CN102238939B

CN102238939B - 药物气溶胶组合物

Info

Publication number: CN102238939B
Application number: CN200980148430.5A
Authority: CN
Inventors: 阿尔马·卢拉; 吉纳·马尔霍特拉
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 2008-11-04
Filing date: 2009-11-04
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2029-11-04
Also published as: ZA201103347B; WO2010052466A3; RU2011122652A; AU2009312598A1; RU2565438C2; JP2012507574A; EP2362766A2; KR20110096538A; WO2010052466A2; NZ592861A; CA2742718A1; CN102238939A; MX2011004730A; WO2010052466A8; BRPI0916047A2

Abstract

一种药物气溶胶组合物，其包含至少一种氢氟烷烃抛射剂；至少一种与辅助剂复合的活性剂；和，任选地，包含至少一种药用赋形剂。

Description

药物气溶胶组合物

发明领域

本发明涉及药物气溶胶组合物。具体地，本发明涉及稳定的药物气溶胶组合物，其制备方法和其用于治疗呼吸障碍(respiratory disorder)的应用。

背景和现有技术

定量吸入器(MDIs)目前是最有效和最被公认的将小剂量药物精确递送至人呼吸道的工具。一般通过吸入途径递送的治疗剂包括支气管扩张药(β-2激动剂和抗胆碱能药)、皮质类固醇、和抗过敏药。吸入也可以是用于抗感染剂、疫苗接种剂、全身作用试剂和诊断试剂，以及抗白三烯、和抗蛋白酶的可行途径。

MDI包括耐压容器，其典型地填充产品诸如溶解在液化抛射剂中的药物或悬浮在液化抛射剂中的微粉化颗粒，其中所述容器装备有计量阀。计量阀的启动容许释放一小部分喷雾产品，由此液化抛射剂的压力将溶解的或微粉化的药物颗粒运出容器到达患者。使用阀门驱动装置来引导气溶胶喷雾进入患者的口咽。

含氯氟烃(CFCs)已经广泛用作经由定量吸入器(MDI)递送至患者的药物制剂中的抛射剂。然而，近期科学证据提示CFC损害地球臭氧层。认为臭氧阻挡有害的紫外线并且臭氧层的损耗会导致皮肤癌的发生。结果，CFC现在逐渐被作为优选的MDI抛射剂的氢氟烃(hydrofluorocarbon)或HFA(这些名称在本文中可互换使用)，(例如HFA 134a&HFA 227)替代。

抛射剂HFA 134a，或1，1，1，2-四氟乙烷(这些名称在本文中可互换使用)是不易燃的，具有低毒性并具有适合用于气溶胶的蒸汽压。然而，HFA 134a是非常不良的溶剂，在没有共溶剂的帮助下，其不能以有效浓度溶解或充分分散常用的表面活性剂诸如失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、卵磷脂和油酸。

类似地，抛射剂HFA 227，或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(这些名称在本文中可互换使用)是不易燃的，具有低毒性并具有适合用于气溶胶的蒸汽压。然而，HFA 227的极性和溶解性与常用的CFC抛射剂的那些不同，并且许多常用表面活性剂在HFA 227中不可溶或可分散性差。

US5182097涉及由1，1，1，2-四氟乙烷、药物和油酸组成的气溶胶制剂，所述油酸作为表面活性剂以辅助药物在抛射剂中的分散。

US5612053涉及可呼吸的干粉制剂，其包含药物和载体的粘聚复合物的可控释放颗粒，其中所述载体是作为填料添加的天然多糖胶。

EP0384371公开了气溶胶，其中1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其与丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、或1，1，二氟乙烷的混合物充当抛射剂。然而，该申请没有公开混悬气溶胶或药物气溶胶制剂。

WO93/11747公开了适合于气溶胶给药的药物混悬制剂，其基本由治疗有效量的药物和选自由HFA 134a、HFA 227、或其混合物组成的组的抛射剂组成。该申请明确地公开了富马酸福莫特罗(Formoterol Fumarate)在HFA 134a、HFA 227以及HFA 134a和HFA 227的1∶1混合物中的制剂。该制剂不含表面活性剂或乙醇。这说明可以调节HFA 134a和HFA 227的混合物，以获得与药物匹配的密度。

WO93/11745公开了药物气溶胶制剂，其基本不含包含碳氟化合物的表面活性剂或含氢的含氯氟烃抛射剂和至多5％的极性共溶剂。优选的抛射剂是HFA 134a和HFA 227，它们优选单独使用。优选的极性共溶剂是乙醇，并且说明一般仅需要小量例如0.05-3.0％w/w的极性共溶剂来改善分散，且使用量超过5％w/w可能不利地倾向于溶解药物。

许多利用HFA抛射剂体系的药用气溶胶制剂公开在，例如，EP0372777，WO91/11173，和WO91/14422中。这些申请均关注用于药物给药的加压气溶胶制剂。所有申请均提议小量添加一种或多种辅助剂诸如醇、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化和非氟化表面活性剂、羧酸、聚乙氧基化物等)和甚至常规的含氯氟烃抛射剂意欲最小化潜在的臭氧破坏，但尚不能确定任何意想不到的优点。

US6303103公开了一种药物气溶胶制剂，其包含微粒状的沙丁胺醇(salbutamol)和抗胆碱能药物或生理学可接受盐及其溶剂化物，碳氟化合物或氢的含氯氟烃抛射剂并基本不含或含有少于0.0001％的表面活性剂(按药物重量计)。然而，关于支持所要求保护的发明，没有明确地通过举例或任何稳定性研究数据进行证明。

还已经努力尝试仅用表面活性剂或替代物对药物包被，但是结果尚不非常满意。

WO91/04011描述了自推进的粉末气溶胶组合物，其含有磨碎的、预微粉化的固体药物，所述固体药物用悬浮在气溶胶抛射剂中的单一非全氟化的表面活性分散剂来包被，所述分散剂在所述气溶胶抛射剂中是基本不可溶的。

PCT/GB2008/002029描述了一种包含用聚乙烯吡咯烷酮包被的噻托溴铵(tiotropium bromide)的制剂。该包被方法具有这样的缺点，即它需要多个加工步骤并且由于超范围喷涂和缺乏均匀性可能导致难以放大规模。

所有这些专利和专利申请的公开内容均通过引用结合在本文中。

大部分以上现有技术提议使用表面活性剂。然而，表面活性剂的使用可能不对所有药物可行，因为在发现合适的悬浮剂或可溶于氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)并能够稳定药物混悬液的表面活性剂中已经遇到大量困难。而且，另外结合赋形剂以及表面活性剂可能使所述制剂不稳定。

由于HFA比CFC极性更大和更吸湿，所以在HFAMDI中更明显地发现水的进入，且极性的、水易混合的共溶剂，诸如醇的使用也会使其更严重。以上现象也可以受到制剂中存在的药物物质或其他赋形剂的性质的影响。周围环境的水分通过阀门垫圈扩散到MDI中，并通过促进药物颗粒生长和聚集不利地影响MDI制剂的物理稳定性。药物颗粒的聚集可以阻塞气溶胶容器的阀口，从而致使该分配装置无法工作，或如果使用计量阀，则其可以致使不准确的定量给药，这在高度有效的药物的情形中，可以导致不合需要的结果。除增加粒度和阻塞阀口以外，聚集可以使得混悬液物理学不稳定，明显不合需要的结果，特别是在雾化制剂中。

因此，仍存在对提供解决细微药物颗粒聚集的问题的方法和提供利用氢氟烃抛射剂的稳定气溶胶组合物的需要。

发明目的

本发明的目的是提供一种稳定的药物气溶胶组合物。

本发明的另一个目的是提供一种药物气溶胶组合物，其中微细药物颗粒在保存过程中不聚集。

本发明的再一个目的是提供用于制备根据本发明的药物气溶胶组合物的简单方法。

本发明的又一个目的是提供一种药物气溶胶组合物，其在罐的整个寿命期间内具有剂量均匀性。

本发明的进一步的目的是提供一种药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍的轻度、中度或重度急性或慢性症状或用于预防性治疗呼吸障碍。

发明概述

根据本发明的第一方面；提供一种稳定的药物气溶胶组合物，其包含一种或多种HFA抛射剂和至少一种与辅助剂复合的活性物质；和任选地，包含一种或多种药用赋形剂。

根据本发明的第二方面；提供一种稳定的药物气溶胶组合物，其包含至少一种与辅助剂复合的活性物质；一种或多种HFA抛射剂；和至少一种其他的药用赋形剂，诸如至少一种填充剂和/或共溶剂。

根据本发明的第三方面；提供一种制备所述稳定的药物气溶胶组合物的方法。

根据本发明的第四方面；提供一种药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍诸如哮喘的轻度、中度或重度急性或慢性症状或用于预防性治疗呼吸障碍诸如哮喘。

发明详述

如早先讨论地，存在对提供解决气溶胶组合物的微细药物颗粒聚集和在整个保存期间保持稳定的问题的新方法的需求。

意外地，本发明人已经发现当使用药物-辅助剂复合物来制备气溶胶组合物时，微细药物颗粒的聚集显著减少，这致使该组合物在整个保存期间稳定。

本发明人还观察到表面活性剂在具有其他药用赋形剂的药物气溶胶组合物中的分散致使该组合物在保存期间内不稳定。具体地，观察到细微颗粒质量在保存期间内不保持相同或随时间推移而减少。但是，意外地发现，当药物与辅助剂诸如PVP K 25，PVP K 17或PVP K30等复合，以及添加一种或多种抛射剂或任选地一种或多种填充剂和/或共溶剂时，细微药物颗粒的聚集显著减少并因此使该组合物在保存期间内保持稳定。还发现该组合物在MDI的整个寿命期间内持续展现均匀递送剂量的特性。

本发明提供一种药物气溶胶组合物。更具体地，所述药物气溶胶组合物包含至少一种与辅助剂复合的药物活性剂，至少一种氢氟烷烃(HFA)抛射剂和任选地包含其他合适的赋形剂诸如一种或多种填充剂和/或共溶剂。

在特别有利的实施方案中，辅助剂是聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP和其他可商购等级诸如PVP K12，PVP K15.PVP K17，PVP K25，PVPK30，PVP K60，PVP K90)，优选具有PVP 2500～PVP 1,200,000，优选PVP2500～PVP 1,000,000范围内的分子量。已经发现当所述聚合物与药物复合时，它们产生优质药物气溶胶混悬液。

术语“辅助剂”在整个说明书中广义使用，以不仅包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其其他可商购等级诸如PVP K12，PVP K15.PVP K17，PVPK25，PVP K30，PVP K60，PVP K90，还包括合适的水溶性和水不溶性聚合物或其混合物，环糊精，聚乙二醇(例如PEG 4000和PEG 6000)和表面活性剂诸如失水山梨糖醇三油酸酯，失水山梨糖醇单油酸酯，吐温，例如，吐温20、40、60、80、120，脂质，卵磷脂，油酸，柠檬酸，和聚氧乙烯-十二烷基醚(例如Brij 30)。

按照本发明，可以作为辅助剂使用的水溶性聚合物包括N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的均聚物和共聚物，PVP和乙酸乙烯酯的共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，糊精诸如各等级的麦芽糖糊精，纤维素酯和纤维素醚，高分子聚环氧烷诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物等。

按照本发明，可以作为辅助剂使用的水不溶性聚合物包括丙烯酸系共聚物例如Eudragit E100或Eudragit EPO；Eudragit L30D-55，Eudragit FS30D，Eudragit RL30D，Eudragit RS30D，Eudragit NE30D，Acryl-Eze；聚乙酸乙烯酯，例如，Kollicoat SR 3OD；纤维素衍生物诸如乙基纤维素，乙酸纤维素等。

根据本发明，药物-辅助剂复合物中辅助剂的量的范围是0.5％-500％(以药物重量计)，优选0.5％-100％(以药物重量计)。辅助剂的合适的量是0.5％，1％，2％，10％，50％和100％(以药物重量计)。

药物-辅助剂处于微粒中(微粉化形式)。优选地，粒度诸如允许在所述气溶胶组合物给药时基本全部微粒可潜在地用于吸入至肺中。因此，例如，优选地，至少90重量％，更优选至少95重量％的微粒具有小于15微米，优选0.5～15微米，更优选0.5～10微米，和最优选0.5～5微米的直径。最优选至少95重量％的微粒具有0.5～5微米的直径。

根据本发明，可以在气溶胶组合物中复合的药物包括有效用于本领域技术人员已知的吸入疗法中的任何药物，其包含以下各项中的一种或多种：例如，止痛剂，例如可待因(codeine)，双氢吗啡(dihydromorphine)，麦角胺(ergotamine)，芬太尼(fentanyl)或吗啡(morphine)；心绞痛制剂，例如地尔硫(diltiazem)；抗过敏药，例如色甘酸盐(cromoglycate)，酮替芬(ketotifen)或奈多罗米(nedocromil)；抗感染药例如头孢菌素类(cephalosporins)，青霉素类(penicillins)，链霉素(streptomycin)，磺胺类药物(sulphonamides)，四环素类(tetracyclines)和喷他脒(pentamidine)；抗组胺剂，例如美沙吡啉(methapyrilene)；抗炎药，例如倍氯米松(beclomethasone)，氟尼缩松(flunisolide)，布地奈德(budesonide)，替泼尼旦(tipredane)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，或氟替卡松(fluticasone)；皮质类固醇例如布地奈德，环索奈德(ciclesonide)，氟替卡松，倍他米松(betamethasone)，倍氯米松，替可的松(tixocortol)，福莫可他(formocortal)，利美索龙(rimexolone)，泼尼松龙(prednisolone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，地夫可特(deflazacort)，泼尼松(prednisone)，可的松(cortisone)，地塞米松(dexamethasone)，氢化可的松(hyderocortisone)；止咳药，例如那可丁(noscapine)；支气管扩张药，例如麻黄碱(ephedrine)，肾上腺素(adrenaline)，非诺特罗(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，异丙肾上腺素(isoprenaline)，间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)，去氧肾上腺素(phenylephrine)，苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，吡布特罗(pirbuterol)，瑞普特罗(reproterol)，利米特罗(rimiterol)，沙丁胺醇，沙美特罗(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，异他林(isoetharine)，妥洛特罗(tulobuterol)，奥西那林(orciprenaline)，或(-)4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如阿米洛利(amiloride)；抗胆碱能药例如噻托铵(tiotropium)，异丙托铵(ipratropium)，阿地溴铵(aclidinium)，阿托品(atropine)或氧托品(oxitropium)；激素，例如可的松，氢化可的松(hydrocortisone)或泼尼松龙；黄嘌呤类例如氨茶碱(aminophylline)，胆茶碱(choline theophyllinate)，赖氨酸茶碱(lysine theophyllinate)或茶碱(theophylline)；和治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素或其药用盐。

本领域中技术人员应该理解该药物可以以其药用盐、药用溶剂化物、药用水合物、药用对映体、药用衍生物、药用对映体、药用多晶型物、其药用前药的形式使用，从而最优化所述组合物的活性和/或稳定性。

根据本发明，特别优选的用于在气溶胶组合物中复合的药物包括抗过敏药，抗胆碱能药，支气管扩张药和皮质类固醇例如沙丁胺醇，倍氯米松，异丙托铵，福莫特罗，噻托铵，阿地溴铵，沙美特罗，氟替卡松，布地奈德，非诺特罗，环索奈德，莫米松(mometasone)，或它们的药用盐是特别优选的。

术语“支气管扩张药”或“皮质类固醇”等广义用于不仅包括β-激动剂或抗胆碱能剂或皮质类固醇本身还包括它们的药用盐、药用溶剂化物、药用水合物，药用对映体、药用衍生物、药用对映体、药用多晶型物和药用前药。

当合适时，可以使用以上提及的药物的以下盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，酒石酸氢盐，溴化物，依地酸钙，右旋樟脑磺酸盐(camsylate)，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐(edisylate)，丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)，乙磺酸盐(esylate)，延胡索酸盐，fluceptate，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)，hexylresorcinate，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐(mesylate)，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)(embonate)，泛酸盐，磷酸盐二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，鞣酸盐(tannate)，酒石酸盐(tartrate)，和三乙基碘化物(triethiodide)

有效用于本发明组合物中的β模拟剂(betamimetic agent)包括，但不仅限于，沙丁胺醇，福莫特罗，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，卡莫特罗(carmoterol)，吡布特罗和沙美特罗。β模拟剂的合适药用盐包括，但不仅限于，盐酸盐，硫酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，和柠檬酸盐。优选地，β模拟剂选自沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，左沙丁胺醇(levosalbutamol)，硫酸左沙丁胺醇(levosalbutamol sulphate)或酒石酸左沙丁胺醇(levosalbutamol tartarate)。

有效用于本发明组合物中的抗胆碱能剂包括，但不仅限于，氧托品，异丙托铵，阿地溴铵和噻托铵。所述抗胆碱能剂的合适药用盐包括，但不仅限于，卤化物盐，诸如溴化物、氯化物或碘化物。优选地，所述抗胆碱能剂是噻托铵或噻托溴铵或噻托溴铵一水合物。

根据本发明的优选药物气溶胶组合物包含：(a)有效量的至少一种与辅助剂复合的药物；(b)至少一种氢氟烃抛射剂；和(c)任选地，至少一种药用赋形剂，包括一种或多种填充剂和/或共溶剂。

在本发明的特别优选的实施方案中，提供了稳定的药物气溶胶组合物，其包含：(a)有效量的至少一种与PVP K17或PVP K30复合的药物活性物质，所述药物活性物质选自噻托铵，阿地溴铵，异丙托铵，左沙丁胺醇，或其药用盐；(b)至少一种氢氟烃抛射剂；和(c)任选至少一种填充剂诸如乳糖和/或共溶剂诸如聚乙二醇400(PEG 400)以及其他药用赋形剂。

本领域中技术人员应该理解根据本发明的气溶胶组合物可以，如果需要，包含两种或更多种药物的组合。因此，本发明还提供了包含两种或更多种药物的气溶胶组合物，其中至少一种药物与辅助剂以及一种或多种任选的药用赋形剂复合。

优选地，所述药物气溶胶组合物包含支气管扩张药诸如噻托铵(例如作为溴化物盐)，沙丁胺醇(例如作为游离碱或作为硫酸盐)，左沙丁胺醇(例如作为硫酸盐)，沙美特罗(例如作为昔萘酸盐(xinafoate))，阿地溴铵，异丙肾上腺素或它们的药用盐，或(多种)支气管扩张药与一种或多种皮质类固醇诸如倍氯米松酯(例如二丙酸酯)，布地奈德或氟替卡松酯(例如丙酸酯)或它们的其他药用盐的组合，其中至少一种所述药物与辅助剂复合。

备选地，所述气溶胶组合物可以包含支气管扩张药与抗过敏药诸如色甘酸盐(例如钠盐)的组合。这样的组合的实例包括异丙肾上腺素和色甘酸钠；沙美特罗和氟替卡松丙酸酯；或沙丁胺醇和倍氯米松二丙酸酯等。根据本发明的另一方面，提供了一种药物气溶胶分配器，其包括罐，所述罐具有容纳根据本发明所述的药物气溶胶组合物的室；出口，所述出口用于将所述药物气溶胶组合物递送至需要所述药物气溶胶组合物的患者；和阀，所述阀用于控制所述药物气溶胶组合物从所述室至所述出口的流动。优选地，所述罐由金属、玻璃或塑料材料诸如聚砜塑料例如聚砜(PSU)和聚醚砜(PES)制成。优选地，所述药物气溶胶装置是MDI。

本发明还提供了一种制备药物气溶胶分配器的方法，所述药物气溶胶分配器用于递送气溶胶药物制剂至需要所述气溶胶药物制剂的患者，所述方法包括：

(a)在合适的金属罐中称重已复合的药物颗粒，

(b)任选地将所述已复合的药物颗粒和一种或多种选自共溶剂、填充剂、抗氧化剂、滑润剂的合适赋形剂和任选地与一种或多种表面活性剂或与其他类似已复合的或未复合的药物混合，

(c)将所述罐用合适的阀卷封(crimp)并填充HFA抛射剂。

在另一方面，本发明提供了一种制备活性剂和辅助剂的复合物的方法，所述方法包括：

(a)在有机溶剂(例如丙酮)中混合所述活性剂，

(b)将来自步骤(a)的混合物加热至合适的温度并加入水以形成澄清的溶液；

(c)向来自步骤(b)的上述溶液添加所述辅助剂；

(d)在减压下，优选在真空下浓缩所述澄清的溶液以形成残渣；

(e)用步骤(a)中使用的相同溶剂洗涤残渣；和

(f)(例如在合适的温度，或优选50℃下)干燥来自步骤(e)的洗

涤过的残渣以形成药物-辅助剂复合物。

以上方法中使用的溶剂可以选自乙腈，甲醇，水，二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，二甲基亚砜。最优选的溶剂是丙酮。

备选地，活性剂和辅助剂的复合物可以通过冻干法或通过使用本领域中已知的合适技术诸如喷雾-干燥闪蒸溶剂来分离。关于本发明的闪蒸技术意指通过施加热和真空来移除溶剂。

在根据本发明的制备与辅助剂的复合物的方法中使用的活性剂可以采用无定形、结晶、一水合物或无水形式或是其衍生物或多晶型物或前药。

根据本发明的药物气溶胶组合物可以任选地含有一种或多种在药物气溶胶制剂领域中常规使用的赋形剂或载体。这样的可选择的赋形剂包括，但不仅限于，味道掩蔽剂、缓冲剂、抗氧化剂、水和化学稳定剂。

合适的填充剂的实例包括，但不仅限于，一种或多种糖类诸如单糖，二糖，多糖和糖醇诸如阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，麦芽糖，淀粉，葡聚糖或甘露醇。所述填充剂可以以0.005-500％，更优选0.005-300％范围内的浓度存在(按复合物重量计)。优选的填充剂是乳糖。

共溶剂的实例包括，但不仅限于，聚乙二醇(“PEG”)，丙二醇，肉豆蔻酸异丙酯或甘油中的一种或多种。合适地，所述共溶剂是PEG，诸如PEG200或PEG 400。共溶剂可以以按组合物重量计约0.05％-约15％的范围存在。合适地，共溶剂以按组合物重量计约0.05％-约1％或约0.05％-约0.3％的范围存在。

本发明可以任选地包括抗氧化剂如柠檬酸，苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)。

如前所讨论地，气溶胶组合物传统地含有CFC抛射剂。由于对环境的关注，HFA抛射剂现在比CFC抛射剂更优选。如本领域中技术人员应该理解地，对用于本发明合适的HFA抛射剂包括，但不仅限于，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)。任选地，还可以使用两种或更多种这样的卤素取代烃的混合物。

本发明是特别有用的，因为它容许利用HFA抛射剂作为气溶胶抛射剂获得药用稳定分散体。本发明的气溶胶组合物可以使用单独的HFA抛射剂或HFA抛射剂和另一种易混合的辅助剂的混合物来制备，所述辅助剂的极性等于或低于所述HFA抛射剂的极性。

在进一步的方面，本发明提供了根据本发明的药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍诸如哮喘的轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸障碍，诸如哮喘。

在优选的实施方案中，本发明提供了根据本发明的药物气溶胶组合物在制备用于治疗呼吸障碍诸如哮喘的轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸障碍诸如哮喘的药物中的应用。

在另一个优选的实施方案中，提供了治疗呼吸障碍诸如哮喘的轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸障碍诸如哮喘的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明的药物气溶胶组合物施用于需要所述方法的患者。

以下实例仅为了举例说明本发明的目的，且不意欲以任何方式限制本发明的范围。

实施例

制备噻托溴铵-PVP复合物的方法

1)将5g噻托溴铵引入至反应容器中。加入丙酮。将反应混合物加热至50-55℃的温度。进一步向反应混合物中加入水(15ml)，以获得澄清的溶液。向该溶液中加入2.5g PVP-K-17。在真空条件下浓缩溶液以获得残渣。该残渣用丙酮(15ml)来洗涤并在真空条件下在50℃下干燥，以获得标题化合物(6g)。

2)将5g噻托溴铵引入至反应容器中。加入水(15ml)至反应混合物，以获得澄清的溶液。向该溶液中加入2.5g PVP-K-17。在真空条件下浓缩该溶液以获得残渣。该残渣用丙酮(15ml)来洗涤并在真空条件下在50℃下干燥，以获得标题复合物(6g)。

3)通过冻干法形成的噻托溴铵-PVP复合物

将5g噻托溴铵和2.5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在50ml水中，在25-30℃下搅拌直至溶解。将该溶液在干冰浴中快速冷冻。该溶液在高真空存在下，在约0℃的冷凝器温度下冻干。由此产生的标题复合物以固体(5.8g)形式获得。

4)通过蒸发形成的噻托溴铵-PVP复合物

将2.5g噻托溴铵和1.25g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在10ml乙醇中，在25-30℃下搅拌直至溶解。将该溶液倒入聚乙烯盘中，并在氮气流存在下，在真空干燥箱中蒸发乙醇。分离由此产生的干固体标题产物(2.5g)。

5)通过喷雾干燥形成的噻托溴铵-PVP复合物

将2.5g噻托溴铵溶解在25ml甲醇中。将1.25g PVP溶解在甲醇(15ml)中。将这两种溶液混合并喷雾干燥。用于制备药物-辅助剂复合物的参数如下：

设备-Labultima LU-222ADVANCE SPRAY DRYER

温度-50-55℃

真空度-40mmWC

N₂压-1-2kg

给料速率-3ml/min。

所述固体产物收集在收集器(2.0g)中。

药物气溶胶组合物的实例

组合物1：含有噻托铵(Tiotropium)-PVP复合物(0.5％)、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂和PEG的溶液。

组合物2：包含噻托铵-PVP复合物(100％)、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂和PEG的溶液。

组合物3：含有噻托铵-PVP复合物(0.5％)和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物4：含有异丙托溴铵(Ipratropium bromide)-PVP复合物(0.5％)和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物5：含有噻托铵-PVP复合物(100％)和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物6：含有噻托铵-PVP复合物(0.5％)、填充剂、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂。

组合物7：含有硫酸左沙丁胺醇-PVP复合物(0.5％)、填充剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂。

组合物8：含有酒石酸左沙丁胺醇-PVP复合物(0.5％)、填充剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂。

组合物9：含有噻托铵-PVP复合物(0.5％)、填充剂、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂和PEG的溶液。

组合物10：含有噻托铵-PVP复合物(0.5％)、填充剂、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂和PEG的溶液。

组合物11：含有噻托铵-PVP复合物(0.5％)、填充剂、共溶剂和HFA抛射剂的药物气溶胶组合物。

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)将乳糖加入至(a)

(c)所述罐用计量阀卷封并填充抛射剂和PEG的溶液。

组合物12：

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物13：

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物14：

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物15：

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封。

(c)所述罐填充HFA227。

组合物16：

方法：

(a)将活性成分加入至罐中。

(b)所述罐用计量阀卷封并且所述罐填充抛射剂和PEG的溶液。

包含药物-辅助剂复合物和HFA的药物气溶胶组合物的稳定性研究数据

进行加速稳定性研究，以比较以下三个不同的组合物组：(1)药物和HFA抛射剂；(2)药物-辅助剂复合物和HFA抛射剂；和(3)药物，共溶剂，表面活性剂，填充剂和HFA抛射剂。

发现含有药物-辅助剂复合物的气溶胶组合物当在加速稳定性条件下保存时，在研究过程中展现一致的细小粒度。

对于本领域中技术人员而言显然的是，在不偏离本发明精神的条件下，可以对本文中公开的本发明进行不同的替代和修改。因此，应该理解，尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征具体地公开了本发明，但是本领域技术人员可以采取本文中公开的概念的改型和变型，并且认为这样的改型和变型包括在本发明的范围内。

应该理解，本文中使用的措词和术语是为了描述的目的并且不应该被认为是限制性的。本文中“包括”、“包含”、或“具有”或其变体的使用意指包涵其后列举的各项及其等价物以及另外的各项。

必须注意，当在本说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文明确另外规定。因此，例如，提及“一种抛射剂”包括单一抛射剂以及两种或更多种不同的抛射剂；提及一种“共溶剂”指单一共溶剂或两种或更多种共溶剂的组合，等。

Claims

1.一种药物气溶胶组合物，其包含至少一种氢氟烷烃(HFA)抛射剂；至少一种与辅助剂复合的活性剂；和任选地包含一种或多种药用赋形剂，

其中所述辅助剂是聚乙烯吡咯烷酮；

其中所述活性剂选自噻托铵，异丙托铵，阿地溴铵，阿托品或氧托铵；并且

其中所述活性剂与所述辅助剂通过以下方法复合，所述方法包括：

(a)在有机溶剂中混合所述活性剂，

(b)将来自步骤(a)的混合物加热至合适的温度并加入水以形成澄

清的溶液；

(c)向来自步骤(b)的溶液添加所述辅助剂；

(d)在减压下浓缩来自步骤(c)的溶液以形成残渣；

(e)用步骤(a)中使用的相同溶剂洗涤来自步骤(d)的残渣；和

(f)干燥来自步骤(e)的洗涤过的残渣以形成药物-辅助剂复合物。

2.根据权利要求1所述的药物气溶胶组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是分子量范围为2500-1,200,000的聚乙烯吡咯烷酮。

3.根据权利要求1或2所述的药物气溶胶组合物，其中所述活性剂和所述辅助剂的复合物中辅助剂的量的范围为按所述活性剂的重量计0.5％-500％。

4.根据权利要求1或2所述的药物气溶胶组合物，其中所述活性剂和所述辅助剂的复合物是微粒并具有这样的粒度分布即至少90％的微粒具有小于或等于15微米的直径。

5.根据权利要求1所述的药物气溶胶组合物，其中所述异丙托铵是异丙托溴铵；并且所述噻托铵是噻托溴铵或噻托溴铵一水合物。

6.根据权利要求1或2所述的药物气溶胶组合物，其中所述药用赋形剂包括填充剂、共溶剂或二者。

7.根据权利要求6所述的药物气溶胶组合物，其中所述药用赋形剂还包括味道掩蔽剂、缓冲剂、抗氧化剂、水、和化学稳定剂。

8.根据权利要求6所述的药物气溶胶组合物，其中所述填充剂包括一种或多种糖和/或一种或多种糖醇。

9.根据权利要求6所述的药物气溶胶组合物，其中所述共溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和甘油中的一种或多种。

10.根据权利要求1或2所述的药物气溶胶组合物，其中所述HFA抛射剂是1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)或其混合物。

11.根据权利要求1或2所述的药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍的轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸障碍。

12.根据权利要求11所述的药物气溶胶组合物，其中所述呼吸障碍是哮喘。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的药物气溶胶组合物在制备用于治疗呼吸障碍的轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗呼吸障碍的药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其中所述呼吸障碍是哮喘。

15.一种药物气溶胶分配器，其包括罐，所述罐具有容纳根据前述任一项权利要求所述的药物气溶胶组合物的室；出口，所述出口用于将所述药物气溶胶组合物递送至需要所述组合物的患者；和阀，所述阀用于控制所述药物气溶胶组合物从所述室至所述出口的流动。

16.一种制备药物气溶胶分配器的方法，所述药物气溶胶分配器用于递送根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，所述方法包括：

(a)将预定量的所述活性剂和所述辅助剂的复合物置于合适的罐中，

(b)任选地将所述复合物与一种或多种药用赋形剂混合；

(c)将所述罐用合适的阀卷封并填充HFA抛射剂。

17.一种制备活性剂和辅助剂的复合物的方法，所述方法包括：

(a)在有机溶剂中混合所述活性剂，

(c)向来自步骤(b)的溶液添加所述辅助剂；

(d)在减压下浓缩来自步骤(c)的溶液以形成残渣；

(e)用步骤(a)中使用的相同溶剂洗涤来自步骤(d)的残渣；和(f)干燥来自步骤(e)的洗涤过的残渣以形成药物-辅助剂复合物，其中所述辅助剂是聚乙烯吡咯烷酮；

其中所述活性剂选自噻托铵，异丙托铵，阿地溴铵，阿托品或氧托铵。