RU2122852C1 - Состав аэрозоля, находящийся под давлением - Google Patents
Состав аэрозоля, находящийся под давлением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2122852C1 RU2122852C1 RU94022269/14A RU94022269A RU2122852C1 RU 2122852 C1 RU2122852 C1 RU 2122852C1 RU 94022269/14 A RU94022269/14 A RU 94022269/14A RU 94022269 A RU94022269 A RU 94022269A RU 2122852 C1 RU2122852 C1 RU 2122852C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- composition according
- copolymers
- units
- preceding paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 75
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 17
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 15
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000261 reproterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MMVPLEUBMWUYIB-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxypropyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O MMVPLEUBMWUYIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 4
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 claims 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 229940000296 nedocromil sodium 20 mg/ml Drugs 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 5
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 5
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 5
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229940013620 terbutaline sulfate 5 mg Drugs 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 3
- -1 propylene glycol caprylic acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000264 sodium ferrocyanide Substances 0.000 description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTHHIGKHFQAKY-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(C)COC(=O)CCCCCCC FZTHHIGKHFQAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000592335 Agathis australis Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- DODLBEDXTHPKOW-UHFFFAOYSA-N bis(2,3-dihydroxypropyl) butanedioate Chemical compound OCC(O)COC(=O)CCC(=O)OCC(O)CO DODLBEDXTHPKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000003450 decanoic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава аэрозоля, в частности к медикаментам для инъекций. Изобретение заключается в том, что состав азрозоля содержит сжиженный гидрофтороалкан, диспергируемый в нем порошкообразный медикамент и растворимый в указанном гидрофтороалкане полимер, причем полимер включает в себя повторяющиеся структурные единицы, представляющие собой амидосодержащие единицы и единицы, содержащие сложный эфир карбоновой кислоты. Изобретение обеспечивает создание экологически чистого состава аэрозоля, в котором поддерживается необходимое для надежной работы давление и в котором обеспечивается хорошая растворимость и стабилизация лекарственных препаратов. 18 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к составам аэрозолей, находящихся под давлением, в частности к медикаментам для ингаляции.
Находящиеся под давлением аэрозоли, используемые для приема медикаментов, а также для других целей, обычно содержат в качестве приводящего в движение вещества один или большее количество сжиженных хлорофторуглеродов (ХФУ). Такие материалы пригодны для использования в указанных областях, поскольку они имеют необходимые величины давления пара (или они могут быть смешаны в нужных пропорциях для получения значения давления пара в требуемом диапазоне) и, в принципе, не имеют вкуса и запаха.
В последние годы все больше говорится об истощении озонового слоя в верхних слоях атмосферы. Считается, что это вызвано испусканием в атмосферу ХФУ. Это привело к поискам альтернативных активных веществ для использования во всех областях применения ХФУ. С этой целью многие аэрозоли теперь находятся под давлением с использованием газовых, таких, как азот или углероды. Однако такие приводящие в движение вещества, в основном, непригодны для приема медикаментов с ингаляцией, поскольку они токсичны или/и давление внутри емкости недопустимо падает при каждом использовании устройства, что приводит к невоспроизводимой дозировке.
Известно также использование гидрофторуглеродов для приведения в движение аэрозолей. Однако при этом возникли значительные трудности в нахождении суспензирующих веществ, которые растворяются в гидрофтороалканах и способны стабилизировать лекарственные суспензии.
Задачей настоящего изобретения являлось создание экологически чистового состава аэрозоля, в котором поддерживается необходимое для надежной работы давление и в котором обеспечивается хорошая растворимость и стабилизация лекарственных препаратов.
Согласно настоящему изобретению обнаружены полимеры, растворимые в веществах, приводящих в движение аэрозоль, и способные стабилизировать лекарственные составы.
Таким образом, согласно изобретению получен находящийся под давлением состав аэрозоля, включающий в себя сжиженный гидрофтороалкан, диспергируемый в нем порошкообразный медикамент и полимер, растворимый в сжиженном гидрофтороалкане, при этом полимер содержит повторяющиеся структурные единицы, причем эти единицы выбираются из амидосодержащих единиц и единиц, содержащих сложный эфир карбоновой кислоты.
Полимер может быть гомополимером, т.е. состоять из одних и тех же повторяющихся структурных единиц, или он может быть сополимером, т.е. содержать повторяющиеся единицы в добавление либо к амидосодержащим единицам, либо к единицам сложного эфира карбоновой кислоты. Полимер может также быть сополимером амидосодержащих единиц и единиц сложного эфира карбоновой кислоты. Такие сополимеры могут быть либо блочными сополимерами, либо производными сополимерами.
Предпочтительны полимеры, включающие в себя повторяющиеся структурные единицы, содержащие амидную группу. В особенности, чтобы амидосодержащая единица представляла собой 1-этилен-пирролидин-2-один. Предпочтительно, чтобы полимер был гомополимером, содержащим повторяющийся 1-этилен-пирролидин-2-один, то есть поливинилпирролидон.
Нами обнаружено, что поливинилпирролидоны, имеющие широкий диапазон средних молекулярных весов, дают приемлемые суспензии.
Хотя полимеры можно характеризовать по их средним молекулярным весам, по вязкости при среднем молекулярном весе и индексу среднего молекулярного веса, более привычно характеризовать полимеры, в особенности такие, как поливинилпирролидон, по значению K, где K определяется по результатам измерения вязкости с использованием уравнения Фикенчера (Х. Фикенчер. Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 и 71-74). В частности, предпочтительно, чтобы полимер имел значение K от 10 до 150, более желательно, от 15 до 120. Конкретные значения и диапазоны К, которые следует упомянуть, включают 10-14, 15-18, 29-32, 88-100 и 115-125.
Подходящие полимеры, имеющие сложный эфир карбоновой кислоты, содержащий повторяющиеся структурные единицы, включают в себя поливинилацетат и сополимеры винилацетата и винилпирролидона, т.е. сополимер поливинилпирролидон/ винилацетат. Было обнаружено, что поливинилацетат с весовым средним молекулярным весом 250000 дает особенно стабильные суспензии.
Другие достойные упоминания полимеры включают в себя сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты, особенно такие, в которых метиловые и этиловые группы сложного эфира замещены низким содержанием групп триметиламмонийэтила, желательно, в отношении 1:20, особенно в отношении 1: 40. Обнаружено также, что такие сополимеры, имеющие весовой средний молекулярный вес 150000, дают стабильные суспензии.
Количество полимера в составе будет зависеть от подлежащего диспергированию активного ингредиента, его концентрации и от конкретного выбранного полимера. Однако в общем случае количество полимера составляет от 0,00001 до 10% в/в, более желательно от 0,0001 до 5% в/в и особенно от 0,001 до 1% в/в.
В дополнение к полимеру составы могут создавать другие эксципиенты, в частности, эксципиенты, предназначенные для улучшения смазки клапана в емкости, и эксципиенты для создания аромата. Конкретные смазочные вещества, которые можно упомянуть, включают в себя полиэтоксилированные составы, особенно полиэтиленгликоль. Мы предпочитаем полиэтиленгликоль, имеющий средний молекулярный вес от 200 до 3000, желательно, от 400 до 2000, например 1500. Другие полиэтоксилированные составы, которые можно применять как смазочные вещества, включают в себя полисорбаты, например, полисорбат 80, и спирты алкиларилполиэфира, например, тилоксапол. Другие достойные упоминания смазочные эксципиенты включают в себя полностью галогенированные хлорофтороуглероды с высоким молекулярным весом и сложные эфиры жирных кислот со средней цепочкой. Количество смазочного вещества в составе будет зависеть от других компонентов состава, активного ингредиента, природы клапана и т.д. В общем случае, предпочтительно иметь концентрацию от 0,01 до 4% в/а и более желательно от 0,1 до 2% в/в.
Эксципиенты, создающие аромат, которые можно добавить к составу, включают в себя масло перечной мяты, ментол, Dentomint (Dentomint - это товарное название), сахарин и сахарин-натрий. Когда эксципиент, создающий аромат, это твердое вещество, желательно, чтобы оно было микронизировано. Концентрация будет зависеть от конкретного состава и от эксципиента. В общем случае, предпочтительно иметь концентрацию от 0,005 до 4% в/в; более желательно, от 0,01 до 1; в/в.
Под термином "гидрофтороалкан" подразумевается состав с общей формулой Cx Hy Ez, в которой x - это целое число от 1 до 3, y+z = 2x+2 и y и z оба как минимум 1.
Особенно интересные гидрофтороалканы - это CF3CFH2 (приводящее в движение вещество 134а), CH3CHF2 (приводящее в движение вещество 153а) и CF3 CHFCF3 (приводящее в движение вещество 227). Особенно предпочтительны составы, включающие в себя приводящее в движение вещество 227.
В общем случае, давление пара смеси приводящих в движение веществ должно находиться в диапазоне, пригодном и разрешенном для аэрозоля. Давление пара можно менять путем смешивания одного или большего числа гидрофторалканов или/и какого-либо другого изменяющего давление пара вещества в соответствующих пропорциях.
Предпочтительно, чтобы давление пара смеси находилось в диапазоне от 20 до 100 единиц избыточного давления в фунтах на квадратный дюйм, например, около 60 единиц.
В некоторых случаях полезно добавлять эксципиенты состава, способные повышать растворимость полимера или других эксципиентов в приводящем в движение веществе. В общем случае обнаружено, что выбранные полимеры должны иметь растворимость в таком веществе как минимум 0,0001% в/в, желательно, как минимум 0,001% в/в, в особенности 0,01% в/в и в частности 0,1% в/в. Эксципиенты, способные повышать растворимость полимера, включают в себя жидкие эксципиенты, которые более полюсные, чем сжиженное приводящее в движение вещество, где полюсность определяется в терминах относительных бутаноловых значений Каури, как описано в заявке на европейский патент 0372777.
К числу конкретных эксципиентов, о которых можно упомянуть, относятся спирты, например, этанол и изопропанол. Однако, в отличие от описанного в ЕП 0372777, мы обнаружили, что требуются только очень малые количества таких эксципиентов. В частности, хорошие составы могут быть приготовлены в приводящем в движение веществе 134а с поливинилпирролидоном в качестве полимера посредством разнообразных активных ингредиентов и менее, чем 10% в/в, желательно, менее, чем 5% в/в, еще лучше менее, чем 2% в/в, например, 0,2% в/в, этанола.
Медикаменты, которые можно диспергировать в смеси приводящего в движение вещества, в соответствии с этим изобретением, представляют собой любые медикаменты, которые обычно подаются путем ингаляции в легкие и/или нос находящегося под давлением аэрозоля. Такие медикаменты включают в себя лекарства для использования при профилактическом или излечивающем лечении болезни "укачивания" в самолете, например, такие лекарства, как кромогликат натрия, недокромил натрия, вдыхаемые стероиды, например, дипропионат беклеметазона, пропионат флутиказона, будесонид и типредан, и бронхорасширители, например, салбутамол, репротерол, тербуталин, формотерол, пирбутерол, изопреналин, салметерол, фенотерол и их соли, и антихолинергические вещества, такие, как бромид ипратопия, бромид окситропия и атропин в комбинациях двух или большего числа этих веществ, например, в комбинации профилактического вещества с бронхорасширителем, например, кромогликат натрия с салбутамолом.
Другие медикаменты, которые можно упомянуть, включают в себя антигистамины, например, клемастин, пентамидин и их соли, ацетил-бета-метилхолин бромид, пептидные гормоны, такие, как инсулин и амилин, антагонисты брадикинина, ингибиторы PLAz, и антагонисты PAF, ингибиторы липоксигеназы, антагонисты лейкотроиэна, активные лекарства CNS, такие как антагонисты NMDA, антагонисты глютамата, агонисты и антаногисты CCK; макролидные составы, включающие FK 506, рапамицин, циклоспорин и структурно родственные составы, витамины, вакцины, например, вакцина MMR и полио-вакцина и векторы для генной терапии, например, плазмиды, содержащие гены, предназначенные для коррекции генетических расстройств, таких, как пузырный фиброз.
Если медикамент предназначен для введения в легкие, желательно, чтобы он имел такое распределение размера частиц, чтобы большая часть частиц имела размер, позволяющий глубокое проникновение в легкие. В частности, желательно, чтобы медикамент имел массовый средний диаметр от 0,01 до 10 мкм, более желательно, от 0,1 до 4 мкм, например, около 2 или 3 мкм.
Количество медикамента в составе будет зависеть от природы активного ингредиента и от подлежащей лечению болезни. Однако желательно, чтобы состав содержал от 0,1 до 15% в/в, желательно, от 0,1 до 10% в/в, еще более желательно, от 0,5 до 5% в/в медикаментов.
Согласно еще одному аспекту этого изобретения, имеется способ получения описанного здесь состава находящегося под давлением аэрозоля, который включает в себя диспергирование порошкообразного медикамента и полимера в сжиженном гидрофтороалкане.
В частности, эти составы можно получить методом заполнения в холодном состоянии или методом заполнения под давлением. При холодном заполнении ингредиенты помещают в охлажденный смеситель, добавляется охлажденное сжиженное приводящее в движение вещество и при активном перемешивании получается дисперсия. В качестве альтернативы суспензию можно приготовить из ингредиентов части охлажденного жидкого приводящего в движение вещества, а оставшаяся часть этого вещества добавляется при энергичном перемешивании. Затем охлажденные емкости с аэрозолем заполняются кратными количествами диспергированного состава и запечатываются с помощью подходящего клапана, например, измерительного клапана.
При заполнении под давлением ингредиенты помещаются в сосуд высокого давления, через клапан добавляется сжиженное приводящее в движение вещество, а затем соответствующие емкости с клапанами, например, измерительными (мерными), под давлением заполняются через клапан дисперсией ингредиентов в сжиженном диспергированном составе.
Составы согласно настоящему изобретению имеют то преимущество, что полимер обладает такой растворимостью, которая обеспечивает хорошее диспергирование медикамента и ровную работу аэрозольного клапана.
Составы по настоящему изобретению могут также иметь то преимущество, что они, в основном, не имеют вкуса и запаха и обладают пригодными значениями давления паров для подачи медикаментов ингаляцией. В то же время они безопасны для окружающей среды и более приемлемы, особенно по сравнению с составами, содержащими хлорфтороуглероды.
Кроме того, предложенные составы могут обладать меньшим раздражающим действием, чем соответствующие составы, включающие обычные поверхностно-активные вещества, такие, как олеиновая кислота и сорбитан-триолеат.
Характеристики составов согласно настоящему изобретению можно оценить, используя следующие процедуры испытаний:
1. Время стабилизации (осадки).
1. Время стабилизации (осадки).
Стеклянная бутыль, содержащая состав, слабо встряхивается пять раз и устанавливается вертикально. Определяется временной интервал между установкой бутыли вертикально и первым появлением хлопьеобразования или отделения порошка в приводящем в движение вещества (S1). Отсчет времени продолжается до полного разделения, когда три строки стандартного газетного текста можно прочитать через приводящее в движение вещества сверху или снизу, в зависимости от того, плавает или идет ко дну активный ингредиент (S2). В некоторых составах полного разделения не происходит. Для таких составов определяется степень помутнения в диапазоне от 1 до 5, причем 1 означает, что суспензирована небольшая пропорция активного ингредиента, а 5 означает, что суспензирована основная часть активного ингредиента.
2. Определение дисперсии.
Определение дисперсии составов, образованных в емкостях, имеющих измерительный клапан, можно произвести, используя стеклянный многоступенчатый отражатель жидкости, например, такого типа, который описан Дж.Х. Беллом и др., J. Pharm. Sci., 1971, 60 (10), 1559.
3. Смачивание.
Эффект смачивания состава можно оценить путем заполнения емкости образованным составом и ее закрытия с помощью модифицированного измерительного клапана, с которого будет снята возвратная пружина. Клапанный шток подвергается силе сжатия, а показания записываются в ньютонах. Это показывает меру смазочной эффективности состава.
4. Равномерность доз.
Равномерность доз оценивается путем разрядки емкости аэрозоля с измеряемой дозой, содержащей состав, в фильтрующую трубку, через которую проходит достаточное количество воздуха, чтобы увлечь с собой всю дозу. Трубка промывается подходящим растворителем и замеряется количество медикамента. Медикамент, захваченный на мундштуке, также смывается и анализируется. Изменение дозы, оцениваемое в течение всего срока службы емкости, является мерой равномерности доз. В варианте такого испытания равномерность доз можно оценить путем встряхивания емкости с аэрозолем, оценивая дозу в течение заранее определенного времени, как это было описано выше.
5. Потенциал затвердевания.
Подлежащими оценке составами заполняются покрытые пластиком стеклянные бутыли. Образцам позволяют храниться в течение времени, при котором может произойти полное оседание и уплотнение порошковой массы, например, в течение 3 месяцев. После этого периода стеклянные емкости встряхиваются осторожным вращением руки для того, чтобы полностью перевернуть емкости. Отмечается число перевертываний, требуемых для полного повторного суспензирования лекарства. Это число определяет степень уплотнения состава. Поскольку легкость повторного диспергирования частиц лекарства важна для равномерности доз, любой состав, требующий более 5 встряхиваний, предполагает возможные проблемы при долгосрочном хранении.
Это изобретение проиллюстрировано, но ни в коей мере не ограничено следующими примерами.
Примеры.
Способ.
Требуемые количества микронизированного активного ингредиента, суспензирующего вещества и других эксципиентов, взвешивались в покрытых пластиком стеклянных бутылях, которые обрабатывались с применением соответствующего клапана. Затем требуемое количество сжиженного приводящего в движение вещества переносилось с использованием элемента переноса, и содержимое бутыли подвергалось звуковой вибрации для обеспечения тщательного перемешивания. Если не указывалось иначе, полный объем бутылей составлял 20 мл.
Материалы.
Активные ингредиенты.
Все активные ингредиенты микронизировались. В общем случае, активные ингредиенты были безводными, хотя недокромил натрия и натрий-кромогликат использовались в своей равновесно-гидратированной форме, каждая из которых содержит около 10% в/в (процентного соотношения весов) воды при комнатной температуре.
Полиэтиленгликоли (ПЭГ).
Средний молекулярный вес используемого полиэтиленгликоля составлял 200, 400 и т.д., следуя ПЭГ.
Галоуглеродное масло.
Галоуглеродное масло означает фирменное название, данное ряду полностью галогенированных хлорофтороуглеродов теломеров хлоротрифтороэтилена с высоким молекулярным весом, производимых фирмой Halcarbon Products Corporation, Нью-Джерси, США.
Миглиолы.
Myglyol нейтральные масла.
Myglyol нейтральные масла представляют собой сложные эфиры жирных кислот со средней цепочкой, и их иногда называют фракционированными кокосовыми маслами. Миглиол - это товарный знак фирмы Huels AG. Использовались следующие масла.
Myglyol 810.
Триглицерид фракционированных жирных кислот C8/C10 кокосового масла, классифицируемый по CTFA, как каприловый/капровый триглицерид. Он соответствует требованиям Британской фармакопеи 1988 для монографии "Фракционированное кокосовое масло". Это масло с низкой вязкостью с нейтральным вкусом и запахом, с точкой помутнения ниже 0oC.
Myglyol 829.
Глицерил-сложный эфир фракционированных жирных кислот C8/C10 кокосового масла, связанный с сукциновой кислотой и классифицируемый по CTFA, как каприловый/капровый/диглицерилсукцинат. Он имеет точку помутнения ниже -30oC, растворим в спирте, имеет вязкость примерно 250 мПа•с и плотность примерно 1.
Mygleol 840.
Двойной сложный эфир пропиленгликоля насыщенных растительных жирных кислот с C8/C10 длинами цепочек, классифицируемый по CTFA, как пропиленгликоль двойной эфир каприловой кислоты/двойной эфир каприновой кислоты. Он соответствует требованиям Германской фармакопеи, DAR9, 1 приложение, для монографии "Пропиленгликольоктаноатодеканоат". Он имеет точку помутнения ниже -30oC и растворим в 90% этанола.
Поливинилпирролидоны.
Все использованные поливинилпирролидоны были в основном линейными гомополимерами, образованными трехрадикальной полимеризацией N-винилпирролидона. PVP (K29/32), PVP (K90), PVP (K120), PVP (C15) и PVP (C30) относятся к поливинилпирролидонам, производимым фирмой GAF Chemical Corporation и продаваемым под товарным знаком PLASDONE. PVP/17PF относится к KOLLIDON 17PF, поливинилпирролидону, выпускаемому фирмой BASF (KOLLIDON - это зарегистрированный товарный знак).
Процессы изготовления используемых здесь поливинилпирролидона и других полимеров дают возможность получать смеси полимеров, содержащих молекулы с неравными длинами цепочек и поэтому с разными молекулярными весами. Такие полимеры обычно характеризуются своими значениями K, где K определяется по результатам измерений вязкости с использованием уравнения Фикенчера (Х. Фикенчер, Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 b 71-74). Полимеры можно также характеризовать их средними молекулярными весами 
вязкость при среднем молекулярном весе 
и индексом его молекулярного веса 
Данные для определения характеристик используемых поливинилпирролидонов приведены в табл. 1.
Данные для определения характеристик используемых поливинилпирролидонов приведены в табл. 1.
Сополимеры поливинилпирролидона/винилацетата.
Сополимеры поливинилпирролидона/винилацетата производятся фирмой GAF Chemical Corporation. Серии E и I PVP/VA сополимеров поставлялись как 50% растворы в этаноле и изопропаноле, соответственно. S-630 относится к белому высушенному пульверизацией полимеру PVP/VA, имеющему приведенные в табл. 2 характеристики.
Сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты.
Используемые сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты являются сополимерами, синтезированными из сложных эфиров этила и метила акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четырехкомпонентных групп аммония. Молярное отношение этих групп аммония к нейтральным сложным эфирам (мет)акриловой кислоты составляет 1:40. Весовой средний молекулярный вес приблизительно 150000. Используемый полимер был EUDRAGIT RS PM, производимый фирмой Roehn Pharma GmbH. (EUDRAGIT - это зарегистрированный товарный знак).
Поливинилацетат.
Используемый поливинилацетат имел весовой средний молекулярный вес около 26.000.
A. Составы, содержащие поливинилпирролидон и приводящее в движение вещество 227.
Были образованы следующие активные ингредиенты с указанной концентрацией с PVP в приводящем в движение веществе 227 PLASDONE C30 (PLFSDONE - это зарегистрированный товарный знак фирмы GAF Chemicals Corporation).
а) с 0,05% соотношением весов (в/в) PVP (C-30)
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Дипропинат беклометазона 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Пропионат флутиказона 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромид 0,8 мг/мл
10. Изоэтионат пентамидина 4 мг/мл
11. Клемастин 4 мг/мл
12. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
2. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
в) с 0,02% соотношением веса в объема PVP (C30)
1. Типредан 10 мг/мл
Б. Составы, содержащие сополимер поливинидпирролидон/винилацетат в приводящем в движение вещества 227.
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Дипропинат беклометазона 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Пропионат флутиказона 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромид 0,8 мг/мл
10. Изоэтионат пентамидина 4 мг/мл
11. Клемастин 4 мг/мл
12. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
2. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
в) с 0,02% соотношением веса в объема PVP (C30)
1. Типредан 10 мг/мл
Б. Составы, содержащие сополимер поливинидпирролидон/винилацетат в приводящем в движение вещества 227.
В приводящем в движение вещества 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями.
а) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Беклометазон дипропионат 5 мг мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон пропионат 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
12. Ацетил-мета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,025% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Типредан 10 мг/мл
В. Составы, содержащие PVP или PVP/VA, приводящее в движение средство 227 и полиэтиленгликоль.
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Беклометазон дипропионат 5 мг мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон пропионат 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
12. Ацетил-мета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,025% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Типредан 10 мг/мл
В. Составы, содержащие PVP или PVP/VA, приводящее в движение средство 227 и полиэтиленгликоль.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями с 0,5% соотношением веса в объеме ПЭГ600.
а) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP (C30)
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромоглинат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
б) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромогликат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
4. Будесонид 4 мг/мл
в) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Г. Составы, содержащие сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты и приводящее в движение вещество 227.
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромоглинат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
б) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромогликат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
4. Будесонид 4 мг/мл
в) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Г. Составы, содержащие сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты и приводящее в движение вещество 227.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями с 0,1% соотношением веса в объеме EUDRAGIT RS (EUDRAGIT - это товарный знак фирмы Poehn Pharma GmbH).
1. Тербуталин 5 мг/мл
2. Беклометазон дипропионат 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
9. Клемастин 4 мг/мл
10. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
б) составы, включающие в себя 0,5% в/в (процентного соотношения весов) ПЭГ600
11. Бекламетазон дипропионат 5 мг/мл
12. Кромогликат натрия 50 мг/мл
13. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
14. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Д. Составы в приводящем в движение веществе 134а.
2. Беклометазон дипропионат 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
9. Клемастин 4 мг/мл
10. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
б) составы, включающие в себя 0,5% в/в (процентного соотношения весов) ПЭГ600
11. Бекламетазон дипропионат 5 мг/мл
12. Кромогликат натрия 50 мг/мл
13. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
14. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Д. Составы в приводящем в движение веществе 134а.
В приводящем в движение веществе 134а были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями.
1. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
2. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
3. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
4. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
5. Типредан 10 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
6. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
7. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
8. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
9. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
10. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
11. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
12. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
13. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
14. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
15. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,05% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 0,2% в/в
16. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 2,0% в/в
17. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
18. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
Е. Составы, содержащие поливинилацетат.
PVP (C30) - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
2. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
3. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
4. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
5. Типредан 10 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
6. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
7. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
8. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
9. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
10. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
11. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
12. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
13. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
14. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
15. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,05% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 0,2% в/в
16. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 2,0% в/в
17. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
18. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
Е. Составы, содержащие поливинилацетат.
а) в приводящем в движение веществе 134а
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
2. Недокромилнатрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
б) в приводящем в движение веществе 227
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
Ж. Составы, использующие поливинилпирролидон с разными значениями K.
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
2. Недокромилнатрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
б) в приводящем в движение веществе 227
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
Ж. Составы, использующие поливинилпирролидон с разными значениями K.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов) поливинилпирролидона, имеющего указанные значения K:
а) PVP (K29/32)
1. Типредан 10 мг/мл
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
3. Кромогликат натрия 20 мг/мл
4. Репротерол гидрохлорида 4 мг/м
5. Сульфат салбутамола 4 мг/м
б) PVP (K90)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
в) PVP (K120)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
г) PVP (C15)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
3. Составы, использующие сополимеры поливинилпирролидон/винилацетата с разными отношениями винилпирролидона/винилацетата.
а) PVP (K29/32)
1. Типредан 10 мг/мл
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
3. Кромогликат натрия 20 мг/мл
4. Репротерол гидрохлорида 4 мг/м
5. Сульфат салбутамола 4 мг/м
б) PVP (K90)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
в) PVP (K120)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
г) PVP (C15)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
3. Составы, использующие сополимеры поливинилпирролидон/винилацетата с разными отношениями винилпирролидона/винилацетата.
В приводящем в движение веществе 227 образовывались типредан и недокромил натрия с указанными концентрациями, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов) PVP/VA , имеющими указанные отношения винилпирролидона/ винилацетата.
а) Недокромил натрия 20 мг/мл
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
Типредан 10 мг/мл
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
И. Дальнейшее образование типредана см. в табл. 3.
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
Типредан 10 мг/мл
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
И. Дальнейшее образование типредана см. в табл. 3.
К. Составы, содержащие ароматизирующие вещества.
В приводящем в движение веществе 227 приготовлялись следующие составы, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов PVP/VA S-630.
1. Недокромил натрия 20 мг/мл
Масло перечной мяты - 0,1% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,003% в/в
3. Типредан 10 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,03% в/в
Л. Составы, содержащие дополнительные эксципиенты.
Масло перечной мяты - 0,1% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,003% в/в
3. Типредан 10 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,03% в/в
Л. Составы, содержащие дополнительные эксципиенты.
В приводящем в движение веществе 227 приготовлялся следующий состав для изучения воздействия разных эксципиентов как смазочных веществ для клапана
а) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,1% в/в
Смазывающее вещество - 0,5% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
Смазывающие вещества:
ПЭГ 200
ПЭГ 400
ПЭГ 600
ПЭГ 1000
Миглиол 810
Миглиол 829
Миглиол 840
Оленовокислый этил
Галоуглеродное масло 27
Тилоксапол
Полисорбат 80
б) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,10% в/в
ПЭГ 1500 - 0,20% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
в) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,50% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000
г) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,10% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000 - ПЭГ 1500и
а) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,1% в/в
Смазывающее вещество - 0,5% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
Смазывающие вещества:
ПЭГ 200
ПЭГ 400
ПЭГ 600
ПЭГ 1000
Миглиол 810
Миглиол 829
Миглиол 840
Оленовокислый этил
Галоуглеродное масло 27
Тилоксапол
Полисорбат 80
б) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,10% в/в
ПЭГ 1500 - 0,20% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
в) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,50% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000
г) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,10% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000 - ПЭГ 1500и
Claims (19)
1. Состав аэрозоля, находящийся под давлением, содержащий сжиженный гидрофтороалкан, диспергируемое в нем с образованием суспензии порошкообразное лекарственное средство и растворимый в указанном гидрофтороалкане полимер, отличающийся тем, что в качестве полимера содержит полимер, выбираемый из группы, включающей в себя повторяющиеся амидосодержащие структурные единицы, сополимеры амидосодержащих единиц и единицы сложного эфира карбоновой кислоты, поливинилацетат и сополимеры сложных эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанный полимер включает в себя повторяющиеся структурные единицы, содержащие амидную группу.
3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что полимер включает в себя повторяющиеся единицы 1-этилен-пирролидин-2-один.
4. Состав по пп.1 - 3, отличающийся тем, что полимер представляет собой поливинилпирролидон.
5. Состав по пп.1 - 3, отличающийся тем, что полимер представляет собой сополимер, содержащий повторяющиеся единицы 1-этилен-пирролидин-2-один.
6. Состав по пп.1 - 3 или 5, отличающийся тем, что полимер представляет собой сополимер поливинилпирролидонвинил ацетат.
7. Состав по п.1, отличающийся тем, что полимер представляет собой поливинилацетат или сополимер сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот.
8. Состав по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирается из группы, состоящей из полимеров, включая повторяющиеся амидосодержащие структурные единицы, сополимеры амидосодержащих единиц и единицы сложных эфиров карбоновых кислот и поливинилацетат.
9. Состав по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирается из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, сополимеров винилпирролидона и винил ацетата и сополимеров сложных эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты.
10. Состав по п.1, отличающийся тем, что полимер выбирается из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата и сополимеров винил пирролидона и винил ацетата.
11. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что порошкообразный медикамент имеет средний диаметр по массе от 0,01 до 10 мкм.
12. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что порошкообразный медикамент имеет средний диаметр по массе от 0,01 до 4 мкм.
13. Состав по любому из предыдуших пунктов, отличающийся тем, что он содержит менее 10% в весовом соотношении наполнителей, способных увеличивать растворимость полимера в гидрофтороалкане.
14. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит менее 5% в весовом соотношении наполнителей, способных увеличивать растворимость полимера в гидрофтороалкане.
15. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит менее 10% в весовом соотношении этанола.
16. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит менее 5% в весовом соотношении этанола.
17. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что гидрофтороалкан представляет собой CF3CHFCF3.
18. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что концентрация полимера составляет от 0,00001 до 10% в весовом соотношении.
19. Состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что медикамент выбирается из одного или большего числа: сульфата тербуталина, беклометазон дипропионата, сульфата салбутамола, флутиказон пропионата, репротерол гидрохлорида, фенотерол гидробромида, кромогликата натрия, недокромила натрия, типредана, пентамидин изоэтионата, клемастина, ацетил-бета-метилхолин бромида и будесонида, при этом концентрация лекарственного средства составляет 0,01 - 15,0 в весовом соотношении.
Приоритет по пунктам:
25.09.91 по пп.3, 4, 11, 12, 17, 19, пп.9 и 10 - для поливинилпирролидона;
28.09.91 по пп.5 и 6, пп.9 и 10 - для сополимеров винилпирролидона и винилацетата;
19.11.91 по пп.7 и 9 - для сложных эфиров акрила метакрила;
14.02.92 по пп.7, 8 и 10 - для поливинилацетата;
23.09.92 по пп.1, 2, 13 - 16, 18.
25.09.91 по пп.3, 4, 11, 12, 17, 19, пп.9 и 10 - для поливинилпирролидона;
28.09.91 по пп.5 и 6, пп.9 и 10 - для сополимеров винилпирролидона и винилацетата;
19.11.91 по пп.7 и 9 - для сложных эфиров акрила метакрила;
14.02.92 по пп.7, 8 и 10 - для поливинилацетата;
23.09.92 по пп.1, 2, 13 - 16, 18.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919120396A GB9120396D0 (en) | 1991-09-25 | 1991-09-25 | Formulations |
| GB9120396.8 | 1991-09-25 | ||
| GB9120675.5 | 1991-09-28 | ||
| GB919120675A GB9120675D0 (en) | 1991-09-28 | 1991-09-28 | Formulation |
| GB919124661A GB9124661D0 (en) | 1991-11-19 | 1991-11-19 | Formulations |
| GB9124661.1 | 1991-11-19 | ||
| GB9203212.7 | 1992-02-14 | ||
| GB929203212A GB9203212D0 (en) | 1992-02-14 | 1992-02-14 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB1992/001749 WO1993005765A1 (en) | 1991-09-25 | 1992-09-23 | Pressurised aerosol compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94022269A RU94022269A (ru) | 1995-11-10 |
| RU2122852C1 true RU2122852C1 (ru) | 1998-12-10 |
Family
ID=27450754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94022269/14A RU2122852C1 (ru) | 1991-09-25 | 1992-09-23 | Состав аэрозоля, находящийся под давлением |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6641800B1 (ru) |
| EP (2) | EP0605578B2 (ru) |
| JP (1) | JP3142136B2 (ru) |
| KR (1) | KR100275426B1 (ru) |
| CN (1) | CN1050285C (ru) |
| AT (1) | ATE132739T1 (ru) |
| AU (1) | AU654397B2 (ru) |
| BG (1) | BG61752B1 (ru) |
| BR (1) | BR9206549A (ru) |
| CA (1) | CA2119932C (ru) |
| CZ (1) | CZ282506B6 (ru) |
| DE (1) | DE69207606T3 (ru) |
| DK (1) | DK0605578T4 (ru) |
| ES (1) | ES2082507T5 (ru) |
| FI (1) | FI110407B (ru) |
| GR (2) | GR3019098T3 (ru) |
| HK (1) | HK1005564A1 (ru) |
| HU (2) | HUT67480A (ru) |
| IL (1) | IL103238A (ru) |
| MX (1) | MX9205483A (ru) |
| MY (1) | MY108309A (ru) |
| NO (1) | NO307124B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ244439A (ru) |
| RO (1) | RO114735B1 (ru) |
| RU (1) | RU2122852C1 (ru) |
| SK (1) | SK279456B6 (ru) |
| TW (1) | TW216442B (ru) |
| UA (1) | UA41873C2 (ru) |
| WO (1) | WO1993005765A1 (ru) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105152B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-12 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| GB9214819D0 (en) * | 1992-07-13 | 1992-08-26 | Minnesota Mining & Mfg | Valve assemblies |
| US6042811A (en) * | 1993-03-17 | 2000-03-28 | 3M Innovative Properties Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
| DE69413955T2 (de) * | 1993-03-17 | 1999-04-01 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Aerosolzusammensetzung enthaltend einen aus ester-, amid- oder merkaptoester- derivat dispergiermittel |
| IL122752A (en) | 1995-06-27 | 2001-07-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Stable preparations for creating propellant-free sprays |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| US20030026766A1 (en) * | 2000-04-13 | 2003-02-06 | Mark Sanders | Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| UA73986C2 (ru) | 2000-05-22 | 2005-10-17 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | АЭРОЗОЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ в2-АДРЕНЭРГИЧЕСКИЙ АГОНИСТ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ, ДОЗИРУЮЩИЙ ИНГАЛЯТОР ПОД ДАВЛЕНИЕМ И СПОСОБ ЕГО ЗАПОЛНЕНИЯ |
| ES2222294T3 (es) | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| US7544177B2 (en) * | 2002-01-24 | 2009-06-09 | The Regents Of The University Of California | Aerosol device to deliver bioactive agent |
| SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| GB0328630D0 (en) * | 2003-12-10 | 2004-01-14 | Medpharm Ltd | Metered dose inhalation preparations |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| EP1732527A2 (en) * | 2004-03-17 | 2006-12-20 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
| US20070031343A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Bonfour Charles A Iii | Flavored medicinal inhalant |
| FR2895260B1 (fr) * | 2005-12-23 | 2009-02-20 | Servier Lab | Nouvelle composition pharmaceutique a base d'huile essentielle pour pulverisation nasale et/ou buccale |
| DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| MX2009008582A (es) | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
| WO2008152398A2 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Cipla Limited | Formulations for inhalation |
| GB0712454D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JP2011519679A (ja) | 2008-05-06 | 2011-07-14 | ウィルソン−クック・メディカル・インコーポレーテッド | 治療薬を送達するための器具及び方法 |
| CN102238939B (zh) * | 2008-11-04 | 2015-05-20 | 希普拉有限公司 | 药物气溶胶组合物 |
| US8361054B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-01-29 | Cook Medical Technologies Llc | Apparatus and methods for containing and delivering therapeutic agents |
| US8118777B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-02-21 | Cook Medical Technologies Llc | Systems and methods for delivering therapeutic agents |
| US9101744B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-08-11 | Cook Medical Technologies Llc | Systems and methods for delivering therapeutic agents |
| CN102416179B (zh) | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
| US11931227B2 (en) | 2013-03-15 | 2024-03-19 | Cook Medical Technologies Llc | Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding |
| US9867931B2 (en) | 2013-10-02 | 2018-01-16 | Cook Medical Technologies Llc | Therapeutic agents for delivery using a catheter and pressure source |
| GB201402513D0 (en) * | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| EP3174522A1 (en) | 2014-07-29 | 2017-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
| JP7063806B2 (ja) * | 2015-10-23 | 2022-05-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 皮膚適用のための香料制御放出性配合物 |
| US10702495B2 (en) | 2017-02-20 | 2020-07-07 | Nexien Biopharma, Inc. | Method and compositions for treating dystrophies and myotonia |
| EP3750528A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-16 | Nexien Biopharma, Inc. | Compositions for treating dystrophies and myotonia |
| BR112022023464A2 (pt) | 2020-06-05 | 2022-12-20 | Cook Medical Technologies Llc | Endoscópios médicos para entregar agentes terapêuticos |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US417295A (en) * | 1889-12-17 | Fabriken | ||
| AT274245B (de) | 1967-05-17 | 1969-09-10 | Verfahren zur Herstellung eines Spezialklebers für Verbandmaterialien | |
| US4025635A (en) | 1972-09-06 | 1977-05-24 | Burroughs Wellcome Co. | Cyclic sulphur compounds |
| CA1136547A (en) * | 1979-03-08 | 1982-11-30 | Song-Ling Lin | Aerosol anesthetic compositions |
| EP0175671A1 (de) | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
| WO1987005210A1 (en) | 1986-03-10 | 1987-09-11 | Kurt Burghart | Pharmaceutical preparation and process for preparing the same |
| AU597049B2 (en) * | 1986-03-10 | 1990-05-24 | Kurt Burghart | Pharmaceutical preparation containing nifedipine |
| US4752466A (en) | 1987-08-31 | 1988-06-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Thrombin aerosol |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IL95952A0 (en) | 1989-10-19 | 1991-07-18 | Sterling Drug Inc | Aerosol composition for topical medicament |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| US6123924A (en) * | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
-
1992
- 1992-09-22 NZ NZ244439A patent/NZ244439A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 IL IL10323892A patent/IL103238A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 AT AT92920611T patent/ATE132739T1/de active
- 1992-09-23 EP EP92920611A patent/EP0605578B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 MY MYPI92001697A patent/MY108309A/en unknown
- 1992-09-23 CA CA002119932A patent/CA2119932C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 DE DE69207606T patent/DE69207606T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 EP EP92308657A patent/EP0534731A1/en active Pending
- 1992-09-23 RU RU94022269/14A patent/RU2122852C1/ru active
- 1992-09-23 RO RO94-00492A patent/RO114735B1/ro unknown
- 1992-09-23 DK DK92920611T patent/DK0605578T4/da active
- 1992-09-23 KR KR1019940700969A patent/KR100275426B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 WO PCT/GB1992/001749 patent/WO1993005765A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-23 ES ES92920611T patent/ES2082507T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 BR BR9206549A patent/BR9206549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-23 AU AU26471/92A patent/AU654397B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 SK SK340-94A patent/SK279456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 JP JP05505930A patent/JP3142136B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 HU HU9400853A patent/HUT67480A/hu unknown
- 1992-09-23 CZ CZ94695A patent/CZ282506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 UA UA94005331A patent/UA41873C2/ru unknown
- 1992-09-25 MX MX9205483A patent/MX9205483A/es unknown
- 1992-09-25 CN CN92112491A patent/CN1050285C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-29 TW TW081107686A patent/TW216442B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-24 BG BG98681A patent/BG61752B1/bg unknown
- 1994-03-24 NO NO941077A patent/NO307124B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 FI FI941388A patent/FI110407B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-20 HU HU95P/P00090P patent/HU210818A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-23 GR GR960400518T patent/GR3019098T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-29 HK HK98104659A patent/HK1005564A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 GR GR990403193T patent/GR3032103T3/el unknown
-
2000
- 2000-07-13 US US09/616,069 patent/US6641800B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2122852C1 (ru) | Состав аэрозоля, находящийся под давлением | |
| US6123924A (en) | Pressurized aerosol inhalation compositions | |
| US5846521A (en) | Pressurized solvent-free drug aerosol compositions containing hydrofluorocarbon propellants | |
| CA2074495C (en) | Propellant compositions | |
| KR100696746B1 (ko) | 가압화되고 계량되는 도스흡입기 | |
| RU2129424C1 (ru) | Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний | |
| HU208398B (en) | Process for producing pharmaceutical aerosol composition | |
| SA92130289B1 (ar) | تركيبات ايروسول aerosol مضغوط | |
| JPH05148185A (ja) | エーロゾル組成物の製造方法 | |
| MXPA06005643A (es) | Compuestos novedosos. | |
| IL98666A (en) | Pressurized aerosol preparations | |
| ITMI982559A1 (it) | "inalatori dosati per pressurizzatori" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |