JPH07502262A - 加圧エアロゾル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 加圧エアロゾル組成物 本発明は加圧エアロゾル組成物、特に、吸入医薬組成物に関する。

医薬の投与、およびその池の用途に用いられる加圧エアロゾルは、従来、噴射剤 として１種以上の液化クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含有している。この ような物質は望ましい蒸気圧を有しくまたは望ましい範囲の蒸気圧を達成するよ うに望ましい比率で混合することができる）、そして実質的に無味無臭であるこ とがら、上記した用途に適している。

近年、超高層大気におけるオゾン層の破壊がますます問題となっている。これは ＣＦＣの大気圏への放出によるものと考えられており、ＣＦＣの全用途における 代替物の研究が行われている。この目的のために、多くの用途のエアロゾルは、 現在、窒素または炭化水素のような加圧ガスを用いて加圧されている。しがしな がら、このような噴射剤は毒性を有し、モして／または、キャニスタ−内の圧力 が装置を使用する度に低下し再現性のない投与になってしまうため、吸入投与で の使用には適さない。

エアロゾル噴射体としてのヒドロフルオロカーボンの使用も示唆されている。し がしながら、ヒドロフルオロアルカンに可溶性であり、医薬の懸濁液を安定化さ せることのできる懸濁剤を見出すことはかなりの困難があった。

意外にも、ある種の重合体がエアロゾル噴射剤に可溶性であり、かつ医薬組成物 を安定化できることを発見した。

即ち、本発明により、液化ヒドロフルオロアルカン、それに分散性の粉末状医薬 および液化ヒドロフルオロアルカンに可溶性の重合体からなり、その重合体がア ミド含有単位およびカルボン酸エステル含有単位から選択される反復構造単位を 有する、加圧エアロゾル組成物が提供される。

重合体は同じ反復構造単位よりなる重合体であるホモポリマーであってよく、あ るいは、アミド含有単位またはカルボン酸エステル含有単位の外に反復単位を有 するような共重合体であってよい。重合体は、アミド含有単位およびカルボン酸 エステル単位の共重合体であってもよい。このような共重合体はブロック共重合 体またはランダム共重合体の何れかであってよい。

アミド基を有する反復構造単位を有する重合体が好ましい。アミド含有単位は１ −エチレン−ピロリジン−２−オンであるのが特に好ましい。重合体が反復１− エチレン−ピロリジン−２−オンを有するホモポリマー、即ちポリビニルピロリ ドンであるのが更に好ましい。

広範囲の平均分子量を有するポリビニルピロリドンが一般的に許容できる懸濁液 となることが判った。重合体はその重量平均分子量、粘度平均分子量または数平 均分子量により特徴づけられるが、重合体、特にポリビニルピロリドンのような 重合体は、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ式を用いた粘度測定から決定されるに値によ り特徴付けるのがより普通である（ＩＩ、　Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ、　Ｃｅｌ ｌｕｓｏｃｈｅｍｉｅ、　１９３２．１３．５８−６４および？＋−７４）。特 に、１０〜１５０、より好ましくは１５〜１２０のに値を有する重合体が好まし い。適当な特定のに値およびその範囲は、１０〜１４．１５〜１８．２９〜３２ ．８８〜１００および１．１５〜１２５である。

カルボン酸エステル含有反復構造単位を有する適当な重合体には、ポリ酢酸ビニ ル、および、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体、即ちポリビニルピロ リドン／酢酸ビニル共重合体が包含される。重量平均分子ｊ１２５０．０００の ポリ酢酸ビニルが特に安定な懸濁液となることが解った。

適当なその他の重合体としては、アクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体、 特にメチルおよびエチルエステルの基が低含員のトリメチルアンモニウムメチル 基で、好ましくは１：２０の比、特に好ましくは１：４０の比で置き換えられて いるような共重合体である。

重量平均分子量が１５０．０００であるような共重合体が適当な懸濁液となるこ とが解った。

組成物中の重合体の量は、分散させるべき活性成分、その濃度、および、選択さ れる特定の重合体による。しかしながら、一般的に、重合体の量は０．００００ １−１０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０００１〜５％ｗ／ｗ。

特に好ましくは０．００１〜１％貰／Ｗである。

組成物は、重合体のほかに、その他の賦形剤、特に弁の潤滑性を改善することを 意図した賦形剤、および、フレーバーを改良するための賦形剤を含有してよい。

適当な特定の潤滑剤としては、ポリエトキシル化化合物、特に、ポリエチレング リコールがある。平均分子ｊｔ２００〜３０００、好ましくは４００〜２０００ 、例えば１５００を有するポリエチレングリコールが好ましい。潤滑剤として使 用してよいその池のポリエトキシル化化合物はポリソルベート、例えばポリソル ベート８０、およびアルキルアリールポリエーテルアルコール、例えばチロキサ ボールである。適当なその池の潤滑性賦形剤には、高分子量の完全にハロゲン化 されたクロロフルオロカーボン類および中鎖脂肪酸のエステルが包含される。組 成物中の潤滑剤の量は、組成物のその池の成分、活性成分、弁の性質等により異 なる。一般的に、０．０１〜４％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１〜２％ｗ／ｗの 濃度が好ましい。

組成物に添加してよいフレーバー改良賦形剤としては、ペパーミント油、メント ール、プントミント（商品名）、サッカリンおよびサッカリンナトリウムが包含 される。フレーバー改良賦形剤が固体である場合は、微細化するのが好ましい。

濃度は個々の組成およびフレーバー改良賦形剤により異なる。一般的に０．００ ５〜４％Ｗ／Ｗ、より好ましくは０．０１〜１％Ｗ／Ｗの濃度が好ましい。

［ヒドロフルオロアルカン」という用語は、一般式Ｃ＋ｃＨｙＦｚ　Ｃ式中Ｘは １〜３の整数であり、ｙ＋Ｚ＝２Ｘ＋２であり、そしてｙおよび２はともに少な くとも１である〕を有する化合物を示す。

特に好ましいヒドロフルオロアルカンはＣＦ、ＣＦＩ＋、　（噴射剤１３４Ｂ） 、ＣＨ３（ｊｌｈ　（噴射剤１５２ａ）およびＣＦｓＣＩＩＦＣＦｓ　（噴射剤 ２２７）である。噴射剤２２７を含有する組成物が特に好ましい。

一般的に、噴射剤混合物の蒸気圧はエアロゾル噴射剤に適し許容される範囲でな ければならない。蒸気圧は、ヒドロフルオロアルカン１種類以上および／または その他のいくつかの適当な蒸気圧改良剤を適切な比率で混合することにより変化 させてよい。

混合物の蒸気圧は２０〜１１００ｐｓｉ、より好ましくは４０〜８０ｐｓｉｇの 範囲、例えば約６０ｐｓｉｇであるのが好ましい。

場合により、噴射剤中の重合体または他の賦形剤の溶解度を増大させることがで きるような賦形剤を組成物に添加することが好都合であることが判った。一般的 に、選択される重合体は、噴射剤中の溶解度が少なくとも０．０００１％Ｗ／Ｗ 、好ましくは少なくとも０．００１％ｗ／ｖ、更に好ましくは０．Ｏ１％ｖ／ｗ そして特に好ましくは０．１％ｗ／ｗであることが判った。重合体の溶解度を増 大させることのできる賦形剤には、液化噴射剤よりも極性の大きい液体賦形剤が 包含され、ここで極性は、欧州特許出願筒０３７２７７７号に記載されているよ うに、相対Ｋａｕｒｉブタノール値に関して定義される。適当な特定の賦形剤に はアルコール類、例えばエタノールおよびイソプロパツールが包含される。しか しながら、欧州特許出願筒０３７２７７７号の記載とは対照的に、このような賦 形剤は極めて僅かの策でのみ必要であることが判った。特に、良好な組成物は、 噴射剤１３４ａｉＪ、重合体としてポリビニルピロリドンを用いて種々の活性成 分、および１０％ｗ／ｗ未満、好ましくは５％ｖ／ｗ未満、より好ましくは２％ ｖ／ｗ未満、例えば０．２％ｗ／ｗのエタノールと一緒に調製できることを発見 した。

本発明により噴射剤混合物中に分散してよい医薬には、肺および／または鼻に１ １１圧エアロゾル製剤吸入により従来投与されているすべての医薬が包含される 。このような医薬としては、可逆性閉塞性気道疾患の予防または緩和治療に用い られる薬剤、例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、 吸入用ステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチ カゾン、ブデソニドおよびチプレダン、および、気管支拡張剤、例えばサルブタ モール、レブロチロール、ターブタリン、ホルモチロール、ビルブチロール、イ ソプレナリン、サルメチロール、フェノチロールおよびこれらの塩、および抗コ リン作用剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよびアトロ ピンおよびこれらの薬剤の２種以上の組合せ、例えば予防薬と気管支拡張剤、例 えばナトリウムクロモグリケートとサルブタモールとの組合せが包含される。

適当なその他の医薬には、抗ビスタミン剤、例えば、フレマスチン、ペンタミジ ンおよびそれらの塩、アセチル−β−メチルコリンプロミド、ペプチドホルモン 類、例えばインスリンおよびアミリン、ブラディキニン拮抗剤、ＰＬＡ　２阻害 剤、ＰＡＦ拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、ＣＮＳ活 性化剤、例えばＮｉ１Ｄ＾拮抗剤、グルタメート拮抗剤、ＣＣＫアゴニストおよ びアンタゴニスト：マクロライド化合物、例えばＦＫ５０６、ラバマイシン、シ クロスポリンおよび構造的に関連する化合物、ビタミン類１．ワクチン類、例え ばＩＩＩＩＲワクチンおよびポリオワクチンおよび遺伝子治療用ベクター、例え ば嚢胞性線維症のような遺伝子的疾患を治療するための遺伝子を有するプラスミ ドが包含される。

医薬が肺への供給を意図するものである場合は、これは粒子の大部分が肺の深部 に浸透できるような径を有するような粒度分布を有するのが好ましい。特に、医 薬は好ましくはマス（固まり）中央値直径０．０１−１０＋＋調、より好ましく は０．１〜４　ｕ＋、例えば２または３Ｉ＋−を有する。

組成物中の医薬の量は活性成分の性質および治療する症状により異なる。しかし ながら、組成物は好ましくは医薬０．０１〜１５％Ｗ／Ｗ。

好ましくは０．１〜ｌＯ％ｖ／ｗ、そして最も好ましくは０．５〜５％ｗ／ｗを 含有する。

本発明の別の態様によれば、ここに記載したように粉末状の医薬および重合体を 液化ヒドロフルオロアルカンに分散させることからなる加圧エアロゾル組成物を 製造する方法が提供される。

特に、組成物はコールド充填または加圧充填法により製造してよい。コールド充 填の場合は、成分を冷却混合容器内に入れ、冷却された液化噴射剤を添加し、激 しく撹拌して分散物を形成する。あるいは、冷却された噴射剤の一部の中の成分 からスラリーを形成し、残りの液化噴射剤を激しく撹拌しながら添加する。次に 分散した組成物の等分した一部を冷却したエアロゾルの缶に充填し、適当な弁、 例えば計量弁を用いて密封する。

加圧充填においては、成分を加圧容器に入れ、液化噴射剤を加圧下、弁を介して 添加し、次に液化分散組成物中の成分の分散物を、加圧下、弁を介して適切な弁 、例えば計量弁を装着した適当な缶に充填する。

本発明の組成物は重合体の溶解度が、医薬の良好な分散およびエアロゾル弁の円 滑な操作が確実な点で有利である。

本発明の組成物はまた、実質的に無味無臭で、吸入投与に適する蒸気圧を有し、 特にクロロフルオロカーボンを含有する組成物と比較した場合に、環境上安全で 許容できるものである点においても有利である。更に、オレイン酸およびソルビ タントリオレエートのような従来の界面活性剤を含有する相当する組成物よりも 刺激性が低い。

本発明の組成物の性能は下記の試験方法を用いて評価できる。

１、沈降時間 組成物の入ったがラスピンを５分間穏やかに振とうし、次に直立させる。ビンを 直立させた時間と噴射剤中の粉末の凝集または分離が初めて出現する時間の間隔 を測定する（Ｓｌ）。完全に分離するまで時間を測定する。この場合、活性成分 が浮遊するかまたは沈降するかによって、上または底から噴射剤を通して標準的 な新聞記事の３行が読み取れるような時間と定義する（Ｓ２）。組成物によって は、完全な分離が起こらない場合がある。このような組成物の場合は、濁度係数 １〜５を測定するが、ここで、■は活性成分の少割合が懸濁しているものとし、 ５は活性成分の大部分が呼濁しているものとする。

２、分散試験 計量弁を有する缶中で処方された組成物に対する分散試験は例えばＪ、Ｉｌ、Ｂ ｅ１１等のＪ、　Ｔ’ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、１９７１．６０（１０）、１５５ ９に記載の種類のガラス多段階液体インビンジャーを用いて実施することができ る。

３、潤滑性 組成物の潤滑作用を評価するには、製剤を缶に充填し、リターンスプリングが除 去された改良計量弁で缶を密閉する。弁のステムを圧縮圧力に当て、ニュートン 単位で記録する。これにより組成物の潤滑作用が測定できる。

４、投与量均一性 投与量均一性を評価するためには、組成物の入った計量投与エアロゾル缶を、投 与爪金てを浮遊運搬するのに充分な気流を有するフィルター管内に吐出させる。

管を適当な溶媒で洗浄し、医薬量を調べる。マウスピース上に浮遊運搬された医 薬もまた洗浄し、測定する。缶の寿命期間に亙り評価された用量の変動が投与量 均一性の尺度となる。この試験の変法では、エアロゾル缶を振とうし、所定時間 放置し、上記方法で投与量を評価することにより、放置後の投与量均一性を測定 できる。

５、ケーキ化特性 評価すべき組成物をプラスチックコーティングされたガラスビンに充填する。試 料を一定時間、例えば３か月保存して、粉末部分の完全な沈降および圧縮が起こ るようにする。その期間の後、ガラスビンを手で完全に反転させながら穏やかに 振とうする。薬剤を完全に再懸濁させるために必要なビンの反転回数を記録する 。その回数が組成物の圧縮度の尺度となる。薬剤粒子の再分散の容易さは投与量 均一性に必須であるため、５回より多い振とう回数を必要とした組成物は長期保 存における問題点を有する可能性がある。

以下の実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの ではない。

実施例 方法 必要量の微細化活性成分、懸濁剤およびその他の賦形剤をプラスチックコーティ ングしたがラスピンに計量充填し、適切な弁で封鎖した。次に所望の量の液化噴 射剤を移送ボタンを用いて移送し、ビンの内容物を音波処理して完全に混合した 。特段の記載が無い限り、ビンの充填容潰は２０ｄてあうた。

材ｔ１ 活性成分 全活性成分を微細化した。一般に活性成分は無水であるが、ネドクロミルナトリ ウムおよびナトリウムクロモグリケートはその平衡水和物形態で用い、各々は室 温で約１０％ｗ／ｗの水分を含有していｔこ。

ポリエチレングリコール（ｒ’ＥＧ） 使用したポリエチレングリコールの平均分子量はＰＥＧの後に２００．４００な どの数字を記載して示した。

ハロカーボン油 ハロカーボン油はｌ１ａｌｏｃａｒｂｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｒｐｏｒａ Ｌｉｏｎ（Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ。

ＵＳＡ）から入手可能なりロロトリフルオロエチレンテロマーの高分子量の完全 にハロゲン化された一連のクロロフルオロカーボンの商品名である。

ミグリオール ミグリオール（Ｉｌｉｇｌｙｏｌ）■中性油ミグリオール中性油は中鎖脂肪酸の エステルであり、分画ココナツ油と称される場合もある。ミグリオールは１１旧 ｓＡＧの商標である。

以下に示す油を用いた。

ミグリオール８１０ 分画Ｃｓ／自。ココナツ油脂肪酸のトリグリセリドであり、ＣＴＦＡによりカプ リル酸／カプリン酸トリグリセリドに分類される。１９８８年英国薬局法のモノ グラフ「分画ココナツ油」の基準に合致する。中間的な味およびにおいを有する 低粘度の油であり、０℃未満の濁化点を有する。

ミグリオール８２９ コハク酸に連結した分画Ｃｓ　／　Ｃ＋。ココナツ脂肪酸のグルセリルエステル であり、ＣＴＦＡによりカプリル酸／カプリン酸／ジグリセリルスクシネートに 分類される。濁化点−３０℃未満、アルコールに可溶性、粘度的２５０ｍＰａ５ 、密度的１である。

ミグリオール８４０ Ｃｓ／Ｃ＋。鎖長を有する飽和植物性脂肪酸のプロピレングリコールジエステル であり、ＣＴＦＡにより、プロピレングリコールシカブリレート／シカプレート に分類される。ドイツ国薬局法ＤＡＲ９第１回補則モノグラフ「プロピレングリ コールオクタノエートデカネート」の基準に一致する。濁化点−３０℃未満であ り９０％エタノールに可溶性である。

ポリビニルピロリドン類 使用した全てのポリビニルピロリドン類はＮ−ビニルピロリドンのフリーラジカ ル重合により形成された実質的に直鎖のホモポリマーである。ＰＶＰ　（Ｋ２９ ／３２）　、ＰＶＰ　（［９０）　、ｌ’Ｖｒ’　（［１２０）　、ＰＶＩ’　 （Ｃ１５）およびＰＶＰ　（Ｃ３０）はＧＡＦ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏ ｒａｔｉｏｎから入手可能であり、商１１１’ＬＡｓＤＯＮＥ＠テ販売サレテイ ル。Ｉ’ＶＰ／１７ＰＦｉｔＫＯ１，ＬＩＤＯＮ　１７ＰＦを示し、ＢＡＳＦか ら入手可能なポリビニルピロリドンである（＋’ｔＯＬＬＩＤＯＮは登録商標で ある）。

本発明で使用するポリビニルピロリドンおよびその他の重合体の製造工程は、非 均−な鎖長、即ち種々の分子量の分子を有する重合体混合物を与える。このよう な重合体は通常そのに値で特性化されるが、ここでＫはＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ 式を用いて粘度測定によりめられる（Ｉｔ、　Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ、　Ｃｅ １ｌｕｓｏｃｈｅ＋ｓｉｅ、　１９３２．１３．５８−６４および７ｌ−７４） 。重合体はまた、その平均分子量（ｌａｗ）　、粘度平均分子量（Ｍｖ）および 数平均分子量（ｔｉｎ）によっても特性化される。

使用したポリビニルピロリドン類の特性データは以下のとおりである。

Ｋ　鼠ｗ　鎮Ｖ　舖ｎ ＰＶＰ　１７ＰＦ　１５−ｔ８　９０００　２５００に２９／３２　２９−３２ 　−　−　−に９０　９４±６　１．２８０．０００　６３０００　−ＫＩ２０ 　１２０±５　２，８００，０００　１，４５０．０００　−Ｃ１０１７±１　 １０５００　７０００　３０００Ｃ３０３０，５±１　６２５００　３８００　 １６５００ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体ポリビニルピロリドン／ 酢酸ビニル共重合体はＧＡＦ　Ｃｈｅ■１ｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入 手できる。ＰＶＰ／Ｖ＾共重合体のＥ−およびｌ−のシリーズはそれぞれ、エタ ノール中、およびイソプロパツール中の５０％溶液として供給されている。Ｓ− ６３０は下記に示す特性を有するＰＶＰ／Ｖ＾の白色の噴霧乾燥重合体である。

使用したＰＶＰ／Ｖ＾の特性データを以下に示す。

ＫＷｌ　ＶＰ／ＶＡ比 ｒ’ｖＰ／ＶＡ　５−６３０　３０−５０　６０／４０Ｅ−５３５３０−５０５ ０１５０ Ｉ−５３５２５−３５５０１５０ Ｅ−３３５２５−３５３０／７０ アクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体使用したアクリル酸／メタクリル酸 エステル共重合体は低含有量の第４アンモニウム基を有するアクリルおよびメタ クリル酸のエチルおよびメチルエステルから合成した共重合体である。これらの アンモニウム基の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比は１：４０で ある。重量平均分子量は約１５００００である。使用した重合体はＲＱｈｎ　Ｐ ｈａｒｍａ　ＧｍｂＨから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｒ３ＰＨであった（Ｅ ＵＤＲＡＧＩＴは登録商標である）。

ポリ酢酸ビニル 使用したポリ酢酸ビニルは約２６０００の重量平均分子量を有していた。

Ａ、ポリビニルピロリドンおよび噴射剤２２７を含有する組成物下記の活性成分 を下記の濃度で噴射剤２２７　ＰＬＡＳＤＯＮＥ　Ｃ３０中ＰｖＰとともに処方 した（ＰＩ、＾５ＤＯＮＦ、はＧＡＦ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎの登録商標である）。

ａ）　０．０５％ＩＩ／Ｗ　ＰＶＰ　（Ｃ−３０）使用１、硫酸ターブタリン　 ５り／肩１ ２、ジプロピオン酸ベクロメタゾン　５り／■１３、硫酸サルブタモール　４ｍ ｇ／ｍ１４、プロピオン酸フルチカゾン　ｈａ／ｌｌ１５、塩酸レブロテロール 　ｌＯ冒９／嘗１６、臭化水素酸フェノチロール　４吋／■１７、ナトリウムク ロモグリケート　１０１＋９／ＩＩ／８、ナトリウムクロモグリケート　５Ｑｍ ｇ／ｍｅ９、臭化イプラトロピウム　０．８■ｇ／ｍ１１０、ベンクミジンイソ エチオネート　４ｍｑ／ｍ１１１、フレマスチン　４■ｇ／票１ １２、アセチル−β−メチルコリンプロミド　１０ｍｇ／ｍ１１３、ブデソニド 　４■ｇ／ｍｅ ｈ）０．１％ｗ／ｖ　ＰｖＰ　（１７ＰＦ）使用１、臭化水素酸フェノチロール 　４ｗ５ｑ／ｗ１２、硫酸ターブタリン　５黛ｇ／屓１ ３、硫酸サルブタモール　４叩／量ｌ Ｃ）　０．０２５％ｗ／ｖ　ＰＶＰ　（Ｃ３０）使用■、チブレダン　１０ｍ＋ ９／票ｌ Ｂ、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を噴射剤２２７中に含有する組 成物 下記の活性成分を下記に示す濃度で噴射剤２２７中に処方した。

ａ）　０．０５％Ｗ／Ｖ　ＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３０使用１、硫酸ターブタリン 　５１１ｇＺ■１２、ジプロピオン酸ベクロメタゾン　５ｍ＋９／■１３、硫酸 サルブタモール　４ｗｒｑ／翼１４、プロピオン酸フルチカゾン　４１１ｇ／ｍ １５、塩酸レブロテロール　＊Ｏ＠ｑ／ｍｅ６、臭化水素酸フェノチロール　ｈ ｇ／ｍ１７、ナトリウムクロモグリケート　１０■ｇ／ｍ１８、ナトリウムクロ モグリケート　５０ｍｇ／嘗／９、臭化イプラトロピウム　Ｑ、　７３ｍｇ７　 ｍ１１０、アセチル−β−メチルコリンプロミド　ｌＯ冒ｇ／ｍｌ比ブデソニド 　４ｍ９／請ｌ ｂ）　０．０２５％ｗ／ｖ　Ｍｌ’／Ｖ八　Ｓ−６３０１史用１、チプレダン　 ｌＯ■ｇ／纜ｌ Ｃ，ＰＶＰまたはＰＶＰ／Ｖ＾、噴射剤２２７およびポリエチレングリコールを 含有する組成物 ０５％ｗ／ｖ　ＰＥＧ６００を用いて下記の活性成分を下記の濃度で噴射剤２２ ７中に処方した。

ａ）　０．０５％ｗ／ｖ　ＰＶＴ’　（Ｃ３０）　ｌ吏用１、硫酸サルブタモー ル　４．、／ヨ１２、ナトリウムクロモグリケート　５ｈｑ／ｍ１３、塩酸レブ ロテロール　１０冒９／Ｍ１ｂ）　０．０５％ｗ／ｖ　ＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３ ０使用１、硫酸サルブタモール　４り／貢１ ２、ナトリウムクロモグリケート　５０ｕ／■ｌ３、塩酸レブロテロール　ｌｏ ｕ／ｍ／４．ブデソニド　４諺９／禦ｌ ｃ）　０．１％ｗ／ｖ　ＰＶＰ　（１７ＰＦ）使用１、硫酸ターブタリン　５ｍ ｇ／ｍ／ ２、臭化水素酸フェノチロール　４ｎ／ｍｌＤ、アクリル酸／メタクリル酸エス テル共重合体および噴射剤２２７を含有する組成物 噴射剤２２７中、０．１％Ｗ／Ｖ　ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｒ３を用いて下記の活性 成分を下記濃度で処方した（Ｆ、ＵＤＲ＾ＧＩＴはＲＱｈｎ　Ｐｈａｒｍａ　Ｇ Ｉｌｂｌｌの商標である）。

ａ）■、ツタ−タリン　５ｕ／冒１ ２、ジプロピオン酸ペクロメタゾン　５ｕ／＋＋１３　硫酸サルブタモール　４ ｍｇ／ｌ１１４、フルチカゾン　４＠９／票１ ５、塩酸レブロテロール　１０ｓ＋ｇ／■１６、フェノチロール　４−ｇ／証４ ７、ナトリウムクロモグリケート　１０ｍｇ／厘１８、臭化イプラトロピウム　 ０．８ｍｇ／ｍ１！９、フレマスチン　４ｍｑ／ｗ１１ １０、アセチル−β−メチルコリンプロミド　１０＋＋ｑ／＋＋１ｂ）０５％ｗ ／ｗ　ＰＥＧ６００を含有する組成物１１、ジブロピオネートベクロメタゾン　 ５ｍｇ／ｗ１１２、ナトリウムクロモグリケート　５０１ｇ／ＩＩＡ’１３、塩 酸レプロテロール　ＩＯ譚ｇ／ｌ１１１４、臭化水素酸フェノチロール　４胃ｑ ／ｗｌＥ、噴射剤１３４ａ中の組成物 下記の活性成分を噴射剤１３４８中下記に示す濃度で処方した。

１、チプレダン　１０籾／露１ ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１％Ｗ／Ｗ エタノール　５．０％Ｗ／Ｗ ２、チブレダン　１０商ｑ／ｍ１ ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１％ｗ／ｖ エタノール　１０．０％ｗ／ｗ ３、ネドクロミルナトリウム　２０ｍｇ／　ｍｌ／ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１％ ｖ／ｖ エタノール　５．０％ｗ／ｗ ４、ネドクロミルナトリウム　２（ｌａｇ／ｍ１ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１％ｖ ／ｗ エタノール　１０．０％ＷＯＷ ５、チブレダン　１０讃ｑ／ｍｅ ＰＶＰ／ＩＩＡ　Ｓ−６３００，１％１１／Ｗエタノール　５．０％ｗ／ｗ ６、チプレダン　１０翼ｇ／宵１ ＰｖＰ（Ｃ３０）　０．２５％ｗ／ｗ エタノール　５．０％Ｗ／Ｗ ７、チブレダン　ｌＯ厳ｇ／贋１ ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．５％冒／曹 エタノール　５．０％ｗ／ｗ ８、ネドクロミルナトリウム　２Ｃｈｇ／ｍｅＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３００，１ ％ｗ／ｗエタノール　５．０％ｗ／ｗ ９、ネドクロミルナトリウム　２０ｍｇ／＊／１０、ネドクロミルナトリウム　 ２０ｍｇ／＠ＩＰＶＰ（Ｃ３０）　０．５％ｖ／ｖ ＰＶＩ’（Ｃ３０）　Ｏ，Ｉ％ｗ／ｖ ｒ’ＥＧ　６００　０．５％ｗ／ｖ ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．　Ｉ％ｗ／ｗ １’ＥＧ　６００　０．５％ｗ／ｙ エタノール　１０．０％ｗ／ｗ １３、ネドクロミルナトリウム　２０ｍｑ／ｍ１ＰＶＩ’（Ｃ３０）　０．１％ ｖ／ｖ ＰＥＧ　６００　０．５％Ｗ／Ｗ エタノール　５．０％ｗ／ｗ １４、ネドクロミルナトリウム　２０ｎ／ｍ１ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１％ｗ／ ｗ ＰＥＧ　６００　０．５％ｗ／ｗ エタノール　１０．０％ｗ／ｖ １５、ネトクロミノしナトリウム　２０ｗｑ／ｍｅＰＶＰ（Ｃ３０）　０．０５ ％ｗ／ｗ ＰＥＧ　６００　０．５％ｗ／ｗ エタノール　０．２％ｗ／ｗ １６、ジプロピオン酸ベクロメタゾン　５冒ｇ／ｍ１ＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３０ ０，１％ｗ／ｗエタノール　２．０％冒／Ｗ １７、ジプロピオン酸ベクロメタゾン　５ｍｇ／ＩＩＩＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３ ００，１％ｗ／ｗエタノール　５．０％ｗ／ｖ １８、ジプロピオン酸ベクロメタゾン　５■ｇ／ｍ１ＰＶＰ（Ｃ３０）　Ｑ、　 １％ｗ／ｗ エタノール　５．０％ＩＩ／Ｗ Ｆ、ポリ酢酸ビニルを含有する組成物 ａ）高圧ガス１３４ａ中 １、チブレダン　ｌｏｍｇ／冒ｌ ポリ酢酸ビニル　０．０４２％ｗ／ｗ ２、ネドクロミルナトリウム　２０■ｑ／票ｌポリ酢酸ビニル　０．０４２％ｗ ／ｗ ｂ）噴射剤２２７中 ■、チブレダン　１０ｗり／謂！ ポリ酢酸ビニル　０．０３５％Ｗ／Ｗ ２、ネドクロミルナトリウム　２ｈｇ／ｍｌポリ酢酸ビニル　０．０３５％ｗ／ ｗ Ｇ０種々のに値のポリビニルピロリドンを用いた組成物下記の活性成分を下記の に値を有する０、１％ｗ／ｗポリビニルピロリドンを用いて下記の濃度で噴射剤 ２２７中に処方した。

ａ）　ＰＶＰ　（Ｋ２９／３２） １、チブレダン　１０臆９／震１ ２．ネドクロミルナトリウム　２０ｍｑ／ｍｅ３、ナトリウムクロモグリケート 　２０■ｇ／ｍ１４、塩酸レプロテロール　４ｍｇ／１１１５、硫酸サルブタモ ール　４厘９／諺ｌｂ）　ＰＶｒ’（Ｋ２Ｏ） １、チブレダン　ｌＯ繭ｇ／諺１ ２、ネドクロミルナトリウム　２０ｍｇ／諺ｌｃ）　ＰＶＰ（ＫＩ２０） １、チブレダン　Ｉｏｎ／ｍＡ’ ２、ネドクロミルナトリウム　２ＯＮｇ／ｍ１ｄ）　ＰＶＰ（Ｃ１５） １、チブレダン　ｌＯｗｅ／ｍｌ’ ２、ネドクロミルナトリウム　２０厘ｇ／＠ｌＨ，種々のビニルピロリドン／酢 酸ビニル比のポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を用いた組成物チプレ ダンおよびネドクロミルナトリウムを、下記に示すビニルピロリドン／酢酸ビニ ル比を有するＯ１％ｗ／ｗ　ＰＶＰ／　Ｖ＾を用いて、下記に示す濃度で噴射剤 ２２７中に処方した。

ａ）　ネドクロミルナトリウム２０ｍｑ／ｍ１１　、　ＰＶＰ／ＶＡ　Ｅ−５３ ５（５０１５０）２、　ＰＶＰ／ＶＡ　ｒ−５３５（５０１５０）３、　ＰＶＰ ／ＶＡ　Ｅ−３３５（３０／７０）ｂ）チブレダン１０す／譚１ １、　ｒ’ＶＰ／ＶＡ　Ｅ−５３５（５０１５０）２、ＰＶＰ／Ｖ＾ｌ−５３５ （５０１５０）３、ＰＶＰ／ＶＡ　Ｅ−３３５（３０／７０）■、その他のチブ レダン処方 １　４　０、００２５　１３４ａ ２　４　０．０１　−　１３４ａ ３　４　０、０２５　１３４ａ ４　４　０、０５　−　１３４ａ ５　１０　０、００２５　１３４ａ ６　１０　０．０１　−　１３４ａ ７　１０　０、０２５　１３４ａ ８　１０　０、０５　−　１３４ａ ９　３０　０、００２５　１３４ａ １０　３０　０．０１　−　１３４ａ １１　３０　０．０２５　１３４ａ １２　３０　０．０５　−　１３４ａ １３　４　０．００２５　２２７ １４　４　０．０１　−　２２７ １５　４　０．０２５　２２７ １６　４　０．０５　−　２２７ １７　１０　０．００２５　２２７ １８　ｔｏ　０．０１　−　２２７ １９　１０　０．０２５　２２７ ２０　１０　０．０５　−　２２７ ２１　３０　０．００２５　２２７ ２２　３０　０．０１　−　２２７ ２３　３０　０．０２５　２２７ ２４　３０　０．０５　２２７ ２５　４　−　０．００２５　１３４ａ２６　４　、　０．０１　１３４ａ ２７　４　−　０．０２５　１３４ａ ２８　４　−　０．０５　１３４ａ ２９　１０　−　０．００２５　１３４ａ３０　１０　−　０．０１　１３４ａ ３１　ｔｏ　０．０２５　１３４ａ ３２　１０　−　０．０５　１３４ａ ３３　３０　０．００２５　１３４ａ ３４　３０　−　０．０１　１３４ａ ３５　３０　０、０２５　１３４ａ ３６　３０　−　０．０５　１３４ａ ３７４０゜００２５　２２７ ３８　４　−　０．０１　２２７ ３９　４　−　０．０２５　２２７ ４０　４　０．０５　２２７ ４１　ｔｏ　０．００２５　２２７ ４２　１０　−　０．０１　２２７ ４３　１０　−　０．０２５　２２７ ４４　１０　−　０．０５　２２７ ４５　３０　−　０．００２５　２２７４６　３０　−　０．０１　２２７ ４７　３０　−　０．０２５　２２７ ４８　３０　−　０．０５　２２７ Ｊ、フレーバー剤を含有する組成物 Ｏ１％ｗ／ｖ　ＰＶＰ／ＶＡ　Ｓ−６３０を用いて噴射剤２２７中に下記組成物 を調製した。

１、ネドクロミルナトリウム　２ｈｇ／ｍｌペパーミント油　０，１％Ｗ／Ｉｆ ２、ネドクロミルナトリウム　２ｏＩＩｇ／　ｍｌメントール　０．０５％Ｗ／ Ｗ サッカリン　０．０３％ｗ／ｗ メントール　０．０５％ｗ／ｖ サッカリン　０．０３％ｖ／ｗ Ｋ、その他の賦形剤を含有する組成物 件潤滑剤としての種々の賦形剤の作用を調べるために噴射剤２２７中に下記組成 物を調製した。

ａ）ネドクロミルナトリウム　−２０ｗｇ／ＨｐＰＶＰ／Ｃ３００，１％ｗ／ｖ 潤滑剤　０．５％ｗ／ｗ メントール　０．０５％Ｗ／Ｗ 微細化サッカリン　０．０３％Ｗ／ＩＦ潤滑剤： ＥＧ２００ ＥＧ４００ ＥＧ６００ ＰＥＧ１００Ｏ ミグリオール８１０ ミグリオール８２９ ミグリオール８４０ エチルオレエート ハロカーボン油２７ チロキサポール ポリソルベート８０ ｂ）ネドクロミルナトリウム　２０Ｍｇ／ＩＩｌＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１０％ ｗ／ｗ ＰＥＧ　１５００　０．２０％ｗ／ｌ メントール　０．０５％Ｗ／Ｗ 微細化サッカリン　０．０３％Ｗ／Ｖ Ｃ）チブレダン　１０．０ｍｇ／　ｍｅＰＶＰ（Ｃ３０）　０．１０％ｗ／ｗ 潤滑剤　０，５０％ｗ／ｖ 潤滑剤：　ｒ’ＥＧ　６００ ＰＥＧ　１０００ ｄ）チブレダン　１０．　（］＠ｇ／■１ＰＶＰ（Ｃ３０）　０．　ｌＯ％ｗ／ ｗ潤滑剤　０．２０％ｗ／盲 潤滑剤、　ＰＥＧ　６００ ＰＥＧ　１０００ ＰＥＧ　１５００ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年３月２５日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．液化ヒドロフルオロアルカン、それに分散性の粉末状医薬および液化ヒドロ フルオロアルカンに可溶性の重合体からなり、前記重合体がアミド含有単位およ びカルボン酸エステル含有単位から選択される反復構造単位を有する加圧エアロ ゾル組成物。
2. ２．重合体がアミド基を有する反復構造単位を有する請求項１記載の組成物。
3. ３．重合体が反復１−エチレン−ピロリジン−２−オン単位を有する請求項１ま たは２記載の組成物。
4. ４．重合体がポリビニルピロリドンである請求項１〜３の何れか１項に記載の組 成物。
5. ５．重合体が反復１−エチレン−ピロリジン−２−オン単位を有する共重合体で ある請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物。
6. ６．重合体がポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体である請求項１〜３の 何れか１項または請求項５記載の組成物。
7. ７．重合体がポリ酢酸ビニルまたはアクリル酸とメタクリル酸エステルとの共重 合体である請求項１記載の組成物。
8. ８．重合体の濃度が０．００００１〜１０％ｗ／ｗである請求項１〜７の何れか １項に記載の組成物。
9. ９．医薬が、硫酸ターブタリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、硫酸サルブタ モール、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸レプロテロール、臭化水素酸フェノテ ロール、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、チプレグン、 ペンタミジンイソエチオネート、クレマスチン、アセチ−β−メチルコリンブロ ミドおよびプデソニドの１種以上から選択されるような、請求項１〜８の何れか １項に記載の組成物。
10. １０．粉末状の医薬および重合体を液化ヒドロフルオロアルカン中に分散させる ことからなる請求項１記載の組成物の製造方法。