RU2050353C1 - Способ получения 1-(3- алкокси-2- карбамоилоксипропил) -(1h, 3h, 5h) -пиримидин- 2,4,6-триона и производные (1h, 3h, 5h)- пиримидин -2,4,6-триона - Google Patents
Способ получения 1-(3- алкокси-2- карбамоилоксипропил) -(1h, 3h, 5h) -пиримидин- 2,4,6-триона и производные (1h, 3h, 5h)- пиримидин -2,4,6-триона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2050353C1 RU2050353C1 SU915001934A SU5001934A RU2050353C1 RU 2050353 C1 RU2050353 C1 RU 2050353C1 SU 915001934 A SU915001934 A SU 915001934A SU 5001934 A SU5001934 A SU 5001934A RU 2050353 C1 RU2050353 C1 RU 2050353C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trion
- formula
- pyrimidine
- compound
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 dichlorophosphinyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C([C@@](*)(**)C(N1)=O)=CC)C1=O Chemical compound CC(C([C@@](*)(**)C(N1)=O)=CC)C1=O 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5,5-dipropyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCOCC(O)CN1C(=O)NC(=O)C(CCC)(CCC)C1=O XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-3-chloropropan-2-ol Chemical compound CCCCOCC(O)CCl IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N propylbarbital Chemical compound CCCC1(CCC)C(=O)NC(=O)NC1=O RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в качестве водорастворимых предшественников лекарственных производных пиримидинтриона. Сущность изобретения: продукты: 1-(3- алкокси2-карбамоилоксипропил) (1H, 3H, 5H)- пиримидин- 2,4,6-трионы ф-лы I 
Реагент 1: соединение ф-лы II 
Реагент 2: дигалоидфосфинил- или галоидсульфонилизцианат. Образующееся соединение ф-лы III 
гидрализуют. Значения R1 и R2 одинаковые или различные алифатические, арильные группы, X-C1-C5 -алкил, Z-группа SO2Y или POY2, где Y-галоген, и 5 з. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения производных пиримидинтриона. Изобретение также относится к новым N-дигидроксифосфорильным производным пиримидинтриона, которые могут быть использованы в качестве водорастворимых предшественников некоторых лекарственных производных пиримидинтриона.
Известно соединение 1-(3-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил)-5-этил-5-фенил(1Н, 3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-трион, далее называемый фебарбаматом [1,2 и 3] В указанных публикациях также описаны родственные соединения и их синтез. Способ синтеза непременно включает алкилирование 5,5-дизамещенного пиримидинтриона путем образования натриевой соли производного малонилмочевины и реакции полученного производного с алкилирующим средством, соответствующим соединению, которое хотят получить, как правило, 1-галоид-2-карбамоилокси-3-алкоксипропаном, обычно хлорпроизводным. При таком способе всегда остается смесь непрореагировавших исходных продуктов: N'-монозамещенного 5,5-дизамещенного пиримидинтриона и N,NI-дизамещенного 5,5-дизамещенного пиримидинтриона. Реакция, осуществляемая в гетерогенной высоковязкой массе, трудно поддается обработке, при этом значительное количество применяемого в качестве исходного продукта 1-галоид-2-карбамоилокси-3-алкоксипропана расходуется на неизбежное образование нежелательного N,N'-дизамещенного производного. Указанные исходные соединения получить нелегко, требуют больших затрат времени, с трудом синтезируют и несмотря на тщательную очистку обязательно содержат около 2% изомерного 1-галоид-2-алкокси-3-карбамоилоксипропана.
Предложен альтернативный способ, позволяющий получать по существу незагрязненный продукт. Кроме того, новые методики обеспечивают значительные преимущества с точки зрения экономики и простоты операций при получении фебарбамата и его производных.
Согласно одному из аспектов изобретения дается способ получения соединения формулы I
CH(OCONH2)-CH2OX
(I) где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют алифатические, аралифатические или арильные группы и Х представляет С1-С5-алкил, заключающийся в реакции соединения формулы II
CH2OX (II) где R1 и R2 и Х принимают указанные значения, с дигалоидфосфинил- или галоидсульфонилизоцианатом с получением соединения формулы III
H
X (III) где R1, R2 и Х принимают указанные значения и Z-группа формул: -SO2Y или POY2, в которых Y-атом галогена, с последующим гидролизом соединения формулы III.
(I) где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют алифатические, аралифатические или арильные группы и Х представляет С1-С5-алкил, заключающийся в реакции соединения формулы II
Промежуточные соединения формулы (III), как полагают, являются новыми соединениями, и они составляют дополнительный признак изобретения. Соединения формулы (III) могут быть выделены или же могут быть гидролизованы in situ с получением соединений формулы (I). Рекомендуется, чтобы Y представлял атом хлора.
Реакция соединений формулы (II) с дигалоидфосфинил- или галоидсульфонилизоцианатом может быть проведена в растворе, предпочтительно в безводном органическом растворителе, желательно в ароматическом углеводороде, таком как толуол или в галоидированном углеводороде, таком как хлористый метилен с применением по существу эквимолярных количеств реагентов в температурном интервале от -10 до 50оС. Завершение реакции обычно требует 1-5 ч, обычно 1 ч при комнатной температуре.
В случае применения N-дигалоидфосфинилпроизводного реакция гидролиза может быть проведена в смеси растворителей, предпочтительно в органическом углеводородном растворителе, таком как толуол или циклогексан, и воде при рН 4-6 в температурном интервале 40-110оС, обычно около 70оС. Время реакции в сильной степени зависит от используемых условий, но обычно при рН примерно 5,5 и температуре около 70оС для завершения реакции требуется около 6 ч. Обнаружено, что присутствие хлорированного органического растворителя, такого как хлористый метилен или хлороформ, ингибирует расщепление N-P связи, и при этом могут быть выделены дополнительные промежуточные соединения, являющиеся, как полагают, новыми, формулы IV
( IV) где R1, R2 и Х принимают указанные значения, с хорошими выходами. В отличие от соединений формулы (I) эти вещества легко растворимы в воде, особенно в виде солей. Подобные соединения формулы (IV) составляют еще один аспект изобретения. Выделенные соединения формулы (IV) могут быть превращены в соединения формулы (I) добавлением воды в условиях, приведенных для гидролиза N-дигалоидфосфинилпроизводных.
( IV) где R1, R2 и Х принимают указанные значения, с хорошими выходами. В отличие от соединений формулы (I) эти вещества легко растворимы в воде, особенно в виде солей. Подобные соединения формулы (IV) составляют еще один аспект изобретения. Выделенные соединения формулы (IV) могут быть превращены в соединения формулы (I) добавлением воды в условиях, приведенных для гидролиза N-дигалоидфосфинилпроизводных.
Соединения изобретения могут быть введены в лекарственные составы в качестве предшественников лекарств любым удобным путем, но с особым успехом в композиции для инъекций и в композиции с регулируемым выделением лекарства. Активный компонент может быть представлен в порошковой форме, заключенной в ампулы или иные стерильные контейнеры, которую растворяют в приемлемом стерильном растворителе непосредственно перед употреблением. Особые свойства таких соединений изобретения могут быть также использованы для приготовления композиций с регулируемым выделением лекарства в виде частично растворимых солей или абсорбированных на смолах, или в ином известном виде. Приемлемые фармацевтические разбавители или наполнители могут быть легко подобраны любым специалистом в данной области.
Соединения формулы (II) описаны [1] как синтезированные в реакции натриевой соли 5,5-дизамещенной малонилмочевины с 1-хлор-3-гидрокси-3-алкоксипропаном. Описанная методика в высшей степени громоздка и совершенно непрактична в промышленных масштабах вследствие используемого для нагревания времени и необходимости нескольких перегонок при пониженном давлении для получения продукта приемлемой чистоты. Необходимо подчеркнуть, что описанный препаративный способ приводит к смеси продуктов и достигаемые выхода находятся на низком уровне.
Также предлагается способ получения соединений формулы (II), в котором нем многих проблем, связанных с прежней методикой, и который позволяет избежать затруднений при последующей обработке. Согласно еще одному аспекту изобретения дается способ получения соединений формулы (II), охарактеризованных выше, который заключается в реакции соединения формулы (V)
(V) где R1 и R2 принимают указанные значения, с соединением формул (VI) или (VI а)
CH
CH-CH2-OX или X′-CH2-
-CH2-OX
(VI) ( VI а) где Х принимает указанные значения и Х' атом галогена, в присутствии 0,01-0,1 молярных эквивалентов органического основания при использовании соединения формулы (VI) или примерно 1 молярного эквивалента органического основания при использовании соединения формулы (VIa). Наиболее желательно, чтобы применяемое основание было подобрано из соединений, имеющих значения ркВ в воде выше 10. Кроме того, при выборе органического основания, действующего и как растворитель реакции или, по меньшей мере, способствующего солюбилизации реагентов, в этом случае может быть осуществлена более гладкая реакция в гомогенной среде, что имеет важные технологические преимущества в промышленных установках. В качестве оснований рекомендуются алифатические, аралифатические или ароматические амины, возможно замещенные гидроксилом или дополнительными аминогруппами, из которых особенно рекомендуются триалкиламины, в частности триэтиламин. Реакцию желательно проводить в протонном органическом растворителе, таком как низший алканол, например этанол или бутанол, или в апротонном растворителе, таком как амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или могут быть использованы приемлемые охарактеризованные основания, или реакция может быть осуществлена в любой приемлемой смеси указанных растворителей. Применяемая в данной реакции температура будет в интервале 20-150оС, предпочтительно при 70оС, и для реакции необходимо время 2-8 ч, предпочтительно 6 ч. Полученные соединения формулы (II) могут быть выделены из реакционной смеси известными способами.
CH
(VI) ( VI а) где Х принимает указанные значения и Х' атом галогена, в присутствии 0,01-0,1 молярных эквивалентов органического основания при использовании соединения формулы (VI) или примерно 1 молярного эквивалента органического основания при использовании соединения формулы (VIa). Наиболее желательно, чтобы применяемое основание было подобрано из соединений, имеющих значения ркВ в воде выше 10. Кроме того, при выборе органического основания, действующего и как растворитель реакции или, по меньшей мере, способствующего солюбилизации реагентов, в этом случае может быть осуществлена более гладкая реакция в гомогенной среде, что имеет важные технологические преимущества в промышленных установках. В качестве оснований рекомендуются алифатические, аралифатические или ароматические амины, возможно замещенные гидроксилом или дополнительными аминогруппами, из которых особенно рекомендуются триалкиламины, в частности триэтиламин. Реакцию желательно проводить в протонном органическом растворителе, таком как низший алканол, например этанол или бутанол, или в апротонном растворителе, таком как амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или могут быть использованы приемлемые охарактеризованные основания, или реакция может быть осуществлена в любой приемлемой смеси указанных растворителей. Применяемая в данной реакции температура будет в интервале 20-150оС, предпочтительно при 70оС, и для реакции необходимо время 2-8 ч, предпочтительно 6 ч. Полученные соединения формулы (II) могут быть выделены из реакционной смеси известными способами.
В качестве еще одного преимущества данной методики обнаружено, что изменением отношения применяемой в качестве исходного продукта свободной барбитуровой кислоты к количеству алкилирующего средства может быть существенно улучшено отношение N-монозамещенного продукта за счет нежелательного образования к N,N-дизамещенному производному. Рекомендуется использовать избыток применяемой в качестве исходного продукта барбитуровой кислоты при молярном соотношении барбитуровая кислота и алкилирующее средство, по меньшей мере от 1:1 до 3:1, предпочтительно (1:1)-(2:1).
В наиболее рекомендуемом воплощении изобретения дается полный способ получения соединений формулы (I), заключающийся в применении в качестве исходных продуктов соединений формулы (V) и (VI), в котором последовательно применяют каждую из описанных стадий способа с образованием соединений формул (II) и (III).
Способ в целом в особенности хорошо пригоден для широкомасштабного получения фебарбамата (соединения формулы (I), где R1-этил, R2-фенил и R-(3-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил) и его производных с использованием только самых классических операций, таких как экстракция, кристаллизация, фильтрация, испарение.
Различные аспекты и воплощения изобретения далее раскрываются и дополнительно иллюстрируются не ограничивающими изобретение примерами.
П р и м е р 1. 1-(3-н-Бутокси-2-гидроксипропил)-5-этил-5-фенил-(1Н,3Н, 5Н)-пиримидин- 2,4,6-трион.
Раствор фенобарбиталя (69,6 г, 0,3 моль) в этаноле (150 мл), содержащем триэтиламин (2,02 г, 0,02 моль), перемешивают 6 ч при 70оС с бутилглицидиловым эфиром (26 г, 0,2 моль) (производства Мерк энд Ко). Затем реакционную смесь переносят в воду (500 мл) и осажденный продукт экстрагируют при 70оС толуолом (200 мл) Толуольный слой отделяют, промывают 3%-ной водной серной кислотой и оставляют примерно на сутки при 4оС. Осадившийся фенобарбиталь отфильтровывают, а фильтрат экстрагируют 5%-ным водным карбонатом натрия (5х100 мл). Органический слой затем экстрагируют 1М водной гидроокисью натрия (2х200 мл), водные слои собирают, промывают толуолом (100 мл) и добавлением серной кислоты устанавливают рН 3. Осадившийся продукт экстрагируют толуолом (150 мл), и испарением при пониженном давлении получают 40,1 г (55%) названного соединения с т.пл. 92оС и чистотой 99% (ВЗЖХ).
П р и м е р 2. 1-(3-н-Бутокси-2-гидроксипропил)-5-этил-5-фенил-(1Н,3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-т рион.
Раствор фенобарбиталя (69,6 г, 0,3 моль) в диметилформамиде (60 мл), содержащем триэтиламин (20,2 г, 0,2 моль) перемешивают 6 ч при 70оС с 1-хлор-3-н-бутокси-2-пропанолом (33,2 г, 0,2 моль). Затем реакционную смесь переносят в 3%-ную серную кислоту (500 мл) и осадившийся продукт экстрагируют при 70оС толуолом (200 мл). Толуольный слой отделяют, промывают 3%-ной водной серной кислотой (200 мл) и оставляют примерно на сутки при 4оС. Осажденный фенобарбиталь отфильтровывают, а фильтрат экстрагируют 5%-ным водным карбонатом натрия (5х100 мл). Органический слой затем экстрагируют 1М водным гидрооксидом натрия (2х200 мл), водные слои собирают, промывают толуолом (100 мл), и добавлением серной кислоты устанавливают рН 3. Осадившийся продукт экстрагируют толуолом (150 мл), органический слой отделяют, сушат и испарением при пониженном давлении получают 38,5 г (53%) названного соединения чистотой 96,5% (ВЭЖХ).
П р и м е р 3. Фебарбамат.
Раствор 1-(3-н-бутокси-2-гидроксипропил)-5-этил-5-фенил-(1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6- триона (10,83 г, 0,03 моль) в 20 мл хлористого метилена добавляют по каплям при температуре ниже 30оС к перемешиваемому раствору хлорсульфонилизоцианата (4,65 г, 0,033 моль) в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют ледяную воду (100 мл). После прекращения интенсивной реакции реакционную смесь нагревают 1 ч при 40оС. Затем органический слой отделяют, промывают водой (2х100 мл), сушат и испарением получают 11,2 г (92,4%) стекловидного вещества, содержащего 3% исходного соединения (по данным ВЭЖХ). Перекристаллизацией полученного продукта из ацетонитрила получают 8,5 г (70,1%) фебарбамата с т.пл. 104оС и чистоты, по меньшей мере, 99%
П р и м е р 4. Фебарбамат.
П р и м е р 4. Фебарбамат.
Раствор 1-(3-н-бутокси-3-гидроксипропил)-5-этил-5-фенил-(1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6- триона в толуоле (20 мл) добавляют по каплям при температуре ниже 30оС к перемешиваемому раствору дихлорфосфинилизоцианата (5,3 г, 0,033 моль) в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют ледяную воду (100 мл). После прекращения интенсивной реакции добавлением раствора гидроксида натрия устанавливают в растворе рН 5. Затем реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70оС, охлаждают, органическую фазу отделяют, промывают водой (3х50 мл), сушат и испарением получают 10,8 г (89%) названного соединения в виде стекловидного вещества, содержащего примерно 3% исходного продукта (по данным ВЭЖХ). Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 8,1 г (66,8%) фебарбамата с т.пл. 104оС и чистотой, по меньшей мере, 99%
П р и м е р 5. 1-(3-н-Бутокси-2-(N-дигидроксифосфорил)карбамоилоксипропил)-5-этил- 5-фенил-(1Н, 3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-трион(фебарбамат-N-фосфорная кислота).
П р и м е р 5. 1-(3-н-Бутокси-2-(N-дигидроксифосфорил)карбамоилоксипропил)-5-этил- 5-фенил-(1Н, 3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-трион(фебарбамат-N-фосфорная кислота).
Раствор 1-(3-н-бутокси-2-гидроксипропил)-5-этил-5-фенил-(1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6-т риона (10,83 г, 0,03 моль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору дихлорфосфинилизоцианата (5,3 г, 0,033 моль) в хлористом метилене (20 мл). Температуру при этом поддерживают ниже 30оС. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют ледяную воду (100 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивают 1 ч и частично испаряют при пониженном давлении. Осадившееся масло экстрагируют эфиром (2х50 мл), органический слой отделяют, промывают водой (2х200 мл), сушат и последующим испарением получают 11,3 г (85%) названного соединения чистотой 95% (ВЭЖХ).
ИК (диск KBr): 3239 (широкая полоса), 2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 см-1.
П р и м е р 6. Фебарбамат.
Раствор фебарбамат N-фосфорной кислоты (5 г, 0,0113 моль) в воде (50 мл) смешивают с толуолом (25 мл) и добавлением раствора карбоната натрия устанавливают рН 5,5. Затем смесь интенсивно перемешивают 6 ч при 70оС. Органический слой отделяют, промывают водой (2х25 мл), сушат и испарением получают 3,8 г (93%) фебарбамата чистотой 93% (ВЭЖХ).
П р и м е р 7. 1-(3-н-Бутокси-2-гидроксипропил)-5,5-дипропил-(1Н,3Н, 5Н)-пиримидин- 2,4,6-трион.
Раствор 5,5-дипропил-(1Н, 3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-триона (30,8 г, 0,15 моль) в диметилформамиде (30 мл), содержащем триэтиламин (2,02 г, 0,2 моль) смешивают с бутилглицидиловым эфиром (13 г, 0,1 моль) и полученную смесь нагревают 6 ч при 60оС. Затем раствор разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют толуолом (2х50 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2х200 мл), сушат и экстрагируют 5%-ным водным карбонатом натрия (6х100 мл). Толуольную фазу затем экстрагируют 1М водным гидроксидом натрия (2х100 мл), водные слои отделяют, промывают толуолом (100 мл) и добавлением серной кислоты устанавливают рН 3. Осадившийся маслянистый продукт экстрагируют толуолом (100 мл), органический слой отделяют, промывают водой, сушат и испарением получают 16,3 г (51,6%) названного соединения чистотой 96,5% (ВЭЖХ).
П р и м е р 8. 1-(3-н-Бутокси-2-(N-дигидроксифосфорил)карбамоилоксипропил)- 5,5-дипропил-(1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6-трион.
Раствор 1-(3-н-бутокси-2-гидроксипропил)-5,5-дипропил-(1Н,3Н,5Н)-пиримидин- 2,4,6-триона (12,52 г, 0,04 моль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют по каплям при температуре ниже 30оС к перемешиваемому раствору дихлорфосфоринилизоцианата (7 г, 0,044 моль) в хлористом метилене. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют холодную воду (100 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивают 1 ч, частично испаряют при пониженном давлении, и осажденное масло экстрагируют эфиром. Органический слой отделяют, промывают водой (20 мл), сушат и после испарения получают 12,8 г (81%) названного соединения в виде стекловидного вещества чистотой 95,5% (ВЭЖХ).
ИК (диск KBr): 3247 (широкая полоса), 2968, 2935, 2877, 1752, 1694, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881, 820, 776, 692, 497 см-1.
П р и м е р 9. 1-(3-н-Бутокси-2-карбамоилоксипропил)-5,5-дипропил-(1Н, 3Н,5Н)- пиридин-2,4,6-трион.
Раствор 1-(3-н-бутокси-2-(N-дигидроксифосфорил) карбамоилоксипропил)-5,5-дипропил-(1Н, 3Н, 5Н)-пиримидин-2,4,6-триона (10 г, 0,0254 моль) в воде (75 мл) смешивают с толуолом (25 мл) и добавлением раствора карбоната натрия устанавливают рН 5,5. Затем реакционную смесь интенсивно перемешивают 6 ч при 70оС, органический слой отделяют, промывают водой (2х20 мл), сушат и испарением получают 8,2 г (90%) названного соединения с чистотой 94% Кристаллизацией из метанола получают 6,8 г (74,6%) продукта с т.пл. 103оС.
П р и м е р 10. Динатриевая соль фебарбамат N-фосфорной кислоты.
Раствор фебарбамат-N-фосфорной кислоты (4,4 г, 0,01 моль) и гидроксида натрия (0,8 г, 0,02 моль) в метаноле (20 мл) испаряют при пониженном давлении (температура бани 30оС). Кристаллизацией остатка из безводного метанола (4 мл) получают 2,2 г (47%) названного соединения с т.пл. 136-138оС.
Композиции изобретения, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы (IV) (где В означает группу NНРО(ОН)2) могут быть приготовлены в различных формах, например таблетках, капсулах, порошках, гранулах, лепешках, облатках, эмульсиях, растворах, сиропах, суспензиях, аэрозолях, мягких и жестких желатинах и свечах для основного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, в нос и транскожного назначения. Примерами фармацевтически приемлемых носителей являются лактоза, глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, силикат кальция, мелкокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, трегакантная камедь, желатин, сироп, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, инертные полимеры, вода, минеральные масла и другие. Как твердые, так и жидкие композиции могут содержать наполнители, связки, смазки, смачивающие вещества, дисинтегранты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие облагораживающие, ароматические вещества и т.д. Эти композиции могут быть составлены таким образом, чтобы после назначения пациентам, активные ингредиенты освобождались быстро, медленно или с задержкой.
Соединения формулы (IV) (в которых В означает группу NНРО(ОН)2) предпочтительно используют в виде впрыскиваемого раствора или капель. Например, 20-200 мг на единицу дозы активного ингредиента соединения формулы (IV) растворяется, по меньшей мере, в двадцать раз более высоком количестве соответствующего растворителя, например соленой воде, 10%-ном водном растворе глюкозы, пропиленгликоле стерильной воде или подобной жидкости, с целью получения концентрации 50 мг/мл или менее. Оно должно быть использовано как можно быстро, при этом срок хранения в воде и пропиленгликоле составляет приблизительно 30 мин и 4 ч соответственно.
Примеры дозирования предлагаемых соединений. В случае орального назначения единица дозирования составляет 50-500 мг. Количество, назначаемое на один день, обычно, составляет 0,5-50 мг/кг.
Пример дозирования 1. Капсулы, содержащие 100 мг активного ингредиента, получали следующим образом, на капсулу, мг: Активный ингредиент 100 Кукурузный крахмал 44 Лактоза 3 Стеарат магния 3 Всего 150
Приведенные компоненты смешивали, просеивали через сетку 80 меш и смешивали окончательно. Полученный порошок загружали порциями 150 мг в капсулы.
Приведенные компоненты смешивали, просеивали через сетку 80 меш и смешивали окончательно. Полученный порошок загружали порциями 150 мг в капсулы.
Пример дозирования 2. Таблетки, содержащие 200 мг активного ингредиента, получали следующим образом, на таблетку, мг: Активный ингредиент 200 Кукурузный крахмал 50 Кристаллическая целлюлоза 40 Легкая безводная кремниевая кислота 7 Стеарат магния 3 Всего 300
Приведенные компоненты просеивали через сетку размером 50 меш и затем окончательно смешивали. Полученный порошок для получения таблеток подвергали обработке давлением.
Приведенные компоненты просеивали через сетку размером 50 меш и затем окончательно смешивали. Полученный порошок для получения таблеток подвергали обработке давлением.
Пример дозирования 3. Продолговатые таблетки, содержащие 305 мг активного ингредиента, получали следующим образом, на таблетку, мг: Активный ингредиент 305 Кукурузный крахмал 32
Микрокристаллическая целлю- лоза (порошок) 20
Микрокристаллическая целлю- лоза (гранулы) 24 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 8 Стеарат магния 2 Тальк 8 Всего 405
Первые четыре ингредиента относятся к массе 1, а последующие три к смазке и дезинтегранту. Перед влажным гранулированием (36% массы 1) мололи и смешивали активные ингредиенты и эксипиенты. Влажную массу просеивали через сетку 6-12 меш и влажные гранулы сушили 6 ч при 70оС. Затем снова просеивали через сетку 14-20 меш. Перед обработкой давлением просеянную массу 1 смешивали со смазкой и дезинтегрантом. Масса таблетки 405 мг.
Микрокристаллическая целлю- лоза (порошок) 20
Микрокристаллическая целлю- лоза (гранулы) 24 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 8 Стеарат магния 2 Тальк 8 Всего 405
Первые четыре ингредиента относятся к массе 1, а последующие три к смазке и дезинтегранту. Перед влажным гранулированием (36% массы 1) мололи и смешивали активные ингредиенты и эксипиенты. Влажную массу просеивали через сетку 6-12 меш и влажные гранулы сушили 6 ч при 70оС. Затем снова просеивали через сетку 14-20 меш. Перед обработкой давлением просеянную массу 1 смешивали со смазкой и дезинтегрантом. Масса таблетки 405 мг.
Claims (7)
1. Способ получения 1-(3-алкокси-2-карбамоилоксипропил)- (1Н,3Н,5Н)-пиримидина-2,4,6-триона общей формулы I
где R1 и R2 одинаковые или различные алифатические, аралифатические или арильные группы;
Х-С1-С5-алкил,
с использованием производного пиримидинтриона, отличающийся тем, что в качестве производного пиримидинтриона используют 1-(3-алкокси-2-гидроксипропил)- (1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6- трион общей формулы II
где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
которое подвергают взаимодействию с дигалоидфосфинил или галоидсульфонилизоцианатом и образующееся производное пиримидинтриона общей формулы III
где R1, R2 и Х имеют указанные значения;
Z SO2Y или POY2, где Y галоген,
гидролизуют.
где R1 и R2 одинаковые или различные алифатические, аралифатические или арильные группы;
Х-С1-С5-алкил,
с использованием производного пиримидинтриона, отличающийся тем, что в качестве производного пиримидинтриона используют 1-(3-алкокси-2-гидроксипропил)- (1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6- трион общей формулы II
где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
которое подвергают взаимодействию с дигалоидфосфинил или галоидсульфонилизоцианатом и образующееся производное пиримидинтриона общей формулы III
где R1, R2 и Х имеют указанные значения;
Z SO2Y или POY2, где Y галоген,
гидролизуют.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с дигалоидфосфинилизоцианатом, образующийся продукт гидролизуют в присутствии воды и хлорированного органического растворителя с получением производного пиримидинтриона общей формулы IV
где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
с последующим дополнительным гидролизом этого соединения и выделением целевого соединения формулы I.
где R1, R2 и Х имеют указанные значения,
с последующим дополнительным гидролизом этого соединения и выделением целевого соединения формулы I.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве дигалоидфосфинил- или галоидсульфонилизоцианата используют дихлорфосфинил- или хлорсульфонилизоцианат.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1-(3-алкокси-2-гидроксипропил)- (1Н, 3Н,5Н)- пиримидин-2,4,6-трион формулы II получают взаимодействием производного (1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6-триона общей формулы V
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с эфиром одной из формул VI и VIа
где Х имеет указанные значения;
X′ атом галогена,
в присутствии 0,01-0,1 молярных эквивалентов органического основания при использовании соединения формулы VI или I молярного эквивалента органического основания при использовании соединения формулы VIа.
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с эфиром одной из формул VI и VIа
где Х имеет указанные значения;
X′ атом галогена,
в присутствии 0,01-0,1 молярных эквивалентов органического основания при использовании соединения формулы VI или I молярного эквивалента органического основания при использовании соединения формулы VIа.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что соединения формул V и VI или VIа используют в молярном соотношении 1-3:1.
6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что получают фебарбамат.
7. Производные (1Н,3Н,5Н)-пиримидин-2,4,6-триона общей формулы VII
где R1 и R2 одинаковые или различные алифатические, аралифатические или арильные группы;
Х-С1-С5-алкил;
В N HP(O)(OH)2,
или его соли.
где R1 и R2 одинаковые или различные алифатические, аралифатические или арильные группы;
Х-С1-С5-алкил;
В N HP(O)(OH)2,
или его соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
| GB9002890.3 | 1990-02-08 | ||
| PCT/EP1991/000253 WO1991012244A1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2050353C1 true RU2050353C1 (ru) | 1995-12-20 |
Family
ID=10670669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001934A RU2050353C1 (ru) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Способ получения 1-(3- алкокси-2- карбамоилоксипропил) -(1h, 3h, 5h) -пиримидин- 2,4,6-триона и производные (1h, 3h, 5h)- пиримидин -2,4,6-триона |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (ru) |
| EP (1) | EP0466887B1 (ru) |
| JP (1) | JPH04505460A (ru) |
| KR (1) | KR920701173A (ru) |
| CN (2) | CN1034806C (ru) |
| AT (1) | ATE113589T1 (ru) |
| BG (1) | BG60269B1 (ru) |
| CA (1) | CA2049991A1 (ru) |
| CS (1) | CS31191A3 (ru) |
| DE (1) | DE69104920T2 (ru) |
| DK (1) | DK0466887T3 (ru) |
| ES (1) | ES2065002T3 (ru) |
| GB (1) | GB9002890D0 (ru) |
| GE (1) | GEP19970892B (ru) |
| HR (1) | HRP950155A2 (ru) |
| HU (2) | HUT64077A (ru) |
| IE (1) | IE62606B1 (ru) |
| LT (1) | LT3316B (ru) |
| LV (1) | LV10259B (ru) |
| PL (2) | PL168051B1 (ru) |
| PT (1) | PT96694B (ru) |
| RO (1) | RO109334B1 (ru) |
| RU (1) | RU2050353C1 (ru) |
| TW (1) | TW216792B (ru) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (ru) |
| YU (1) | YU47836B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2491287C2 (ru) * | 2008-04-02 | 2013-08-27 | Басф Се | Способ получения триамидов из аммиака и амидодихлоридов |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
-
1991
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 BG BG095434A patent/BG60269B1/bg unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 1. Helvetica Chimica Acta, 1960, XLIV, с.105-113. * |
| 2. Патент Великобритании N 2137999, кл. C 07D239/62, 1984. * |
| 3. Патент США N 4611057, кл. C 07D239/62, 1986. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2491287C2 (ru) * | 2008-04-02 | 2013-08-27 | Басф Се | Способ получения триамидов из аммиака и амидодихлоридов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3341541A (en) | Processes and intermediates for pyrimidine derivatives | |
| US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
| BG65837B1 (bg) | Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин | |
| CZ391091A3 (en) | Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| EP1908756A1 (en) | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium | |
| JP3210117B2 (ja) | 抗腫瘍剤および腫瘍の治療方法 | |
| RU2050353C1 (ru) | Способ получения 1-(3- алкокси-2- карбамоилоксипропил) -(1h, 3h, 5h) -пиримидин- 2,4,6-триона и производные (1h, 3h, 5h)- пиримидин -2,4,6-триона | |
| US20070191373A1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections | |
| JPH0121141B2 (ru) | ||
| RU2669555C1 (ru) | 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения | |
| US3041335A (en) | Mercury salts of nitrogen heterocyclics and preparation thereof | |
| JPH06157389A (ja) | β−ナフチルベンジルエーテルの製造方法 | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| US6387925B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| EP0440684A1 (en) | NOVEL S-TIMOLOL DERIVATIVE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME. | |
| JPS63165381A (ja) | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 | |
| JP2008506786A (ja) | ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| EP0367944A2 (en) | Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| SK287355B6 (sk) | Kryštálové formy fenyletanolamínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| JPH05294923A (ja) | 抗腫瘍組成物および治療法 | |
| JP3225108B2 (ja) | 光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およびその製造法 | |
| US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same |