DE69104920T2

DE69104920T2 - Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten.

Info

Publication number: DE69104920T2
Application number: DE69104920T
Authority: DE
Inventors: Stephane Hugentobler; Bernard Siegfried; Jindrich Vachta; Karel Valter
Original assignee: Sapos SA
Current assignee: Sapos SA
Priority date: 1990-02-08
Filing date: 1991-02-05
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2011-02-06
Also published as: IE62606B1; IE910409A1; YU47836B; GEP19970892B; CN1054592A; PL292559A1; RO109334B1; LT3316B; HRP950155A2; CA2049991A1; GB9002890D0; US5262402A; BG60269B1; PT96694B; LTIP612A; CN1121070A; HU207722B; LV10259A; HU913183D0; LV10259B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidintrionderivaten. Sie betrifft ebenfalls neue N- Dihydroxyphosphorylpyrimidintrionderivate, die als wasserlösliche Prodrugs von bestimmten Pyrimidintrionverbindungen verwendet werden können.
Die Verbindung 1-(3-n-Butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5- ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, bekannt als Febarbamat und nachstehend so bezeichnet, wurde bereits hergestellt und beschrieben - siehe beispielsweise Helvetica Chimica Acta, XLIV, Seiten 105-113, 1960 und Britische Patentanmeldungen Nr. 1 581 834 und Nr. 2 137 999. Diese Veröffentlichungen beschreiben ebenfalls verwandte Verbindungen und ihre Herstellung. Das Herstellungsverfahren bezieht immer die Alkylierung eines 5,5-disubstituierten Pyrimidintrions mit ein, durch Bildung des Natriumsalzes des geeigneten Malonylharnstoffderivats und Umsetzen von diesem mit einem Alkylierungsmittel entsprechend zu der Verbindung, die hergestellt werden soll, im allgemeinen ein 1-Halogen-2-carbamoyloxy-3-alkoxypropan, und gewöhnlich die Chlorverbindung. Solch ein Verfahren liefert immer ein Gemisch von nichtumgewandeltem Ausgangsmaterial, dem N'-monosubstituierten 5,5- disubstituierten Pyrimidintrionderivat und dem N,N'-disubstituierten 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionderivat.
Solche Derivate sind in der Britischen Patentanmeldung Nr. 1 193 438 beschrieben. Die Reaktion wird in einer heterogenen, hoch viskosen Masse ausgeführt, ist jedoch schwer zu handhaben und eine beträchtliche Menge Ausgangsmaterial 1-Halogen-2-carbamoyloxy-3-alkoxypropan wird verbraucht bei der unvermeidbaren Bildung von unerwünschtem N,N'-disubstituiertem Derivat. Dieses Ausgangsmaterial ist nicht leicht zu erhalten, es ist zeitaufwendig und schwer herzustellen und auch trotz der exakten Reinigung enthält es immer etwa 2 % des isomeren 1-Halogen-2-alkoxy-3-carbamoyloxypropans.
Wir haben nun ein alternatives Verfahren gefunden, das die Herstellung eines im wesentlichen nicht verunreinigten Produkts ermöglicht. Zusätzlich liefert unser neues Verfahren signifikante Verbesserungen im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und erleichtert die Handhabung der Herstellung von Febarbamat und seinen Derivaten.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung einer Formel (I) bereit
worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen wiedergeben und R eine Gruppe -CH&sub2;CH(OCONH&sub2;)-CH&sub2;OX wiedergibt, worin X eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,
umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1; und R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, mit einem Dihalogenphosphinyl- oder Halogensulfonylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub1; und R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, und Z eine Gruppe der Formel -SO&sub2;Y oder -POY&sub2; bedeutet, in der Y ein Halogenatom bedeutet, gefolgt von Hydrolyse der Verbindung der Formel (III).
Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) umfassen ein weiteres Merkmal der Erfindung und können entweder isoliert oder in situ unter Bereitstellung von Verbindungen der wie vorstehend definierten Formel (I), hydrolysiert werden. Vorzugsweise ist Y ein Chloratom.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (II) mit einem Dihalogenphosphinyl- oder einem Halogensulfonylisocyanat kann in Lösung, vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wünschenswerterweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, unter Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Mengen der Reaktanten bei einer Temperatur zwischen -10º bis 50ºC ausgeführt werden. Die vollständige Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 5 Stunden, typischerweise 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Im Fall von N-Dihalogenphosphinylderivaten kann die Hydrolyse üblicherweise in einem Gemisch von Lösungsmitteln, vorzugsweise einem organischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol oder Cyclohexan, und Wasser bei pH 4 bis 6 und bei einer Temperatur im Bereich von 40ºC bis 110ºC, typischerweise etwa 70ºC, durchgeführt werden. Die Reaktionszeiten variieren stark in Abhängigkeit von den verwendeten Bedingungen von 1 bis 24 Stunden, jedoch sind typischerweise etwa 6 Stunden bei einem pH von etwa 5,5 und bei etwa 70ºC erforderlich.
Im Fall von N-Halogensulfonylderivaten ist die Hydrolyse schneller und ist typischerweise in etwa 1 Stunde bei etwa 40ºC vollständig.
Wir haben gefunden, daß die Gegenwart eines chlorierten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Chloroform, die Aufspaltung von N-P-Bindungen inhibiert und daß weitere Zwischenprodukte der Formel (IV)
worin R&sub1;, R&sub2; und x wie vorstehend definiert sind, in guten Ausbeuten isoliert werden können. Im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel (I) sind diese Stoffe leicht in Wasser löslich, insbesondere in Form ihrer Salze. Solche Verbindungen der Formel (IV) umfassen einen weiteren Aspekt der Erfindung. Isolierte Verbindungen der Formel (IV) können in Verbindungen der Formel (I) durch Zugabe von Wasser unter Bedingungen, die vorstehend für die Hydrolyse der N-Dihalogenphosphinylderivate beschrieben wurden, umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Prodrugs auf jedem üblichen Weg, jedoch mit besonderem Vorteil zur Injektion und zu Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, formuliert werden. Der Wirkstoff kann in Pulverform in Ampullen oder in anderen sterilen Behältern und gelöst in einem sterilen Lösungsmittel kurz vor der Verwendung, vorliegen.
Die besonderen Eigenschaften dieser erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur Bildung kontrollierter Freisetzungszusammensetzungen in Form von teilweise löslichen Salzen oder absorbiert an Harzen oder in beliebiger anderer Form, die im Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel oder Exzipienten können leicht durch den Fachmann ausgewählt werden.
Es wurde beschrieben (Helvetica Chimica Acta, XLIV, Seiten 105-113, 1960), daß die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung von 5,5-disubstituiertem Malonylharnstoff-Natriumsalz mit 1-Chlor-2-hydroxy-3-alkoxypropan hergestellt werden. Das beschriebene Verfahren ist im kommerziellen Maßstab sehr aufwendig und im Hinblick auf die damit verbundenen Erhitzungszeiten und die Notwendigkeit, für die Gewinnung eines Produkts geeigneter Reinheit mehrmals unter vermindertem Druck zu destillieren, sehr unpraktisch. Es ist erkennbar, daß die in diesem Artikel beschriebene Herstellung ein Gemisch von Produkten liefert und die erhaltenen Ausbeuten niedrig sein würden.
Wir sind nun ebenfalls in der Lage, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (II) bereitzustellen, das viele der mit dem früheren Verfahren verbundenen Probleme vermeidet, und das ein Produkt liefert, das die mit anschließenden Verfahren verbundenen Probleme vermeiden kann.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) bereit, wie vorstehend definiert, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa)
oder
worin X wie vorstehend definiert ist, und Hal ein Halogenatom darstellt in Gegenwart von etwa 0,01 bis 0,1 Moläquivalenten einer organischen Base, wenn eine Verbindung der Formel (VI) verwendet wird, oder etwa 1,0 Moläquivalente einer organischen Base, wenn eine Verbindung der Formel (VIa) verwendet wird.
Die Base wird am günstigsten so ausgewählt, daß sie in Wasser einen pkB-Wert höher als etwa 10 besitzt. Außerdem kann durch Auswahl einer organischen Base, die auch als Reaktionslösungsmittel dient oder zumindest die Solubilisierung der Reagentien unterstützt, eine viel glattere Reaktion in einem homogenen Medium ausgeführt werden, was signifikante Handlungsvorteile im kommerziellen Maßstab liefert. Bevorzugte Basen sind aliphatische, araliphatische oder aromatische Amine, gegebenenfalls substituiert durch Hyydroxyl- oder zusätzliche Aminogruppen. Die Trialkylamine und insbesondere Triethylamin sind am meisten bevorzugt.
Die Reaktion wird wünschenswerterweise in einem protischen organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, beispielsweise Ethanol oder n-Butanol, oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder jenen vorstehend beschriebenen, die auch eine geeignete Base umfassen können oder in einem geeigneten Gemisch davon, ausgeführt.
Die angewendete Temperatur bei dieser Reaktion wird im allgemeinen im Bereich von 20-150ºC, vorzugsweise 70ºC, liegen und eine Reaktionszeit von 2-48 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, ist erforderlich.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (II) können aus dem Reaktionsgemisch durch in der Britischen Patentanmeldung Nr. 1 581 834 beschriebene Verfahren isoliert werden.
Als einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens haben wir gefunden, daß durch Veränderung der Verhältnisse des freien Barbitursäureausgangsmaterials, bezogen auf die Menge des Alkylierungsmittels, der Anteil von N-monosubstituiertem Produkt wesentlich verbessert werden kann, auf Kosten des unerwünschten N,N-disubstituierten Produkts. Es ist bevorzugt, einen Überschuß an Barbitursäureausgangsmaterial zu verwenden von einem Molverhältnis von mindestens 1:1 bis 3:1 von Barbitursäureausgangsmaterial : Alkylierungsmittel, vorzugsweise 1:1 bis 2:1.
In einer bevorzugteren Ausführungsform stellen wir ein Gesamtverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das die Verwendung von Verbindungen der Formeln (V) und (VI) als Ausgangsmaterialien umfaßt und worin jeder der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte über die Verbindungen der Formeln (II) und (III) nacheinander angewendet wird.
Das gesamte Verfahren ist insbesondere sehr gut zur Großproduktion von Febarbamat (der Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; Ethyl bedeutet, R&sub2; Phenyl darstellt und R eine 3-n- Butoxy-2-carbamoyloxypropylgruppe bedeutet) und dessen Derivaten unter Verwendung von klassischen Verfahren, wie Extraktionen, Kristallisationen, Filtrationen und Verdampfungen, geeignet.
Die verschiedenen Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung werden nun beschrieben und außerdem in den folgenden Beispielen dargestellt.

Beispiele

Beispiel 1

1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethy1-5-phenyl- (1H,3H,5H) -pyrimidin-2,4,6-trion
Eine Lösung von Phenobarbital (69,6 g, 0,3 Mol) in Ethanol (150 ml), enthaltend Triethylamin (2,02 g, 0,02 Mol) wurde mit Butylglycidylether (26,0 g, 0,2 Mol) (erhältlich von Merck & Co.) für 6 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (500 ml) gegossen und das ausgefallene Produkt wurde mit Toluol (200 ml) bei 70ºC extrahiert. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit 3 %-iger wässeriger Schwefelsäure (200 ml) gewaschen und über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Das ausgefallene Phenobarbital wurde abfiltriert und das Filtrat mit 5 %-igem wässerigem Natriumcarbonat (5 x 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 1M wässerigem Natriumhydroxid (2 x 200 ml) extrahiert, die wässerigen Schichten gesammelt, mit Toluol (100 ml) gewaschen und der pH mit Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Toluol (150 ml) extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (40,1 g, 55 %); Reinheit durch HPLC 99 % Fp. 92ºC.

Beispiel 2

1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl- (1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Eine Lösung von Phenobarbital (69,6 g, 0,3 Mol) in Dimethylformamid (60 ml), enthaltend Triethylamin (20,2 g, 0,2 Mol), wurde mit 1-Chlor-3-n-butoxy-2-propanol (33,2 g, 0,2 Mol) für 6 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 3 %-ige Schwefelsäure (500 ml) gegossen und das ausgefallene Produkt wurde mit Toluol (200 ml) bei 70ºC extrahiert. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit 3 %-iger wässeriger Schwefelsäure (200 ml) gewaschen und über Nacht bei 4ºC belassen. Das ausgefallene Phenobarbital wurde abfiltriert und das Filtrat mit 5 %-igem wässerigem Natriumcarbonat (5 x 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit 1 M wässerigem Natriumhydroxid (2 x 200 ml) extrahiert, die wässerigen Schichten gesammelt, mit Toluol (100 ml) gewaschen und der pH mit Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde mit Toluol (150 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (38,5 g, 53 %); Reinheit durch HPLC 96,5 %.

Beispiel 3

Febarbamat

Eine Lösung von 1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5- ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion (10,83 g, 0,03 Mol) in 20 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (4,65 g, 0,033 Mol) in 20 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur unterhalb 30ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde eiskaltes Wasser (100 ml) zugegeben. Nachdem eine heftige Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde auf 40ºC erhitzt.
Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (11,2 g, 92,4 %) als einen glasartigen Feststoff, enthaltend 3 % der Ausgangsverbindung (durch HPLC). Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert unter Erhalt des Febarbamats (8,5 g, 70,1 %) Fp. 104ºC. Reinheit mindestens 99,0 %.

Beispiel 4

Febarbamat

Eine Lösung von 1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5- ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion (10,83 g, 0,03 Mol) in Toluol (20 ml) wurde tropfenweise in eine gerührte Lösung von Dichlorphosphinylisocyanat (5,3 g, 0,033 Mol) in Toluol (20 ml) bei einer Temperatur unterhalb 30ºC gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eiskaltes Wasser (100 ml) zugegeben. Nachdem die heftige Reaktion beendet war, wurde der pH-Wert der Lösung auf 5 unter Verwendung einer Lösung von Natriumhydroxid eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 70ºC für 6 Stunden gerührt, gekühlt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (10,8 g, 89 %) als einen glasigen Feststoff, enthaltend etwa 3 % des Ausgangsprodukts (durch HPLC).
Umkristallisation aus Acetonitril ergab Febarbamat (8,1 g, 66,8 %), Fp. 104ºC. Reinheit mindestens 99,0 %.

Beispiel 5

1-[3-n-Butoxy-2-(N-dihydroxyphosphoryl)-carbamoyloxypropyl]-5-ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, (Febarbamat-N-phosphorsäure)
Eine Lösung von 1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5- ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion (10,83 g, 0,03 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise in eine gerührte Lösung von Dichlorphosphinylisocyanat (5,3 g, 0,033 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Temperatur wurde unter 30ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend eiskaltes Wasser (100 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 1 Stunde heftig gerührt und teilweise unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückgebliebene Öl wurde mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen, getrocknet und anschließend eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (11,3 g, 85 %); Reinheit durch HPLC 95 %.
IR: 3239 (breit), 2963, 2877, 1756, 1739, 1697, 1443, 1367, 1207, 1109, 1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm&supmin;¹ (KBr-Preßling).

Beispiel 6

Febarbamat

Eine Lösung von Febarbamat-N-phosphorsäure (5 g, 0,0113 Mol) in Wasser (50 ml) wurde mit Toluol (25 ml) beschichtet und der pH-Wert auf 5,5 unter Verwendung einer Natriumcarbonatlösung eingestellt. Das Gemisch wurde heftig für 6 Stunden bei 70ºC gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 x 25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt von Febarbamat (3,8 g, 93 %); Reinheit durch HPLC 97,5 %.

Beispiel 7

1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5,5-dipropyl- (1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Eine Lösung von 5,5-Dipropyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin- 2,4,6-trion (30,8 g, 0,15 Mol) in Dimethylformamid (30 ml), enthaltend Triethylamin (2,02 g, 0,2 Mol), wurde mit Butylglycidylether (13 g, 0,1 Mol) vermischt. Das Gemisch wurde auf 60ºC für 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Toluol (2 x 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet und mit 5 %-igem wässerigem Natriumcarbonat (6 x 100 ml) extrahiert. Die Toluolphase wurde anschließend mit 1 M wässerigem Natriumhydroxid (2 x 100 ml) extrahiert, die wässerigen Schichten abgetrennt, mit Toluol (100 ml) gewaschen und der pH-Wert mit Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (16,3 g; 51,6 %); Reinheit durch HPLC 96,5 %.

Beispiel 8

1-(3-n-Butoxy-2-(N-dihydroxyphosphoryl)carbamoyloxypropyl)-5,5-dipropyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Eine Lösung von 1-(3-n-Butoxy-2-hydroxypropyl)-5,5- dipropyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,5-trion (12,52 mg, 0,04 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Dichlorphosphorinylisocyanat (7 g, 0,044 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) bei einer Temperatur unterhalb 30ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend wurde kaltes Wasser (100 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde dann für 1 Stunde heftig gerührt, teilweise unter vermindertem Druck verdampft und das zurückgebliebene Öl wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung als einen glasartigen Feststoff (12,8 g; 81 %); Reinheit durch HPLC 95,5 %.
IR: 3247 (breit), 2968, 2935, 2877, 1752, 1722, 1694, 1443, 1356, 1207, 1104, 1055, 1024, 950, 881, 820, 776, 692, 497 cm&supmin;¹ (KBr Preßling).

Beispiel 9

1-(3-n-Butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5,5-dipropyl- (1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion
Eine Lösung von 1-(3-n-Butoxy-2-(N-dihydroxyphosphoryl)-carbamoyloxypropyl)-5,5-dipropyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin- 2,4,6-trion (10 g, 0,0254 Mol) in Wasser (75 ml) wurde mit Toluol (25 ml) beschichtet und der pH-Wert unter Verwendung einer Natriumcarbonatlösung auf 5,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend für 6 Stunden auf 70ºC erhitzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (2 x 25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Erhalt der Titelverbindung (8,2 g, 90 %); Reinheit 94 % (durch HPLC). Kristallisation in Methanol ergab 6,8 g (74,6 %) des Produkts; Fp. 105ºC.

Beispiel 10

Dinatriumfebarbamat-N-phosphat
Eine Lösung von Febarbamat-N-phosphorsäure (4,4 g, 0,01 Mol) und Natriumhydroxid (0,8 g, 0,02 Mol) in Methanol (20 ml) wurde unter vermindertem Druck (Badtemperatur 30ºC) eingedampft. Der Rückstand wurde aus wasserfreiem Methanol (4 ml) kristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts (2,2 g, 47 %, Fp. 136-138ºC.

Claims

Patentansprüche für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, LI, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL und SE

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung einer Formel (I)

worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen wiedergeben und R eine Gruppe -CH&sub2;CH(OCONH&sub2;)-CH&sub2;OX wiedergibt, worin X eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,

umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

worin R&sub1; und R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, mit einem Dihalogenphosphinyl- oder Halogensulfonylisocyanat zu einer Verbindung der Formel (III)

worin R&sub1; und R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, und Z eine Gruppe der Formel -SO&sub2;Y oder -POY&sub2; bedeutet, in der Y ein Halogenatom bedeutet, gefolgt von Hydrolyse der Verbindung der Formel (III).

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel (II) mit einem Dihalogenphosphinylisocyanat umgesetzt wird, das Produkt anfänglich in Gegenwart eines Gemisches von Wasser und chloriertem organischem Lösungsmittel hydrolysiert wird, unter Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)

worin R&sub1;, R&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, gefolgt von weiterer Hydrolyse zu der Verbindung der Formel (I).

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin Y ein Chloratom ist.

4. Verbindung der Formel (III)

worin R&sub1;, R&sub2;, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung der Formel (IV)

worin R&sub1;, R&sub2; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Salze davon.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wie in Anspruch 5 definierte Verbindung der Formel (IV) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel.

7. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (II), umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VIa)

oder

worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, und Hal ein Halogenatom darstellt in Gegenwart von etwa 0,01 bis 0,1 Moläquivalenten einer organischen Base, wenn eine Verbindung der Formel (VI) verwendet wird, oder etwa 1,0 Moläquivalenten einer organischen Base, wenn eine Verbindung der Formel (VIa) verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Molverhältnis der Verbindung der Formel (V) zur Verbindung der Formel (VI) oder (VIa) im Bereich von 1:1 bis 3:1 liegt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Febarbamat, wobei das Ausgangsmaterial der Formel (II) nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 hergestellt wird.