences Ltd; Schering Corp
Current assignee: Piramal Life Sciences Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2012-04-19
Publication date: 2014-04-16
Also published as: US20140045832A1; EP2699567A1; AU2012245971A1; WO2012143874A1; US20140045847A1; AU2012245455A8; EP2699568A1; CA2831730A1; JP2014514321A; CA2833009A1; WO2012145471A1; IN2013MN02170A; IL228810A0; US20140046059A1; AU2012245455A1; WO2012143879A1; AU2012245971A8

Abstract

本发明涉及能够抑制、调整和／或调节胰岛素样生长因子I受体和胰岛素受体的化合物。本发明所述化合物具有包含磺酰基吲哚部分的核心结构。本发明还涉及这些化合物的药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。

Description

胰岛素样生长因子-1受体抑制剂

发明的技术领域

本发明涉及能够抑制、调整和/或调节胰岛素样生长因子I受体和胰岛素受体的化合物。本发明化合物具有包含磺酰基吲哚部分的核心结构。

发明背景

蛋白激酶(PK)是催化蛋白质的酪氨酸/丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。这种看似简单的活性的后果是令人吃惊的；细胞生长、分化和增殖；即，事实上细胞生命的所有方面都以一种或另一种方式依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经涉及障碍的寄主，从相对无生命威胁的疾病如牛皮癣一直到极为恶性的疾病如胶质母细胞瘤(脑癌)。PK可分为两种类型：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸苏氨酸激酶(STK)。

呈现PK活性的某些生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(RTK)。其包含一大家族具有不同生物活性的跨膜受体。目前，已经鉴别了至少十九(19)种截然不同的RTK的亚家族。一种RTK亚家族含有胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)和胰岛素受体相关的受体(IRR)。IR和IGF-1R与胰岛素相互作用，以活化由两个完全胞外的糖基化的α亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域的β亚基组成的杂四聚体。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)及其配体IGF-1和IGF-2在许多肿瘤中异常表达，包括但不限于乳房、前列腺、甲状腺、肺、肝癌、结肠、脑、神经内分泌等。

在体外、体内和临床试验中，已经发现许多抑制癌症生长的IGF-1R小分子抑制剂。例如，BMS-754807在体外有效地抑制大量人肿瘤类型的生长，包括间质肿瘤细胞系(Ewing′s、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和脂肪肉瘤)、上皮(乳房、肺、胰腺、结肠、胃)肿瘤细胞系和造血肿瘤细胞系(多发性骨髓瘤和白血病)。Carboni et al.，Mol Cancer Ther2009；8(12).

发明概述

本发明涉及能够抑制、调整和/或调节胰岛素样生长因子I受体和胰岛素受体的化合物。本发明所述化合物具有包含磺酰基吲哚部分的核心结构。本发明还涉及这些化合物的药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。

发明详述

本发明所述化合物可用于抑制IGF-1R或IR，其由式I化合物示出：

其中：

R^a独立地选自由H和C₁-C₆烷基组成的组，所述烷基任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CR^a ₂)_nOR⁵；

(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CR^a ₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R³是-C(Z)-X-C(O)-Y、-X-Y、-C(Z)-NR⁸R¹¹或杂环基，其中所述杂环基任选被选自由C₁-C₆烷基、NR⁸C(O)R¹⁰、C(O)NR⁸R¹⁰和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

所述芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、烷基和环烷基任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基、

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R⁹选自由C₆-C₁₀芳基、5-10元杂环基、5-10元杂环烯基和5-10元杂芳基组成的组，所述芳基、杂环基、杂环烯基、杂芳基任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R¹⁰独立地选自由C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷基、和C₃-C₈环烷基C₁-C₃烷基组成的组；

R¹¹选自由H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、5-10元杂环基、5-10元杂环烯基和C₃-C₈环烷基组成的组，任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₁-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Y选自由H、OR¹²、CN、杂环基、NR⁸R¹⁰、C₃-C₈环烷基组成的组，其中C₃-C₈环烷基任选被选自由卤素、C₁-C₆烷基、C(O)NR⁸R¹⁰、C(O)OR¹²和NR⁸R¹¹组成的组的1至3个取代基取代，其中所述杂环基任选被选自由C(O)NR⁸R¹⁰、NR⁸C(O)R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

或其药学上可接受的盐。

在式I的另一个实施方式中，

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CR^a ₂)_nOR⁵；

(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CR^a ₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基、

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₂-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Y选自由H、OR¹²、CN、杂环基、NR⁸R¹⁰组成的组，其中所述杂环基任选被选自由C(O)NR⁸R¹⁰、NR⁸C(O)R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

在一个实施方式中，

R¹是H、卤素或CN；

R³是-C(Z)-X-C(O)-Y、-X-Y，-C(Z)-NR⁸R¹¹或杂环基，其中所述杂环基任选被选自由卤素、C₁-C₆烷基、NR⁸C(O)R¹⁰、C(O)NR⁸R¹⁰和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R⁹选自由C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基组成的组，所述芳基或杂芳基任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R¹¹独立地选自由C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基组成的组，任选被选自R⁷的1至3个取代基取代；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

Z是O或S；

X是C₂-C₅亚烷基或亚环丙基；

和所有其它取代基如上所定义。

本发明还提供式IA化合物：

和所有其它取代基如上所定义。

在一个实施方式中，上式的化合物，

R¹是卤素；

R²是H；

R³是-C(O)-X-C(O)-Y、-X-Y，-C(S)-NR¹¹R⁸，或选自由四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基组成的组的杂环基，其中所述杂环基任选被卤素、C(O)NR⁸R¹⁰、C₁-C₆烷基或C(O)OR¹²取代；

R⁸是H；

R⁹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基；

R¹¹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基；

R¹²是C₁-C₃烷基；

Y选自由H、OR¹²、CN、吗啉基和NH₂组成的组，其中所述吗啉基任选被C(O)NR⁸R¹⁰、C₁-C₆烷基或C(O)OR¹²取代；

和所有其它取代基如上所定义。

本发明还提供式I和IA的实施方式

其中：

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CR^a ₂)_nOR⁵；

(CR^a ₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CR^a ₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CR^a ₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R³是

-C(Z)-X-C(O)-Y、或C(S)-NH-Ph；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基、

CN，

NH₂，和

NO₂；

X是C₂-C₃亚烷基；

Y是OH或吗啉基；

Z是O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

在一个实施方式中，R³是-C(O)-CH₂CH₂-COOH或-C(O)-CH₂-CH₂-CH₂-COOH。在另一个实施方式中，R³是-C(S)-NH-Ph。在另一个实施方式中，R³是

在一个实施方式中，R²是H。

在另一个实施方式中，R¹是H、卤素或CN。

在另一个实施方式中，R⁹选自由C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基组成的组，所述芳基或杂芳基任选被选自R⁷的1至3个取代基取代。在另一个实施方式中，R⁹是苯基。

本发明还提供式II化合物，

其中，R¹是卤素；

R¹³选自由H、C(O)NR⁸R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R¹⁰选自由C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷基、和C₃-C₈环烷基C₁-C₃烷基组成的组；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

R是卤素；

s是0、1、2、3或4；

t为0或1。

本发明还提供式IIA化合物：

其中取代基如上所定义。

在一个实施方式中，

R¹³是C(O)OR¹²；

R¹²是H或C₁-C₃烷基。

本发明所述化合物的具体实例是：

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-4-氧代丁酸；

(S)-5-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；

(S)-5-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-5-氧代戊酸；

2-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-((S)-2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基甲酰基)环丙基甲酸；

(S)-5-氯-7-(5-吗啉基-5-氧代戊酰胺基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1-H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(2-氰基乙酰胺基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-5-氧代戊酸乙酯；

(S)-3-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸；

(S)-7-(3-氨基-3-氧丙氨基)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丁酸乙酯；

(S)-5-氯-7-(2-氰基乙基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(环己基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(环己基甲氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯；

(S)-5-氯-7-(环戊基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-7-((1-氨基环戊基)甲氨基)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基))吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)甲基)苯甲酸；

(S)-7-(1-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(1-(环己基甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(4-氟苯甲基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-5-氯-7-(1-异丁基哌啶-4-基氨基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

5-氯-3-((S)-2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-7-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氟-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯；

(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯；

(S)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-7-(3-苯基硫脲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和

(S)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

或其立体异构体；

或其药学上可接受的盐；

或其立体异构体的药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本发明所述化合物是：

或其立体异构体；

或其药学上可接受的盐；

或其立体异构体的药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，所述化合物是

或其立体异构体；

或其药学上可接受的盐；

或其立体异构体的药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，所述化合物是

或其立体异构体；

或其药学上可接受的盐；

或其立体异构体的药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，所述化合物是

或其立体异构体；

或其药学上可接受的盐；

或其立体异构体的药学上可接受的盐。

意图是在分子中特定位置的任何取代基或变量(例如R¹、R^a、n等)的定义与其在该分子中其它地方的定义无关。例如-N(R⁴)₂表示-NHH、-NHCH₃、-NHC₂H₅等。可以理解，可由本领域技术人员来选择本发明所述化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定且可通过本领域已知技术以及以下阐述的那些方法由容易获得的原材料快速合成的化合物。

化学定义

如本文所使用，″烷基″意欲包括具有规定的碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，如在″C₁-C₁₀烷基″中的C₁-C₁₀定义为包括处于直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，″C₁-C₁₀烷基″具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

当用于短语″烷基芳基″、″烷基环烷基″和″烷基杂环基″时，术语″烷基″是指所述部分的烷基部分，并且不描述所述部分的杂环基部分中的原子数。在一个实施方案中，如果未规定碳原子数，则″烷基芳基″、″烷基环烷基″和″烷基杂环基″的″烷基″是指C₁-C₁₂烷基，而在另一个实施方式中，是指C₁-C₆烷基。

术语″环烷基″表示具有所规定的碳原子数的单环饱和或不饱和脂族烃基。所述环烷基任选与例如亚甲基、亚乙基或亚丙基桥接(即，形成二环部分)。所述环烷基可与芳基如苯基稠合，并且可以理解所述环烷基取代基是通过所述环烷基连接的。例如，″环烷基″包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。

在一个实施方式中，如果未规定碳原子数，则″烷基″是指C₁-C₁₂烷基，而在另一个实施方式中，″烷基″是指C₁-C₆烷基。在一个实施方式中，如果未规定碳原子数，则″环烷基″是指C₃-C₁₀环烷基，而在另一个实施方式中，″环烷基″是指C₃-C₇环烷基。在一个实施方式中，″烷基″的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。

术语″亚烷基″表示具有所规定的碳原子数的烃类双自由基。例如，″亚烷基″包括-CH₂-、-CH₂CH₂-等。在一个实施方式中，如果未规定碳原子数，则″亚烷基″是指C₁-C₁₂亚烷基，而在另一个实施方式中，″亚烷基″是指C₁-C₆亚烷基。

如果未规定碳原子数，则术语″烯基″是指含有2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状非芳族烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可存在至多4个非芳族的碳-碳双键。因此，″C₂-C₆烯基″表示具有2至6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，并且如果表明是取代的烯基，则其可以是被取代的。

″亚烯基″表示以上定义的烯基的双自由基。例如，″亚烯基″包括-CH₂-CH₂-CH＝CH-CH₂、-CH＝CH-CH₂等。

术语″炔基″是指含有2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可存在至多3个碳-碳三键。因此，″C₂-C₆炔基″表示具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所述炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且如果表明是取代的炔基，则其可以是被取代的。

在某些情况下，可用包括零的一系列碳如(C₀-C₆)亚烷基-芳基定义取代基。如果芳基定义为苯基，则该定义将包括苯基本身以及-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph、CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)Ph等。

″芳基″用来表示任何稳定的每个环至多7个原子的单环、二环或三环碳环，其中至少一个环是芳族的。这种芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯基。在所述芳基取代基是二环的并且一个环是非芳族的情况下，可以理解通过所述芳环连接。

在一个实施方式中，″芳基″是6至14个碳原子的芳环，且包括与5-或6-元环烷基如茚满稠合的碳环芳族基。碳环芳族基的实例包括，但不限于，苯基；萘基，例如1-萘基和2-萘基；蒽基，例如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴酮基，例如9-芴酮基，二氢茚基等。

如本文所使用，术语杂芳基表示在每个环中至多7个原子的稳定的单环、二环或三环，其中至少一个环是芳族的，并且含有碳原子和1至4个选自由O、N和S组成的组的杂原子。在另一个实施方式中，术语杂芳基是指5至14个碳环原子和1至4个选自O、N或S的杂原子的单环、二环或三环芳族环。如同下述杂环的定义，″杂芳基″也理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在所述杂芳基取代基是二环的且一个环是非芳族的或不包含杂原子的情况下，可以理解分别通过所述芳环或通过所述含有杂原子的环连接。

在该定义范围内的杂芳基包括但不限于，吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。杂芳基的其它实例包括，但不限于，吡啶基，例如2-吡啶基(也称作α-吡啶基)、3-吡啶基(也称作β-吡啶基)和4-吡啶基(也称作γ-吡啶基)；噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基，例如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基，例如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基，例如2-咪唑基；吡喃基，例如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基，例如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基，例如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；噁唑基，例如2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基；异噁唑基；吡咯基；哒嗪基；吡嗪基等。

在一个实施方式中，″杂芳基″还可以包括″稠合的多环芳族基″，其是与一个或多个其它杂芳基或非芳族的杂环稠合的杂芳基。实例包括，喹啉基和异喹啉基，例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基，例如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如2,3-二氢苯并呋喃基；二苯并噻吩基；苯并噻吩基，例如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基，例如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基，例如2-苯并噻唑基；苯并噁唑基，例如2-苯并噁唑基；苯并咪唑基，例如2-苯并咪唑基；异吲哚基，例如1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基；硫茚基，吡嗪基等等。

″杂环基″表示每个环包含至多7个原子的非芳族的饱和单环、二环、三环或螺环体系。优选地，所述杂环基含有3至14或5至10个环原子，其中所述环体系中的一个或多个原子是单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧、磷或硫。在所述环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。所述杂环可与芳族的芳基如苯基或杂环烯基稠合。所述杂环基基础名之前的前缀氮杂、噁或噻分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。所述杂环基的氮或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″还包括如上所述的其中＝O代替相同环碳原子上两个可用氢的杂环基环。这种部分的实例是吡咯烷酮：

在描述所规定的杂环基中含有的杂原子时，例如，表述″具有1至x个选自N、O、P和S的杂原子″(其中x是规定的整数)表示所规定的杂环基中每个杂原子独立地选自所规定的杂原子的选项。杂环基取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子进行。

″杂环烯基″表示每个环包含至多7个原子的非芳族的单环、二环、三环或螺环体系。优选地，所述杂环烯基含有3至14或5至10个环原子，其中所述环体系中的一个或多个原子是单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在所述环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。所述杂环烯基基础名之前的前缀氮杂、噁或噻分别表示至少一个氮、氧、磷或硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。″杂环烯基″还包括如上所述的其中＝O代替相同环碳原子上两个可用氢的杂环烯基环。这种部分的实例是吡咯烷酮：

在描述所规定的杂环烯基中含有的杂原子时，例如，表述″具有1至x个选自N、O、P和S的杂原子″(其中x是规定的整数)表示所规定的杂环烯基中的每个杂原子独立地选自所规定的杂原子的选项。

也应注意，在本发明的某些实施方式中，认为互变异构形式例如所述部分：

和

和相同的。

″烷基芳基″是被芳基例如苯基取代的烷基。本文描述了适合的芳基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述芳基与母体部分连接。

″烷基杂芳基″是被杂芳基取代的烷基。本文描述了适合的杂芳基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述杂芳基与母体部分连接。

″烷基杂环基″是被杂环基取代的烷基。本文描述了适合的杂环基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述杂环基与母体部分连接。

″烷基杂环烯基″是被杂环烯基取代的烷基。本文描述了适合的杂环烯基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述杂环烯基与母体部分连接。

″烷基环烷基″是被环烷基取代的烷基。本文描述了适合的环烷基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述环烷基与母体部分连接。

″芳基烷基″是被烷基例如苯基取代的芳基。本文描述了适合的芳基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述烷基与母体部分连接。

″杂芳基烷基″是被烷基取代的杂芳基。本文描述了适合的杂芳基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述烷基与母体部分连接。

″杂环基烷基″是被烷基取代的杂环基。本文描述了适合的杂环基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述烷基与母体部分连接。

″杂环烯基烷基″是被烷基取代的杂环烯基。本文描述了适合的杂环烯基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述烷基与母体部分连接。

″环烷基烷基″是被烷基取代的环烷基。本文描述了适合的环烷基，并且本文描述了适合的烷基。通过所述烷基与母体部分连接。

″芳氧基″是通过氧连接至化合物的芳基(例如，苯氧基)。

如本文所使用，″烷氧基″(烷氧基)是通过氧原子连接至化合物的直链或支链C₁-C₁₂或环状C₃-C₁₂烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。

″芳基烷氧基″(芳基烷氧基)是通过在所述芳基烷基的烷基部分上的氧连接至化合物的芳基烷基(例如，苯基甲氧基)。

如本文所使用，″芳基氨基″是通过氮连接至化合物的芳基。

如本文所使用，″烷基氨基″是通过氮连接至化合物的烷基。

如本文所使用，″芳基烷基氨基″是通过所述芳基烷基的烷基部分上的氮连接至化合物的芳基烷基。

如本文所使用，″烷基磺酰基″是通过磺酰基的硫连接至化合物的烷基。

当部分称为″未取代的″或未称为″取代的″或″任选取代的″时，其表示所述部分不具有任何取代基。当部分称为取代的，其表示本领域技术人员已知可用于取代的所述部分的任何部分可被取代。在一个实施方式中，短语″任选被一个或多个取代基取代的″表示1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基或5个取代基。例如，可取代的基团可以是用除氢以外的基团(即取代基)代替的氢原子。可存在多个取代基。当存在多个取代基时，所述取代基可以相同或不同，取代可以在任何可取代的位点。这种用于取代的方法是本领域熟知的。为了举例说明，其不应该理解为限制本发明的范围，作为取代基的基团的一些实例是：烷基、烯基或炔基(其也可以被一个或多个取代基取代)、烷氧基(其可被取代)、卤素或卤素基团(F、Cl、Br、I)、羟基、硝基、氧代、-CN、-COH、-COOH、氨基、叠氮基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中所述烷基也可以被取代)、N-芳基氨基或N,N-二芳基氨基(其中所述芳基也可以被取代)、酯(-C(O)-OR，其中R可以是可被取代的基团如烷基、芳基等)、脲(-NHC(O)-NHR，其中R可以是可被取代的基团如烷基、芳基等)、氨基甲酸酯(-NHC(O)-OR，其中R可以是可被取代的基团如烷基、芳基等)、磺胺(-NHS(O)₂R，其中R可以是可被取代的基团如烷基、芳基等)、烷基磺酰基(其可被取代)、芳基(其可被取代)、环烷基(其可被取代)、烷基芳基(其可被取代)、烷基杂环基(其可被取代)、烷基环烷基(其可被取代)和芳氧基。

也应注意，本文所述正文、方案、实施例和表格中的具有不饱和化合价的任何碳原子以及杂原子被认为具有足够数量的氢原子以满足所述化合价。

当化合物中的官能团称作″保护的″时，这表示当所述化合物进行反应时，该基团处于改性形式以阻止所保护位点的不希望的副反应。适合的保护基是本领域技术人员以及参考标准教科书例如″T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，纽约″所公认的。

当任何变量(例如，芳基、杂环、R²等)在任何组分或式I中出现一次以上时，每次出现时其的定义与其在所有其它出现处的定义无关。

如本文所使用，″一种″、″一个″和″所述″包括单个和多个所指物，除非所述上下文清楚地另有指出。因此，例如，提及″一种活性剂″或″一种药理学活性剂″包括单个活性剂和组合的两种或更多种不同的活性剂，提及″一种载体″包括两种或更多种载体的混合物以及单个载体，等等。

如本文所使用，术语″组合物″用来包括包含所述规定量的规定成分的产物，以及由所述规定量的规定成分的组合直接或间接得到的任何产物。

同位素

在通式I化合物中，所述原子可显示出其天然同位素丰度，或一个或多个所述原子可人工富集为具有相同原子序数的特定同位素，但是原子质量或质量数不同于在自然界中发现的占支配地位的原子质量或质量数。本发明意欲包括通式I化合物的所有适合的同位素变异。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中发现的占支配地位的氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量要求，或可提供用作生物样品表征用标准物的化合物。通式I内的同位素富集化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文所述方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集试剂和/或中间体制备，而无需过度的实验。

式(I)的某些同位素标记化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)在化合物和/或底物组织分布试验中是有用的。由于其易于制备和可检测性，氚化的(即，³H)和碳14(即，¹⁴C)同位素是特别优选的。式(I)的某些同位素标记化合物可用于医学成像目的。例如，用正电子发射同位素如¹¹C或¹⁸F标记的那些化合物可用于正电子发射断层成像(PET)应用，而用γ射线发射同位素如¹²³I标记的那些可用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)应用。另外，在差向异构化出现的位点的化合物的同位素替代可减缓或减少差向异构化过程，从而使所述化合物的更有活性或更有效的形式保持更长时间。

立体化学

当在本发明所述结构式中与手性碳的键画成直线时，可以理解所述手性碳的(R)和(S)结构，从而两种对映异构体和它们的混合物，均包括所述结构式内。如本领域所使用的，当期望表示手性碳的绝对构型时，所述手性碳的一个键可画成楔形(连接所述平面之上的原子)，而其它键可画成一系列或一群短平行线(连接所述平面之下的原子)。Cahn-Inglod-Prelog体系可用于将(R)或(S)结构分配给手性碳。

当本发明所述化合物含有一个手性中心时，所述化合物以两个对映异构体形式存在，并且本发明包括对映异构体和对映异构体的混合物，例如称作外消旋混合物的特定的50：50混合物。所述对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过结晶形成可分离的非对映异构体的盐(参见，David Kozma的CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation(CRC Press，2001))；例如通过结晶、气相-液相色谱法或液相色谱法形成可分离的非对映异构体的衍生物或复合物；一个对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶的酯化；或在手性环境中例如具有结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下的气相-液相色谱法或液相色谱法。应该认识到，在通过如上所述分离方法之一将期望的对映异构体转化成另一个化学个体时，需要其它步骤以析出期望的对映异构体形式。或者，特定的对映异构体可通过使用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化成另一个来合成。

当本发明的化合物具有两个或更多个手性碳时，其可具有两种以上光学异构体，并能够以非对映异构体的形式存在。例如，当存在两个手性碳时，所述化合物可具有至多4种光学异构体和2对对映异构体((S,S)/(R，R)和(R，S)/(S,R))。对映异构体对(例如，(S，S)/(R，R))是互为镜像的立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如，(S,S)和(R,S))是非对映异构体。非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法例如色谱或结晶来分离，每对中的单个对映异构体可如上所述分离。本发明包括这种化合物的每种非对映异构体和它们的混合物。

药学上可接受的盐

为了用于药物，式I化合物的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备根据本发明所述化合物或其药学上可接受的盐。当本发明所述化合物为酸性时，适合的″药学上可接受的盐″是指制备形成药学上可接受的无毒碱的盐，所述碱包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺青霉素、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基丁三醇等。

当本发明所述化合物为碱性时，盐可由包括无机和有机酸的药学上可接受的无毒酸来制备。这种酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一个实施方式中，所述酸是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸或酒石酸。

Berg等人的″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.1977：66：1-19更全面地描述了如上所述的药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备。

还将注意到，本发明所述化合物是潜在的内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的脱质子化酸性部分，如羧基，可以是阴离子性的，然后该电荷可被内部平衡掉以对抗质子化或烷基化的碱性部分的阳离子电荷，如四价氮原子。

可用于化学描述和随后的实施例中的缩写包括：

Ac₂O 乙酸酐；

AcOH 乙酸；

AIBN 2,2′-偶氮二异丁腈；

Ar 芳基；

BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1，1′联萘基；

Bn 苯甲基；

BOC/Boc 叔丁氧基羰基；

BSA 牛血清白蛋白；

CAN 硝酸铈铵；

CBz 苄氧羰基；

CI 化学电离；

DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯；

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；

DCC 1，3-二氯己基碳二亚胺；

DCE 1，2-二氯乙烷；

DCM 二氯甲烷；

DIEA N，N-二异丙基乙胺；

DMAP 4-二甲基氨基吡啶；

DME 1，2-二甲氧基乙烷；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO 甲基亚砜；

DPPA 叠氮磷酸二苯酯；

DTT 二硫代苏糖醇；

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺-盐酸盐；

EDTA 乙二胺四乙酸；

ELSD 蒸发光散射检测器；

ES 电喷射；

ESI 电喷射离子化；

Et₂O 二乙醚；

Et₃N 三乙胺；

EtOAc 乙酸乙酯；

EtOH 乙醇；

FAB 快原子轰击；

HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；

HMPA 六甲基磷酰胺；

HOAc 乙酸；

HOBt 1-羟基苯并三唑水合物；

HOOBt 3-羟基-1，2，2-苯并三嗪-4(3H)-酮；

HPLC 高效液相色谱；

HRMS 高分辨率质谱；

KOtBu 叔丁醇钾；

LAH 氢化锂铝；

LCMS 液相色谱质谱；

MCPBA 间-氯过氧苯甲酸；

Me 甲基；

MeOH 甲醇；

MP-Carbonate 大孔性的聚苯乙烯碳酸酯；

Ms 甲磺酰基；

MS 质谱；

MsCl 甲磺酰氯化物；

n-Bu 正丁基；

n-Bu₃P 三-正丁基膦；

NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化钠；

NBS N-溴代琥珀酰亚胺；

NMM N-甲基吗啉；

NMR 核磁共振；

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯；

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；

Ph 苯基；

PMSF α-甲苯磺酰基氟化物；

PS-DCC 聚苯乙烯二环己基碳二亚胺；

PS-DMAP 聚苯乙烯二甲基氨基吡啶；

PS-NMM 聚苯乙烯N-甲基吗啉；

Py或pyr 吡啶；

PYBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷

(或PyBOP) 六氟磷酸盐；

RPLC 反相液相色谱；

RT 室温；

SCX SPE 强阳离子交换固相萃取；

t-Bu 叔丁基；

TBAF 四丁基氟化铵；

TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物；

TFA 三氟乙酸；

THF 四氢呋喃；

TIPS 三异丙基甲硅烷基；

TMS 四甲基硅烷；和

Tr 三苯甲基。

实用性

在另一个方面，本发明涉及在需要其的哺乳动物中调节PK(蛋白激酶)催化活性的方法，其包括使PK与式I的化合物接触。

如本文所使用，术语″调整″或″调节″是指受体酪氨酸激酶(RTK)、细胞酪氨酸激酶(CTK)和丝氨酸苏氨酸激酶(STK)的催化活性的改变。特别是，调节是指根据暴露于RTK、CTK或STK的化合物或盐的浓度活化RTK、CTK和STK的催化活性，优选活化或抑制RTK、CTK和STK的催化活性，或更优选抑制RTK、CTK和STK的催化活性。

如本文所使用，术语″催化活性″是指在RTK和/或CTK直接或间接影响下酪氨酸的磷酸化速度或在STK直接或间接影响下丝氨酸和苏氨酸的磷酸化速度。

如本文所使用，术语″接触″是指以所述化合物可直接或间接影响PK的催化活性的方式将本发明的化合物和目标PK放在一起；直接方式是通过与所述激酶本身相互作用；间接方式是通过与所述激酶催化活性依赖的另一个分子相互作用。这种″接触″可″在体外″即在试管、陪替氏培养皿等中实现。在试管中，接触可只包括化合物和目标PK或其可包括整个细胞。细胞也可在细胞培养物平皿中供养或生长，并与该环境中的化合物接触。在上下文中，特定化合物影响PK相关疾病的能力；即，以下定义的所述化合物的IC₅₀，可在体内尝试对更复杂的活生物使用所述化合物之前测定。对于所述生物体外的细胞，存在多种本领域技术人员熟知的使PK与所述化合物接触的方法，其包括但不限于，直接细胞微量注射和许多跨膜载体技术。

在本发明的另一个方面，以上提及的PK选自RTK、CTK或STK。优选所述PK为RTK。

此外，在本发明的一个方面，通过本发明的化合物调节其催化活性的受体酪氨酸激酶(RTK)选自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。优选地，所述RTK优选是，所述受体蛋白激酶选自IR、IGF-1R或IRR。

此外，在本发明的一个方面，通过本发明的化合物调节其催化活性的细胞酪氨酸激酶选自由Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk组成的组。

在本发明的另一个方面，通过本发明的化合物调节其催化活性的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶选自由CDK2和Raf组成的组。

在另一个方面，本发明涉及在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防PK相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种如上所述化合物。在另一个方面，本发明涉及在患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种如上所述化合物。本发明还提供用于治疗癌症的本发明的化合物或所述化合物的药物组合物，以及本发明所述化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

如本文所使用，″PK相关障碍″、″PK导致的障碍″和″异常的PK活性″全部是指以不适当的(即，减弱的或更通常是过度的)PK催化活性为特征的病症，其中所述特定PK可以是RTK、CTK或STK。不适当的催化活性可以由下述原因引起：(1)通常不表达PK的细胞中的PK表达；(2)导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长的增加的PK表达；或(3)导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长减少的降低的PK表达。PK的过度活性是指编码特定PK或其配体的基因的扩增，或可能与细胞增殖、分化和/或生长障碍有关的PK活性水平的产生(即，随着PK水平增加，细胞障碍的一种或多种症状的严重性也增加，随着PK活性水平降低)。

对于PK相关障碍的″治疗″、″治疗″或″治疗″是指减轻或消除PK相关障碍的起因和/或影响。

如本文所使用，术语″预防″、″预防″和″预防″首先是指阻止哺乳动物获得PK相关的障碍。

与本发明化合物有关的术语″施用″及其变型(例如，″施用″化合物)表示将所述化合物或所述化合物的前药引入需要治疗的动物的体系中。当与一种或多种其它活性剂(例如，细胞毒性剂等)组合提供本发明的化合物或其前药时，″施用″及其变型各自理解为包括所述化合物或其前药和其它试剂的同时引入和相继引入。

如本文所使用，术语″治疗有效量″表示引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生寻求的组织、体系、动物或人中生物或药物反应的活性化合物或药物试剂的量。

术语″治疗癌症″或″癌症的治疗″是指对受癌症病症折磨的哺乳动物的施用，和是指通过杀死癌细胞减轻癌症病症的效果，以及产生抑制癌症生长和/或转移的效果。

在本发明的另一方面，蛋白激酶相关的障碍可选自RTK、CTK或STK相关的障碍。优选所述蛋白激酶相关的障碍是RTK相关的障碍。

在本发明的另一方面，以上提及的PK相关的障碍可选自由EGFR相关的障碍、PDGFR相关的障碍、IGFR相关的障碍和flk相关的障碍组成的组。

在本发明的另一方面，以上提及的PK相关的障碍可以是选自但不限于以下的癌症：星形细胞瘤、基底或鳞状细胞癌、脑癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脂肪肉瘤、膀胱癌、乳房癌、结肠直肠癌、结肠癌、胃癌、软骨肉瘤、宫颈癌、肾癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫内膜癌、红白血病、白血病、多发性骨髓瘤、尤因肉瘤、胃肠癌、头和颈癌、肝癌、胶质细胞瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、神经系统癌症、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。更优选地，所述PK相关的障碍是选自脑癌、乳房癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌的癌症。

可通过本发明所述化合物、组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(胰脏管腺癌、胰岛素细胞瘤、胰升血糖素瘤、促胃液素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)结肠直肠的；泌尿生殖道：肾(腺癌、维耳姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管腺癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索癌、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质细胞瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质细胞瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤子宫内膜异位症(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层细胞-膜细胞肿瘤、支持-间质细胞瘤、未分化胚细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液：血(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、肉芽肿性淋巴瘤病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：黑素肉瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、molesdysplastic nevi、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。因此，本文提供的术语″癌细胞″包括受任一种以上鉴定的病症折磨的细胞。

本发明的范围内包括药物组合物，其由如上所述的式I化合物和药学上可接受的载体组成。本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量式I化合物。在本发明的的另一方面，可使用式I化合物治疗的癌症类型包括，但不限于，星形细胞瘤、基底或鳞状细胞癌、脑癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、乳房癌、结肠直肠癌、软骨肉瘤、宫颈癌、肾癌、绒毛膜癌、食管癌、子宫内膜癌、红白血病、尤因肉瘤、胃肠癌、头和颈癌、肝癌、胶质细胞瘤、肝细胞癌、白血病、平滑肌瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、神经系统癌症、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、睾丸癌和骨肉瘤。更优选地，所治疗的癌症选自乳房癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。

在本发明的另一方面，以上提及的PK相关的障碍可以是选自糖尿病、自身免疫性障碍、阿尔兹海默病和其它认知障碍、增生障碍、老化、癌症、肢端肥大症、克罗恩氏病、子宫内膜异位、糖尿病性视网膜病、再狭窄、纤维症、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎症性障碍和血管生成的IGFR相关障碍。

本发明还包括治疗或预防视网膜血管形成的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。治疗或预防眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和年龄相关的黄斑变性的方法，也是本发明的一部分。

本发明的范围内还包括治疗或预防炎症性疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发性超敏反应的方法，以及治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨相关病的方法。

可用本发明的化合物治疗的其它障碍包括但不限于，免疫和心血管障碍如动脉粥样硬化。

本发明也预期本发明要求保护的化合物与选自下组的第二化合物联合使用：

1)雌激素受体调节剂，

2)雄激素受体调节剂，

3)类视黄醇受体调节剂，

4)细胞毒性剂，

5)抗增殖剂，

6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，

7)HMG-CoA还原酶抑制剂，

8)HIV蛋白酶抑制剂，

9)逆转录酶抑制剂，和

10)血管生成抑制剂。

优选的血管生成抑制剂选自下组：酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP抑制剂、整合蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧胺三唑、康普立停A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟霉醇、萨力多胺、血管抑素、肌钙蛋白-1和VEGF抗体。优选的雌激素受体调节剂是三苯氧胺和雷洛昔芬。

所述权利要求的范围内还包括治疗癌症的方法，其包括施用与选自下组的化合物联合的治疗有效量的式I化合物：

1)雌激素受体调节剂，

2)雄激素受体调节剂，

3)类视黄醇受体调节剂，

4)细胞毒性剂，

5)抗增殖剂，

6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，

7)HMG-CoA还原酶抑制剂，

8)HIV蛋白酶抑制剂，

9)逆转录酶抑制剂，和

10)血管生成抑制剂。

另一实施方式是使用上述讨论的组合与放射疗法联合治疗癌症的方法。

本发明的另一个实施方式是治疗癌症的方法，其包括施用与紫杉醇或曲妥珠单抗联合的治疗有效量的式I化合物。通过本发明的化合物调节其催化活性的PK包括存在两个类型的蛋白酪氨酸激酶：受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞酪氨酸激酶(CTK)以及丝氨酸苏氨酸激酶(STK)。RTK-介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的胞外相互作用引起，接着是受体二聚化(或在IR、IGF-1R或IRR情况下的构型变化)、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激、自磷酸化和随后的其它底物蛋白的磷酸化。由此产生胞内信号转导分子的结合位点，并导致形成具有促进适当细胞应答(例如，细胞分裂、对胞外微环境的代谢效应等)的胞质信号分子的频谱的复合物。参见Schlessinger and Ullrich，1992，Neuron9：303-391.

已经证实生长因子受体上的酪氨酸磷酸化位点用作信号分子的SH2(src同源性)域的高亲合性结合位点。Fantl等，1992，Cell69：413-423；Songyang等，1994，Mol.，Cell.Biol.14：2777-2785)；Songyang等，1993，Cell72：767-778；和Koch等，1991，Science252：668-678。与磷酸化酪氨酸相互作用的另一个信号分子域称为PTB域。Blaikie等，1994，J.Biol.Chem.269：32031-32034；Gustafson等，1995，Mol.Cell Biol.，15：2500-25008；Kavanaugh and Williams，1994，Science266：1862-1865。已确定了与RTK相关的若干胞内底物蛋白。它们可分为两个主要的组：(1)具有催化域的底物；和(2)缺乏这种域，但用作适配子且与催化活性分子相关的底物。Songyang等，1993，Cell72：767-778。受体和其底物的SH2域之间的相互作用的特异性通过立即包围磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基来确定。SH2或PTB域与包围特定受体上磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲合性的差异与所观察到的其底物磷酸化特征中的差异是一致的。Songyang等，1993，Cell72：767-778。这些观察结果表明，每个RTK的功能不仅由其表达类型和配体有效性来确定，而且由通过特定受体活化的一系列下游信号转导途径来确定。因此，磷酸化提供重要的调控步骤，其确定通过特定生长因子受体以及分化因子受体募集的信号途径的选择性。

STK，主要是胞质的，影响细胞的内部生物化学，通常作为对PTK事件的下游反应。STK已经参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有丝分裂。

因此，除了其他反应，PK信号转导导致细胞增殖、分化、生长、代谢和细胞运动性。异常的细胞增殖可导致广泛的障碍和疾病，包括瘤如癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和血管瘤的形成，诸如白血病、牛皮癣、动脉硬化、关节炎和糖尿病性视网膜病的障碍，和涉及非受控的血管生成和/或血管发生的其它障碍。

为了实施本发明，并不需要精确地理解本发明化合物抑制PK的机理。然而，在此不局限于任何特定的机理或理论，据信所述化合物与PK催化区中的氨基酸相互作用。PK通常具有双叶结构，其中ATP似乎结合在氨基酸保存在PK内的区域中的两叶之间的裂口中。据信PK抑制剂通过非共价的相互作用例如氢键、范德华力和离子相互作用结合在上述ATP结合PK的相同通用区域中。本文公开的化合物可在这种蛋白质的体外试验中具有实用性，以及通过与这种蛋白质的相互作用显示出体内治疗效果。

在另一个方面，通过与本发明的化合物接触来调节其催化活性的蛋白激酶(PK)是蛋白酪氨酸激酶(PTK)，更特别是受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)。可用本发明的化合物调节其催化活性的RTK或其盐是，但不限于，EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。最优选地，所述RTK选自IGF-1R。

通过与本发明的化合物接触调节其催化活性的蛋白酪氨酸激酶或其盐或其前药，也可以是非受体或细胞蛋白酪氨酸激酶(CTK)。因此，CTK例如但不限于Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk的催化活性可通过与本发明的化合物或盐接触来调节。

此外，可通过与本发明的化合物接触调节其催化活性的另一组PK是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，例如但不限于CDK2和Raf。

本发明还涉及通过影响RTK、CTK和/或STK的酶活性来调节PK信号转导从而干扰由这种蛋白转导的信号的化合物。更特别地，本发明涉及调节RTK、CTK和/或STK介导的信号转导途径作为治愈许多种实体肿瘤的治疗方法的化合物，所述实体肿瘤包括但不限于癌、包括卡波济氏肉瘤、成红细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、黑素瘤和成肌细胞瘤的肉瘤。非实体肿瘤癌如白血病的治疗或预防也是本发明所预期的。适应症可包括，但不限于脑癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、乳房癌、前列腺癌、肾细胞癌、肺癌和骨癌。

与本文描述的化合物可用于预防、治疗和研究的不适当PK活性相关的障碍类型的其它非限制性实例是细胞增殖障碍、纤维变性障碍和代谢紊乱。

如之前所述，胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)属于跨膜酪氨酸激酶受体家族，如血小板衍生生长因子受体、表皮生长因子受体和胰岛素受体。存在两种已知的IGF-1R受体的配体。它们是IGF-1和IGF-2。如本文所使用，术语″IGF″是指IGF-1和IGF-2。胰岛素样生长因子家族的配体、受体和结合蛋白在Krywicki和Yee的Breast Cancer Research and Treatment，22：7-19，1992中描述。

IGF/IGF-1R导致的障碍的特征在于IGF/IGF-1R的不适当或过度的活性。不适当的IGF活性是指：(1)通常不表达IGF或IGF-1R的细胞中的IGF或IGF-1R的表达；(2)导致不需要的细胞增殖如癌的IGF或IGF-1R表达增加；(3)导致不需要的细胞增殖如癌的IGF或IGF-1R活性增加，和/或IGF或IGF-1R的过度活性。IGF或IGF-1R的过度活性是指编码IGF-1、IGF-2、IGF-1R的基因的扩增或可能与细胞增殖障碍有关的IGF活性水平的产生(即，随着IGF的水平增加，细胞增殖障碍的一种或多种症状的严重性也增加)。IGF-1和IGF-2的生物利用度也会受到存在或不存在一组结合或未结合一组已知有6种的IGF结合蛋白(IGF BP)的IGF的影响。IGF/IGF-1R的过度活性也可由含有IGF-2结合域但不含有胞内激酶域的IGF-2的下调引起。IGF/IGF-1R导致的障碍的实例包括Cullen等人的CancerInvestigation，9(4)：443-454，1991中综述的各种IGF/IGF-1R相关的人类恶性肿瘤，该文献的全部内容包括所有附图通过引用结合到本文。Schmid，Journal of Internal Medicine，234：535-542，1993中综述了IGF/IGF-1R在调节成骨细胞功能中的临床重要性和作用。

因此，IGF-1R活性包括：(1)IGF-1R蛋白的磷酸化；(2)IGF-1R蛋白底物的磷酸化；(3)与IGF适配子蛋白的相互作用；(4)IGF-1R蛋白表面表达。其它的IGF-1R蛋白活性可使用标准技术来鉴定。IGF-1R活性可通过测量一种或多种下述活性来测定：(1)IGF-1R的磷酸化；(2)IGF-1R底物的磷酸化；(3)IGF-1R适配子的活化；和(4)下游信号分子的活化，和/或(5)增加的细胞分裂。这些活性可使用如下所述并且本领域已知的技术来测量。

IGF-1R已被认为是若干细胞类型中体外和体内转化表型的确定和保持所绝对必需的(R.Baserga，Cancer Research55：249-252，1995)。除莠霉素A据说能抑制人乳房癌细胞中IGF-1R蛋白酪氨酸激酶和细胞增殖(Sepp-Lorenzino等人，1994，J.Cell Biochem.Suppl.18b：246)。研究IGF-1R在转化中的作用的实验已使用反义策略、显性负性突变体和所述IGF-1R的抗体，并形成了建议：IGR-1R可以是用于治疗干预的优选目标。

除涉及营养支持和II型糖尿病之外，IGF-1R还与几种类型的癌症有关。例如，IGF-1已被认为是若干肿瘤类型例如人乳房癌癌细胞(Arteago等人，J.Clin.Invest.，1989，84：1418-1423)和小肺肿瘤细胞(Macauley等人，Cancer Res.，1989，50：2511-2517)的自分泌生长刺激物。此外，虽然整体涉及神经系统的正常生长和分化，IGF-1还似乎是人胶质细胞瘤的自分泌刺激物。Sandberg-Nordqvist等，Cancer Res.，1993，53：2475-2478.

在结肠肿瘤中IGF-2mRNA相对于正常结肠组织的上调中可发现IGF-2潜在涉及结肠直肠癌的实例。(Zhang等，Science(1997)276：1268-1272)。IGF-2还可在肿瘤的缺氧诱导的新血管形成中起作用。(Minet等，Int.J.Mol.Med.(2000)5：253-259)。IGF-2还可在通过胰岛素受体亚型A的活化的肿瘤发生中起作用。胰岛素受体亚型A的IGF-2活化激活了细胞中细胞存活信号途径，但对于肿瘤细胞生长和存活的相关贡献在当时是不知道的。胰岛素受体亚型A的激酶域与标准胰岛素受体的相同。Scalia等，2001，J.Cell Biochem.82：610-618。

IGF-1R和其配体在培养中的细胞类型(成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、T淋巴细胞、骨髓细胞、软骨细胞和成骨细胞(骨髓的干细胞))中的重要性将通过IGF-1刺激细胞生长和增殖的能力来说明。Goldring and Goldring，Eukaryotic Gene Expression，1991，1：301-326。在一系列最新出版物中，Baserga等表明，IGF-1R在转化机理中起着重要作用，因而IGF-1R可能是治疗干预许多人恶性·肿瘤的优选目标。Baserga，Cancer Res.，1995，55：249-252；Baserga，Cell，1994，79：927-930；Coppola等，Mol.Cell.Biol.，1994，14：4588-4595；Baserga，Trends in Biotechnology，1996，14：150-152；H.M.Khandwala等，Endocrine Reviews，21：215-244，2000。可使用本发明的化合物治疗的主要癌症包括，但不限于乳房癌、前列腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌。

IGF-1还与视网膜新血管形成有关。在一些具有高水平IGF-1的患者中已观察到增殖性糖尿病视网膜病。(L.E.Smith等，NatureMedicine，1999，5：1390-1395.)

本发明的化合物还可用作抗老化剂。已经观察到IGF信号与老化之间存在联系。实验已经表明，热量受限制的哺乳动物具有低水平的胰岛素和IGF-1，并具有较长的寿命。同样在昆虫中得到类似的观察结果。(参见C.Kenyon，Cell，2001，105：165-168；E.Strauss，Science，2001，292：41-43；K.D.Kimura等，Science1997，277：942-946；M.Tatar等，Science，2001，292：107-110)。

STK已涉及包括特别是乳房癌的许多种癌症(Cance等，Int.J.Cancer，1993，54：571-77)。

异常的PK活性与疾病之间的联系不局限于癌症。例如，RTK与疾病如牛皮癣、糖尿病、子宫内膜异位、血管生成、粥样斑块形成、阿尔茨海默病、表皮增生、神经变性疾病、年龄相关的黄斑变性和血管瘤有关。例如，在角膜和真皮伤口愈合中已发现EGFR。II型糖尿病中显示缺乏胰岛素-R和IGF-1R。Plowman等人DN&P，1994，7：334-339中阐述了特定RTK与其治疗适应症之间的更完整的相互关系。

如之前所指出的，不仅RTK而且CTK，包括但不限于src、abl、fps、yes、fyn、lyn、lck、Zap70、blk、hck、fgr和yrk(由Bolen等人，FASEB J.，1993，6：3403-3409综述)，涉及增殖和代谢信号转导途径，因而可以预期，且已被证实，涉及许多本发明涉及的PTK介导的障碍。例如，突变的src(v-src)已被证实是鸡中的癌蛋白(pp60^v-src)。此外，其细胞同系物，原癌基因pp60^c-src传导许多受体的致癌信号。肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致pp60^c-src的组成性活化，其是恶性细胞的特征，但不存在于正常细胞中。另一方面，c-src表达不足的小鼠显示出骨质石化表型，表明c-src在破骨细胞功能中关键参与和可能涉及相关的障碍。

类似地，Zap70已经与可能涉及自身免疫性障碍的T细胞信号有关。

STK与炎症、自身免疫性疾病、免疫反应和增生障碍如再狭窄、纤维症、牛皮癣、骨关节炎和类风湿性关节炎有关。

PK还与胚胎植入有关。因此，本发明的化合物可提供预防这种胚胎植入的有效方法，从而可用作计划生育试剂。

最后，目前认为RTK和CTK均涉及超免疫的障碍。

根据本文包含的教导，本发明的这些和其它方面将显而易见。

本发明的另一个方面是用于鉴别调节一种或多种以上讨论的蛋白激酶的催化活性的化合物的方法。所述方法包括使表达期望的蛋白激酶的细胞与本发明的化合物(或其盐或前药)接触，和监测所述细胞以得到所述化合物对它们的任何影响。所述影响可以是任何肉眼或通过使用仪器可观察到的细胞表型方面的变化或不变。所监测的细胞表型方面的变化或不变例如可以是，但不限于，细胞中蛋白激酶的催化活性的变化或不变，或蛋白激酶与天然结合配偶体的相互作用的变化或不变。

组合物

本发明的另一方面是以上化合物的药物组合物。

如本文所使用，术语″组合物″意欲包括包含所规定量的规定成分的严品，以及由所规定量的规定成分的组合直接或间接得到的任何产品。

本发明还包括用于治疗癌症的药物组合物，包括在有或没有药学上可接受的载体或稀释剂的情况下，施用治疗有效量的本发明化合物。本发明的适合组合物包括一定pH值例如7.4下的包含本发明化合物和药学上可接受的载体如盐水的水溶液。所述溶液可通过局部快速浓注导入患者的血液。

所述含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、含水或含油的悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致和适口的制剂，这种组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如可以是，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或其可以通过已知技术包衣，以掩盖药物使人不愉快的味道，或延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用水溶性的掩味材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素，或延时材料如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate buryrate)。

联合治疗

本发明所述化合物可单独施用，或与适合于所治疗的疾病或障碍的其它治疗联合施用。当使用单独的剂量制剂时，所述化合物和其它治疗剂可基本上同时(一并)或分别错时(顺序)地施用。所述药物联合理解为包括所有这些方案。这些不同方式的施用均适合于本发明，只要使患者基本上同时实现所述化合物和其它治疗剂的有利治疗效果。在一个实施方式中，当基本上同时保持各活性药物的目标血液水平浓度时，实现这种有利效果。

本发明化合物还可用于与已知的治疗剂和抗癌剂联合使用。例如，本发明化合物可用于与已知的抗癌剂联合。本发明公开的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的联合也在本发明的范围内。因此，本发明包括药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述化合物和药学上可接受的载体和任选的其它治疗性成分如抗癌剂。这种试剂的实例可参见V.T.Devita和S.Hellman(编者)的Cancer Principles andPractice of Oncology，第6版(2001年，2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域技术人员将能根据所述药物和所涉及的癌症的具体特性确定哪些试剂联合是有用的。这种抗癌剂包括，但不限于以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞凋亡诱导剂、干预细胞周期检控点的试剂、干预受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和癌症疫苗。当与放射疗法共施用时，本发明化合物是特别有用的。

在一个实施方式中，本发明化合物还可与已知的抗癌剂联合使用，所述抗癌剂包括以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。

″雌激素受体调节剂″是指干预或抑制雌激素与所述受体结合的化合物，与机理无关。雌激素受体调节剂的实例包括，但不限于，二乙基己烯雌酚、三苯氧胺、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、fluoxymestero、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸盐、4,4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

其它激素试剂包括：芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。

″雄激素受体调节剂″是指干预或抑制雄激素与受体结合的化合物，与机理无关。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提以及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。

″类视黄醇受体调节剂″是指干预或抑制类视黄醇与受体结合的化合物，与机理无关。这种类视黄醇受体调节剂的实例包括蓓萨罗丁、维甲酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)维胺和N-4-羧基苯基维胺。

″细胞毒性/细胞抑制剂″是指主要通过直接干预细胞的功能而导致细胞死亡或抑制细胞增殖或抑制或干预细胞有丝分裂的化合物，包括烷化剂、肺瘤坏死因子、嵌入剂、缺氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢物；生物反应调节物；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向的治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛激素连接酶抑制剂。

细胞毒性剂的实例包括，但不限于，sertenef、恶病质素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥、硫涕巴、白消安、亚硝脲氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、氮烯咪胺、甲苯肼、松龙苯芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌氮芥、甲磺英丙舒凡(improsulfan tosilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPXlOO、(反式、反式、反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、多柔比星、柔红霉素、伊达比星、蒽二酮、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、plicatomycin、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉基-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MENI0755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。

缺氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。

微管抑制剂/微管-稳定剂的实例包括长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春利定、长春瑞滨、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春碱、足叶草毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉醇、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基石黄酸米伏布斥木、奥莉丝汀(auristatin)、西马多丁、RPRl09881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻素(cryptophycin)、2,3，4，5，6-五氟N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(例如参见美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。

拓朴异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b,7]-吲嗪并[1,2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-去氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB,Saa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5,5a,6，8,8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6,7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]isogmnoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

有丝分裂驱动蛋白抑制剂，特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的实例在PCT公开号WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678、WO03/39460和WO2003/079973、WO2003/099211、WO2004/039774、WO2003/105855、WO2003/106417中描述。在一个实施方式中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括，但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

″组蛋白脱乙酰酶抑制剂″的实例包括，但不限于，SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98、丙戊酸和scriptaid。其它组蛋白脱乙酰酶抑制剂的进一步参考可在下面文稿中找到：Miller，T.A.等人，J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。

″涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂″包括，但不限于极光激酶抑制剂、Polo-样激酶抑制剂(PL，特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。″极光激酶抑制剂″的一个实例是VX-680。

″抗增殖剂″包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；和抗代谢物，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲特、培美曲塞、奈拉滨、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲，N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、氟尿核苷、氨甲喋呤、leucovarin、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶、吉西他滨、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。

单克隆抗体靶向的治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒性剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括百克沙。

″HMG-CoA还原酶抑制剂″是指3-羟基-3-甲基戊二酰基CoA还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于，洛弗斯特丁(参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(

参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(

参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(

参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明所述方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，″CholesterolLowering Drugs″，Chemistry&Industry，85-89页(1996年2月5日)的87页和美国专利号4,782,084和4,885,314中描述。如本文所使用，术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的内酯和开环的酸(open-acid)形式(即，其中所述内酯环开环形成游离酸)以及盐和酯形式，因此这些盐、酯、开环的酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。

″异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂″是指抑制异戊二烯基-蛋白转移酶中任意一种或任意组合的化合物，其包括法呢基-蛋白转移酶(FPT酶)、香叶酰香叶酰基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和香叶酰香叶酰基-蛋白转移酶II型(GGPT酶-II，也称为Rab GGPT酶)。

异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可在下述出版物和专利中找到：WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利号5,420,245、美国专利号5,523,430、美国专利号5,532,359、美国专利号5,510,510、美国专利号5,589,485、美国专利号5,602,098、欧洲专利公开号0618221、欧洲专利公开号0675112、欧洲专利公开号0604181、欧洲专利公开号0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利号5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利号5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美国专利号5,532,359。关于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例，参见European J.of Cancer，Vol.，No.9，pp.1394-1401(1999)。

″血管生成抑制剂″是指抑制新血管形成的化合物，而与机理无关。血管生成抑制剂的实例包括，但不局限于，酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮-衍生的、成纤维细胞-衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整合蛋白阻断剂，干扰素-α，白细胞介素-12，红细胞生成素(epoietin-α)，粒细胞-CSF(非尔司亭)，粒细胞，巨噬细胞-CSF，戊聚糖多硫酸酯，环加氧酶抑制剂，包括非甾体类抗炎药(NSAID)如阿斯匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非昔布(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾体抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、强的松、强的松龙、甲强龙、倍他米松)，羧胺三唑、康普立停A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇、萨力多胺、血管抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))，和抗VEGF的抗体(参见，Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(October1999)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777和WO00/61186)。

调节或抑制血管生成并且还可以与本发明所述化合物联合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解体系的试剂(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的评述)。这种调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的试剂的实例包括，但不局限于，肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(又称为活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经在PCT公开WO03/013,526和美国系列号60/349,925(2002年1月18日提交)中描述。

″干预细胞周期检控点的试剂″是指抑制转导细胞周期检控点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。这种试剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，并且可特别列举出7-羟基星型孢菌素、夫拉平度、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

″干预受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂″是指抑制RTK以及涉及肿瘤生成和肿瘤发展的机理的化合物。这种试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met抑制剂。其它试剂包括由Bume-Jensen和Hunter，Nature，411：355-365，2001所描述的RTK抑制剂。

″细胞增殖和存活信号途径的抑制剂″是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物试剂。这种试剂包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、CD20抑制剂(利妥昔单抗)、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K家族激酶抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括，但不局限于，例如在(WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138)中描述的Akt抑制剂、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。这种试剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

mTOR抑制剂的实例包括42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(ridaforolimus)、替西罗莫司、依维莫司、雷帕霉素类似物。42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素，又名AP23573、MK-8669和deforolimus，是在大量人肿瘤细胞系体外和利用人肿瘤细胞系的鼠科肿瘤异种移植模型中具有抗增殖活性的雷帕霉素的独特的非前药类似物。42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素已经施用于患有晚期癌症的患者，并且目前处于用于各种晚期恶性肿瘤的临床开发中，包括研究患有晚期软组织或骨肉瘤的患者。至今，这些试验已经证实42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素大体上耐受良好，具有可预测和易控制的不良事件特征，并在大量癌症中具有抗肿瘤活性。Ariad Gene Therapeutics，Inc的美国专利号7,091,21342中描述了42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素的说明和制备。

替西罗莫司，又名

目前销售用于肾细胞癌的治疗。American Home Products Corporation的美国专利号5,362,718中描述了替西罗莫司的说明和制备。依维莫司，又名

或RAD001，由Novartis销售，在有机溶剂中具有较大的稳定性和增加的溶解性，以及具有比雷帕霉素(西罗莫司)更小的副作用，更有利的药物动力学。依维莫司已与微乳液环孢菌素(

Novartis)同时使用以提高免疫抑制方案的效力。

″细胞凋亡诱导剂″包括TNF受体家族成员的激活剂(包括TRAIL受体)。

本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的联合。就本说明书的目的而言，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID定义为如根据通过细胞或微粒体试验评估的COX-2的IC50与COX-1的IC50之比所测量，具有抑制COX-2超过抑制COX-1至少100倍的特异性的那些。这种化合物包括，但不限于美国专利号5,474,995、美国专利号5,861,419、美国专利号6,001,843、美国专利号6,020,343、美国专利号5,409,944、美国专利号5,436,265、美国专利号5,536,752、美国专利号5,550,142、美国专利号5,604,260、美国专利号5,698,584、美国专利号5,710,140、WO94/15932、美国专利号5,344,991、美国专利号5,134,142、美国专利号5,380,738、美国专利号5,393,790、美国专利号5,466,823、美国专利号5,633,272和美国专利号5,932,598中公开的那些。

特别用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。

已经描述为COX-2的特定抑制剂且由此可用于本发明的化合物包括，但不限于：帕瑞考昔、

和

或其药学上可接受的盐。

血管生成抑制剂的其它实例包括，但不限于，内皮抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰二苯氨(acetyldinanaline)、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、康普立停、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双(1，3-萘二磺酸盐)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。

如以上所使用，″整合蛋白阻断剂″是指：选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₃整合蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₅整合蛋白结合的化合物；拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₃整合蛋白和α_vβ₅整合蛋白结合的化合物；和拮抗、抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整合蛋白活性的化合物。所述术语还指α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整合蛋白的拮抗剂。所述术语还指α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整合蛋白的任意组合的拮抗剂。

一些酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基(methylidenyl))吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛(benzodiazocin)-1-酮、SH268、染料木黄酮、伊马替尼(STI571)、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸盐、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪胺和EMD121974。

与非抗癌化合物的化合物组合也包括在本发明的方法中。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-γ(即，PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即，PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活的受体γ和δ。在文献中已经报导了PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其涉及血管生成(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经证实PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的生成血管反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠的视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamo1.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括，但不限于，噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPO110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸(在USSN60/235,708和60/244,697中公开)。

本发明的另一个实施方式是本发明公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症的应用。关于治疗癌症的基因策略综述，参见Hall等(Am J Hum Genet61：785-789，1997)和Kufe等(CancerMedicine，5thEd，pp876-889，BC Decker，Hamilton2000)。基因疗法可用于递送任何肿瘤抑制基因。这种基因的实例包括，但不限于：可通过重组病毒-介导的基因转移递送的p53(参见，例如美国专利号6,069,134)、Duc-4、NF-1、NF-2、RB、WT1、BRCA1、BRCA2、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth andDissemination in Mice″-Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)，和干扰素γ(J.Immunol.2000；164：217-222)。

还可以将本发明的化合物与内在多药物耐受性(MDR)，特别是与高水平转运蛋白表达相关的MDR的抑制剂联合施用。这种MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

可以将本发明的化合物与止吐剂联用以治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟、晚期和可能因单独或与放疗联用本发明化合物而产生的预想中的呕吐。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明化合物与其它止吐剂联用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质类固醇，例如地卡特隆(地塞米松)、曲安奈德、去炎舒松(Aristocort)、氟尼缩松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或例如公开在美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的其它药物；抗多巴胺能药，例如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和甲砜达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一个实施方式中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂作为助剂施用用于治疗或预防可能在施用本发明化合物时产生的呕吐。

与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂完整地描述在如下文献中，例如美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,9265,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开号EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT国际专利公开号WO90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942和97/21702；以及英国专利公开号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689中。这些化合物的制备在上述专利和公开文献中完整地描述。

在一个实施方式中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1，2,4-三唑并)甲基)吗啉，或其药物学上可接受的盐，其在美国专利号5,719,147中描述。

还可以将本发明化合物与用于治疗贫血的试剂一起施用。这种贫血治疗剂例如是连续的红细胞生成受体激活剂(例如阿法依伯汀)。

还可以将本发明化合物与用于治疗嗜中性白细胞减少症的试剂一起施用。这种嗜中性白细胞减少症治疗剂例如是调节嗜中性白细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。

还可以将本发明化合物与免疫-增强药物如左旋咪唑、卡介苗、奥曲肽、异丙肌苷和日达仙一起施用。

本发明化合物还可与双膦酸盐(应理解为包括双膦酸盐、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐的实例包括，但不限于：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐或英卡膦酸钠、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其任意和所有的药学上可接受的盐、衍生物、水合物和混合物。

本发明化合物还可与芳香酶抑制剂联合用于治疗或预防乳房癌。芳香酶抑制剂的实例包括，但不限于阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

本发明化合物还可与siRNA治疗联合用于治疗或预防癌症。

本发明化合物还可与诱导赘生性细胞终末分化的化合物联合用于治疗或预防癌症。合适的分化剂包括在以下任何一篇或多篇参考文献中公开的化合物。

a)极性化合物(Marks等(1987)；Friend，C.，Scher，W.，Holland，J.W.，and Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68：378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72：1003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73：862-866)；

b)维生素D和维甲酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78：4990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24：18；Tanenaga，K.，HoZumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40：914-919）；

c)甾体激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer15：731-740)；

d)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274：535，Metcalf，D.(1985)Science，229：16-22)；

e)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11：490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.dBiophys.Res.Comm.109：348-354)；

f)肿瘤促进剂(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：1293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：5158-5162)；和

g)DNA或RNA合成的抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75：2795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)Cancer Res44：2807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.43：2725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39：943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.36：1809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann70：235-238)。

本发明化合物还可与γ-分泌酶抑制剂联合用于治疗或预防癌症。

本权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，其包括施用与放射疗法联合和/或与选自如下的第二化合物联合的治疗有效量的式I化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ-激动剂、PPAR-δ-激动剂、内在多药物耐受性抑制剂、止吐剂、用于治疗贫血的试剂、可用于治疗嗜中性白细胞减少症的试剂、免疫-增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干预受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和干预细胞周期检控点的试剂。

本发明化合物可与下列治疗剂联合使用：阿巴瑞克(Plenaxis

)；阿地白介素(

)；阿地白介素()；阿来组单抗(

)；阿曲诺英()；别嘌呤醇(

)；六甲蜜胺(

)；阿密磷定(

)；阿那曲唑(

)；三氧化二砷(

)；天冬酰胺酶(

)；阿扎胞苷(

)；盐酸苯达莫司汀()；贝伐单抗(

)；贝沙罗汀胶囊(

)；贝沙罗汀凝胶(

)；博来霉素(

)；保特佐米(

)；白消安静脉注射剂(

)；白消安口服剂(

)；卡鲁睾酮(

)；卡培他滨(

)；卡铂(

)；卡莫司汀(

)；卡莫司汀(

)；带Polifeprosan20植入物的卡莫司汀(Gliadel

)；塞来考昔(

)；西妥昔单抗(

)；苯丁酸氮芥(

)；顺铂(

)；克拉屈滨(

)；氯法齐明(

)；环磷酰胺(

)；环磷酰胺(

)；环磷酰胺(Cytoxan

)；阿糖胞苷(

)；阿糖胞苷脂质体(

)；达卡巴嗪()；更生霉素，放线菌素D(

)；达肝素钠注射剂()；阿法达贝泊汀(

)；达沙替尼(

)；柔红霉素脂质体(

)；柔红霉素，柔毛霉素(

)；柔红霉素，柔毛霉素(

)；地加瑞克(

)；Denileukin diftitox(

)；右雷佐生(

)；盐酸右雷佐生(

)；多西他赛(

)；多柔比星(Adriamycin

)；多柔比星(

)；多柔比星(Adriamycin PFS

)；多柔比星脂质体()；丙酸甲雄烷酮(

)；丙酸甲雄烷酮(Masterone

)；依库丽单抗注射剂(

)；Elliott‘s B溶液(Elliott′s B

)；伊屈泼帕(

)；表柔比星(

)；阿法依泊汀(

)；埃罗替尼()；雌莫司汀()；磷酸依托泊苷(

)；依托泊苷，VP-16(

)；依维莫司片剂(

)；依西美坦(

)；菲立莫妥(Freaheme

)；非格司亭(

)；氟尿苷(动脉内)(

)；氟达拉滨(

)；氟尿嘧啶，5-FU(

)；氟维司群(

)；吉非替尼()；吉西他滨()；吉姆单抗奥佐米星(

)；醋酸戈舍瑞林(Zoiadex)；醋酸戈舍瑞林()；乙酸组氨瑞林(Histrelin

)；羟基脲(

)；替伊莫单抗(

)；伊达比星()；异环磷酰胺()；伊马替尼甲磺酸盐()；干扰素alfa2a(Roferon

)；干扰素alfa-2b(Intron

)；碘苄胍I123注射剂(

)；伊立替康()；伊沙匹隆(

)；拉帕替尼片剂(

)；来那度胺(

)；来曲唑(

)；亚叶酸(

)；乙酸亮丙瑞林(

)；左旋咪唑(

)；洛莫司汀，CCNU(

)；meclorethamine，氮芥(

)；醋酸甲地孕酮(

)；梅尔法兰，L-PAM()；巯嘌呤，6-MP(

)；美司钠(

)；美司钠(Mesnex

)；甲氨蝶呤(

)；甲氧沙林(

)；丝裂霉素C()；米托坦(

)；米托蒽醌(

)；苯丙酸诺龙(

)；奈拉滨(

)；尼罗替尼(

)；诺非单抗(

)；奥法木单抗(

)；奥普瑞白介素(

)；奥沙利铂(

)；紫杉醇(

)；紫杉醇(

)；紫杉醇蛋白-结合颗粒(

)；帕利夫明(

)；氨羟二磷酸二钠(pamidronate)(

)；帕尼单抗(

)；帕唑帕尼片剂(

)；培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)

)；培门冬酶(

)；聚乙二醇化非格司亭(

)；培美曲塞二钠(

)；喷司他丁(

)；哌泊溴烷(

)；普乐沙福(

)；普卡霉素，光神霉素(

)；卟菲尔钠(

)；普拉曲沙注射剂(

)；丙卡巴胼()；奎吖因()；拉布立酶(

)；盐酸雷洛昔芬(

)；利妥昔单抗(

)；罗米地辛(

)；咯咪珀咯(

)；沙格司亭(

)；沙格司亭()；索拉非尼(

)；链脲霉素(

)；马来酸舒尼替尼(

)；滑石(

)；三苯氧胺(

)；替莫唑胺(

)；替西罗莫司()；替尼泊苷，VM-26(

)；睾内酯(

)；硫鸟嘌呤，6-TG()；硫替派(

)；托泊替康(

)；托瑞米芬(

)；托西莫单抗(

)；托西莫单抗/I-131托西莫单抗(

)；曲妥单抗()；维A酸，ATRA(

)；尿嘧啶氮芥(UracilMustard)；戊柔比星()；长春花碱(

)；长春新碱(

)；长春瑞滨(

)；伏立诺他(

)；和唑来膦酸盐(

)。

其它适合与本发明化合物联合的抗癌剂的非限制性实例选自下组：细胞抑制剂、顺铂、雷帕霉素(在PCT公开号2003/064383中描述)、阿霉素、脂质体阿霉素(例如，)、泰素帝、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、刊普托斯塔(Camptostar)、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、

抗EGFR的抗体、抗IGFR的抗体(例如，包括2005年6月23日公开的US2005/0136063中公开的那些)、ESK抑制剂、KSP抑制剂(例如，wO2006/098962和wO2006/098961中公开的那些；伊斯平斯(ispinesib)、来自Cytokinetics的SB-743921)、中心体相关的蛋白E(″CENP-E″)抑制剂(例如，GSK-923295)、内含子、Ara-C、亚德利亚霉素、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、胍血生、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、亚硝脲氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、氮烯咪胺、氟尿核苷、阿糖胞苷、6巯基嘌呤、6硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、雷可瓦宁、ELOXATINTM、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线菌素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、去氧柯福霉素、丝裂霉素C、L天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、强的松、氟烃甲基睾丸素、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮乙酸酯、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、强的松龙、曲安奈德、氯三芳乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌氮芥、甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他米特、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、纳瓦宾(navelbene)、胺斯塔唑(anastrazole)、雷塔唑(letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、阿瓦斯丁、赫塞汀、百克(Bexxar)、沙硼替佐米(″万珂″)、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、长春瑞滨、卟菲尔钠、爱必妥、脂质体、硫涕巴、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、赛特铂(Satriplatin)、吉妥单抗、阿瓦斯丁、美罗华、帕尼单抗(Panitubimab)、索坦、索拉非尼、施达赛(达沙替尼)、尼罗替尼、泰克博(拉帕替尼)和坎帕斯。

在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括施用一定量本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一定量选自下组的一种其它抗癌剂：亚德利亚霉素、六甲蜜胺、2,4二氯苯氧乙酸、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、抗EGFR的抗体、3-AP、阿菲迪可隆(aphidicolon)、Ara-C、三氧化二砷、L天冬酰胺酶、贝伐单抗、博莱霉素、BMS214662、硼替佐米、白消安、坎帕斯、刊普托斯塔、卡培他滨、卡铂、亚硝脲氮芥、中心体相关的蛋白E(″CENP-E″)抑制剂、西妥昔单抗、克拉屈滨、苯丁酸氮芥、氮芥、氯三芳乙烯、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、细胞抑制剂、环磷酰胺、氮烯咪胺、放线菌素、柔红霉素、达沙替尼、雷帕霉素、去氧柯福霉素、迪多克斯、二乙基己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、屈他雄酮、屈洛昔芬、表柔比星、埃博霉素、ERK抑制剂、埃罗替尼、依托泊苷、17α-炔雌醇、雌氮芥、依西美坦、氟尿核苷、氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟烃甲基睾丸素、氟他米特、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、戈舍瑞林、GSK-923295、六甲三聚氰胺、羟孕酮、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、内含子、伊立替康、伊斯平斯、KSP抑制剂、L778，123、拉帕替尼、雷可瓦宁、亮丙瑞林、来曲唑、来曲唑(Letrazole)、左旋咪唑、脂质体阿霉素、脂质体、洛莫司汀、洛那法尼、甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸酯、美法仑、6巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺维本、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕尼单抗(Panitubimab)、喷司他丁、胍血生、卟菲尔、强的松龙、强的松丙酸盐、丙卡巴肼、雷洛昔芬(reloxafine)、利妥昔单抗、赛特铂、SB-743921、Sml1、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、三苯氧胺、泰素帝、紫杉酚、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、睾酮、替扎他滨、6硫鸟嘌呤、硫涕巴、替吡法尼、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、曲安奈德、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、Trimidox、尿嘧啶氮芥、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。

在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和一定量的一种或多种MAP激酶途径抑制剂如bRaf、MEK或ERK抑制剂。

在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和一定量的一种或多种ERK抑制剂(例如，在WO2008/156739、WO2007/070398、WO2008/156739和美国公开号2007/0232610中描述的化合物)。

在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一定量的一种或多种抗IGF-1R抗体。具体的抗IGF-1R抗体包括，但不限于，达妥珠单抗、figitumumab、西妥木单抗、SHC717454、RocheR1507、EM164或Amgen AMG479。

本发明还包括可用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和选自下组的第二化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-6激动剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干预受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和干预细胞周期检控点的试剂。

本文描述的所有这些与本发明化合物联合使用的方法处于本发明的范围内。

如上所述，与NSAID的联合涉及作为有效的COX-2抑制剂的NSAID的用途。就本说明书的目的而言，如果NSAID具有根据本文公开的细胞或微粒体试验测定的1μM或更小的抑制COX-2的IC₅₀，则其是有效的。

本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的联合。就本说明书的目的而言，作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID定义为如根据通过在下文公开的细胞或微粒体试验评估的COX-2的IC₅₀与COX-1的IC₅₀之比所测量，具有抑制COX-2超过抑制COX-1至少100倍的特异性的那些。这种化合物包括，但不限于在下述文献中公开的那些：1995年12月12日授权的U.S.5,474,995、1999年1月19日授权的U.S.5,861,419、1999年12月14日授权的U.S.6,001,843、2000年2月1日授权的U.S.6,020,343、1995年4月25日授权的U.S.5,409,944、1995年7月25日授权的U.S.5,436,265、1996年7月16日授权的U.S.5,536,752、1996年8月27日授权的U.S.5,550,142、1997年2月18日授权的U.S.5,604,260、1997年12月16日授权的U.S.5,698,584、1998年1月20日授权的U.S.5,710,140、1994年7月21公开的WO94/15932、1994年6月6日授权的U.S.5,344,991、1992年7月28日授权的U.S.5,134,142、1995年1月10日授权的U.S.5,380,738、1995年2月20日授权的U.S.5,393,790、1995年11月14日授权的U.S.5,466,823、1997年5月27日授权的U.S.5,633,272和1999年8月3日授权的U.S.5,932,598。

在本发明的治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂是：

3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和

5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；

或其药学上可接受的盐。

如上所述的COX-2抑制剂化合物的制备的常规和具体合成方法参见1995年12月12日美国专利号5,474,995、1999年1月19日授权的美国专利号5,861,419和1999年12月14日授权的美国专利号6,001,843。

已经描述为具体的COX-2抑制剂并因此用于本发明中的化合物包括，但不限于，下列：

或其药学上可接受的盐。

描述为具体的COX-2抑制剂并因此用于本发明中的化合物以及其合成方法可在下述专利、未决申请和出版物中找到：1994年7月21日公开的WO94/15932、1994年6月6日授权的美国专利号5,344,991、1992年7月28日授权的美国专利号5,134,142、1995年1月10日授权的美国专利号5,380,738、1995年2月20日授权的美国专利号5,393,790、1995年11月14日授权的美国专利号5,466,823、1997年5月27日授权的美国专利号5,633,272和1999年8月3日授权的美国专利号5,932,598。

作为具体的COX-2抑制剂并因此用于本发明中的化合物以及其合成方法可在下述专利、未决申请和出版物中找到：1995年12月12日授权的美国专利号5,474,995、1999年1月19日授权的美国专利号5,861,419、1999年12月14日授权的美国专利号6,001,843、2000年2月1日授权的美国专利号6,020,343、1995年4月25日授权的美国专利号5,409,944、1995年7月25日授权的美国专利号5,436,265、1996年7月16日授权的美国专利号5,536,752、1996年8月27日授权的美国专利号5,550,142、1997年2月18日授权的美国专利号5,604,260、1997年12月16日授权的美国专利号5,698,584和1998年1月20日授权的美国专利号5,710,140。

制剂

本发明所述化合物可单独或优选与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂和任选地与已知助剂如明矾组合以药物组合物的形式，根据标准药物实践向哺乳动物，优选人施用。所述化合物可经口或胃肠外施用，包括静脉内、肌内、腹内、皮下、直肠和/或局部施用途径。

如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用如下所述剂量范围内的本发明化合物和其允许的剂量范围内的其它药学活性剂。或者，当组合制剂不合适时，本发明化合物可与已知的药学上可接受的试剂顺序使用。

口服用制剂还可以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

对于根据本发明的化合物的口服使用，尤其是用于化疗法，所选择的化合物例如可以片剂或胶囊形式或以水溶液或悬浮液形式施用。在口服用片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常添加润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用要求水悬浮液时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹内、皮下和静脉内使用，通常制备所述活性成分的无菌溶液，并且将适当地调节和缓冲所述溶液的pH。对于静脉内使用，将控制溶质的总浓度，以使得制剂是等渗的。

水悬浮液含有与适合于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethylene oxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。所述水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或阿斯巴特。

油性悬浮液可通过在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中悬浮所述活性成分来配制。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂如以上提出的那些和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。

适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂可列举出以上已经描述的那些。也可以存在其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。

本发明所述药物组合物还可以是水包油乳液形式。所述油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，磷脂如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸与己糖醇酸酐的酯或偏酯如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯。所述乳液还可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧剂。

糖浆和酏剂可与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧剂。

所述药物组合物可以是无菌的可注射水溶液形式。可接受的载体和可使用的溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。

当活性成分溶于油相时，无菌的可注射制剂还可以是无菌的可注射水包油微乳。例如，所述活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物。然后，将所述油溶液引入水和甘油混合物中，处理以形成微乳。

所述可注射溶液或微乳可通过局部快速浓注引入患者的血流。或者，以保持本发明化合物恒定的循环浓度的方式施用所述溶液或微乳，可能是有利的。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续静脉内递送装置。这种装置的一个实例是Deltec CADD-PLUS型5400静脉内泵。

所述药物组合物可以是用于肌内和皮下施用的无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术，使用以上描述的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射制剂也可以是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。

式I化合物也可以以用于药物直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将所述药物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔化以释放所述药物。这种材料包括可可油、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

对于局部应用，可使用含有式I化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(为了本申请的目的，局部施用将包括漱口水和漱口剂)。

本发明所述化合物能够以鼻内方式通过局部使用适合的鼻内载体和递送装置，或使用本领域技术人员熟知的经皮皮肤贴剂的那些形式通过经皮路径来施用。为了以经皮递送体系形式施用，毫无疑问，贯穿给药方案，剂量施用将是连续的，而不是间断的。本发明化合物也可以以使用基质如可可油、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物的栓剂形式递送。

当施用根据本发明的化合物进入人受试者时，每日剂量通常由开处方医师来决定，其中所述剂量通常根据各个患者的年龄、重量和反应以及患者症状的严重程度而不同。

在一个示例性应用中，向经历癌症治疗的哺乳动物施用适合量的化合物。以每天约0.1mg/kg体重至约60mg/kg体重的量，优选每天0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重的量进行施用。

除在文献中已知或在实验过程中例举的其它标准操作之外，本发明化合物可使用如下述方案所示的反应来制备。因此，这些方案不受所列出的化合物的限制，也不受用于说明性目的的任何特定取代基的限制。如所述方案所示的取代基数量未必与权利要求中所使用的相互关联。

实施例

方案A

Step-步骤；compound of formula(I)-式I化合物；

compound of formula(I)as salt-式I化合物的盐；

R3是任选被取代的杂环基或-X-Y，X是(C3-C8)-亚环烷基；

方案A描述了制备式1化合物的详细过程，所述步骤包括：

步骤1a：式1化合物(其是可商购的或可通过本领域众所周知的方法制备)的重氮化：

其中R¹如式I中所定义，通过在-10至5℃的温度范围中与NaNO₂和HCl反应，接着在-20℃至-15℃的温度范围中将所述重氮化的混合物滴加至所述试剂的碱性溶液(2-甲基-3-氧代丁酸乙酯在溶剂如甲醇或乙醇中在选自KOH或NaOH的碱中)，以获得式2化合物；

其中R¹如式I中所定义。

步骤1b：在80-120℃的温度范围下，通过与路易斯酸如ZnCl₂、AlCl₃、BF₃、P₂O₅或多磷酸反应5-12小时，使式2化合物成环，获得式3化合物；

其中R¹如式I中所定义。

步骤1c：在0-30℃温度范围下，通过与硫酸和乙酸酐反应10-20小时，磺化式3化合物，获得式4化合物；

其中R¹如式I中所定义。

步骤1d：在25-50℃的温度范围下，在选自DMF、二氯甲烷或其混合物的溶剂中，在选自三乙胺或吡啶的适合有机碱存在下，将式4化合物与草酰氯或亚硫酰氯反应，制备式4化合物的相应磺酰氯，其在室温下(25-30℃)，在选自二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在选自吡啶或三乙胺的有机碱存在下，进一步与式E中间体反应2-12小时，以获得式5化合物；

其中R⁹如式I中所定义；

其中R¹和R⁹如式I中所定义。

步骤1e：在选自甲醇、乙醇、THF、水或其混合物的适合溶剂中，通过与选自Fe和NH₄Cl、Zn和HCl或SnCl₂的还原剂反应2-8小时还原式5化合物，获得式6化合物；

其中R¹和R⁹如式I中所定义。

步骤1f：在80至120℃的温度范围下，将式6化合物与异丙醇和NH₃在密封管中反应10-18小时或在微波炉中反应10-15分钟，获得式7化合物；

其中R¹和R⁹如式I中所定义。

步骤1g：在室温下，在选自二氯甲烷或乙酸乙酯的适合溶剂中，在处于适合的碱如三乙酰氧基硼氢化钠和任选的Hunig′s碱中的三氟乙酸存在下，将式7化合物与式F试剂反应0.5-2小时，获得式I化合物；

其中如式I中所定义的，R³是任选取代的杂环基或-X-Y，其中X是(C₃-C₈)-亚环烷基和Y是H；

compound of formula(I)-式I化合物

其中R¹和R⁹如式I中所定义的；R²是H，R³是任选取代的杂环基或-X-Y，其中X是(C₃-C₈)-亚环烷基和Y是H。

步骤1h：将式I化合物与选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸的相应酸反应，以获得式I化合物的相应的药学上可接受的盐。

步骤1j：在70℃至100℃的温度范围下，在选自甲苯、二噁烷或THF的适合溶剂中，将式7化合物与式(R³)₂O、R³OH或R¹¹NC(Z)化合物反应约1-4小时，以获得式I化合物，其中R³是-C(Z)XC(O)Y或-C(Z)NR⁸R¹¹，其中R⁸是H，Z、XY和R¹¹如式I中所定义。

步骤1k：将步骤1j的式I所述化合物与选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸的相应酸反应，以获得式I化合物的相应的药学上可接受的盐。

步骤1m：在选自无水碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶存在下，将式7化合物与式R³-卤化物化合物反应，获得式I化合物；R³为-X-Y，其中X和Y如式I中所定义。

步骤1n：将步骤1m的式I化合物与选自乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸的相应酸反应，以获得式I化合物的相应的药学上可接受的盐。

Step-步骤

方案B描述了制备式E化合物的详细过程，所述步骤包括：

步骤2a：

在80-120℃的温度范围中，在碱如NaOH水溶液或KOH水溶液和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵存在下，将式R⁹-OH化合物(其是可商购的或可通过本领域众所周知的方法制备)与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷反应1-4小时，以获得式A化合物，其中R⁹如式1中所定义：

其中R⁹如式I中所定义。

步骤2b：

首先在添加所述酸的过程中在0-10℃下，接着在室温下，在选自氯仿、四氯化碳或二氯甲烷的溶剂中，将式B(可商购的)化合物与氯磺酸反应10-16小时，以获得式C化合物：

步骤2c：

在30-50℃的温度范围下，在存在相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵的选自甲苯、二噁烷或THF的适合溶剂中，在碱如NaOH或KOH的水溶液存在下，将式A化合物与式C化合物反应10-16小时，以获得式D化合物；

其中R⁹如式I中所定义。

步骤2d：

在50-70℃下，在选自乙醇或甲醇的溶剂中，在二氧化碳气氛下，通过回流式D化合物与甲酸铵和10％Pd/C，使式D所述化合物脱苄基，以获得式E化合物：

其中R⁹如式I中所定义。

实施例1：合成

方案1

Oxalyl chloride-草酰氯；

ethyl4-oxopiperidine-1-carboxyIate-4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯

2-(2-(4-氯-2-硝基苯基)肼叉)丙酸乙酯(2)的合成

步骤：在0至-10℃下，向965g2-甲基乙酰乙酸乙酯在4.0L乙醇中的冰冷溶液中添加1.528kg(50％)KOH。然后用20.0kg冰稀释该混合物。同时，在0至-5℃下，用1.0kg2-硝基-4-氯苯胺、3.0L浓盐酸、4.5L水和440g亚硝酸钠制备冷重氮盐溶液。然后在持续搅拌下将所述重氮盐混合物快速倒入上述2-甲基乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中。再搅拌该反应30分钟。然后通过抽滤过滤所述固体，得到粗化合物2，其进一步从乙醇中结晶得到纯化合物2。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37-4.35(q，2H)，2.24(s，3H)，1.40(t，3H).MS：[M-H]^-：284.0

5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3)的合成

步骤：在110℃下加热多磷酸(PPA)，并将2-(2-(4-氯-2-硝基苯基)肼叉)丙酸乙酯(700g)加入所述加热的PPA混合物中。然后搅拌该混合物8-9小时。使用饱和碳酸钠使所述反应碱化，并在乙酸乙酯(1L×5)中萃取产物。用饱和碳酸钠(200mL)，接着盐水(200mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到标题化合物(3)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.27-8.26(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01-8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.30-7.27(s，1H)，4.51-4.44(q，2H)，1.48-1.41(t，3H).MS：[M-H]^-：267.0

5-氯-2-(乙氧基羰基)-7-硝基-1H-吲哚-3-磺酸(4)的合成

步骤：在室温下向化合物3(350g)添加乙酸酐(622mL)。随后将反应混合物冷却至0-10℃，并逐滴添加硫酸(355mL)。在室温下搅拌该反应12-15小时，以确保耗尽原材料。然后通过抽滤过滤固体，得到粗化合物4，其用EtOAc(1-2倍体积)结晶得到纯化合物4。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，s8.357-8.351(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18-8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.33-4.25(q，2H)，1.33-1.29(t，3H).MS：[M-H]^-：347.0

(S)-5-氯-7-硝基-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5)的合成

步骤：将化合物4(175g)悬浮于二氯甲烷(700mL)中，并添加催化量的DMF。将反应混合物冷却至10℃，以逐滴方式添加草酰氯(130mL)。搅拌该反应混合物12小时，获得所期望的磺酰氯。在该反应完成后，在高真空下，将DCM完全蒸馏出。然后将新鲜的DCM(500mL)、三乙胺(105mL)和(S)-2-(苯氧甲基)吗啉(102g)添加到上述固体，并搅拌4小时，以确保偶联反应。在真空下将所述DCM蒸发掉。将所述残留物再悬浮在水中(200mL)，搅拌并在DCM(500mL×3)中萃取。然后，用饱和碳酸氢盐(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤所述有机层，再通过硫酸钠(20g)干燥。然后过滤所述有机层，并真空浓缩，得到粗化合物5。所述粗产物用于下一步反应。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.46(s，1H)，8.338-8.332(d，J＝1.8Hz1H)，8.26-8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，6.95-6.88(m，3H)，4.41-4.34(q，2H)，3.98-3.93(m，3H)，3.81-3.77(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.32-1.28(t，3H).MS：[M+H]⁺：524.0

(S)7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6)的合成

过程：在乙醇(400mL)中混合化合物5(150g)、铁粉(80g)、氯化铵(76.5g)。将该反应混合物加热至80-85℃持续6-7小时。将乙醇蒸发，并将该混合物溶于氯仿(200mL)。向所述氯仿层添加EDTA水溶液(200g在200mL中)。分离所述氯仿层。再用氯仿(200mL×2)萃取水层。然后，用饱和碳酸氢钠(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，随后通过硫酸钠(20g)干燥。然后过滤所述有机层，并在真空中蒸发，生成粗化合物6。其不经任何进一步纯化而用于下一步。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)612.66(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.17(s，1H)，6.95-6.88(m，3H)，6.52(s，1H)，6.00(bs，2H)，4.41-4.34(q，2H)，3.99-3.90(m，3H)，3.81-3.78(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，2.59-2.50(m，2H)，1.34-1.22(t，3H).MS：[M+H]⁺：494.1

(S)7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)的合成

过程：在密封管中将化合物6(95g)溶于异丙醇(IPA)(900mL)，并通氨气15分钟。密封所述管，并加热至110℃，持续12-15小时。小心地释放压力，并将IPA蒸发。将所述固体吸附在二氧化硅(200-400目)上，进行柱色谱法。在10％甲醇/氯仿中洗脱所述产物，得到纯净形式的化合物7。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，8.30-8.23(d，J＝21.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.108-7.102(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.49-6.48(d，J＝1.8Hz，1H)，6.01(bs，2H)，4.03-3.94(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.68-3.46(m，3H)，2.50-2.31(m，2H).MS：[M+H]⁺：465.1

化合物34：(S)-4-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸乙酯

将化合物7(40g)和4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(29.51g)加入DCM(1.2L)，并在室温下搅拌浑浊的溶液20小时。过夜反应后，滴加TFA(33mL)，并搅拌10分钟。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠，并再搅拌该反应混合物1.5小时。浓缩该反应物质，并将残留物溶于250ml乙酸乙酯。用水(2×2.0L)和盐水(1.5L)洗涤所述有机层。用硫酸钠干燥所述有机相，真空浓缩，得到粗产物(56.0g)。然后使所述粗产物进行柱色谱法(2％甲醇/CHCl₃)，得到纯化合物34。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8.31-8.31(d，J＝12.6Hz，2H)，7.28-7.23(t，J＝8.1Hz，2H)，7.14-7.13(d，J＝1.2Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.474-6.471(d，J＝0.9Hz，1H)，6.38-6.36(d，J＝7.2，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.97-3.91(m，4H)，3.82-3.80(m，2H)，3.67-3.64(d，J＝10.5Hz，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45-2.30(m，3H)，2.02-1.98(d，J＝9.9Hz，2H)，1.37-1.26(m，2H)，1.21-1.17(t，J＝6.9Hz，3H).MS：[M+H]⁺：620.2

(S)-4-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸乙酯的甲磺酸盐

将化合物34(41g)溶于THF(400mL)，加入甲磺酸(6.35g)，并在室温(RT)下搅拌90分钟。将容积浓缩至200mL，然后加入300mL正己烷，并搅拌直到在所述溶液中观察到游离粉末。过滤该固体，并用正己烷(200mL)洗涤，减压干燥，得到纯标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8.30-8.26(d，J＝13.2Hz，2H)，7.28-7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.47(s，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.95-3.90(m，4H)，3.81(m，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.07(m，2H)，2.44(s，3H)，2.37-2.30(m，2H)，2.02-1.98(d，J＝10.5Hz，2H)，1.75(m，1H)，1.34-1.31(m，2H)，1.21-1.17(t，J＝7.2Hz，3H).

(S)-2-(苯氧甲基)吗啉的合成方案

化合物A：(S)-2-苯氧基甲基环氧乙烷

将环境温度下的NaOH和酚的水溶液(143g在1.8L中)加入配备有机械搅拌器和回流空气冷凝器的两颈圆底烧瓶。然后，向该反应混合物添加四丁基硫酸氢铵(1.5g)。在强烈搅拌下，在10-15分钟内缓慢地添加R-表氯醇(662g)。在90-100℃下强烈搅拌该混合物1小时。在反应完成后，用1：1的乙酸乙酯：石油醚(1L)萃取它。真空浓缩合并的有机层。蒸馏残留物，在2mm(隔膜泵)处收集115-125℃的馏分(油浴温度为155-160℃)，得到期望的化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.28-7.34(m，2H)，6.93-7.03(m，3H)，4.255(m，1H)，4.00(m，1H)，3.390(t，1H)，2.95(m，1H)，2.785(m，1H).MS：[M+H]151.

化合物C：硫酸氢N-苯甲基乙醇胺

将N-苯甲基乙醇胺(328g)的CCl₄(2L)溶液加入配备有机械搅拌器和滴液漏斗的两颈圆底烧瓶。将反应混合物冷却至0℃。在将反应温度保持在0-5℃的同时，将氯磺酸(256g)滴加至所述溶液。添加完成后，然后在RT下搅拌该混合物16小时。在反应完成后，过滤该固体，并用1：1的EtOH：CHCl₃(650mL)洗涤该固体，并在50℃下高真空(0.5mm)干燥1小时，得到期望的产物。

¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.388(s，5H)，4.214(m，4H)，3.32(t，2H).MS[M+H]232

化合物D：(S)-1-苄基-2-苯氧基甲基吗啉

将NaOH水溶液(572g在1L水中)装入配备有机械搅拌器和滴液漏斗的两颈圆底烧瓶中。将其冷却至10-15℃。在保持该温度＜20℃的同时，向其中添加硫酸氢N-苯甲基乙醇胺(368g)(C)。在RT下搅拌该混合物10分钟。在10-15分钟内添加(S)-2-(苯氧甲基)环氧乙烷(A)(216g)的甲苯溶液。在45-50℃下搅拌该混合物16小时。在反应完成后，将水(2L)和EtOAc(2L)添加至该反应混合物。分离该有机层，并用水洗涤，用10％HCl水溶液(2L)萃取。用NaOH使合并的HCl洗涤液碱化至pH为9，并用EtOAc(2.1L)萃取。用水(1L)、盐水(1L)洗涤EtOAc萃取液，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.33-7.23(m，7H)，6.96-6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，4.05-3.90(m，4H)，3.77-3.66(t，J＝11.1Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.49-2.86(d，J＝11.1Hz，1H)，2.70-2.66(d，J＝11.1Hz，1H)，2.274-2.187(t，J＝11.4Hz，1H)，2.131-2.063(t，J＝9.6Hz，1H)，MS[M+H1：284

化合物E：(S)-2-(苯氧甲基)吗啉

将搅拌的化合物D(210g)的甲醇(2L)溶液加入配备有机械搅拌器和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中。在CO₂床下(通过将一小片干冰添加至该混合物得到)添加10％Pd/C。在环境温度下，向上述反应混合物添加甲酸铵(210g)，并回流上述反应混合物1小时。在反应完成后，过滤Pd-C，并用MeOH洗涤。真空浓缩滤出液。将残留物溶于EtOAc(2L)，并用水(1L×2)洗涤有机层，通过Na₂SO₄干燥，并在60℃下真空浓缩1小时，得到化合物E。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31-7.26(m，2H)，6.99-6.91(m，3H)，4.11-4.09(m，2H)，d4.047-3.990(m，2H)，3.977-3.656(t，1H)，3.091-2.740(m，4H).MS[M+H]：194

方案2：

酰胺合成的通用过程(方案2)

化合物8：(S)-4-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)-4-氧代丁酸

过程：将(S)-7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)(0.075g)溶解在甲苯(5mL)中，之后添加琥珀酸酐(0.020g)，并在110℃下加热该反应混合物2小时。在反应完成后，在真空中蒸发甲苯。向残留物添加石油醚(20mL)，并过滤固体。用15mL石油醚洗涤该过滤的固体，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，12.25(s，1H)，10.18(s，1H)，8.34(d，J＝12.6Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.65(s，1H)，7.28-6.87(m，5H)，3.94(m，3H)，3.81(m，1H)，3.70-3.49(m，3H)，2.71-2.60(m，4H)，2.44-2.27(m，2H).

化合物9：(S)-5-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸

按照关于化合物8描述的过程，用4，4-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮代替琥珀酸酐，在简单的过滤步骤后得到标题化合物(9)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，12.04(s，1H)，10.01(s，1H)，8.37(d，J＝16.3Hz，2H)，8.20(s，1H)，7.66(s，1H)，7.25-6.87(m，3H)，3.94(m，3H)，3.81(m，2H)，3.69-3.49(m，4H)，2.38(s，4H)，1.14(s，6H).

化合物10：(S)-4-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸

按照关于化合物8描述的过程，用4,4-二甲基二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮代替琥珀酸酐，在简单的过滤步骤后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，12.09(s，1H)，8.31-8.25(d，J＝19.2Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.44(s，1H)，7.26-6.91(m，5H)，3.97(m，2H)，3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，3.74-3.52(m，4H)，2.78(s，2H)，2.44(m，2H)，1.14(s，6H).

化合物11：(S)-5-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)-5-氧代戊酸

按照关于化合物8所描述的过程，用戊二酐代替琥珀酸酐，在简单的过滤步骤之后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，12.09(s，1H)，10.07(s，1H)，8.36-8.33(d，J＝16.3Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.66(s，1H)，7.28-6.87(m，5H)，3.95-3.90(m，3H)，3.81(m，1H)，3.70-3.49(m，3H)，2.40-2.32(m，2H)，1.89-1.65(m，6H).

化合物12：2-((2-氨基甲酰基-5-氯-3-(((S)-2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酰基)环丙基甲酸

按照关于化合物8所描述的过程，用3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮代替琥珀酸酐，在简单的过滤步骤之后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，12.28(s，1H)，10.37(s，1H)，8.38-8.34(d，J＝17.6Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.66(s，1H)，7.28-6.87(m，5H)，3.95-3.90(m，3H)，3.83-3.81(m，1H)，3.70-3.49(m，4H)，2.30(m，1H)，2.16-2.08(m，2H)，1.51-1.45(m，1H)，1.30-1.26(m，1H).

化合物13：(S)-5-氯-7-(5-吗啉基-5-氧代戊酰胺基)-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1-H-吲哚-2-甲酰胺

步骤：将化合物11溶于DMF(0.5mL)，向其中添加O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TBTU)，并在RT下搅拌5分钟。向该反应混合物添加吗啉(10.53μL)并过夜搅拌。在反应完成后，将冰添加至该反应混合物，所期望的产物在乙酸乙酯中。蒸发乙酸乙酯得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，10.06(s，1H)，8.33(s，2H)，8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.26(s，2H)，6.89(s，3H)，3.95(m，3H)，3.82-3.79(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.54(m，7H)，3.44(m，5H)，2.40(m，6H).

化合物15：(S)-5-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)-5-氧代戊酸乙酯

过程：在0℃下，向化合物11的乙醇溶液中逐滴添加浓硫酸(催化用)。在75℃下回流该反应混合物3小时。在反应完成后，将小部分冰添加至该反应混合物，并用EtOAc萃取。用NaHCO₃溶液和盐水溶液洗涤有机层。在进行柱色谱法(10％MeOH/氯仿)之后得到标题化合物。

方案3：

化合物16：(S)-3-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸

过程：以两步法得到标题化合物。在碳酸钾存在下，在回流条件下，将(S)-7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)与溴丙酸乙酯缩合，得到乙酯中间体((S)-3-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸乙酯)。将该乙酯中间体((S)-3-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸乙酯)(80mg)溶于乙醇(3mL)，并在1MNaOH(8.5mg)条件下进行水解4小时，得到所期望的化合物。完成后，蒸发乙醇。通过硅藻土过滤水层，接着酸化。然后过滤酸化层，并通过使用氯仿中的5％MeOH的柱纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，12.30(s，1H)，8.29-8.24(d，J＝19.5Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.16(s，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.53(m，1H)，6.36(s，1H)，3.98-3.90(m，4H)，3.81(m，1H)，3.67(m，1H)，3.41(m，2H)，2.72(m，1H)，2.63-2.58(m，2H)，2.18(m，2H).

化合物17：(S)-7-((3-氨基-3-氧代丙基)氨基)-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：以两步法得到标题化合物。第一步，如关于化合物16所描述的，是得到相同的乙酯中间体((S)-3-(2-氨基甲酰基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)丙酸乙酯)。在110℃的密封管中，使该酯中间体与饱和IPA氨水接触过夜，得到标题化合物。在反应完成后，蒸发IPA/氨水，在进行柱色谱法[0-5％MeOH/CHCl₃]之后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.28-8.22(d，J＝13.6Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.39-7.14(m，3H)，6.90-6.88(m，2H)，6.53(s，1H)，6.36(s，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81(m，1H)，3.67-3.46(m，3H)，2.33(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.33-1.23(m，3H).

化合物19：(S)-5-氯-7-((2-氰基乙基)氨基)-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

将(S)-7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、碳酸钾(2.5eq)和碘化钾(0.005eq)溶于DMF。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加3-溴代丙腈(1.5eq)。在100℃下搅拌该反应混合物3天。通过TLC监测原材料消失时，完全蒸发DMF。将所述固体残留物溶于DCM，并滤出残留固体。通过真空蒸馏法蒸馏该粗材料，得到标题化合物，其然后进行柱色谱法[2％MeOH在氯仿中]。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，8-30-8.25(d，2H)，7.26-7.18(m，3H)，6.90-6.85(m，3H)，6.79-6.74(m，1H)，6.48(s，1H)，3.99-3.88(m，3H)，3.81-3.78(m，1H)，3.66-3.44(m，5H)，2.84-2.79(m，2H)，2.40-2.25(m，2H).

还原胺化反应的通用过程(方案3)

化合物20：(S)-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：将(S)-7-氨基-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.5eq)和Hunig′s碱(5eq)溶于DCM，并搅拌该反应混合物2小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(5eq)，并连续搅拌2天。在反应完成后，蒸发所述溶剂，在进行柱色谱法[2％MeOH在氯仿中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，8.30-8.25(d，J＝29.0Hz，2H)，7.26-7.23(m，2H，7.13(s，1H)，6.90-6.87(m，3H)，6.46(s，1H)，6.39-6.37(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95-3.82(m，5H)，3.67-3.46(m，4H)，2.41(m，2H)，2.34-2.30(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)，1.23(m，2H).

化合物23：(S)-4-(((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯

按照关于化合物20所描述的过程，用4-甲酰基苯甲酸乙酯(，1.5eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行柱色谱法[2％MeOH在氯仿中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，8.29-8.24(d，J＝15.6Hz，2H)，7.98-7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58-7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.22(m，3H)，7.16(s，1H)，7.06(m，1H)，6.94-6.87(m，3H)，6.31(s，1H)，4.55-4.54(d，J＝4.8Hz，2H)，3.97-3.95(m，2H)，3.84(m，2H)，3.59-3.46(m，3H)，2.41-2.34(m，1H)，1.33-1.23(m，3H).

化合物26：(S)-4-(((2-氨基甲酰基-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)甲基)苯甲酸

按照关于化合物20所描述的过程，用4-甲酰基苯甲酸(1.5eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行柱色谱法[2％MeOH在氯仿中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，8.30-8.23(d，J＝19.5Hz，2H)，7.95-7.93(d，J＝6.9Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.25-7.04(m，3H)，6.89(m，2H)，6.33(bs，1H)，4.25(s，2H)，3.95-3.80(m，5H)，3.64(m，4H)，1.33(m，3H).

化合物27：(S)-7-((1-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：按照化合物20所描述的过程，用N-(叔丁基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(1.5eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行反相C18快速柱色谱法[50-30％的水在乙腈中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，8.31-8.26(d，J＝12.9Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.13-7.12(s，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.46(s1H)，6.36-6.34(d，1H，J＝6.0Hz)，5.81(s，1H)，4.01-3.85(m，6H)，3.67-3.59(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.92-2.84(t，2H)，2.44-2.30(m，2H)，1.95-1.92(d，2H)，1.31(m，2H)，1.26(s，9H).

化合物28：(S)-5-氯-7-((1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：按照关于化合物20所描述的过程，用N-环己基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(2eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行反相C18快速柱色谱法[50-30％的水在乙腈中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，8.31-8.25(d，J＝15.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.46(s，1H)，6.35-6.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.19-6.16(d，J＝9.0Hz，1H)，3.95-3.89(m，6H)，3.67-3.39(m，5H)，2.95-2.87(，t，2H)，2.41-2.34(m，2H)，1.95-1.92(d，2H)，1.76-1.72(t，4H)，130-1.14(m，8H).

化合物29：(S)-5-氯-7-((1-((环己基甲基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：按照关于化合物20所描述的过程，用N-(环己基甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(2eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行反相C18快速柱色谱法[50-30％的水在乙腈中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，8.30-8.21(d，J＝27.0Hz，2H)，7.27-7.21(t，J＝9.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.93-6.85(m，3H)，6.50-6.46(m，2H)，6.34-6.32(d，1H)，3.92-3.78(m，9H)，2.40-2.34(m，2H)，1.95-1.92(d，J＝9.0Hz，2H)，1.66-1.63(m，6H)，1.32-1.13(m，12H).

化合物31：(S)-5-氯-7-((1-异丁基哌啶-4-基)氨基)-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

按照关于化合物20所描述的步骤，用1-异丁基哌啶-4-酮(1.5eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行柱色谱法[2％的MeOH在氯仿中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.29-8.20(d，J＝16.3Hz，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.10-7.097(d，J＝1.5Hz，2H)，6.93-6.85(m，3H)，6.35-6.32(m，2H)，3.99-3.88(m，3H)，3.78(m，2H)，3.66-3.44(m，5H)，3.38(m，2H)，3.08-3.00(m，4H)，2.79-2.76(m，2H)，2.54(m，1H)，2.39(m，1H)，0.86-0.79(m，6H).

化合物32：5-氯-3-(((S)-2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-7-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

按照关于化合物20所描述的步骤，用吡咯烷-3-酮(1.5eq)代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，在进行柱色谱法[2％的MeOH在氯仿中]之后，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，8.85-8.81(m，2H)，8.30(s，1H)，8.21-8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27-7.22(m，3H)，6.97-6.85(m，3H)，6.56(m，1H)，6.43(s，1H)，4.27(m，1H)，3.94-3.78(m，4H)，3.72-3.44(m，3H)，3.16(m，1H)，2.35-2.08(m，4H)，2.01-1.97(m，2H).

化合物33：(S)-4-(2-氨基甲酰基-5-氟-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-7-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯

过程：将(S)-7-氨基-5-氟-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.15g)、4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(0.86mL)、Hunig碱(191mL)和催化量的DMAP溶于DCM(10mL)，并在RT下搅拌6小时。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g)，并在室温下再搅拌14小时。在真空下蒸发DCM，并将残留固体溶于乙酸乙酯(25mL)。用水(25mL×2)、盐水(25mL×2)洗涤有机层，通过Na₂SO₄(1g)干燥，并进行柱色谱法(0.5-1.5％的甲醇/氯仿)，得到标题化合物(0.045g)。

¹H NMR(300MHz，DMSOd6)δ12.60(s，1H)，8.32-8.23(d，J＝27.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.95-6.84(m，3H)，6.84-6.80(m，1H)，6.45-6.34(m，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.96-3.93(m，3H)，3.90(m，2H)，3.82-3.79(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.51(m，2H)，3.06(m，2H)，2.43-2.28(m，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.23-1.14(m，5H).

化合物35：(S)-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-7-(3-苯基硫脲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：在无水THF中将化合物7和异硫氰酸苯酯(isothiocyanatobenzene)(2eq)添加到一起，并在反应混合物中搅拌12小时。过滤固体，并用正己烷洗涤，得到纯的标题化合物。

¹H NMR(300MHz DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，10.18(s，1H)，9.63(s，1H)，8.23-8.19(d，J＝12.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.95-6.89(m，3H)，3.98-3.97(m，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，2.27(m，1H).

化合物36：(S)-5-氯-3-((2-(苯氧甲基)吗啉基)磺酰基)-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

过程：使用与描述化合物20类似的步骤，得到所期望化合物的N-Boc保护的中间体。将该Boc保护的中间体溶于DCM，并进行TFA(50％在DCM中)处理4小时，通过柱色谱法[0-5％的MeOH/氯仿]纯化后得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，8.50(bs，2H)，8.30-8.20(m，2H)，7.26-7.17(m，2H)，6.99-6.87(m，3H)，6.52-6.43(m，2H)，3.95-3.90(m，3H)，3.79(m，1H)，3.68-3.50(m，4H)，3.08(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.33-1.23(m，2H).

本发明的其它化合物可使用以上所述的类似过程合成。

表1：代表性化合物

实施例2：体外IGF-1R和IR激酶试验：

利用均相时间分辨荧光(HTRF)方式，进行使用IGF-1R和IR激酶GST融合蛋白的体外激酶试验。在最终容积为20μL的384孔板格式中进行激酶反应。标准酶反应缓冲液由50mM Tris HCL(pH：7.4)、1mM EGTA、10mM MgCl₂、2mM DTT、0.01％吐温-20、IGF-1R/IR激酶、poly GT肽底物(Perkin Elmer[Ulight Glu-Tyr(4：1)]n)和ATP[相当于Km_app的浓度]组成。添加在DMSO中的抑制剂(＜1％)，以使最终的抑制剂浓度为40μM至40pM。简言之，在23℃下预培养2.5μL酶和2.5μL抑制剂10分钟，接着添加2.5μL的poly GT底物(最终浓度为50nM)。添加2.5μL的ATP(对于IGF-1R试验的最终浓度为20μM，而对于IR试验的最终浓度为10μM)引发反应。在23℃下培育1小时后，添加5μLEDTA(最终浓度为20μL中10mM)停止该激酶反应。添加铕穴状化合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体PY20(5μL)(最终浓度为2nM)，并使该混合物在23℃下平衡1小时，接着在Envision板读出器中读取该板。665nm处的光发射强度与底物磷酸化的水平直接成正比。通过4-参数S形曲线拟合(Sigma曲线图或图形板)，测定抑制剂的IC₅₀值。

用于该试验的IGFRK和IRK酶是克隆的人IGF-1R和人IR的胞内激酶域，使用杆状病毒表达体系表达为GST融合蛋白，并用谷胱甘肽-琼脂糖柱纯化。所使用的IGFRK最终浓度为0.25nM，而IRK为0.5nM。

实施例3：抗增殖试验

通过MTS(Promega，Cat#G1111)、四唑化合物((3-4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐；MTS)和细胞计数试剂盒-8(CCK-8，Dojindo的WST-8的高水溶性四唑盐[2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺基苯基)-2H-四唑，单钠盐])，使用不同的细胞系(详情在表2中提供)，来测试化合物的抗增殖潜力。MTS是用于在增殖、细胞毒性或化学敏感性试验中测定活细胞数目的比色试验。其和电子耦合试剂PMS(甲硫酸吩嗪)一起使用。MTS被细胞生物还原成可溶于组织培养基的甲瓒。可根据96孔试验板直接测定甲瓒在490nm处的吸光度，而不需要其它处理。在代谢活性细胞中发现的脱氢酶实现将MTS转化成水溶性甲瓒。甲瓒产物的数量与培养物中活细胞的数目直接成正比。在CCK-8中，WST-8在细胞中被脱氢酶还原，得到在450nm处测定的黄色产物甲瓒。

为实验性目的，在透明的96孔组织培养板(NUNC，美国)中，在180μL/孔体积中，以3000-5000个细胞/孔的密度接种细胞，并在37℃，5％CO₂下培养过夜。在添加化合物的前一天，替换所述培养基，添加180μL具有100ng/mL IGF且不含有FCS的新鲜培养基，接着添加20μL的10X化合物(10mM在DMSO中制成的储液，然后在培养基中进一步稀释，最终的DMSO浓度应不超过0.5％)，并在湿润的5％CO₂培育箱中，在37±1℃下培育72小时。在培育之后，用200μL含有20μLMTS试剂/孔的培养基替换培养基。所述板培育3-4小时，在分光光度计(SpectraMax，分子仪器)上，测定在490nm处的吸光度。使用SoftMax软件计算细胞毒性百分比和IC₅₀。CCK-8用于悬浮液细胞系。细胞接种和化合物添加在同一天进行。所述培育之后，在每个孔中加入10μL的CCK-8溶液。培育4小时后，使用分光光度计(SpectraMax，分子仪器)测定450nm处的吸光度。在每个实验中，在一式三份的孔中进行每个条件。

表2：抗增殖IC₅₀(μM)

化合物	MCF7细胞系	HT29细胞系
			100	2.2	＞10
19	＜1	5.3
			20	0.8	2.8
34	0.9	1.7

如表2所示，与化合物100相比，化合物19、20和34在结肠癌和乳房癌细胞系中显示出更高的抗增殖活性。

实施例4：CYP抑制荧光试验

根据Vivid Invitrogen筛选试剂盒，从rhCYP450/荧光试验生成％抑制10μM数据。筛选出抗CYP3A4亚型的化合物，因为CYP3A4是代谢大约50-60％的临床药物的原因。抑制百分比越低，该具体化合物的CYP450抑制倾向越低。

表3：使用荧光试验的CYP抑制数据

化合物	10μM CYP3A4的抑制百分比％
		8	0
35	＜40
		11	15
13	46
		34	47
100	98

如表3所示，化合物8、35、11、13和34的CYP3A4抑制倾向低于化合物100。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CRa₂)_nOR⁵；

(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CRa₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R³是-C(Z)-X-C(O)-Y、-X-Y、-C(Z)-NR⁸R¹¹或杂环基，其中所述杂环基任选被选自由卤素、C₁-C₆烷基、NR⁸C(O)R¹⁰、C(O)NR⁸R¹⁰和C(O)OR¹²组成的组的1至4个取代基取代；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基，

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₁-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Y选自由H、OR¹²、CN、杂环基、NR⁸R¹⁰、NH₂、C₃-C₈环烷基组成的组，其中C₃-C₈环烷基任选被选自由卤素、C₁-C₆烷基、C(O)NR⁸R¹⁰、C(O)OR¹²和NR⁸R¹¹组成的组的1至3个取代基取代，其中所述杂环基任选被选自由C(O)NR⁸R¹⁰、NR⁸C(O)R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

2.权利要求1所述的化合物，其中

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CRa₂)_nOR⁵；

(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CRa₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基、

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R¹⁰独立地选自由C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷基和C₃-C₈环烷基C₁-C₃烷基组成的组；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₂-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Y选自由H、OR¹²、CN、杂环基、NR⁸R¹⁰、NH₂组成的组，其中所述杂环基任选被选自由C(O)NR⁸R¹⁰、NR⁸C(O)R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组的1至3个取代基取代；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

3.权利要求2所述的化合物，其中

R¹是H、卤素或CN；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

Z是O或S；

X是C₂-C₅亚烷基或亚环丙基；

和所有其它取代基如权利要求2中所定义。

4.权利要求2或3中任一项所述的式IA的化合物：

其中所有取代基如权利要求2或3中所定义。

5.权利要求2或4所述的化合物，其中

R¹是卤素；

R²是H；

R⁸是H；

R⁹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基；

R¹¹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基；

R¹²是C₁-C₃烷基；

和所有其它取代基如权利要求2中所定义。

6.权利要求2所述的式II的化合物，

其中，R¹是卤素；

R¹³选自由H、C(O)NR⁸R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

R是卤素；

s是0、1、2、3或4；

t为0或1。

7.权利要求6所述的式IIA化合物：

其中所有取代基如权利要求6中所定义。

8.权利要求7所述的化合物，其中

R¹³是C(O)OR¹²；

R¹²是H或C₁-C₃烷基。

9.权利要求2或4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹选自下组：

1)H；

2)卤素；

3)NO₂；

4)CN；

5)(CRa₂)_nOR⁵；

6)(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

7)C(O)R⁵；

8)C(O)OR⁵；

9)(CRa₂)_nR⁵；

10)S(O)_mR⁵；

11)S(O)_mN(R⁵)₂；

12)SR⁵；

13)OS(O)_mR⁵；

14)N(R⁵)C(O)R⁵；

15)N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

16)(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R³是

-C(Z)-X-C(O)-Y、或-C(S)-NH-Ph；

R⁵独立地选自下组：

1)H；

2)C₆-C₁₀芳基；

3)5-10元杂环基；

4)5-10元杂环烯基；

5)5-10元杂芳基；

6)C₁-C₆烷基，和

7)C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

1)C₁-C₆烷基，

2)卤素，

3)C₁-C₆烷氧基，

4)C₁-C₆卤代烷基，

5)CN，

6)NH₂，和

7)NO₂；

X是C₂-C₃亚烷基；

Y是OH或吗啉基；

Z是O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

10.一种化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐；所述化合物选自下组：

(S)-5-氯-3-(2-(苯氧甲基)吗啉磺酰基)-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。

11.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

12.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

13.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求2-13任一项所述的化合物和药学上可接受的载体以及任选的其它治疗剂。

15.根据权利要求2-13任一项的化合物，其用于治疗癌症。

Claims

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CRa₂)_nOR⁵；

(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CRa₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基，

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₁-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

2.权利要求1所述的化合物，其中

R¹选自下组：

H；

卤素；

NO₂；

CN；

(CRa₂)_nOR⁵；

(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

C(O)R⁵；

C(O)OR⁵；

(CRa₂)_nR⁵；

S(O)_mR⁵；

S(O)_mN(R⁵)₂；

SR⁵；

OS(O)_mR⁵；

N(R⁵)C(O)R⁵；

N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R⁵独立地选自下组：

H；

C₆-C₁₀芳基；

5-10元杂环基；

5-10元杂环烯基；

5-10元杂芳基；

C₁-C₆烷基，和

C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

C₁-C₆烷基，

卤素，

C₁-C₆烷氧基，

C₁-C₆卤代烷基、

CN，

NH₂，和

NO₂；

R⁸独立地是H或C₁-C₆烷基；

R¹²是H或C₁-C₆烷基；

X是C₂-C₆亚烷基或C₃-C₈亚环烷基；

Z是NH、O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

3.权利要求2所述的化合物，其中

R¹是H、卤素或CN；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

Z是O或S；

X是C₂-C₅亚烷基或亚环丙基；

和所有其它取代基如权利要求2中所定义。

4.权利要求2或3中任一项所述的式IA的化合物：

其中所有取代基如权利要求2或3中所定义。

5.权利要求2或4所述的化合物，其中

R¹是卤素；

R²是H；

R⁸是H；

R⁹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基；

R¹¹是任选被选自R⁷的1至3个取代基取代的苯基；

R¹²是C₁-C₃烷基；

和所有其它取代基如权利要求2中所定义。

6.权利要求2所述的式II的化合物，

其中，R¹是卤素；

R¹³选自由H、C(O)NR⁸R¹⁰、C₁-C₆烷基和C(O)OR¹²组成的组；

R⁸是H或C₁-C₃烷基；

R¹²是H或C₁-C₃烷基；

R是卤素；

s是0、1、2、3或4；

t为0或1。

7.权利要求6所述的式IIA化合物：

其中所有取代基如权利要求6中所定义。

8.权利要求7所述的化合物，其中

R¹³是C(O)OR¹²；

R¹²是H或C₁-C₃烷基。

9.权利要求2或4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹选自下组：

1)H；

2)卤素；

3)NO₂；

4)CN；

5)(CRa₂)_nOR⁵；

6)(CRa₂)_nN(R⁵)₂；

7)C(O)R⁵；

8)C(O)OR⁵；

9)(CRa₂)_nR⁵；

10)S(O)_mR⁵；

11)S(O)_mN(R⁵)₂；

12)SR⁵；

13)OS(O)_mR⁵；

14)N(R⁵)C(O)R⁵；

15)N(R⁵)S(O)_mR⁵；和

16)(CRa₂)_nC(O)N(R⁵)₂；

R²是H或C₁-C₆烷基；

R³是

-C(Z)-X-C(O)-Y、或-C(S)-NH-Ph；

R⁵独立地选自下组：

1)H；

2)C₆-C₁₀芳基；

3)5-10元杂环基；

4)5-10元杂环烯基；

5)5-10元杂芳基；

6)C₁-C₆烷基，和

7)C₃-C₈环烷基；

R⁷独立地选自下组：

1)C₁-C₆烷基，

2)卤素，

3)C₁-C₆烷氧基，

4)C₁-C₆卤代烷基，

5)CN，

6)NH₂，和

7)NO₂；

X是C₂-C₃亚烷基；

Y是OH或吗啉基；

Z是O或S；

m是1或2；

n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

11.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

12.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

13.权利要求2所述的化合物，其是

或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求2-13任一项的化合物，其用于治疗癌症。