JPH05148185A - エーロゾル組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】懸濁形態でのエーロゾル組成物を製造するの
に、従来の技術による分散用媒体、前記分散用媒体に不
溶な活性薬剤、および界面活性剤または分散剤を混合す
る工程に、下式(Ｉ)で示される化合物、好ましくはオレ
イン酸オレイルを加える工程を追加する。 【化１】 [ｘ、ｙ、ｖ、およびｚは６〜８の整数] 【効果】組成物からの活性薬剤の溶出速度、および懸濁
液の安定性が大幅に向上する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、懸濁形態の新規エーロ
ゾル組成物、およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】懸濁形態のエーロゾル組成物の製造に
は、分散用媒体、この分散用媒体に不溶な活性薬剤、お
よび界面活性剤または分散剤を混合する段階が含まれ
る。

【０００３】この種のエーロゾル組成物は、主として吸
入、あるいは鼻内または外部投与のための製剤組成物と
して、これを用いることが可能である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の上記エーロゾ
ル組成物は、液体分散用媒体(いわゆる「促進剤」)、およ
び適当な粒度の活性薬剤を含有するが、この活性薬剤が
促進剤に不溶である場合は、界面活性剤または分散剤を
用いることによって、懸濁液が形成される。

【０００５】この組成物を用いる場合、分散用媒体は蒸
発し、その蒸気中に分配された界面活性剤および活性薬
剤が適用箇所(肺、鼻粘膜など)に浸透する。

【０００６】用いられる界面活性剤または分散剤は、下
記の必要条件を満たすものでなければならない。 (ａ) 活性薬剤および分散用媒体に不活性でなければな
らない。生物学的分解が可能であって、無害なこと。接
触部位および身体器官を刺激する度合が可能な限り小い
こと。臭気や味が適切であること。 (ｂ) 「促進ガス」中での分散度、更には懸濁液の安定性
が適切でなければならない(沈澱容積、再分散能、容器
の弁または壁面に付着する物質の量、粒度分布などの特
性から特徴付けられる)。 (ｃ) 体液中での活性薬剤の溶解を阻害してはならない
(むしろ促進しなければならない)。

【０００７】上記の必要条件に合致する界面活性剤また
は分散剤の形式および量を適切に選ぶことは、かなり困
難な課題である。従来、エーロゾル組成物を懸濁形態で
製造するには、下記の界面活性剤または分散剤を最も優
先的に用いることが教示されている。すなわち、オレイ
ルアルコール、オレイン酸、および多価アルコールとで
形成されるそのエステル、例えばモノオレイン酸ソルビ
タン[スパン(Span)80：商品名]、トリオレイン酸ソルビ
タン[スパン85：商品名]、ソーヤレシチンなどがそれで
ある[エーロゾル・エイジ(Aerosol Age)、1985年８月
号、カナダ国特許第1,120,441号明細書]。

【０００８】

【課題を解決するための手段】発明者らは、驚くべきこ
とに、後で記載の一般式(Ｉ)の化合物の使用が、疎水性
媒体(用いられる懸濁液)および親水性媒体(体液)のいず
れにおいても、組成物の性質に非常に好都合に影響する
ことを見出した。

【０００９】これによって、組成物(懸濁液)の安定性を
特徴付ける特性を顕著に改善することが可能であり、そ
の結果、場合によっては、組成物中の界面活性剤の量を
削減し、あるいはこれを不要とすることさえ可能とな
る。他方、一般式(Ｉ)の化合物を分散剤として含有する
組成物からは、上記の公知の界面活性剤または分散剤を
含有する組成物からよりも高率で、活性薬剤が体液によ
って溶出される。

【００１０】本発明は、分散用媒体、前記分散用媒体に
不溶な活性薬剤、および界面活性剤または分散剤を混合
する段階を含む懸濁形態でのエーロゾル組成物の製造方
法において、前記分散剤として、一般式(Ｉ)

【化２】 [式中、ｘ、ｙ、ｖ、およびｚは、６〜８の整数を表
す。]で示される化合物を用いることを特徴とするエー
ロゾル組成物の製造方法を提供する。

【００１１】一般式(Ｉ)の化合物の、構造を異にする異
性体の中では、シス-シス誘導体を最も好適に用いるこ
とができる。

【００１２】一般式(Ｉ)の化合物の中でも、オレイン酸
オレイル(ｘ、ｙ、ｖ、およびｚがそれぞれ７なる数値
である場合)を用いるのが、特に好都合であることが判
明している。

【００１３】分散剤としてのオレイン酸オレイルは、化
粧品および製剤組成物として用いるためのエマルジョン
系の成分である。これを懸濁形態でエーロゾルに用いる
ことは、現在まで知られていなかった。

【００１４】好都合な組成物は、0.001〜20重量％、好
ましくは0.5〜10重量％の活性薬剤、0.01〜５重量％、
好ましくは0.3〜２重量％の一般式(Ｉ)の化合物[ｘ、
ｙ、ｖ、およびｚは６〜８の整数を表すものとする]、
０〜5.0重量％、好ましくは0.01〜１重量％の他の界面
活性剤、および66〜99重量％、好ましくは85〜98重量％
の分散用媒体を含有するものである。

【００１５】本発明の組成物においては、非常に多様な
活性薬剤を用いることができる。

【００１６】本発明の組成物は、広範囲の薬効分野、と
りわけ、吸入薬、更には鼻内投与薬、および外用薬とし
て、にこれを用いることが可能である。

【００１７】

【実施例】以下、本発明の組成物を用い得る薬効分野、
およびその代表例をいくつか列挙する。このリストはあ
くまで例示であって、当業者に対する指針として供され
るに過ぎない。発明の組成物は、交感神経興奮剤[例え
ばアドレナリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、
テルブタリン、サルブタモール、フェノテロール、リミ
テロール(rimiterol)]、抗コリン性気管支拡張剤[例え
ばイプラトロピウム]、コルチコステロイド[例えばベク
ロメタゾン、ジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、
トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド(budesonid
e)]、その他のホルモン剤[例えばオキシトシン、インス
リン、性ホルモン類、グルカゴン]、あるいは抗糖尿病
薬としてのデスモプレシン、抗利尿ホルモン剤としての
バソプレシン、粘液溶解剤[例えばN-アセチルシステイ
ン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム]、カルシ
ウム拮抗薬[ニフェジピン]、抗生物質[例えばカルベニ
シリン、ゲンタマイシン]、メチルキサンチン類[例えば
テオフィリン、アミノフィリン]、抗ヒスタミン剤[例え
ばトリペレンナミン、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミン]、抗ウイルス剤[例えばリカマ
イシン(ロキタマイシン)]、心循環系薬剤[例えばニトロ
グリセリン]、偏頭痛治療剤[例えばエルゴタミン]、お
よびそれらの混合薬を活性薬剤として含有することが可
能である。

【００１８】本発明の喘息治療組成物は、吸入または鼻
内投与の用途に用いるのが特に好適であることが見出さ
れている。

【００１９】クロモグリク酸ナトリウムは、喘息治療組
成物の活性薬剤として非常に好都合に用いることができ
るが、本発明の組成物を製造するには、好適にもこれを
乾燥させることなく(含水量を約９重量％として)用いる
ことができる。このことは、カナダ国特許第1,120,441
号明細書によれば、エーロゾル組成物を適切な品質の懸
濁形態で製造するには、含水量が５重量％未満の活性薬
剤が適当であることから驚異的である。

【００２０】塩化ヘキシニウム臭素もまた、活性剤とし
て好適に用いることができる。

【００２１】用いる活性薬剤の粒度は、重要な性状であ
る。エーロゾル組成物に関しては、その活性薬剤が微結
晶性であるか微粉化されていること、すなわち適当な粒
度であることが必要条件である。

【００２２】要求される粒度は適用分野に依存し、所定
の適用分野で必要とされる粒度を用いるのが一般的であ
る。したがって、吸入用組成物の場合、粒子の90％の粒
度は10μm未満、好ましくは５μm未満でなければなら
ず、鼻内投与組成物の場合は、粒子の90％の粒度は20μ
m未満でなければならないが、外部投与組成物の場合
は、粒度は噴霧ノズル装置系の特性によって決定され
る。

【００２３】必要な粒度の活性薬剤は、適切な微結晶
化、あるいはいかなる公知の微粉化の方法を用いてもこ
れを製造することが可能である。

【００２４】活性薬剤の濃度は、一般的には0.001〜20
重量％、好ましくは0.5〜10重量％、最も好ましくは１
〜５重量％である。

【００２５】一般式(Ｉ)の化合物に加えて、界面活性剤
または分散剤を更に用いることが可能である。オレイン
酸オレイルと各種のオレイン酸ソルビタンとの混合物を
好適に用いることができる。この場合には、オレイン酸
ソルビタンの量は、所望の特性の組成物をオレイン酸オ
レイルなしに得るのに必要な量よりもはるかに少量とな
る。

【００２６】この組成物に追加的に用いられる界面活性
剤または分散剤の量は、一般的には０〜5.0重量％、好
ましくは0.001〜１重量％、最も好ましくは0.01〜0.1重
量％である。

【００２７】分散用媒体(「促進剤」)としては、常温常圧
で揮発性の無害な化合物、すなわち各種アルカン誘導
体、とりわけ各種クロロフルオロアルカンを用いること
が可能である。上記の促進剤と窒素との混合物もまた適
用可能である。したがって、例えばモノフルオロトリク
ロロメタン(促進ガス第11号)、ジフルオロジクロロメタ
ン(促進ガス第12号)、トリフルオロトリクロロエタン
(促進ガス第113号)、およびテトラフルオロジクロロエ
タン(促進ガス第114号)を用いることができる。促進ガ
スの量は、これを66〜99重量％、好ましくは85〜98重量
％とするのが一般的である。

【００２８】本発明の組成物、特に鼻内または外部投与
の用途に用いられるそれは、佐剤または担体、例えばpH
値調整のための緩衝剤(例えばリン酸緩衝剤)、酸化防止
剤(アスコルビン酸、重亜硫酸塩)、防腐剤(例えば塩化
ベンザルコニウム)など、および水を更に含有していて
も良い。

【００２９】エーロゾル組成物の製造には公知の方法を
用いることができる。すなわち、各成分を混合した後、
いわゆる「低温法」を用い、あるいは圧力下において(結
果的には両者を併用して)この混合物を容器に充填す
る。

【００３０】各成分の混合は、次の順序で行うのが好都
合である。すなわち、初めに界面活性剤または分散剤を
(選択的には予冷された)液体分散用媒体に溶解させ、次
いで活性薬剤を添加する。

【００３１】混合には、懸濁液の調製に慣用される攪拌
装置を、比較的高い毎分回転数(最低1,000rpm)で作動さ
せる。

【００３２】容器は、適当な投与量を供給するための分
与装置を備えていなければならない。例えば、活性薬剤
がクロモグリク酸ナトリウムの場合の投与量は、１〜５
mgの水準に固定され得るのが好適である。臨床試験で
は、投与量が１mgである実施例３の組成物が、20mgなる
慣用の投与量のカプセルと同一の薬効を有することが証
明される。

【００３３】下記の量(重量％で示す)の成分を含有する
製剤が、特に好適であることが判明している。 クロモグリク酸ナトリウム 1 〜 2 オレイン酸オレイル 0.3〜 2 トリオレイン酸ソルビタン 0 〜 0.2 促進ガス(分散用媒体) 100未満

【００３４】混合された促進ガスとしては、下記の組成
(重量％で示す)の混合物を好適にも用いることができ
る。 促進ガス第11号 55〜75 促進ガス第12号 10〜25 促進ガス第114号 10〜25

【００３５】本発明の組成物の特性を公知組成物のそれ
と比較すると、下記のとおりである。(Ａ) 本発明の組
成物、および公知組成物からの活性薬剤の吸収を、それ
ぞれ図１に示すミューレマン(M hlemann)型透析装置を
用いて測定した。

【００３６】透析膜としては、いわゆる腎透析用の膜
(ドイツ国所在、ヘキスト社製)を用いた。測定に先立
ち、この膜に、pH7.4のリン酸緩衝液中で17〜18時間の
前処理を施した。

【００３７】まず、50mlの緩衝液を測定用装置に充填す
る。測定装置系の温度を37℃に保ち、攪拌装置を100rpm
で作動させる。

【００３８】異なるエーロゾル組成物のそれぞれを、平
行する３「投与単位」を膜に接触させて調べた(１「投与単
位」とは、容器を震盪した後分与弁を１回作動させるこ
とで容器から放出される組成物の量に関係する。約１mg
のクロモグリク酸ナトリウムが含まれる)。１投与単位
の放出の前後に化学天秤を用いて容器を精密に秤量する
ことによって、活性薬剤の量を測定する。

【００３９】所定時間の経過後、装置系の受容相から試
料を取り出し、供与相から移送されたクロモグリク酸ナ
トリウムの量を分光光度計を用いて測定する。

【００４０】この分析的測定の結果を表１に示す。

【００４１】 （表１） 拡散した活性薬剤の濃度(重量％)の(時間を単位とする)経時変化 ───────────────────────────────── 実施例 時間 番号* １ ２ ３ ４ ５ ６ ───────────────────────────────── Ｉ 22.6±2 36.6±3 48.3±6 54.7±5 58.1±7 60.9±6 II 15.4±2 27.1±2 36.3±2 42.9±4 46.9±5 48.8±6 III 3.5±1.5 10.2±1 46.8±2 58.3±4 61.9±6 64.0±6 IV 5.6±1.5 10.8±1 42.3±2 46.8±2 47.8±5 48.5±6 ５ 44.9±2 57.2±2 58.5±4 59.1±4 59.9±5 61.6±5 １ 51.6±2 62.9±3 70.1±4 73.3±3 74.3±6 74.7±6 3A 32.0±2 50.2±3 56.4±4 58.7±3.5 60.9±5 62.8±5 ───────────────────────────────── * 指定の実施例番号により組成物を製造した。

【００４２】上記の試験結果から、活性薬剤は、比較用
組成物Ｉ〜IVからよりも著しく高速度で、オレイン酸オ
レイル含有の組成物(実施例１、3A、および５による組
成物)から溶出する(すなわちオレイン酸オレイル含有の
組成物は、より速やかな薬効を発揮する)ことが理解で
きる。

【００４３】(Ｂ) 表２は、各種の組成物を特徴付ける
物理的特性を要約したものである(調べた組成物の記号
は表１におけると全く同一である)。表２に用いられて
いる測定した諸元とそれらの記号は下記のとおりであ
る。 - 沈澱容積(容積％) VSE - 再分散能(および、それぞれ再分散に必要な震盪の回数： 震盪とは位置の180°の変化を指す) ABR - 沈澱の量 ASE - エーロゾル容器に付着した物質(mg) MAB - エーロゾル容器の弁に付着した物質(mg) MAV - 平均粒度、粒度分布(HIAC CP-420なる型式の装置を用いて測定)

【００４４】 （表２） ─────────────────────────────────── 実施例 VSE ABR ASE MAV MAB 平均粒度(μm) 数による 容積による ─────────────────────────────────── Ｉ 2.9 30* 少 22.3 9.50 3.20 9.41 III 2.6 25* 少 23.6 7.70 3.38 9.77 IV 2.5 22* 少 22.9 9.32 3.92 10.73 ５ 35 2 高 23.5 7.20 3.33 7.40 １ 30 3 高 26.2 6.40 2.70 5.46 3A 18.5 2 中 16.2 6.20 3.13 5.74 ─────────────────────────────────── * 容器の表面から緻密な沈澱が分離するが、これは液体中に分散されない。

【００４５】以下、非制約的な具体的実験例をあげて、
本発明を更に詳細に説明する。

【００４６】実験例１ 組成 重量％ クロモグリク酸二ナトリウム(９重量％の水を含有) 1.7 オレイン酸オレイル 1.3 モノフルオロトリクロロメタン 70.7 ジフルオロジクロロメタン 13.15 テトラフルオロジクロロエタン 13.15 ──────────── 計 100.00

【００４７】モノフルオロトリクロロメタンを10±1℃
の温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロロ
メタンにオレイン酸オレイルを溶解させ、この混合液に
活性薬剤としてクロモグリク酸二ナトリウムを、継続的
に攪拌しつつ(約1,400rpm)、少量ずつ加える。更に45分
間混合液を攪拌する(約2,800rpm)。得られた懸濁液を、
継続的に攪拌(約1,400rpm)かつ冷却しつつ、エーロゾル
容器に充填する。適切な分与弁を用いて容器を閉鎖し、
次いで、残るガス成分の双方を混合して、または別個
に、加圧下で弁を通じて容器に充填する。

【００４８】実験例２ 組成 重量％ クロモグリク酸二ナトリウム(９重量％の水を含有) 3.3 オレイン酸オレイル 0.6 ポリオキシエチレンソルビタン=モノオレアート 0.1 モノフルオロトリクロロメタン 67.0 ジフルオロジクロロメタン 14.5 テトラフルオロジクロロエタン 14.5 ─────────── 計 100.00

【００４９】モノフルオロトリクロロメタンを5±1℃の
温度まで冷却する。冷却したモノフルオロトリクロロメ
タンに、初めオレイン酸オレイル、次いでポリオキシエ
チレンソルビタン=モノオレアートを溶解させる。上記
により得られた溶液を、ジフルオロジクロロメタンとテ
トラフルオロジクロロエタンの−45℃に冷却した混合液
に加える。この温度で、活性薬剤としてクロモグリク酸
二ナトリウムを、継続的に攪拌しつつ(約2,500rpm)、少
量ずつ混合液に加える。更に20〜30分間攪拌した後、得
られた懸濁液を、継続的に攪拌かつ冷却しつつ、エーロ
ゾル容器に充填し、適切な分与弁を用いて容器を閉鎖す
る。

【００５０】実験例３ 組成物に含まれる投与単位 １mg(3A) ５mg(3B) 組成 重量％ クロモグリク酸ナトリウム 1.7 3.3 オレイン酸オレイル 0.66 0.53 トリオレイン酸ソルビタン 0.05 0.05 促進ガス第11号 68.64 69.82 促進ガス第12号 14.475 13.15 促進ガス第114号 14.475 13.15

【００５１】実験例１に記載の方法に従って組成物を製
造するが、オレイン酸オレイルの溶解後にトリオレイン
酸ソルビタンを溶解させる点が異なる。

【００５２】実験例４ 組成 重量％ 塩化ヘキシニウム臭素 2.040 オレイン酸オレイル 0.680 トリオレイン酸ソルビタン 0.170 トリフルオロトリクロロエタン 35.742 ジフルオロジクロロメタン 30.650 テトラフルオロジクロロエタン 30.650 芳香剤 0.068 ──────────── 計 100.00

【００５３】トリフルオロトリクロロエタンを10±1℃
の温度まで冷却する。冷却したトリフルオロトリクロロ
エタンに、初めオレイン酸オレイル、次いでトリオレイ
ン酸ソルビタンを溶解させ、この混合液に塩化ヘキシニ
ウム臭素を、継続的に攪拌しつつ(約1,500rpm)、少量ず
つ加える。更に50分間この混合液を攪拌する(約2,500rp
m)。得られた懸濁液を、継続的に攪拌(約1,400rpm)かつ
冷却しつつ、エーロゾル容器に充填する。適切な分与弁
を用いて容器を閉鎖し、残るガス成分の双方を混合し
て、または別個に、加圧下で弁を通じて容器に充填す
る。

【００５４】実験例５ 組成 重量％ クロモグリク酸ナトリウム 1.7 オレイン酸オレイル 0.66 促進ガス第11号 69.74 促進ガス第12号 14.45 促進ガス第114号 14.45

【００５５】実験例１に記載の方法に従って組成物を製
造する。

【００５６】組成物Ｉ〜IV 従来の技術による組成物(II〜IV)、および比較用組成物
(Ｉ)を、実験例１に記載の方法に従って製造するが、オ
レイン酸オレイルに代えて、冷却したモノフルオロトリ
クロロメタンにトリオレイン酸ソルビタンを加える点が
異なる。各成分の量を表３に示す。

【００５７】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の組成物と公知組成物とからの活性薬剤
の溶出の比較試験に用いた透析装置の模式図である。

【符号の説明】

１ 試料の添加 ２ ガラス管 ３ 受容相(pH＝7.4、リン酸緩衝液) ４ 恒温器より ５ 透析用二重壁容器 ６ 恒温器へ ７ 透析膜 ８ マグネチックスターラ ９ マグネチックスターラ駆動機器(IKAMAG RCT：商品
名)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リタ バラージユ ハンガリー国 1102 ブダペスト エンド レ ウツツア ６／ア (72)発明者 ボルバーラ バルタ ハンガリー国 1118 ブダペスト マデル シユパチユ カー ウツツア ベー／２ 15 (72)発明者 ギゼルラ トート ネーエ ヂヤルマテイ ハンガリー国 2225 イユルロエー ケル テカルヤ ウツツア 40／ア (72)発明者 ユーデイト マルツイシユ ハンガリー国 1156 ブダペスト ヘベシ ユイ ウツツア 44 (72)発明者 アンドラーシユ サース ハンガリー国 1132 ブダペスト ビクト ル フゴ ウツツア 28

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 分散用媒体、この分散用媒体に不溶な活
   性薬剤、および界面活性剤または分散剤を混合する段階
   を含む懸濁形態でのエーロゾル組成物の製造方法におい
   て、前記分散剤として、一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、ｘ、ｙ、ｖ、およびｚは６〜８の整数を表す。]
   で示される化合物が用いられることを特徴とするエーロ
   ゾル組成物の製造方法。
2. 【請求項２】 ｘ、ｙ、ｖ、およびｚは、請求項１記載
   のとおりとする一般式(Ｉ)の化合物を、0.01〜0.5重量
   ％、好ましくは0.3〜２重量％の量で用いる請求項１記
   載のエーロゾル組成物の製造方法。
3. 【請求項３】 ｘ、ｙ、ｖ、およびｚは、７なる数値で
   ある一般式(Ｉ)の化合物として、オレイン酸オレイルを
   用いる請求項１または２記載のエーロゾル組成物の製造
   方法。
4. 【請求項４】 0.001〜20重量％、好ましくは0.5〜10重
   量％の活性薬剤、0.01〜５重量％、好ましくは0.3〜２
   重量％の一般式(Ｉ)の化合物[ｘ、ｙ、ｖ、およびｚ
   は、請求項１記載のとおりとする。]、０〜5.0重量％、
   好ましくは0.01〜１重量％の他の界面活性剤、および66
   〜99重量％、好ましくは85〜98重量％の分散用媒体を用
   いる請求項１〜３のいずれかに記載のエーロゾル組成物
   の製造方法。
5. 【請求項５】 喘息治療活性薬剤、好ましくはクロモグ
   リク酸ナトリウムを用いる請求項１〜４のいずれかに記
   載のエーロゾル組成物の製造方法。
6. 【請求項６】 活性薬剤として、塩化ヘキシニウム臭素
   を用いる請求項１〜５のいずれかに記載のエーロゾル組
   成物の製造方法。