[go: up one dir, main page]

KR0145432B1 - 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법 - Google Patents

치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법

Info

Publication number
KR0145432B1
KR0145432B1 KR1019930702889A KR930702889A KR0145432B1 KR 0145432 B1 KR0145432 B1 KR 0145432B1 KR 1019930702889 A KR1019930702889 A KR 1019930702889A KR 930702889 A KR930702889 A KR 930702889A KR 0145432 B1 KR0145432 B1 KR 0145432B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1019930702889A
Other languages
English (en)
Inventor
제이 로젠 테리
Original Assignee
알렌 제이. 스피겔
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알렌 제이. 스피겔, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 알렌 제이. 스피겔
Application granted granted Critical
Publication of KR0145432B1 publication Critical patent/KR0145432B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I) 및 (IV)의 치환된 피페리딘 유도체의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 피페리딘의 입체선택적 제조방법
[발명의 배경]
본 발명은 치환된 피페리딘 유도체의 입체선택적 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물은 P 물질 수용체 길항물질이며 따라서 과량의 P 물질에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용하다.
P 물질은 타키키닌(tachykinin)계의 펩티드에 속하는 천연 운데카펩티드이며, 상기 타키키닌은 평활근 조직에 대한 그의 신속한 자극 작용에 따라 명명한 것이다. 보다 구체적으로, P 물질은 포유동물에서 생성(장에서 최초로 단리되었다)되는 약리학적으로 활성인 신경펩티드이며, 디.에프.베버등(D.F.Veber et al.)의 미합중국 특허 제4,680,283호에 예시된 특징적인 아미노산 서열을 갖는다.
다양한 질병들의 병리학에서 P 물질과 다른 타키키닌의 광범위한 관련성은 당해분야에 충분히 입증되어있다. 예를들면, P 물질은 통증 또는 편두통의 매개(샌드버그(B.E.B. Sandberg et al.)의 문헌[Journal of Medicnal Chemistry, Vol. 25, P.1009(1982)]참조) 뿐만 아니라, 불안 및 정신분열증과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스성 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환, 섬유 조직염과 같은 류마티스성 질환, 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장 질환 및 GI 도 질환등(레골리(D. Regoli)의 문헌[Trends in Cluster Headache, edited by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp 85-95]참조)에 수반되는 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물은 1990년 1월 4일자로 출원된 PCT 특허원 PCT/US90/00116, 1991년 6월 20일자로 출원된 미합중국 특허원 제07/717,943호 및 1991년 7월 1일자로 출원된 표제 3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 질소-함유 헤테로사이클의 미합중국 특허권 제07/724,268호에 특허 청구되어 있으며, 본 출원과 공동으로 양도되었다. 상기 화합물을 제조하는 다른 방법은 1991년 11월 27일자로 출원된 표제 치환된 피페리딘의 제조방법의 미합중국 특허원에 언급되어 있으며, 본 출원과 공동으로 양도되었다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(IV)의 화합물을 (a) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오드 또는 이미다졸이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (b) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는(c) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식들에서,
R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7)의 사이클로알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이 클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시, 아미노, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬-(C1-C10)알킬-SO2-, 페닐, 페녹시, (C1-C10)알킬-SO2NH-, (C1-C10)알킬-SO2NH-(C1-C10)알킬-, (C1-C10)알킬아미노-디(C1-C10)알킬-, 시아노, 하이드록시, (C3-C7)-사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,및 (C1-C10)알킬-로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고;
R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C3-C7)사이클로알콕시, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 C(C1-C10)알킬 및 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
본 원에 사용된 할로라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
일반식 (I)의 화합물은 키랄 중심을 가지며 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 상기 나타낸 일반식(I)은 상기 화합물의 모든 광학적 이성체 및 그의 혼합물들을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 일반식(IV)(여기에서 R2는 상기와 같이 정의한다)의 화합물을 건조제의 존재하에서 또는 발생된 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 환원제와 반응시켜 상기 나타낸 일반식 (I)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(I)
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물을 환원시켜 상기 나타낸 일반식(IV)(여기에서 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하고, 이어서 이렇게 형성된 일반식(IV)의 화합물을 상기 언급한 절차중의 하나를 사용하여 상기 나타낸 일반식(I)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(II)
상기식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 일반식(III)의 화합물을 금속 함유 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 상기 나타낸 일반식(IV)(여기에서 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하고, 이어서 이렇게 형성된 일반식(IV)의 화합물을 상기 언급한 절차중의 하나를 사용하여 나타낸 일반식(I)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(III)
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 방법 및 생성물을 하기의 반응 도식으로 예시한다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응 도식 및 논의에서, 일반식(I),(II),(III) 및 (IV) 및 치환체 R1, R2및 X 는 상기와 같이 정의한다.
일반식(IV) 화합물을 일반식 R1CHO 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 환원제, 예를들어 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 또는 포름산의 존재하에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매에는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로탄올), 아세트산 및 테트라하이드로푸란(THF)이 있다. 아세트산이 바람직한 용매이고, 온도는 약 25℃이고, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다. 이 반응을 진행시켜, CH2R1측쇄를 가하면 3-아미노 그룹에서 선택적으로 생성되는 물질이 제조되고, 일반식(I)의 이성체는 단리된 유일한 생성물이다.
한편, 일반식(IV) 화합물과 일반식 R1CHO 화합물의 반응은 건조제의 존재하에서 또는 발생한 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 수행하여 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 상기 개시된 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 약 실온에서 반응시켜 수행할 수도 있다:
상기 이민의 제조는 일반적으로 약 25℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 대략 용매의 환류 온도에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행한다. 적합한 건조제/용매 시스템으로는 사염화 티탄/디클로로메탄, 티탄 이소프로폭사이드/디클로로메탄 및 분자체/THF가 있다. 사염화 티탄/디클로로메탄이 바람직하다.
일반식(IV) 화합물과 일반식 R1CH2X 화합물과의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄 또는 THF, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행한다.
일반식(IV) 화합물과 일반식화합물과의 반응은 전형적으로 약 -20℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에, 바람직하게는 약 0℃ 에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에 수행한다. 생성된 아미드의 환원은 에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 환원제, 예를들어 보란 디메틸설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 수행한다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 용매의 환류 온도 범위일 수 있다. 바람직하게 환원 반응은 약 60℃ 에서 THF 중의 보란 디메틸설파이드 착화합물을 사용하여 수행한다.
일반식(II)의 피리딘을 환원시켜 일반식(IV)의 상응하는 피페리딘을 제조하는 것은 일반적으로 금속 함유 촉매의 존재하에서 알콜중의 나트륨, 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드, 전기분해적 환원 반응 또는 수소를 사용하여 수행한다. 나트륨을 사용하는 환원 반응은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 용매의 환류 온도, 바람직하게 약 120℃ 에서 비등 알콜, 바람직하게 부탄올 중에 수행한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드를 사용하는 환원 반응은 대개 약 25℃ 내지 약 100℃, 바람직하게 약 실온에서 에테르, THF 또는 디메록시에탄, 바람직하게 에테르 중에서 수행한다. 전기분해적 환원 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하지만, 약 10℃ 내지 약 60℃ 의 온도도 또한 적합하다.
금속 함유 촉매의 존재하에서 수소화시키는 것이 바람직한 환원 방법이다. 적합한 수소화 촉매로는 팔라듐, 백금, 니켈, 산화백금 및 로듐이 있다. 수소화에 바람직한 촉매는 탄소상 백금이다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위일 수 있으며, 약 25℃ 가 바람직하다. 수소화는 일반적으로 약 1.5 내지 약 4 기압, 바람직하게는 약 3.0 기압의 압력에서, 존재하는 화학량론적 양의 염화수소와 함께 아세트산 또는 저급 알콜(바람직하게는 메탄올)과 같은 적합한 불활성 용매중에 수행한다. 환원반응이 금속 함유 촉매의 존재하에 수소화를 거쳐 일어나는 경우, 시스 배위의 물질이 유일하게 단리되고, 피리딘 환은 2-페닐 잔기와 대조적으로 선택적으로 환원된다.
일반식(IV)의 화합물을 일반식(III)의 상응하는 화합물로부터 제조하는 것은 일반식(III)의 화합물을 백금 또는 팔라듐과 같은 금속 함유 촉매의 존재하에 수소로 처리함으로써 수행한다. 일반적으로, 이 반응은 아세트산 또는 저급 알콜과 같은 반응 불활성 용매중에 약 0℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 수행한다. 선택적으로, 일반식(III)의 화합물은 암모니아중의 가용성 금속, 예를 들면 리튬 또는 나트륨으로 약 -30℃ 내지 약 -78℃ 의 온도에서, 또는 팔라듐의 존재하에 포르메이트 염으로 또는 팔라듐의 존재하에 사이클로헥센으로 처리할 수도 있다. 바람직하게 일반식(III)의 화합물은 약 25℃ 의 온도에서 물중의 메탄올/에탄올의 혼합물 또는 염산 함유 메탄올/에탄올의 혼합물중에 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소로 처리한다. 일반식(III)의 화합물을 금속 함유 촉매의 존재하에 수소로 처리할때, 유일하게 단리된 생성물은 일반식(IV)의 목적하는 화합물이다. 피페리딘 환의 선택적 벤질 위치(1 위치의 질소와 2 위치의 탄소사이의 결합)에서 분리되어 유도된 생성물은 관찰되지 않는다.
상기 반응에서 사용한 일반식, R1CHO 및 R1CH2X 의 출발 물질은 시판중인 물질에 대해 당해 분야의 숙련된자에게 공지된 표준 전환 방법을 수행함으로써 수득하거나 시판중인 것이다.
하나의 피페리딘 유도체를 또다른 피페리딘 유도체로 전환시키는 각각의 상기 반응(즉, III→IV 및 IV→I)에서, 피페리딘 환의 2 및 3 위치의 탄소 주위에서 절대 입체화학이 보존된다. 따라서, 각각의 상기 반응의 경우, 라세믹 혼합물 또는 순수한 에난티오머는 동일한 입체화학을 갖는 적당한 출발물질을 사용하여 수득될 수 있다.
일반식(I) 화합물의 (+) 에난티오머를 제조하기 위한 상기 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반적으로 유기 반응 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 이소프로판올을 사용하여 수행한다. 바람직하게, 분리는 이소프로판올중에서 일반식(I)화합물과 (R)-(-)-만델산의 라세미 혼합물을 합하고 상기 혼합물을 교반함으로써 수행하여 광학적으로 풍부한 만델산 염 침전물을 제조한다. 이어서 상기 광학적으로 풍부한 침전물을 이소프로판올로 부터 2회 재결정시키고, 그후에 상기를 디클로로메탄과 수성염기, 예를들어 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 사이에 분배시키거나, 또는 상기 염의 알콜성 용액을 염기성 이온 교환 수지와 함께 교반함으로써 상기 재결정된 침전물을 일반식(1)의 광학적으로 순수한 화합물의 유리 염기로 전환시킨다. 이어서, 염화 메틸렌에 용해된 유리 염기를 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다. 만델레이트의 단리는 약 0℃ 내지 약 40℃ 의 온도에서 수행할 수 있다. 약 25℃ 가 바람직하다.
상기 논의되거나 또는 예시된 각각의 반응들에서, 압력은 달리 나타내지 않는한 중요하지 않다. 약 0.5 대기압 내지 약 5.0 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주변 압력, 즉 약 1대기압이 편리함의 관점에서 바람직하다.
일반식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 P 물질 수용체 길항물질 작용을 나타내고, 따라서 폭넓은 임상 질환의 치료 및 예방, 및 P 물질 매개된 신경전달을 감소시킴으로써 효과가 있거나 촉진되는 치료 또는 예방에 가치 있다. 이러한 질환으로는 염증질환(예를 들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장질환), 불안, 우울증 또는 흉선부전증, 대장염, 정신병, 동통, 알레르기(예: 습진 및 비염), 만성 폐색 기도증, 과민증(예: 덩굴옻나무), 혈관경련(협심증, 편두통 및 레이노드 질환), 섬유 및 콜라겐 질환(예: 경피증 및 호산성 간질증), 반사성교감신경성이영양증(예: 견수증후군), 중독증(예: 알콜중독증), 스트레스 관련 체성 질환, 말초신경병증, 신경통, 신경병리학적 질환(예: 알쯔하이머 질환), AIDS 관련 치매, 당뇨병성신경병증 및 다발성 경화증, 면역 증진 또는 억압 관련 질환(예: 전신성 홍반성 루프스), 및 류마티스성 질환(예: 결합조직염)이 있다. 따라서, 상기 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 상기 임상적 질환의 억제 및/또는 치료를 위해 P 물질 수용체 길항물질로 쉽게 사용할 수 있다.
일반식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 약 5.0㎎ 내지 약 1500㎎/일의 투여량 범위로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료하려는 환자의 체중 및 상태, 및 선택한 특정으 투여 경로에 따라 변할 것이다. 그러나, 하루에 체중 kg당 약 0.07㎎ 내지 약 21㎎ 의 투여량 범위를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시하지만, 그의 범주를 제한하지는 않는다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 반응에서 사용한 출발물질은 시판중인 물질에 대해 당해 분야의 숙련된자에게 공지된 표준전환방법을 수행함으로써 수득하거나 시판중인 물질이다. 하기 표1은 실시예에서 사용한 일반식 R1CHO 의 알데하이드를 수득하는 방법을 나타낸다. 상기 알데하이드를 제조하는데 사용한 표준 전환방법은 표1에서 반응 순서로 컬럼에 라벨화된 보다 낮은 문자 하나 이상에 의해 정의되어 있다. 이러한 전환방법을 정의하는데 사용된 문자는 하기 표1의 각주에 설명되어 있다.
·표준 경로로부터 R1CHO 를 제조하기 위한 시약
a) Cl2CHOCH3, TiCl4
b) 디메틸설페이트
c) Br2/HOAc
d) 사이클로펜틸 브로마이드
e) 메틸 요오다이드
f) 아세틸 클로라이드
g) NaOCH2, CF3
h) 라니 니켈, HCO2H
i) SeO2
j) 1) 카보닐디이미다졸 2) N, O-디메틸하이드록실아민, 3) 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
k)BBr3
l) t-부틸클로라이드/AlCl3
m) Cl2CHOCH2/AlCl3
n) 에틸 요오다이드
p) ClF2CH
q) 이소프로필 브로마이드
r) H2, pd/C, HCHO
s) 1) 메탄올/HCl, 2) 메틸설포닐 클로라이드, 3) 메틸요오다이드 4) 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 5) MnO2
t) 보란 메틸설파이드 착체
u) 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘 염 핵사하이드레이트
v) H2-pd/BaSO4
[실시예1]
(+)-(2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘
10% 팔라듐-탄소 9g, 메탄올 180㎖, 에탄올 275㎖, 농축염산 6.5㎖, 및 (2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 하이드로클로라이드 염 9g 을 병에 넣었다. 혼합물을 수소(40p.s.i.)하에 밤새 진탕하고, 추가의 촉매 9g 을 시스템에 가하고, 혼합물을 수소하에 1 일동안 진탕하였다. 혼합물을 물(250㎖)로 희석하고, 규조토(셀라이트(상표명))에 여과시키고, 셀라이트를 물로 잘 세정하였다. 여액을 약 600 내지 700㎖ 부피로 농축하고, 농축 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 건조시키고(황산 나트륨), 농축하여 표제 화합물 4.4g 을 무색 오일로 수득한다.
[α]D(HCl 염 ) =+ 62.8°(c=0.46, 메탄올 (CH3OH))·1H NMR (CDCl3) δ 1.68 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.94 (broads, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J=3), 7.24 (m, 5H).
C11H16N2에 대한 HRMS 계산치: 176.1310.
실측치: 176.1309.
C11H16N2·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 51.78; H, 7.36; N, 10.98.
실측치: C, 51.46; H, 7.27; N, 10.77.
[실시예 2]
(+)-(2S, 3S)-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에 (+)-(2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 600㎎(3.4mmol), 아세트산 8㎖ 및 2,5-디메톡시벤즈알데하이드 622㎎(3.7mmol)을 환저 플라스크에 넣고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이 시스템에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.58g(7.5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 1M 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 물로 세척하고, 1M 수성 염산으로 추출하였다. 염산 추출물을 1M 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 건조시키고(황산 나트륨), 농축하여 모색 오일 528㎎ 을 수득하였다. 오일을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화수소로 포화시킨 에테르를 용액에 가하였다. 생성된 흰색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 60℃ 에서 2 시간동안 이소프로판올중에 교반하였다. 여과하여 표제화합물 414㎎ 을 그의 하이드로클로라이드로 수득하였다. 포기 염기성층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하고 건조시키고(황산 나트륨) 농축함으로써 추가의 물질(400㎎)을 수득하였다.
[α]D(HCl 염 ) =+ 60.5°(c=0.58, CH3OH)·1H NMR(CDCL3) δ1.38(m, 1H), 1.58(m, 1H) 1.88 (m, 1H), 2.13(m. 1H), 2.78(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.36(d, 1H, J=18), 3.44(s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=18), 3.72 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.62 (m, 3H), 7.24 (m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 326(parent).
C20H26N2O2·2HCl·0.25 H2O 에 대한 분석
계산치:C, 59.48; H, 7.11; N, 6.93.
실측치:C, 59.33; H, 6.91; N, 7.23.
[실시예 3]
[시스-3-아미노-2-페닐피페리딘]
3-아미노-2-페닐피리딘 2.65g(15.6mmol), 5% 백금/탄소 10.6g, 메탄올중의 1.5M HCl 106㎖ 를 병에 넣었다. 혼합물을 수소(약 40p.s.i.)대기하에 2.5 시간동안 진탕하였다. 물을 시스템에 가하고, 혼합물을 규조토의 패드에 여과시키고, 패드를 물 약 700㎖ 로 세정하였다. 여액을 고상 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 2 분취량으로 추출하였다. 유기 분획물을 배합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 회전식 증발기로 농축하여 표제 화합물 2.4g 을 황색 오일로 수득하였다.
C11H16N2O·0.25 H2O 에 대한 분석
계산치: C, 73.08; H, 9.20; N, 15.89.
실측치: C, 72.80; H, 9.46; N, 15.84.
실시예 4 내지 23 및 25 내지 81 에서의 표제 화합물을 적당한 알데하이드를 사용하고 실시예 2 와 유사한 절차를 사용하여 (+)-(2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 또는 상응하는 라세미체로부터 제조하였다.
[실시예 4]
시스-3-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (d, 1H, J=14), 3.82 (d, 1H, J=3), 6.38 (dd, 1H, J=6,12), 6.66 (dd, 1H, J=8, 10), 7.16 (m, 5H).
C19H22N2F2O 에 대한 HRMS 계산치: 332.1697.
실측치: 332.1698.
C19H22N2OF2·2HCl·0.85 H2O 에 대한 분석
계산치: C, 54.25; H, 6.15; N, 6.66.
실측치: C, 54.26; H, 5.84; N, 6.94.
[실시예 5]
시스-3-(2-클로로-4-플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.40 (d, 1H, J=12), 3.58 (d, 1H, J=12), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.75 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.26 (m, 5H)·C18H20N2 35ClF 에 대한 HRMS 계산치: 318.1294.
실측치:318.1280.
[실시예 6]
시스-3-(2-에톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H, J=5), 1.40 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=15), 3.69 (m, 3H), 3.86 (d, 1H, J=2), 6.64 (d, 1H, J=8), 6.78 (t, 1H, J=6), 6.94 (d, 1H, J=6), 7.12 (t, 1H, J=8), 7.24 (m, 5H).
C20H26N2O 에 대한 HRMS 계산치: 310.2014.
실측치: 310.2045.
[실시예7]
시스-3-(2-하이드록시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.62 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.82 (d, 1H, J=2), 6.72 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.36 (m, 5H).
C18H22N2O 에 대한 HRMS 계산치: 282.1732.
실측치: 282.1724.
C18H22N2O·2HCl·2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 55.26; H, 7.20; N, 7.16.
실측치: C, 55.13; H, 7.12; N, 6.84.
[실시예 8]
시스-3-(3-5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.44 (d, 1H, J=15), 3.54(d, 1H, J=15), 3.68 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.57 (dd, 1H, J=8, 9), 6.69 (dd, 1H, J=9, 12), 7.28 (m, 5H).
C19H22N2OF2에 대한 HRMS 계산치: 332.1698.
실측치: 332.1700.
C19H22N2OF2·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 56.30; H, 5.97; N, 6.92.
실측치: C, 56.17; H, 5.84; N, 6.59.
[실시예 9]
시스-3-(2-클로로-6-플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3)δ 1.40 (m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.68 (d, 2H, J=18), 3.72 (d, 1H, J=18), 6.82 (m, 1H), , 7.04 (m. 2H), 7.22 (m, 5H).
C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2O 에 대한 분석
HRMS 계산치: C, 53,56; H, 5.83; N, 6.95
실측치: C, 53.63; H, 5.53; N, 6.83.
[실시예 10]
(2S, 3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
Mp 275-277℃ (HCl 염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.45 (s, 3H), 3.60 (d, 1H, J=15), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.56 (d, 1H, J=8), 6.92 (d, 1H, J=3), 7.06 (dd, 1H, J=3, 8), 7.28 (m, 5H).
질량 스펙트럼: m/Z 330(parent)
[실시예 11]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=15), 3.42 (s, 3H), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.85 (d, 1H, J=3), 6.54 (d, 1H, J=8), 6.90 (d, 1H, J=3), 7.04 (dd, 1H, J=3, 8), 7.24 (m, 5H).
[실시예 12]
시스-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 250-252℃ (HCl 염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), , 1.48-1.92 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=18), 3.38 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J=18), 3.66 (s, 3H), 3.83 (d, 1H, J=3), 6.48-6.62 (m, 3H), 7.10-7.26 (m, 5H).
C20H26H2O2에 대한 HRMS 계산치: 326.1995.
실측치:326.1959.
C20H26N2O2·2HCl·0.3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 59.34; H, 7.12; N, 6.92.
실측치: C, 59.33; H, 6.96; N, 6.76.
[실시예 13]
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 270-272℃(HCl 염)
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.42 (m, 1H), 1.48-2.12 (m, 3H), 2.64-2.82 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=12), 3.42 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J=12), 3.84 (d, 1H, J=3), 6.53 (dd, 1H, J=5, 10), 6.64 (dd, 1H, J=3, 8), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.12-7.40(m, 5H).
C19H23FN2O 에 대한 HRMS 계산치: 314.1791.
실측치: 314.1766.
C19H23FN2O·2HCl·0.5H2O 에 대한 분석
계산치: C, 57.58; H, 6.61; N, 7.07.
실측치: C, 57.35; H, 6.36; N, 7.03.
[실시예 14]
시스-2-페닐-3-[2-(프로프-2-일옥시)벤질아미노]피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (m, 6H), 1.30 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 5H).
C21H28N2O 에 대한 HRMS 계산치: 324.2197.
실측치: 324.2180.
C21H28N2O·2HCl·1.66H2O 에 대한 분석
계산치: C, 59.02; H, 7.85; N, 6.55.
실측치: C, 59.07; H, 7.77; N, 6.69.
[실시예 15]
시스-3-(3-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 5H).
C19H23FN2O 에 대한 HRMS 계산치: 314.1794.
실측치: 314.1768.
C19H23FN2O·2HCl·1.5H2O 에 대한 분석
계산치: C, 55.08; H, 6.80; N, 6.76.
실측치: C, 54.89; H, 6.48; N, 6.79.
[실시예 16]
시스-3-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=15), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.64 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J=9), 6.91 (d, 1H, J=9), 7.26 (m, 5H).
C19H22FN2OCl 에 대한 HRMS 계산치:348.1401.
실측치:348.1406.
[실시예 17]
시스-3-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=18), 3.54 (d, 1H, J=18), 3.66 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J=2), 6.55 (d, 1H, J=6), 6.92 (d, 1H, J=9), 7.26 (m, 5H).
C19H22ClF N2O 에 대한 HRMS 계산치: 348.1401.
실측치: 348.1411.
C19H22ClFN2O·2HCl·0.25H2O 에 대한 분석
계산치: C, 53.53; H, 5.79; N, 6.57.
실측치: C, 53.58; H, 5.60; N, 6.41
[실시예 18]
시스-3-(3,5-디클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 6.68 (S, 1H), 7.26 (m, 6H).
C19H22Cl2N2O 에 대한 HRMS 계산치: 364.1105.
실측치: 364.1105.
C19H22Cl2N2O·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 52.07; H, 5.52; N, 6.39.
실측치: C, 51.69; H, 5.50; N, 6.32.
[실시예 19]
시스-3-(4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.44-1.88 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.64-2.84 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J=12), 6.65 (d, 2H, J=8), 6.83 (d, 2H, J=6), 7.12-7.28 (m, 5H).
C19H24N2O 에 대한 HRMS 계산치: 296.1885.
실측치: 296.1871.
C19H24N2O·2HCl·0.6H2O 에 대한 분석
계산치: C, 60.03; H, 7.21; N, 7.37.
실측치: C, 60.08; H, 7.11; N, 7.45.
[실시예 20]
시스-2-페닐-3-(티엔-2-일메틸아미노)피페리딘
M.P. 250-252℃ (HCl 염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.40 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.68-1.86 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.44 (d, 1H, J=12), 3.54 (d, 1H, J=12), 3.81 (d, 1H, J=3), 6.53 (d, 1H, J=4), 6.72-6.80 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6), 7.12-7.30 (m, 5H).
C16H20N2S 에 대한 HRMS 계산치: 272.1373.
실측치: 272.1327.
C16H20N2S·2HCl·1.1H2O 에 대한 분석
계산치: C, 52.62; H, 6.67; N, 7.67.
실측치: C, 52.64; H, 6.38; N, 7.65.
[실시예 21]
시스-3-(2-메톡시나프-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 222-225℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.48 (m, 1H), 1.52-2.04 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.90 (d, 1H, J=3), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (d, 1H, J=12), 3.86 (d, 1H, J=4), 4.07 (d, 1H, J=12), 7.02-7.32 (m, 8H), 7.57 (d, 1H, J=8), 7.60-7.70 (m, 2H).
C23H26N2O 에 대한 HRMS 계산치: 346.2041.
실측: 346.2043.
[실시예 22]
시스-2-페닐-3-(티엔-3-일메틸아미노)피페리딘
M.P. 264-267℃ (HCl 염 ).
1H NMR(CDCl3)δ 1.30-1.40(m, 1H), 1.46-1.64(m, 1H), 1.70-1.88 (m, 1H), 1.92-1.40 (m, 1H), 1.46-1.64 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J=12), 3.48 (d, 1H, J=12), 3.84 (d, 1H, J=3), 6.65 (d, 1H, J=6), 6.72 (d, 1H, J=3), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 5H).
C16H20N2S 에 대한 HRMS 계산치: 272.1342.
실측치: 272.1364.
C16H20N2S·2HCl·0.6H2O 에 대한 분석
계산치: C, 53.96; H, 6.57; N, 7.87.
실측치: C, 53.97; H, 6.25; N, 7.77.
[실시예 23]
시스-3-(2,5-디플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 274-276℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 2H), 2.10-3.20 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=12), 3.44 (d, 1H, J=12), 3.81 (d, 1H, J=3), 6.50-6.58 (m, 1H), 6.62-6.78 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H).
C18H20F2N2에 대한 HRMS 계산치:302.1590.
실측치: 302.1560.
C18H20F2N2·2HCl·0.2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 57.06; H, 5.96; N, 7.39.
실측치: C, 56.94; H, 5.94; N, 7.37.
[실시예 24]
(2S, 3S)-아미노-2-페닐피페리딘
10% 팔라듐-탄소 31g, 물 50㎖, 메탄올 300㎖, 에탄올 450㎖, 농축 수성염산 20㎖, 및 (2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘의 하이드로클로라이드 염 15g(0.04mmol)을 병에 넣었다. 혼합물을 수소(40p.s.i.)하에 하룻동안 진탕하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 2N 수성염산(HCl), 물, 에탄올 및 물로 세정하고, 회전식 증발기로 농축하였다. 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 4N 수성 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 4 분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 2.23g을 수득하였다. 수성 분획물을 건조 농축시키고, 클로로포름으로 연마시켰다. 클로로포름 용액을 농축하여 표제 화합물 4.15g을 수득하였다. 이러한 방법으로 수득한 생성물은 실시예 1의 생성물과 동일한 스펙트럼 특성을 갖는다.
[실시예 25]
시스-3-(2,4-디메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J=15), 3.4 (s, 3H), 3.6 (d, 1H, J=15), 3.78 (s, 3H), 3.85 (d, 1H, J=3), 6.25 (d, 1H, J=3), 6.35 (dd, 1H, J=10, 3), 6.85 (d, 1H, J=10), 7.30 (M, 5H).
질량 스펙트럼 m/z 326(parent).
C20H26N2O2·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 60.14; H, 7.07; N, 7.02.
실측치: C, 59.66; H, 7.11; N, 6.83.
[실시예 26]
시스-3-(2,4-디클로로-6-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 256-258℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.4 (d, 1H, J=10), 3.64 (d, 1H, J=10), 3.84 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, H=3), 6.84 (d, 1H, J=3), 7.2 (m, 5H).
질량 스펙트럼 m/z 364(parent).
C19H22Cl2N2O·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 52.07; H, 5.52; N, 6.39.
실측치: C, 51.81; H, 5.65; N, 6.17.
[실시예 27]
시스-3-(2,6-디클로로-4-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 230-240℃ (HCl 염)
1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=12), 3.70 (s, 3H), 3.74 (d, 1H, J=12), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.66 (m, 2H), 7.2 (m, 5H).
질량 스펙트럼 m/z 364(parent).
C19H22Cl2NO2·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 52.07; H, 5.52; N, 6.39.
실측치: C, 52.18; H, 5.46; N, 6.24.
[실시예 28]
시스-3-(3,4-디클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 246-248° (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.45 (d, 1H, J=15), 3.6 (d, 1H, J=15), 3.9 (m, 4H), 6.65 (d, 1H, J=10), 6.90 (d, 1H, J=10), 7.3 (m, 5H).
C19H22Cl2N2O·2HCl 에 대한 HRMS
계산치: C, 52.07; H, 5.52; N, 6.39.
실측치: C, 51.58; H, 5.46; N, 6.26.
[실시예 29]
시스-3-(2,3-디메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 238-240℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.8 (dt, 2H, J=12, 3), 2.92 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=10), 3.52 (s, 3H), 3.53 (d, 1H, J=10), 3.78 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.52 (d, 1H, J=10), 6.72 (d, 1H, J=10), 6.84 (d, 1H, J=10), 7.82 (m, 5H).
C20H26N2O2에 대한 HRMS 계산치: 326.2058.
실측치: 326.1991.
C20H26N2O2·2HCl·1/2 H2O 에 대한 분석
계산치: C, 58.82; H, 7.16; N, 6.86.
실측치: C, 58.63; H, 7.26; N, 6.81.
[실시예 30]
시스-3-(5-브로모-2-메톡시-3-메틸벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 236-238℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=12), 3.43 (s, 1H), 3.52 (d, 1H, J=12) 3.90 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.34 (m, 5H).
C20H25BrN2O 에 대한 HRMS 계산치: 388.1144.
실측치: 388.1153.
[실시예 31]
(2S, 3S)-3-(2,4-디메톡시벤질)아미노-2-페닐피펜리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J=15), 3.38 (s, 3H), 3.64 (d, 1H, J=15)), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.24 (d, 1H, J=3), 6.30 (dd, 1H, J=10, 3), 6.86 (d, 1H, J=3), 7.26 (m, 5H).
C20H26N2O2에 대한 HRMS 계산치: 326.1988.
실측치: 326.1986.
C20H26N2O2·2HCl·1/4 H2O 에 대한 분석
계산치: C, 59.48; H, 7.11; N, 6.94.
실측치: C, 59.40; H, 6.96; N, 6.95.
[실시예 32]
(2S, 3S)-3-(2-사이클로펜틸옥시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 230-232℃(HCl 염)
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (m, 13H), 2.14 (m, 1H), 2.80 (dt, 2H, J=12, 3), 2.90 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.60 (d, 1H, J=15), 3.88 (broad s, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J=10), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 5H).
C23H40N2O 에 대한 HRMS 계산치: 350.2351.
실측치: 350.2332.
C23H30N2O·2HCl·2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 60.12; H, 7.33; N, 6.10.
실측치: C, 59.10; H, 7.19; N, 6.09.
[실시예 33]
(2S, 3S)-3-(2-사이클로펜틸옥시-5-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 217-219℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (m, 13H), 2.14 (m, 1H), 2.82 (dt, 2H, J=12, 3), 2.92 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.54 (d, 1H, J=15), 3.72 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=15), 4.50 (m, 1H), 6.64 (m, 3H), 7.30 (m, 5H).
C24H32N2O2에 대한 HRMS 계산치: 380.2456.
실측치: 380.2457.
C24H32N2O2·2HCl·H2O 에 대한 분석
계산치: C, 60.14; H, 7.70; N, 5.94.
실측치: C, 61.05; H, 7.67; N, 5.92.
[실시예 34]
(2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 262-264℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.44 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=10), 7.00 (d, 1H, J=5), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 5H).
C23H32N2O 에 대한 HRMS 계산치:352.2507.
실측치: 352. 2512.
C23H32N2O·2HCl·0.5H2O 에 대한 분석
계산치: C, 63.58; H, 8.12; N, 6.45.
실측치: C, 63.75; H, 8.00; N, 6.42.
[실시예 35]
(2S, 3S)-3-(5-2급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 260-263℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 0.8 (2t, 3H, J=6), 1.16 (2d, 3H, J=7), 1.5 (M, 4H), 1.9 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=15), 3.44 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=10), 6.78 (broad s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=10), 7.3 (m, 5H).
C23H32N2O 에 대한 HRMS 계산치: 352.2507.
실측치: 352.2525.
C23H32N2O·2HCl·H2O 에 대한 분석
계산치: C, 62.29; H, 8.18; N, 6.32.
실측치: C, 62.95; H, 7.62; N, 6.61.
[실시예 36]
(2S, 3S)-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 270 ℃ (HCl 염)
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J=15), 3.38 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.52 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H, J=10,3), 6.70 (dt, 1H, J=10, 3), 7.24(m, 5H).
C19H23FN2O2·5HCl·0.75H2O 에 대한 분석
계산치: C, 57.57; H, 6.61; N, 7.06.
실측치: C, 57.83; H, 6.31; N, 7.06.
[실시예 37]
(2S, 3S)-3-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.26 (d, 1H, J=14), 3.42 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J=14), 3.84 (d, 1H, J=3), 6.42 (dd, 1H, J=6, 12), 6.70 (dd, 1H, J=8, 10), 7.20 (m, 5H).
C19H22F2N2O·2HCl·0.55H2O 에 대한 분석
계산치: C, 54.96; H, 6.09; N, 6.75.
실측치: C, 54.65; H, 5.69; N, 6.74.
[실시예 38]
(2S, 3S)-3-(2-아세트아미도벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 187-195℃ (HCl 염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=16), 3.54(d, 1H, J=16), 3.89(d, 1H, J=3), 6.88 (m, 2H) 7.26 (m, 7H).
C20H25N3O 에 대한 HRMS 계산치: 323.1997.
실측치: 323.1972.
[실시예 39]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, J=14), 3.41 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=14), 3.83 (broad s , 1H), 6.61 (d, 1H, J=8), 6.74 (t, 1H, J=7), 6.91 (d, 1H, J=7), 7.08 (t, 1H, J=8), 7.12 (m, 5H).
[실시예 40]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-메틸머캅토벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 257-259℃ (분해)
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.32 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (d, 1H, J=15), 3.36(s, 3H), 3.54(d, 1H, J=15), 3.80(d, 1H, J=3), 6.52 (d, 1H, J=10), 6.90 (d, 1H, J=3), 7.04 (dd, 1H, J=3, 10), 7.2 (m, 5H).
C20H26N2OS 에 대한 HRMS 계산치: 342. 1760.
실측치: 342. 1770.
C20H26N2OS·2HCl·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 57.20; H, 6.84; N, 6.67.
실측치: C, 57.35; H, 6.76; N, 6.61.
[실시예 41]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-메틸설폭시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 209℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.5, 2.62 (2S, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.49, 3.52 (2S, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.76 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 7.46 (m, 1H).
C20H27N2O2S(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 359.1787.
실측치: 359.1763.
[실시예 42]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 260℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=15), 3.54 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.74 (d, 1H, J=10), 7.26 (m, 5H), 7.58 (d, 1H, J=3), 7.72 (d, 1H, J=10).
C20H26N2O3S 에 대한 HRMS 계산치: 374.1658.
실측치: 374.1622.
[실시예 43]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-페녹시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 250℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.34 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=15), 3.44 (s, 3H), 3.60 (d, 1H, J=15), 3.85 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=9), 6.67 (d, 1H, J=3), 6.78 (dd, 1H, J=6,9), 6.86 (d, 2H), 7.00 (t, 1H, J=6), 7.22 (m, 7H).
C25H28N2O2에 대한 HRMS 계산치: 388.2151.
실측치: 382.2137.
[실시예 44]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-N-메틸메틸설폰아미도벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.42 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.78 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.52 (s, 3H), 3.64 (d, 1H, J=15), 3.89 (d, 1H, J=3), 6.64 (d, 1H, J=9), 6.98 (d, 1H, J=3), 7.14 (dd, 1H, J=3, 9), 7.26 (m, 5H).
C21H29N3O3S 에 대한 HRMS 계산치: 403.1992.
실측치: 403.1923.
C21H29N3O3S·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 52.28; H, 6.61; N, 8.71.
실측치: C, 52.09; H, 6.63; N 8.68.
[실시예 45]
(2S,3S)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 275℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=15), 3.66 (d, 1H, J=15), 3.92 (d, 1H, J=2), 4.06 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J=10), 6.94 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 5H).
C20H24F3N2O(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 365.1835.
실측치: 385.1908.
C20H23F3N2O·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 54.19; H, 5.84; N, 6.32.
실측치: C, 54.22; H, 5.57; N, 6.42.
[실시예 46]
(2S, 3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 267-269℃.
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (d, 2H, J=15), 3.52 (d, 1H, J=15), 3.84 (d, 1H, J=3), 4.00 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J=10), 6.92 (d, 1H, J=3), 7.04 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C20H22ClF3N2O 에 대한 HRMS 계산치: 398.1368.
실측치: 398.1352.
C20H22ClF3N2O·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 50.91; H, 5.13; N, 5.94.
실측치: C, 50.89; H, 4.84; N, 5.93.
[실시예 47]
(2S, 3S)-3-(3-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 275℃.
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J=15), 3.46 (d, 1H, J=15), 3.82 (d, 1H, J=3), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=10), 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C19H21F3N2O 에 대한 HRMS 계산치: 350.1601.
실측치: 350.1609.
C19H21F3N2O·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 53.91; H, 5.48; N, 6.62.
실측치: C, 53.84; H, 5.07; N, 6.59.
[실시예 48]
(2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질아미노)_2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.. 262-264℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=15), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.98 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 5H).
C23H29F3N2O 에 대한 HRMS 계산치: 406.2225.
실측치: 406.2271.
C23H29F3N2O·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 56.92; H, 6.56; N, 5.77.
실측치: C, 56.99; H, 6.41; N, 6.03.
[실시예 49]
(2S, 3S)-3-[5-이소프로필-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤질아미노]-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 280℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.12 (m, 6H), 1.4 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J=15), 3.38 (d, 1H, J=15), 3.82 (d, 1H, J=3), 4.02 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=10), 6.78 (d, 1H, J=3), 6.94 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C23H30F3N2O(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 407.2303.
실측치: 407.2287.
C23H29F3N2O·1/2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 56.55; H, 6.60; N, 5.70.
실측치: C, 56.17; H, 6.39; N, 5.77.
[실시예 50]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-메틸아미노메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 242℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.64 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=10), 6.86 (d, 1H, J=3), 7.02 (m, 1H), 7.26 (m, 5H).
C21H30N3O(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 340.2382.
실측치: 340.2400.
[실시예 51]
(2S, 3S)-3-[5-디메틸아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 250-252℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.82 (m, 8H), 3.22 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J=15), 3.58 (d, 1H, J=15), 6.50 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=10), 7.30 (m, 5H).
C22H28F3N3O 에 대한 HRMS 계산치: 407.2178.
실측치: 407.2179
[실시예 52]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-메틸머캅토벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 254-256℃.
1H NMR (유리 염기 : CDCl3) δ 1.45 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J=15), 3.55 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, H=3), 6.10 (t, 1H, J=85), 6.95 (m, 3H), 7.25 (m, 5H).
C20H25ClF2N2OS(M+1) 에 대한 HRMS 계산치: 379.1650.
실측치: 379.1668.
C20H24N2OF2Cl2·2HCl·1/4H2O 에 대한 분석
계산치: C, 52.69; H, 5.86; N, 6.14.
실측치; C, 52.36; H, 5.86; N, 6.14.
[실시예 53]
(2S, 3S)-3-(5-2급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
M.P. 260-263℃ (HCl 염 ).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 0.8 (2T, 3H, J=6), 1.16 (2d, 3H, J=7), 1.5 (m, 4H), 1.9 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=10), 3.66 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.60 (d, 1H, J=10), 6.78 (broad s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=10), 7.3 (m, 5H).
C23H32N2O 에 대한 HRMS 계산치: 352.2507.
실측치: 352.2525.
[실시예 54]
(2S, 3S)-3-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 200-203℃(분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.35 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (d, 1H, J=12), 3.84 (d, 1H, J=2), 6.08 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.24 (m, 5H).
C19H24ClN3O 에 대한 HRMS 계산치: 345.1604.
실측치: 345.1589.
[실시예 55]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-페닐벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 238-239℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (d, 1H, J=12), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.70 (d, 1H, J=6), 7.34 (m, 12H).
C25H28N2O 에 대한 HRMS 계산치: 372.2197.
실측치: 372.2172.
[실시예 56]
(2S, 3S)-2-페닐-3-(퀴놀린-8-일)메틸피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 252-253℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.38 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.83 (d, 1H, J=3), 3.96 (d, 1H, J=15), 4.28 (d, 1H, J=15), 7.14 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J=4), 7.98 (d, 1H, J=6), 8.46 (m, 1H).
C21H23N3에 대한 HRMS 계산치: 317. 1887.
실측치: 317.1883.
[실시예 57]
(2S, 3S)-3-(5-헵틸옥시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 230℃ (분해).
1H NMR (유리 염기; CDCl3) δ 0.90 (m, 2H), 1.38 (m, 10H), 1.76 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.38 (d, 1H, J=16), 3.42 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=15), 3.82 (t, 2H, J=6), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.62 (m, 3H), 7.28 (m, 5H).
C26H38N2O2에 대한 HRMS 계산치: 410.2928.
실측치: 410.2953.
[실시예 58]
(2S, 3S)-3-(2-헵틸옥시-5-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 212-213℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 0.90 (m, 3H), 1.60 (m, 13H), 2.12 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.62 (m, 6H), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.60 (m, 3H), 7.23 (m, 5H).
C26H38N2O2에 대한 HRMS 계산치: 410.2928.
실측치: 410.2912.
[실시예 59]
(2S, 3S)-3-(5-헵틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 242-243℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 0.88 (m, 3H), 1.60 (m, 13H), 2.14 (m, 1H), 2.44 (t. 2H, J=6), 2.78 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.64 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=2), 6.58 (d, 1H, J=6), 6.75 (d, 1H, J=2), 6.92 (d, 1H, J=6), 7.26 (m, 5H).
C26H38N2O 에 대한 HRMS 계산치: 394.2977.
실측치: 394.3009.
[실시예 60]
(2S, 3S)-3-3(2-메톡시-5-n-프로필벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 245-247℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 0.9 (t, 3H, J=10), 1.4 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.44 (t, 2H, J=6), 2.80 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.40 (d, 1H, J=15), 3.44 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J=15), 3.90 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=10), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=10), 7.26 (m, 5H).
C22H30N2O 에 대한 HRMS 계산치: 338.2351.
실측치: 338.2399.
C22H30N2O·2HCl·0.2H2O에 대한 분석
계산치: C, 63.57; H, 7.81; N, 6.74.
실측치: C, 63.59; H, 7.66; N, 6.73.
[실시예 61]
(2S, 3S)-3-(4,5-디메틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 269-270℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (d, 1H, J=15), 3.42 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.48 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.28 (m, 5H).
C21H28N2O 에 대한 HRMS 계산치: 324.2195.
실측치: 324.2210.
C21H28N2O·2HCl·0.2H2O에 대한 분석
계산치: C, 62.80; H, 7.60; N, 6.99.
실측치: C, 62.64; H, 7.33; N, 6.86.
[실시예 62]
(2S, 3S)-3-(5-t 부틸-2-하이드록시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 267-269℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 1.6 (m, 3H), 2.18 (m 1H), 2.82 (m 1H), 2.98 (m 1H), 3.22 (m 1H), 3.44 (d, 1H, J=15), 3.56 (d, 1H, J=15), 3.92 (m 1H), 6.70 (m 2H), 7.14 (m 1H), 7.40 (m, 5H).
C22H30N2O 에 대한 HRMS 계산치: 338.2351.
실측치: 338.2384.
[실시예 63]
(2S, 3S)-3-(5-카보메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 238-240℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J=15), 3.45 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J=15), 3.85 (m, 4H), 6.65 (D, 1H, J=10), 7.2 (m, 5H), 7.70 (d, 1H, J=3), 7.85 (m, 1H).
C21H26N2O3에 대한 HRMS 계산치: 354.1937.
실측치: 354.1932.
[실시예 64]
(2S, 3S)-3-(5-n-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 252-253℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J=10), 1.38 (m, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.50 (t. 2H, J=10), 2.86 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.44 (d, 1H, J=15), 3.48 (s, 3H), 3.68 (d, 1H, J=15), 3.82 (d, 1H, J=3), 6.62 (d, 1H, J=10), 6.80 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=10), 7.3 (m, 5H).
C23H32N2O 에 대한 HRMS 계산치: 352.2507.
실측치: 352.2059.
C23H32N2O·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 64.03; H, 8.09; N, 6.50.
실측치: C, 64.39; H, 7.90; N, 6.59.
[실시예 65]
(2S, 3S)-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 252-254℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.14 (d, 6H, J=6), 1.36 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.42 9s, 3H), 3.60 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.56 (d, 1H, J=10), 6.80 (d, 1H, J=3), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C22H30N2O 에 대한 HRMS 계산치: 338.2351.
실측치: 338.2377.
C22H30N2O·2HCl·1/4H2O 에 대한 분석
계산치: C, 63.52; H, 7.88; N, 6.74.
실측치: C, 63.33; H, 7.64; N, 6.75.
[실시예 66]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-N,N-디메틸아미노벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 243-245℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.84 (m, 8H), 3.21 (m, 1H), 3.28 (d, 1H, J=15), 3.55 (d, 1H, J=15), 3.55 (d, 1H, J=15), 3.88 (d, 1H, J=3), 6.08 (t, 1H, J=72), 6.36 (d, 1H, J=3), 6.46 (dd, 1H, J=3,9), 6.86 (d, 1H, J=9), 7.28 (m, 5H).
C21H27F2N3O 에 대한 HRMS 계산치: 375.2122.
실측치: 375.2138.
C21H27F2N3O·3HCl·1/2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 51.07; H, 6.44; N, 8.51.
실측치: C, 50.71; H, 6.08; N, 8.28.
[실시예 67]
(2S, 3S)-3-[2,5-[비스-(디플루오로메톡시)벤질)아미노]-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 238-239℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.64 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.28 (d, 1H, J=12), 3.52 (d, 1H, J=12), 3.84 (d, 1H, J=3), 6.12 (t, 1H, J=75), 6.40 (t, 1H, J=75), 6.75 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=9), 7.24 (m, 5H).
C20H22F4N2O2에 대한 HRMS 계산치: 398.1612.
실측치: 398.1591.
[실시예 68]
(2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-디플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 263-264℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.24 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.58 (d, 1H, J=12), 3.87 (brs, 1H), 6.18 (t, 1H, J=72), 6.86 (d, 1H, J=6), 7.00 (brs, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C23H30F2N2O 에 대한 HRMS 계산치: 388.2321.
실측치: 388.2336.
[실시예 69]
(2S, 3S)-3-(5-디메틸아미노-2-메톡시벤질아미노)2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 275℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.34 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.76 (m, 8H), 3.20 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.56 (d, 1H, J=12), 3.82 (d, 1H, J=2), 6.50 (m, 3H), 7.22 (m, 5H).
C21H29N3O 에 대한 HRMS 계산치: 339.2306.
실측치: 339.2274.
C21H29N3O·3HCl·H2O 에 대한 분석
계산치: C, 54.02; H, 7.34; N, 9.00.
실측치: C, 53.84; H, 7.55; N, 8.92.
[실시예 70]
(2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 245-246℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.08 (d, 3H, J=6), 1.12 (d, 3H, J=6), 1.40 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J=15), 3.51 (d, 1H, J=15), 3.85 (d, 1H, J=2), 4.28 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J=9), 6.82 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.24 (m, 5H).
C22H27F3N2O2에 대한 HRMS 계산치: 408.2024.
실측치: 408.2019.
C22H27F3N2O2·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 54.89; H, 6.07; N, 5.82.
실측치: C, 54.50; H, 6.24; N, 5.78.
[실시예 71]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플푸오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 257-259℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.44 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=15), 3.54 (d, 1H, J=15),3.87 (d, 1H, J=2), 6.15 (t, 1H, J=72), 6.94 (m, 3H), 7.26 (m, 5H).
C20H21F5N2O2에 대한 HRMS 계산치: 416.1523.
실측치: 416.1501.
C20H21F5N2O2·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 48.50; H, 4.81; N, 5.65.
실측치: C, 48.45; H, 4.57; N, 5.66.
[실시예 72]
(2S, 3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 275℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.13 (t, 3H, J=6), 1.38 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J=15), 3.68 (m, 3H), 3.84 (br s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=9), 6.79 (br s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.2 (m, 5H).
C21H25F3N2O2에 대한 HRMS 계산치: 394.1868.
실측치: 394.1875.
C21H25F3N2O2·2HCl 에 대한 분석
계산치: C, 53.97; H, 5.82; N, 6.00.
실측치: C, 53.85; H, 5.79; N, 5.95.
[실시예 73]
(2S, 3S)-3-(5-에틸-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.16 (t, 3H, J=9), 1.36 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.60 (d, 1H, J=12), 3.86 (d, 1H, J=3), 6.57 (d, 1H, J=6), 6.74 (d, 1H, J=3), 6.92 (dd, 1H, J=3,6), 7.24 (m, 5H).
C21H28N2O 에 대한 HRMS 계산치: 324.2202.
실측치: 324.2202.
[실시예 74]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-니트로벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.50 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=15), 3.64 (d, 1H, J=15), 3.95 (d, 1H, J=2), 6.30 (t, 1H, J=72), 7.08 (d, 1H, J=8), 7.30 (m, 5H), 8.04 (m, 2H).
C19H21F2N3O3(M+1)에 대한 HRMS 계산치: 378.1629.
실측치: 378.1597.
[실시예 75]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-이소프로필벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 245-247℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.19 (2d, 6H, J=7), 1.50 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J=14), 3.60 (d, 1H, J=14), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.20 (t, 1H, J=75), 6.90 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 5H).
C22H28F2N2O 에 대한 HRMS 계산치: 374.2170.
실측치: 374.2207.
C22H23F2N2O·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 58.28; H, 6.67; N, 6.18.
실측치: C, 58.17; H, 6.52; N, 6.17.
[실시예 76]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-하이드록시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 239-240℃ (분해).
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.42 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.42 (s, 3H), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.92 (d, 1H, J=2), 6.37 (d, 1H, J=2), 6.52 (m, 2H), 7.26 (m, 5H).
C19H24N2O2에 대한 HRMS 계산치: 312.1836.
실측치: 312.1865.
[실시예 77]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 250℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.36 (s, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=15), 3.48 (s, 3H), 3.58 (d, 1H, J=15) 3.85 (d, 1H, J=3), 6.57 (d, 1H, J=9), 6.80 (d, 1H, J=3), 6.92 (dd, 1H, J=3, 9), 7.22 (m, 5H).
C20H23F3N2O2에 대한 HRMS 계산치: 380.1711.
실측치: 380.1704.
C20H23F3N2O2·2HCl·0.2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 52.57; H, 5.60; N, 6.13.
실측치: C, 52.58; H, 5.40; N, 5.97.
[실시예 78]
(2S, 3S)-3-(2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.60 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=9), 6.89 (m, 1H), 7.30 (m, 5H).
C19H21F3N2O2에 대한 HRMS 계산치: 366.1545.
실측치: 366.1562.
C19H21F3N2O2·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 51.25; H, 4.90; N, 6.29.
실측치: C, 51.30; H, 4.75; N, 6.22.
[실시예 79]
(2S, 3S)-3-[5-아세트아미도-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 270℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.46 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.48 (d, 1H, J=15), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.82 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J=10), 6.78 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.58(m, 1H)
[실시예 80]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-에틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 254-255℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.12 (t, 3H, J=10), 1.36 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.48 (q, 2H, J=10), 2.8 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J=15), 3.58 (d, 1H, J=15), 3.9 (d, 1H, J=3), 6.12 (t. 1H, J=85), 6.78 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.28 (m, 5H).
C21H26F2N2O·2HCl
계산치: C, 58.19; H, 6.51; N, 6.47.
실측치: C, 57.90; H, 6.52; N, 6.64.
[실시예 81]
(2S, 3S)-3-(5-클로로-2-디플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 272-274℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.48 (m, 1H), 1.64, (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.34 (d, 1H, J=15), 3.56 (d, 1H, J=15), 3.90 (d, 1H, J=3), 6.12 (t, 1H, J=70), 6.90 (d, 1H, J=10), 7.02 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.3 (m, 5H).
C19H21F2N2O·2HCl·1/3H2O 에 대한 분석
계산치: C, 51.20; H, 5.35; N, 6.29.
실측치: C, 51.03; H, 5.32; N, 6.30.
[실시예 82]
(2S, 3S)-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질아미노-피페리딘 하이드로클로라이드
M.P. 231-233℃
1H NMR (유리 염기 ; CDCl3) δ 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J=15), 3.56 (d, 1H, J=15), 3.86 (d, 1H, J=3), 7.08 (m, 4H) 7.24 (m, 5H). 질량 스펙트럼 : m/z 350 (parent).
C19H21F3N2O·2HCl·0.2H2O 에 대한 분석
계산치: C, 53.34; H, 5.54; N, 6.54.
실측치: C, 53.19; H, 5.40; N, 6.54.

Claims (38)

  1. 하기 일반식(IV)의 화합물을 (a) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X 는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (b) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (c) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹이다.)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법.
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7)사이클로알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬(C1-C10)알킬-SO2-, 페닐, 페녹시, (C1-C10)알킬-SO2NH-, (C1-C10)알킬-SO2NH-(C1-C10)-알킬-, (C1-C10)알킬아미노-디(C1-C10)알킬-, 시아노, 하이드록실, (C3-C7)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,및 (C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C3-C7)사이클로알콕시, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을 환원제의 존재하에 상기 일반식 R1CHO 의 화합물과 반응시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 시아노보로하이드라이드인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 반응을 약 -60℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 저급알콜 용매중에서 수행하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 반응을 약 -60℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 아세트산 용매중에서 수행하는 방법.
  7. 하기 일반식(IV)의 화합물을 건조제의 존재하에서 또는 생성된 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의한 바와같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(V)의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 환원제와 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7)사이클로알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오드, 니트로, 1 내지 3개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, (C1-C10)알킬-S-, (C1-C10)알킬(C1-C10)-알킬-SO2-, 페닐, 페녹시, (C1-C10)알킬-SO2NH-, (C1-C10)-알킬-SO2NH-(C1-C10)알킬-, (C1-C10)알킬아미노-디-(C1-C10)알킬-, 시아노, 하이드록실, (C3-C7)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,및 (C1-C6)알킬로로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C3-C7)사이클로알콕시, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(II)의 화합물을 환원시켜 수득하는 방법.
    [상기식에서, R2는 상기 일반식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.]
  10. 제7항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을, 하기 일반식(II)의 화합물을 환원시켜 수득하는 방법.
    [상기식에서, R2는 상기 일반식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.]
  11. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을, 하기 일반식(III)의 화합물을 금속-함유 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 수득하는 방법.
    [상기식에서, R2는 상기 일반식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.]
  12. 제7항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을, 하기 일반식(III)의 화합물을 금속-함유 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 수득하게 하는 방법.
    [상기식에서, R2는 상기 일반식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.]
  13. 제11항에 있어서, 상기 금속-함유 촉매가 탄소상 팔라듐인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 금속-함유 촉매가 탄소상 팔라듐인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 용매가 물과 저급 알콜-함유 염산과의 혼합물인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 용매가 물과 저급 알콜-함유 염산과의 혼합물인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1및 R2가 같거나 다르고, 각각의 R1및 R2가 염소, 불소, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 및 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이 , R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1및 R2가 같거나 다르고, 각각의 R1및 R2가 염소, 불소, 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 및 1 내지 3 개의 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  20. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  21. 제9항에 있어서, 상기 환원반응을 비등 알콜중의 나트륨을 사용하여 수행하는 방법.
  22. 제9항에 있어서, 상기 환원반응을 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드를 사용하여 수행하는 방법.
  23. 제9항에 있어서, 상기 환원반응이 전기분해 환원반응인 방법.
  24. 제9항에 있어서, 상기 환원반응을 금속-함유 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 촉매가 탄소상 팔라듐인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을, 하기 일반식(III)의 화합을 암모니아중의 리튬 또는 나트륨과 반응시키거나, 팔라듐 존재하에 포르메이트 염과 반응시키거나, 또는 팔라듐 존재하에서 사이클로헥센과 반응시켜 수득하는 방법.
    [상기식에서, R2는 상기 일반식(IV)에 대해 정의한 바와 같다.]
  27. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  28. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  30. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(1)의 화합물이, R1이 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(1)의 화합물이, R1이 2,4-디메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  32. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 2,4-디메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R2이 2,3-디메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  34. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(1)의 화합물이, R1이 2,3-디메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 5-클로로-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  36. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 5-클로로-2-메톡시페닐이고, R2가 페닐인 화합물인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 3-클로로-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  38. 제7항에 있어서, 상기 형성된 일반식(I)의 화합물이, R1이 3-클로로-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
KR1019930702889A 1991-03-26 1992-01-14 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법 KR0145432B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
US675,244 1991-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR0145432B1 true KR0145432B1 (ko) 1998-07-15

Family

ID=24709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930702889A KR0145432B1 (ko) 1991-03-26 1992-01-14 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (ko)
EP (1) EP0581777A1 (ko)
JP (1) JPH0794440B2 (ko)
KR (1) KR0145432B1 (ko)
CN (1) CN1038932C (ko)
AU (1) AU647592B2 (ko)
BR (1) BR9205807A (ko)
CA (1) CA2106200C (ko)
CZ (3) CZ293955B6 (ko)
EG (1) EG19976A (ko)
FI (1) FI106199B (ko)
HU (1) HUT67276A (ko)
IE (1) IE920939A1 (ko)
IL (2) IL101328A (ko)
MX (1) MX9201315A (ko)
MY (1) MY110886A (ko)
NO (1) NO180484C (ko)
NZ (1) NZ242116A (ko)
PL (1) PL169993B1 (ko)
PT (1) PT100282A (ko)
RU (1) RU2105001C1 (ko)
SK (2) SK284185B6 (ko)
TW (1) TW213900B (ko)
WO (1) WO1992017449A1 (ko)
YU (1) YU48260B (ko)
ZA (1) ZA922164B (ko)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
DE9290083U1 (de) * 1991-06-20 1994-02-17 Pfizer Inc., New York, N.Y. Fluoralkoxybenzylamino-Derivate von stickstoffhaltigen Heterocyclen
EP0919245A3 (en) 1991-09-20 2000-11-15 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonist and a systemic antiinflammatory corticosteroid for the treatment of emesis
US5498614A (en) * 1992-05-18 1996-03-12 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance P antagonist
CA2141051A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Terry J. Rosen Substituted nitrogen-containing heterocycles
EP1114823A3 (en) * 1992-08-19 2001-07-18 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
EP0675886B1 (en) * 1992-12-10 2000-07-05 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
EP0700384B1 (en) * 1993-05-28 1997-07-16 Pfizer Inc. Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
WO1996030367A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derives de piperidine
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
DE69623580T2 (de) * 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer Inc., New York 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
CA2422613A1 (en) * 2000-09-26 2003-03-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-phenylbenzylamine compound, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
BRPI0511183A (pt) * 2004-05-21 2007-12-04 Pfizer Prod Inc metabólitos de (+)-(2s, 3s)-3-(2-metóxi-5-trifluorometoxibenzilamino)-2-fenil- piperidina
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
RU2435778C2 (ru) * 2005-07-04 2011-12-10 Заннан Сайтех Ко., Лтд. Лиганд комплекса рутения, комплекс рутения, катализатор комплекса рутения и способы его получения и применения
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
WO2007015588A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
DK2805945T3 (da) 2007-01-10 2019-07-15 Msd Italia Srl Amid-substituerede indazoler som poly(adp-ribose)polymerase- (parp) hæmmere
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2010247849B2 (en) 2009-05-12 2015-11-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MX2011011907A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma.
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CA2833009A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
HU226529B1 (en) * 1990-05-31 2009-03-30 Pfizer Process for preparing substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
NO180484B (no) 1997-01-20
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
IL101328A0 (en) 1992-11-15
US5686615A (en) 1997-11-11
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
NZ242116A (en) 1995-10-26
YU29892A (sh) 1994-12-28
EG19976A (en) 1997-01-30
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
ZA922164B (en) 1993-09-27
MX9201315A (es) 1992-10-01
CN1038932C (zh) 1998-07-01
HUT67276A (en) 1995-03-28
FI106199B (fi) 2000-12-15
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
AU1244892A (en) 1992-11-02
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
CA2106200C (en) 1996-11-19
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
IE920939A1 (en) 1992-10-07
IL137021A0 (en) 2001-06-14
MY110886A (en) 1999-06-30
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
FI934186A (fi) 1993-09-24
IL101328A (en) 2000-10-31
NO933413L (no) 1993-09-24
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
CN1065264A (zh) 1992-10-14
BR9205807A (pt) 1994-06-28
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
YU48260B (sh) 1997-09-30
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
AU647592B2 (en) 1994-03-24
NO933413D0 (no) 1993-09-24
PT100282A (pt) 1993-06-30
NO180484C (no) 1997-04-30
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
SK367292A3 (en) 2000-12-11
TW213900B (ko) 1993-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0145432B1 (ko) 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
CA1280421C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
SK390892A3 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles method of their preparation, intermediates and using
EP0613458A1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
EP0490962A1 (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
KR0160142B1 (ko) 치환된 피페리딘의 제조방법
FI107049B (fi) Substituoitujen piperidiinien valmistus
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
GB2360518A (en) Dimeric compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19930925

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19950324

Comment text: Request for Examination of Application

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19980226

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19980430

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19980430

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20010420

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20020403

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030331

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20030331

Start annual number: 6

End annual number: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20050111