SK279456B6

SK279456B6 - Tlakovaná aerosolová kompozícia a spôsob jej prípr

Info

Publication number: SK279456B6
Application number: SK340-94A
Authority: SK
Inventors: Suresh Nagarbhai Mistry; Mark Gibson
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1998-11-04
Also published as: US6641800B1; MX9205483A; SK34094A3; AU2647192A; NO941077L; WO1993005765A1; NZ244439A; UA41873C2; TW216442B; EP0605578B2; DE69207606T2; AU654397B2; KR100275426B1; FI941388A; CZ282506B6; FI110407B; CN1071832A; DK0605578T3; GR3019098T3; BG98681A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tlakovaných aerosólových kompozícií, najmä kompozícií určených na inhalovanie liečiv.

Doterajší stav techniky

Tlakované aerosóly určené na podanie liečiv a na ostatné aplikácie obvykle obsahujú jeden alebo viac skvapalnených chlórfluóruhľovodíkov (CFC), ktoré v aerosólovej kompozícii plnia funkciu hnacieho média. Tieto látky sú vhodné na použitie pri uvedených aplikáciách preto, že majú požadovanú tenziu pár alebo môžu byť zmiešané v požadovaných množstvách na dosiahnutie tenzie pár v požadovanom rozmedzí a v podstate nemajú žiadnu chuť ani vôňu.

V posledných rokoch je venovaná značná pozornosť zmenšovaniu ozónovej vrstvy v hornej časti atmosféry. Zistilo sa, že k uvedenému zmenšovaniu ozónovej vrstvy dochádza v dôsledku vypúšťania uvedených chlórfluóruhľovodíkov do atmosféry a toto zistenie viedlo k hľadaniu alternatívnych hnacích médií pre všetky aplikácie, pri ktorých sa dosiaľ používajú chlórfluórohľovodíky. Cieľom týchto snáh je, že aerosóly pre mnohé aplikácie sú v súčasnosti tlakované s použitím stlačených plynov, predovšetkým dusíku a uhľovodíkov. Jednako len tieto hnacie médiá nie sú vo všeobecnosti vhodné na podanie liečiv inhaláciou, pretože sú jedovaté a/alebo tlak v zásobníku klesá pri každom použití tlakovaného inhalačného zariadenia, v dôsledku ktorého dochádza k nereprodukovateľnému dávkovaniu.

Ako aerosólové hnacie médiá navrhli sa taktiež hydrogenfluóralkány (t. j. fluóralkány, v ktorých aspoň jeden atóm vodíka nie je substituovaný fluórom). Jednako len je veľmi ťažké nájsť suspendačné činidlá, ktoré sú v uvedených hydrogenfluóralkánoch rozpustné a ktoré sú schopné stabilizovať suspenzie liečiv.

S prekvapením sa teraz zistilo, že existujú určité polyméry, ktoré sú rozpustné v uvedených aerosólových hnacích médiách a súčasne sú schopné stabilizovať kompozície liečiv.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje tlakovanú aerosólovú kompozíciu, obsahujúcu skvapalnený hydrogenfluóralkán, práškové liečivo dispergovateľné v tomto hydrogenfluóralkáne a polymér rozpustný v skvapalnenom hydrogenfluóralkáne, ktorej podstata spočíva v tom, že polymér zahrnuje periodické štruktúrne jednotky, ktoré sa zvolili z množiny zahrnujúcej jednotky na báze amidu a jednotky na báze esteru karboxylovej kyseliny.

Uvedeným polymérom môže byť buď homopolymér, t. j. polymér obsahujúci rovnaké periodické štruktúrne jednotky, alebo kopolymér, čo znamená, že polymér obsahuje okrem jednotiek na báze amidu alebo jednotiek na báze esteru karboxylovej kyseliny ešte ďalšie štruktúrne jednotky. Týmto kopolymérom môže byť taktiež kopolymér obsahujúci súčasne tak jednotky na báze amidu, ako aj jednotky na báze esteru karboxylovej kyseliny. Takéto kopolyméry môžu byť buď blokovými kopolymérmi alebo náhodilými kopolymérmi.

Výhodnými polymérmi sú polyméry, ktoré obsahujú periodické štruktúrne jednotky obsahujúce amidovú skupinu. Výhodnou štruktúrnou jednotkou na báze amidu je štruktúrna jednotka na báze 1-etylénpyrolidín-2-ónu. Ob zvlášť výhodným polymérom je homopolymér obsahujúci periodické štruktúrne jednotky na báze l-etylénpyrolidín-2-ónu, t. j. polyvinylpyrolidon.

Vo všeobecnosti sa zistilo, že prijateľné suspenzie poskytujú polyvinylpyrolidóny so širokým rozmedzím strednej molekulovej hmotnosti. Aj keď je možné polyméry charakterizovať ich hmotnostnou strednou molekulovou hmotnosťou, viskozitnou strednou molekulovou hmotnosťou alebo číselnou strednou molekulovou hmotnosťou, je obvyklejšie charakterizovať polyméry, obzvlášť polyméry ako polyvinylpyrolidóny, hodnotou K, ktorá je stanovená z merania ich viskozity použitím Fikentscherovej rovnice (H. Fikentscher, Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 a 71-74). Obzvlášť výhodný polymér má hodnotu K od 10 do 150, výhodnejšie od 15 do 120. Ako špecifické rozmedzie hodnôt K je možné uviesť 10-14, 15-18, 29-32, 88-100 a 115-125.

Vhodnými polymérmi obsahujúcimi periodické štruktúrne jednotky na báze esteru karboxylovej kyseliny sú polyvinylacetáty a kopolyméry vinylacetátu a vinylpyrolidónu, t. j. polyvinylpyrolidón-vinyl acetátové kopolyméry. Zistilo sa, že zvlášť stabilné suspenzie poskytuje polyvinylacetát s hmotnostnou strednou molekulovou hmotnosťou 250 000.

Ako ďalšie takéto polyméry je možné uviesť kopolyméry na báze esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej, predovšetkým také kopolyméry, v ktorých boli metyl- a etylesterové skupiny nahradené nízkym obsahom trimetylamóniummetylových skupín, výhodne v pomere 1 : 20, predovšetkým v pomere 1 : 40. Zistilo sa, že takéto kopolyméry majúce hmotnostnú strednú molekulovú hmotnosť 150 000 poskytujú stabilné suspenzie.

Množstvo polyméru v kompozícii bude závisieť od účinnej látky, ktorá má byť dispergovaná, od jej koncentrácie a od použitého polyméru. Vo všeobecnosti však bude toto množstvo polyméru činiť 0,00001 až 10 % hmotnosti, výhodnejšie 0,0001 až 5 % hmotnosti a predovšetkým 0,001 až 1 % hmotnosti.

Kompozície podľa vynálezu môžu okrem polyméru obsahovať aj iné pomocné látky, predovšetkým pomocné látky určené na zlepšenie mazania dávkovacieho ventilu a pomocné látky určené na modifikáciu chuti kompozície. Ako špecifické mazivá je možné uviesť polyetoxylované zlúčeniny, predovšetkým polyetylénglykol. Výhodný je polyetylénglykol majúci strednú molekulovú hmotnosť od 200 do 3000, výhodne od 400 do 2000, napríklad 1500. Ako ďalšie polyetoxylované zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť ako mazivá, je možné uviesť polysorbáty, napríklad polysorbát 80 a alkylarylpolyeteralkoholy, napríklad tyloxapol. Ako ďalšie mazacie pomocné látky sa môžu uviesť vysokomolekulárne úplne halogenované chlórfluóruhľovodíky a estery mastných kyselín so stredným uhlíkovým reťazcom. Množstvo maziva v aerosólovej kompozícii bude závisieť od ostatných zložiek kompozície, od účinnej látky, od konštrukcie ventilu a podobne. Vo všeobecnosti je výhodné, ak aerosólová kompozícia obsahuje 0,01 až 4 % hmotnosti, výhodnejšie 0,1 až 2 % hmotnosti maziva.

Pomocné látky, modifikujúce chuť, ktoré sa môžu pridať do kompozície podľa vynálezu, zahrnujú olej mäty piepomej, mentol, Dentomint (Dentomint je ochrannou známkou), sacharín a nátrium-sacharín. V prípade, že pomocná látka modifikujúca chuť má pevnú konzistenciu, používa sa výhodne v jemnej práškovej forme. Jej obsah v aerosólovej kompozícii bude závisieť od danej kompozície a od použitej pomocnej látky modifikujúcej chuť. Vo všeobecnosti je výhodné, ak je táto pomocná látka v aerosólovej kompozi cii obsiahnutá v množstve od 0,005 do 4 % hmotnosti, výhodnejšie v množstve od 0,01 do 1 % hmotnosti.

Pod pojmom hydrogenfluóralkán sa tu rozumie zlúčenina obecného vzorca

C_x H_yF_z, v ktorom x znamená celé číslo od 1 do 3, y + z = 2x + 2a y a z sú obidva rovnajúce sa aspoň 1.

Špecifickými zaujímavými hydrogenfluóralkánmi v rámci vynálezu sú CF₃CFH₂ (hnacie médium 134a), CH₃CHF₂ (hnacie médium 152a) a CF₃CHFCF₃ (hnacie médium 227). Obzvlášť výhodným hnacím médiom je hnacie médium 227.

Vo všeobecnosti by tenzia pár zmesi hnacieho média mala byť v rozmedzí, ktoré je vhodné a prípustné pre aerosólové hnacie médiá. Táto tenzia pár môže byť modifikovaná zmiešaním jedného alebo niekoľkých hydrogenfluóralkánov a/alebo niektorého ďalšieho činidla modifikujúceho tenziu pár vo vhodných pomeroch.

Je výhodné, ak tenzia pár zmesi leží v rozmedzí od 0,14 do 0,5 MPa, výhodnejšie od 0,28 do 0,56 MPa a je napríklad rovnajúca sa asi 0,42 MPa.

V niektorých prípadoch je výhodné pridať do aerosólovej kompozície pomocnú látku, ktorá je schopná zvýšiť rozpustnosť polyméru alebo inej pomocnej látky v hnacom médiu. Zistilo sa, že polyméry použité v rámci vynálezu majú rozpustnosť v hnacom médiu rovnajúcu sa aspoň 0,0002 % hmotnosti, výhodne aspoň 0,001 % hmotnosti, obzvlášť 0,01 % hmotnosti a predovšetkým 0,1 % hmotnosti. Pomocnými látkami schopnými zvýšiť rozpustnosť polyméru sú pomocné látky, ktoré sú polámejšie ako skvapalnené hnacie médium, pričom polarita je definovaná ako relatívna Kauriho butanolová hodnota, ktorá je opísaná v európskej patentovej prihláške 0 372 777. Ako príklady takto použiteľných pomocných látok je možné uviesť alkoholy, napríklad etanol a izopropanol. Jednako len v rozpore s tvrdením uvedeným v EP 0 372 777 sa zistilo, že je treba iba veľmi malé množstvo takejto pomocnej látky. Obzvlášť sa zistilo, že dobré kompozície môžu sa pripraviť v hnacom médiu 134a pri použití polyvinylpyrolidónu ako polyméru, množiny účinných látok a menej ako 10 %, výhodne menej ako 5 %, výhodnejšie menej ako 2 % a napríklad 0,2 % hmotnosti etanolu.

Liečivá, ktoré sa môžu dispergovať v hnacej zmesi podľa vynálezu, sú akékoľvek liečivá, ktoré sú konvenčné aplikovateľné do pľúc a/alebo nosa inhaláciou tlakovanej aerosólovej formulácie. Takýmito liečivami sú účinné látky na použitie pri profylaktickom alebo kuratívnom liečení reverzibilných obštrukčných ochorení dýchacích ciest, napríklad účinné látky ako sodium cromoglycate, nedocromil sodium, inhalovateľné steroidy, napríklad beclometasone dipropionát, fluticasone propionát, budesonide a tipredane, a bronchodilatátory, ako salbutamol, reproterol, terbutaline, formoterol, pirbuterol, isoprenaline, salmoterol, fenoterol a ich soli, a anticholinergné činidlá, ako ipratropium bromid, oxitropium bromid a atropín, ako aj kombinácie dvoch alebo viacerých týchto látok, napríklad kombinácia profylaktického činidla s bronchodilatátorom, napríklad kombinácia sodium cromoglycatu so salbutamolom.

Ako ďalšie liečivá je možné uviesť antihistaminy, napríklad clemastine, pentamidin a ich soli, acetyl-betametylcholínbromid, peptidové hormóny ako inzulín a amylín, antagonisty bradykinínu, inhibitory PLA₂, antagonisty PAF, inhibitory lipoxygenázy, antagonisty leukotriénov,

CNS-účinné látky, ako antagonisty NMDA, glutamátové antagonisty, CCK agonisty a antagonisty, makrolidové zlúčeniny vrátane FK 506, rapamycin, cyklosporín a štrukturálne príbuzné zlúčeniny, vitamíny, vakcíny, napríklad vakcínu MMR a polio-vakcíny a vektory na génovú terapiu, napríklad plazmidy obsahujúce gény určené na korekciu genetických porúch, akou je cystická fibróza.

V prípade, že má byť liečivo uvoľnené do pľúc, malo by byť výhodné mať takú distribúciu veľkosti častíc, aby vysoký obsah častíc mal veľkosť schopnú preniknúť hlboko do pľúc. Výhodné je také liečivo vo forme majúce stredný priemer častíc od 0,01 do 10 /um, výhodnejšie od 0,1 do /um, napríklad asi 2 alebo 3 /um.

Množstvo liečiva v kompozícii bude závisieť od povahy účinnej látky a od stavu, ktorý sa má liečiť. Jednako len kompozícia výhodne obsahuje 0,01 až 15 % hmotnosti, výhodnejšie 0,1 až 10 % hmotnosti a najvýhodnejšie 0,5 až % hmotnosti liečiva.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy tlakovanej aerosólovej kompozície, ktorého podstata spočíva v tom, že sa práškové liečivo a polymér dispergujú v skvapalnenom hydrogenfluóralkáne.

Uvedené kompozície sa môžu produkovať predovšetkým technikou plnenia za chladu alebo tlakovaním. Pri technike plnenia za chladu sa zložky zavedú do chladenej zmiešavacej nádoby, pridá sa ochladené skvapalnené hnacie médium a intenzívnym miešaním sa zo zmesi pripraví disperzia. Alternatívne môže byť uvedená disperzia pripravená zmiešaním zložiek iba s časťou ochladeného kvapalného hnacieho média a zvyšok tohto média sa pridá až za uvedeného intenzívneho miešania. Alikvoty disperznej kompozície sa potom plnia do ochladenej aerosólovej nádobky, ktorá sa potom utesní vhodným ventilom, napríklad dávkovacím ventilom.

Pri technike plnenia tlakovaním sa zložky zavedú do tlakovej nádoby, nato sa cez ventil pridá pod tlakom skvapalnené hnacie médium a disperzia zložiek v skvapalnenej disperznej kompozícii sa potom pod tlakom cez ventil plní do vhodných aerosólových nádobiek opatrených vhodnými ventilmi, napríklad dávkovacími ventilmi.

Výhoda tlakovanej aerosólovej kompozície podľa vynálezu spočíva v tom, že polymér má rozpustnosť, ktorá zaručuje dobrú disperziu liečiva a bezporuchový chod aerosólového ventilu.

Výhodou kompozície podľa vynálezu môže byť taktiež to, že táto kompozícia je bez chuti a zápachu a že má tenziu pár, ktorá je vhodná na podanie liečiva inhaláciou a taktiež to, že je v porovnaní s kompozíciami obsahujúcimi chlórfluoruhlovodiky bezpečná a prijateľná pre okolité životné prostredie. Okrem toho môže byť aerosólová kompozícia menej dráždivá ako zodpovedajúce kompozície obsahujúce konvenčné povrchovo aktívne látky, ako kyselinu olejovú a sorbitantrioleát.

Kvalita aerosólovej kompozície podľa vynálezu môže byť vyhodnotená nasledujúcimi testami.

1. Odlučovači čas

Sklenená fľaša obsahujúca kompozíciu sa päťkrát mierne zatrepe, nato sa vzpriamene postaví na podložku. Potom sa zmeria čas, ktorý uplynie od postavenia fľaše do spozorovania prvého príznaku flokulácie alebo odlučovania prášku z hnacieho média (S|). V meraní času sa pokračuje až do okamihu, keď príde k úplnému odlúčeniu prášku, ktorý je definovaný tak, že cez hnacie médium môžu sa prečítať tri riadky štandardnej novinovej tlače a to od zhora alebo dna v závislosti od toho, či účinná látka pláva nahor, alebo klesá (S₂). V niektorých kompozíciách vôbec nepríde k úplnej separácii. Pre tieto kompozície sa stanoví zákalový faktor vyhodnotený známkou 1 až 5, pričom 1 znamená, že je suspendovaný iba malý podiel účinnej látky, zatiaľ čo 5 znamená, že sa suspendovalo prevažujúce množstvo účinnej látky.

2. Disperzný test

Tento disperzný test kompozícií formulovaných v aerosólových nádobkách majúcich dávkovací ventil sa môže vykonať pri použití skleneného viacstupňového kvapalinového impingru, napríklad typu, ktorý je opísaný J. H. Bell-om a kol. v j.Pharm. Sci., 1971, 60 (10), 1559.

3. Mazací účinok

Mazací účinok kompozície sa môže vyhodnotiť naplnením formulácie do aerosólovej nádobky a uzavretím tejto nádobky modifikovaným dávkovacím ventilom, z ktorého sa odstránila vratná pružina. Driek ventilu sa vystaví tlačnej sile, ktorá sa zaznamená v Newtonoch. Výsledky tohto merania poskytnú mieru mazacieho účinku kompozície.

4. Jednotnosť dávkovania

Jednotnosť dávkovania sa vyhodnotí vypustením odmeraných (dávkovacím ventilom) dávok aerosólu z aerosólovej nádobky do filtračného lievika, ktorým preteká dostatočný prúd vzduchu k tomu, aby sa odsala celá uvoľnená dávka. Filtračný lievik sa potom premyje vhodným rozpúšťadlom a potom sa stanoví množstvo liečiva v premývacej kvapaline. Takto sa stanoví aj množstvo liečiva utkvelého na hubičke ventilu aerosólovej nádobky. Zmena vypustenej dávky počas životnosti aerosólovej nádobky je meradlom jednotnosti dávkovania. Pri variante tohto testu môže sa taktiež stanoviť jednotnosť dávkovania po státí a to tak, že sa aerosólová nádobka pretrepe, potom sa ponechá stáť v pokoji počas vopred stanoveného času a nato sa stanoví uvoľnená dávka uvedeným spôsobom.

5. Tvorba sedimentačného koláča

Kompozície určené na testovanie sa naplnia do plastickou hmotou ovrstvených sklenených fliaš. Vzorky kompozícií vo fľašiach sa potom ponechajú stáť čas potrebný na dosiahnutie úplnej sedimentácie a zhutnenie práškovej hmoty, napríklad 3 mesiace. Potom sa fľaše rukou zvoľna prevracajú až do úplne prevrátenej polohy. Zaznamená sa počet takýchto prevrátení fliaš potrebný na dosiahnutie úplného resuspendovania účinnej látky. Počet prevrátení je meradlom sedimentácie a zhutňovania kompozície. Vzhľadom na to, že ľahké redispergovanie častíc je podstatné pre jednotnosť dávkovania, je možné pri každej kompozícii, ktorá vyžaduje viac ako päť takýchto prevrátení, očakávať vznik ťažkostí pri dlhodobom skladovaní.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Metóda

Požadované množstvo mikronizovanej (vo forme jemného prášku) účinnej látky, suspendačného činidla a ostatných pomocných látok sa odváži do plastickou hmotou ovrstvených sklenených nádobiek a hrdlá nádobiek sa uzatvoria vhodným ventilom. Potom sa do nádobiek zavedie prepúšťacím ventilom požadované množstvo skvapalneného hnacieho média a obsahy nádobiek sa vystavia účinku ultrazvuku až do dokonalého premiešania všetkých zložiek kompozície. Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, obsah náplne je 20 ml.

Materiály

Účinné látky

Všetky účinné látky sú mikronizované. Obvykle sú účinné látky bezvodé, ale nedocromil sodium a sodium cromoglycate sa používajú v ich vyváženej hydrátovej forme, v ktorej každá obsahuje asi 10 % hmotnosti vody pri okolitej teplote.

Polyetylénglykoly (PEG)

Stredná molekulová hmotnosť polyetylénglykolov použitých v nasledujúcich príkladoch je udaná číslom 200, 400 atď., nasledujúcim za skratkou PEG.

Halokarbónový olej je chránené označenie radu vysokomolekulárnych, úplne halogénovaných chlórfluóruhľovodíkov odvodených od chlórtrifluóretylénu, ktoré sú komerčne dostupné vo firme Halokarbon Products Corporation, New Jersey, USA.

Miglyoly

Miglyolové neutrálne oleje

Miglyolové neutrálne oleje sú estery mastných kyselín so stredným uhlíkatým reťazcom, ktoré sa niekedy označujú ako frakcionované kokosové oleje. Miglyol je ochranná známka firmy Hiils AG. Použili sa nasledujúce oleje:

Miglyol 810

Triglycerid C₈/C_lo - mastných kyselín kokosového oleja, klasifikovaný CTFA ako triglycerid kyseliny kaprylovej/kaprinovej. Táto látka spĺňa požiadavky britského Liekopisu 1988 pre heslo frakcionovaný kokosový olej. Je to nízkoviskózny olej s neutrálnou chuťou a vôňou a s teplotou zákalu nižšou ako 0 °C.

Miglyol 829

Glycerylester frakcionovaných C₈/C₁₀ mastných kyselín kokosového oleja viazaný ku kyseline jantárovej, ktorý je klasifikovaný CTFA ako diglycerylsukcinát kyseliny kapry lovej/kaprinovej. Tento olej má teplotu zákalu nižšiu ako -30 °C, je rozpustný v alkohole a má viskozitu približne 250 mPa. s a hustotu približne rovnajúcu sa 1.

Miglyol 840

Propylénglykoldiester nasýtených rastlinných mastných kyselín s C₈/C|₀ - uhlíkovým reťazcom, klasifikovaný CTFA ako propylénglykol-dikaprylát/dikaprát. Spĺňa požiadavky nemeckého Liekopisu, DAR 9, 1.dodatok, pre heslo propylénglykoloktanoatodekanoát. Má teplotu zákalu nižšiu ako -30 °C a je rozpustný v 90 % etanole.

Polyvinylpyrolidóny

Všetky použité polyvinylpyrolidóny sú v podstate lineárnymi homopolymérmi vytvorenými voľne radikálovou polymerizáciou N-vinylpyrolidónu. Označenia PVP (K29/32), PVP(K90), PVP (K120), PVP(C15) a PVP(C30) sa vzťahujú k polyvinylpyrolidónom komerčne dostupným v GAF Chemical Corporation pod ochrannou známkou Plasdone. Označenie PVP/17PF sa vzťahuje na produkt Kollidon 17PF, čo je polyvinylpyrolidón komerčne dostupný v BASF (Kollidon je registrovaná ochranná známka).

Spôsoby prípravy polyvinylpyrolidónov a ďalších polymérov, ktoré sa tu používajú, produkujú polyméme zmesi obsahujúce molekuly s nerovnakou dĺžkou reťazcov. Takéto polyméry sa obvykle charakterizujú ich hodnotou K, ktorá sa stanoví z merania viskozity pri použití Fikentscherovej rovnice (H.Fikentscher, Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 a 71-74). Tieto polyméry sa môžu taktiež charakterizovať svojou hmotnostnou strednou molekulovou hmotnosťou (Mw), viskozitnou strednou molekulovou hmotnosťou (Mv) a číselnou strednou molekulovou hmotnosťou (Mn).

Uvedené polyvinylpyrolidóny majú nasledujúce hodnoty uvedených veličín:

	K	ttw	Mv	Mn
PVP 17 PF	15-18	90CO		2500
K29/32	29-32			-
K90	94*6	12S00C0	63000	-
RI20	120*5	2800000	1450000
C15	17+1	10500	7000	3000
C30	30,5*1	62500	3800	15500

Polyvinylpyrolidón-vinylacetátové kopolyméry

Polyvinylpyrolidón-vinylacetátové kopolyméry sú komerčne dostupné v GAF Chemical Corporation. Rad E a I týchto polyvinylpyrolidón-vinylacetátových kopolymérov je dodávaný vo forme 50 % roztokov v etanole resp. izopropanole. Označenie S-630 sa vzťahuje k bielemu, rozprašovaním sušenému polyméru polyvinylpyrolidónu a vinylacetátu majúcemu nižšie uvedené charakteristiky.

Charakteristiky použitých polyvinylpyrolidón-vinyl-acetátových kopolymérov:

3. Salbutamol sulfát	4 mg/ml
4. Fluticasone propionát	4 mg/ml
5. Reproterol hydrochlorid	10 mg/ml
6. Fenoterol hydrobromid	4 mg/ml
7. Sodium cromoglycate	10 mg/ml
8. Sodium cromoglycate	50 mg/ml
9. Ipratropium bromid	0,8 mg/ml
10. Pentamidine isoetionát	4 mg/ml
11. Clemastine	4 mg/ml
12. Acetyl-beta-metylcholin-bromid	10 mg/ml
13. Budesonide4 mg/ml
b) s 0,1 % hmotnosti PVP (17PF)
1. Fenoterol hydrobromid	4 mg/ml
2. Terbutaline sulfát	5 mg/ml
3. Salbutamol sulfát	4 mg/ml
c) s 0,025 % hmotnosti PVP (C30)
1. Tipredane	10 mg/ml

B. Kompozície obsahujúce polyvinylpyrolidón-vinyl-acetátový kopolymér v hnacom médiu 227

V hnacom médiu 227 sa v uvedených koncentráciách formulujú nasledujúce účinné látky:

a) s 0,05 % hmotnosti PVP/VA S-630

Hodnota K

Pomer PVP/VA

PVP/VA S-630 30-50

6C/4C

1.	Terbutaline sulfát	5 mg/ml
2.	Beclometasone dipropionát	5 mg/ml
3.	Salbutamol sulfát	4 mg/ml
4.	Fluticasone propionát	4 mg/ml
5.	Reproterol hydrochlorid	10 mg/ml
6.	Fenoterol hydrobromid	4 mg/ml
7.	Sodium cromoglycate	10 mg/ml
8.	Sodium cromoglycate	50 mg/ml
9.	Ipratropium bromid	0,8 mg/ml
10. Acetyl-beta-metylcholín-bromid	10 mg/ml
11.	Budesonide	4 mg/ml

E-535

30-50

50/ 50

b) s 0,025 % hmotnosti PVP/VA S-630

1. Tipredane 10 mg/ml

1-535

25-35

E-335

25-35

50/50

30/70

Kopolyméry na báze esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej

Použitými kopolymérmi na báze esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej sú kopolyméry syntetizované z etyla metylesterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej s nízkym obsahom kvartémych amóniových skupín. Molámy pomer týchto amóniových skupín k neutrálnym esterom kyseliny (met)akrylovej činí 1 : 40. Hmotnostná stredná molekulová hmotnosť je približne rovnajúca sa 150 000. Použitým polymérom je Eudragit RS PM komerčne dostupný v Róhn Pharma GmbH (Eudragit je registrovaná ochranná známka).

Polyvinylacetáty

Použitý polyvinylacetát má hmotnostná strednú molekulovú hmotnosť rovnajúcu sa asi 26 000.

A. Kompozícia obsahujúca polyvinylpyrolidón a hnacie médium 227

V hnacom médiu 227 Plasdone C30 (Plasdone je registrovaná ochranná známka firmy GAF Chemicals Corporation) sa formulujú nasledujúce účinné látky (v uvedených koncentráciách) s polyvinylpyrolidónom: a) s 0,05 % hmotnosti PVP (C-30)

1. Terbutaline sulfát 5 mg/ml

2. Beclomethasone dipropionát 5 mg/ml

C. Kompozície obsahujúce PVP alebo PVP/VA, hnacie médium 227 a polyetylénglykol

V hnacom médiu 227 sa v uvedených koncentráciách formulujú s 0,5 % hmotnosti PEG 600 nasledujúce účinné látky:

a) s 0,05 % hmotnosti PVP (C30)

1.	Salbutamol sulfát	4 mg/ml
2.	Sodium cromoglycate	50 mg/ml
3.	Reproterol hydrochlorid	10 mg/ml
b) s 0,05 % hmotnosti PVP/VA S-630
1.	Salbutamol sulfát	4 mg/ml
2.	Sodium cromoglycate	50 mg/ml
3.	Reproterol hydrochlorid	10 mg/ml
4.	Budesonide	4 mg/ml

c) s 0,1 % hmotnosti PVP (17PF)

1. Terbutaline sulfát	5 mg/ml
2. Fenoterol hydrobromid	4 mg/ml

D) Kompozície obsahujúce kopolyméry na báze esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej a hnacie médium 227

V hnacom médiu 227 sa formulujú spoločne s 0,1 % hmotnosti produktu Eudragit RS (Eudragit je ochranná známka firmy Rohn Pharma GnbH) v uvedených koncentráciách nasledujúce účinné látky:

a)

1. Terbutaline 5mg/ml

2. Beclometasone dipropionát 5 mg/ml

3. Salbutamol sulfát 4mg/ml

4. Fluticasone 4mg/ml

SK 279456 Β6

5. Reproterol hydrochlorid

7. Sodium cromoglycate

8. Ipratropium bromid

9. Clemastine

10. Acety 1-beta-metylcholín-bromid mg/ml mg/ml

0,8 mg/ml mg/ml mg/ml

b) kompozície obsahujúce 0,5 % hmotnosti PEG 600

11. Beclomethasone dipropionát

12. Sodium cromoglycate

13. Reproterol hydrochlorid

14. Fenoterol hydrobromid mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml

E) Kompozície v hnacom médiu 134a

V hnacom médiu sa v uvedených koncentráciách formulujú nasledujúce účinné látky :

1. Tipredane	10 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
2. Tipredane		10 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
Etanol	10,0 % hmotnosti
3. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
4. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
Etanol	10,0 % hmotnosti
5. Tipredane		10 mg/ml
PVP/VA S-630	0,1 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
6. Tipredane		10 mg/ml
PVP (C30)	0,25 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
7. Tipredane		10 mg/ml
PVP (C30)	0,5 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
8. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP/VA S-630	0,1 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
9. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,25 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
10. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,5 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
11. Tipredane		10 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
PEG 600	0,5 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
12. Tipredane		10 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
PEG 600	0,5 % hmotnosti
Etanol	10,0 % hmotnosti
13. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
PEG 600	0,5 % hmotnosti
Etanol	5,0 % hmotnosti
14. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,1 % hmotnosti
PEG 600	0,5 % hmotnosti
Etanol	10,0 % hmotnosti
15. Nedocromil sodium	20 mg/ml
PVP (C30)	0,05 % hmotnosti
PEG 600	0,5 % hmotnosti
Etanol	0,2 % hmotnosti
16. Beclomethasone dipropionát	5 mg/ml
PVP/VA S-630	0,1 % hmotnosti
Etanol	2,0 % hmotnosti

17. Beclomethasone dipropionát 5 mg/ml

PVP/VA S-630 0,1 % hmotnosti

Etanol 5,0 % hmotnosti

18. Beclomethasone dipropionát 5 mg/ml

PVP (C30) 0,1 % hmotnosti

Etanol 5,0 % hmotnosti

F) Kompozície obsahujúce polyvinylacetát

a) v hnacom médiu 134a

1. Tipredane 10 mg/ml

Polyvinylacetát 0,042 % hmotnosti

2. Nedocromil sodium 20 mg/ml polyvinylacetát 0,042 % hmotnosti

b) v hnacom médiu 227

1. Tipredane 10 mg/ml Polyvinylacetát 0,035 % hmotnosti

2. Nedocromil sodium 20 mg/ml

Polyvinylacetát 0,035 % hmotnosti

G) Kompozície obsahujúce polyvinylpyrolidón s rôznymi hodnotami K

V hnacom médiu 227 sa spoločne s 0,1 % hmotnosti polyvinylpyrolidónu majúceho uvedenú hodnotu K formulujú v uvedených koncentráciách nasledujúce účinné látky:

a) PVP (K29/32)

1. Tipredane	10 mg/ml
2. Nedocromil sodium	20 mg/ml
3. Sodium cromoglycate	20 mg/ml
4. Reproterol hydrochlorid	4 mg/ml
5. Salbutamol sulfát	4 mg/ml
b) PVP (K90)
1. Tipredane	10 mg/ml
2. Nedocromil sodium	20 mg/ml
c) PVP (K 120)
1. Tipredane	10 mg/ml
2. Nedocromil sodium	20 mg/ml
d) PVP (C 15)
1. Tipredane	10 mg/ml
2. Nedocromil sodium	20 mg/ml
H) Kompozície obsahujúce	polyvinylpyrolidón/vinyl-

acetátové kopolyméry s rôznymi pomermi vinylpyrolidónu a vinylacetátu

V hnacom médiu 227 sa spoločne s 0,1 % hmotnosti PVP/VA majúcom uvedené pomery vinylpyrolidónu a vinylacetátu formulujú v uvedených koncentráciách nedocromil sodium a tipredane:

a) Nedocromil sodium 20 mg/ml

1. PVP/VA E-535 (50/50)

2. PVP/VA 1-535 (50/50)

3. PVP/VA E-335 (30/70)

b) Tipredane 10 mg/ml

1. PVP/VA E-535 (50/50)

2. PVP/VA 1-535 (50/50)

3. PVP/VA E-335 (30/70)

I) Ďalšie formulácie s obsahom tipredanu

Príklad Tipradan· PVP/V* S-63C PVP/coo Ilr.acle a4dlua <X haotnoatl) (X hmotnosti)

1 Λ	0,0025	L 34a
2	4	C.01		134a
3	4	0.0ÍS		134a
	4	0,05		134a
5	10	0,0025		i 34a
	10	0, 01		134a
7	10	0,025		134a
	10	O, 05		134a
9	30	0,0025		í 34a
to	3C	C, 01		134a
t	30	0.025		134a
13	30	0.05		134a
13	4	0,0025		227
14	4	0,01		227
15	4	0,025		227
16	4	0.05		227
17	10	0,0025		227
18	to	0. 01		227
19	10	0, 025		227
20	10	0,05		22?
31	30	0,0025		227
22	30	0,01		227
23	3C	0.025		227
24	30	0,05		227
25	4		O.0025	134a
26	4		O, 01	134a
27	4		O. 025	i 34a
2S	4		0.05	í 34a
39	10		0,0025	134a
30	to		o.c:	134a
31	10		0, C25	i 34a
32	10		0, 05	134a
33	30		0,0025	134a
34	30		0, 01	134a
35	30		0, C25	134a
36	30		0,05	134a
37	4		0.0025	227
38	4		0. 01	227
39	4	-	0.025	22?
40	4		0.05	227
4i	10		3.C023	227
42	10		0.01	227
43	to		0.025	227
44	10		0.05	227
45	30		0,0025	227
46	30		0.01	227
47	30		0,025	327
48	3C	-	0.05	227

Miglyol 829

Miglyol 840

Etyloleát

Halokarbónový olej

Tyloxapol

Polysorbate 80

b) Nedocromil sodium 20 mg/ml

PVP(C30) 0,1 % hmotnosti

PEG 1500 0,2 % hmotnosti

Mentol 0,05 % hmotnosti

Sacharín (vo forme jemného prášku) 0,03 % hmotnosti

c) Tipredane PVP (C30) Mazivo

Mazivá:

PEG 600

PEG 1000 d) Tipredane PVP (C30) Mazivo

Mazivá:

PEG 600

PEG 1000

PEG 1500

10,0 mg/ml

0,1 % hmotnosti

0,5 % hmotnosti

10,0 mg/ml

0,1 % hmotnosti

0,2 % hmotnosti

J) Kompozícia obsahujúca chuťové látky

V hnacom médiu 227 s 0,1 % hmotnosti PVP/VA S-630 sa pripravia nasledujúce kompozície:

1. Nedocromil sodium 20 mg/ml olej z mäty piepomej 0,1 % hmotnosti

2. Nedocromil sodium 20 mg/ml

Mentol Sacharín

3. Tipredane Mentol

Sacharín

0,05 % hmotnosti

0,03 % hmotnosti mg/ml

0,05 % hmotnosti

0,03 % hmotnosti

K) Kompozície obsahujúce ďalšie pomocné látky

S cieľom stanoviť účinok rôznych pomocných látok vo funkcii ventilového maziva sa v hnacom médiu 227 pripravia nasledujúce kompozície:

a) Nedocromil sodium 20 mg/ml

PVP/C30 0,1 % hmotnosti

Mazivo 0,5 % hmotnosti

Mentol 0,05 % hmotnosti

Sacharín (vo forme jemného prášku) 0.03 % hmotnosti

Mazivá:

PEG 200

PEG 400

PEG 600

PEG 1000

Miglyol 810

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tlakovaná aerosólová kompozícia obsahujúca skvapalnený hydrogenfluóralkán, v ňom dispergované práškové liečivo a polymér rozpustný v skvapalnenom hydrogenfluóralkáne, vyznačujúci sa tým, že polymér zahrnuje periodické štruktúrne jednotky, ktoré sú zvolené z množiny zahrnujúcej štruktúrne jednotky, odvodené od amidu a štruktúrne jednotky odvodené od esteru karboxylovej kyseliny.
2. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymér obsahuje periodické štruktúrne jednotky obsahujúce amidovú skupinu.
3. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že polymér zahrnuje

1 -ctylénpyrolidín-2-ónové jednotky.
4. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že polymérom je polyvinylpyrolidón.
5. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že polymérom je kopolymér obsahujúci periodické 1-etylénpyrolidín-2-ónové jednotky.
6. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 3 alebo nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že polymérom je polyvinylpyrolidón/vinylacetátový kopolymér.
7. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérom je polyvinylacetát alebo kopolymér esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej.
8. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že koncentrácia polyméru činí 0,00001 až 10 % hmotnosti.
9. Tlakovaná aerosólová kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že liečivo je zvolené z množiny zahrnujúcej terbutaline sulfát, beclometasone dipropionát, salbutamol sulfát,

SK 279456 Β6 fluticasone propionát, reproterol hydrochlorid, fenoterol hydrobromid, sodium cromoglycate, nedocromil sodium, tipredane, pentamidine isoethionát, clemastine, acetyl-betametylcholín-bromid a budesonide.
10. Spôsob prípravy tlakovanej aerosólovej kompozície podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa práškové liečivo a polymér dispergujú v skvapalnenom hydrogenfluóralkáne.