DE69119714T2

DE69119714T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und von deren Salzen

Info

Publication number: DE69119714T2
Application number: DE69119714T
Authority: DE
Inventors: Kazukata Murakami
Original assignee: Eisai Chemical Co Ltd
Current assignee: Eisai Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-11-28
Filing date: 1991-11-27
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-11-28
Also published as: CA2056334A1; DE69119714D1; JPH04198180A; US5216151A; EP0488209A1; ES2089097T3; ATE138376T1; CA2056334C; EP0488209B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten in hohen Ausbeuten.

Beschreibung des Stands der Technik

Die japanische Patentveröffentlichung 31154/1980 beschreibt, daß die von der allgemeinen Formel (I)
wiedergegebene Verbindung, in der X für ein Halogenatom und R¹ für eine niedere Alkylgruppe steht, zur Verwendung als Antihistaminikum geeignet ist und offenbart ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, in dem diese unter Ausbildung eines Übergangszustands mit einem cyclischen Ammoniumionion hergestellt wird. Nach diesem üblichen Stand der Technik kann ein rohes Endprodukt in einer Ausbeute von mindestens 90 % erhalten werden, das jedoch eine große Menge an Nebenprodukten enthält. Beim Isolieren des Zielprodukts aus dem Rohprodukt durch Kristallisation verringert sich die Ausbeute auf 30 % oder weniger.
Aus den oben angegebenen Gründen ist das im Stand der Technik beschriebene Verfahren für eine kommerzielle Produktion nicht zufriedenstellend.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 222 191 offenbart neue 4-Benzyl-l-(2H)-phthalazinonderivate. Es wird angegeben, daß eine Möglichkeit zur Herstellung dieser Derivate in der Reaktion eines Benzyl-1-phthalazinonderivats mit einem Azepinderivat besteht, das mit einem Halogen oder einer Sulfonsäureestergruppierung substituiert ist.
In Synthesis 1981, S. 1 - 28 beschreibt Mitsunobu O. eine Studie über die Verwendung von Diethyl-azodicarboxylat und Triphenylphosphin bei der Synthese und Umwandlung von Naturstoffen. In dem Dokument wird angegeben, daß Amidderivate unter Verwendung von Hydroxyverbindungen am Stickstoffatom alkyliert werden können.
Daher besteht seitens des Stands der Technik ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten (sogenannten "Benzylphthalazonderivaten") in hoher Ausbeute.
Es besteht weiterhin seitens des Stands der Technik ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten in hohen Ausbeuten, das keine drastischen Reaktionsbedingungen fordert.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten in hohen Ausbeuten bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten in hohen Ausbeuten bereitzustellen, das keine drastischen Reaktionsbedingungen fordert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten bereitzustellen, das ein Dehydratations-Kondensationsreagens benutzt und eine besondere Kontrolle der Reaktionstemperatur ermöglicht.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie oben ausgeführt, sind die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren nicht zufriedenstellend, da die Produktausbeute ziemlich niedrig ist. Als Ergebnis von intensiven Studien hat der Erfinder ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten in hohen Ausbeuten entwickelt.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten oder deren Salzen bereitgestellt, die durch die allgemeine Formel [I]
wiedergegeben werden, in der X ein Halogenatom und R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, wobei das Verfahren die Reaktion einer von der allgemeinen Formel [II]
in der X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, wiedergegebenen Verbindung oder eines Salzes davon mit einer von der allgemeinen Formel [III]
in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, Verbindung oder einem Salz davon in Anwesenheit eines Dehydratations- Kondensationsreagens umfaßt.
Beispiele für das Halogenatom X in der allgemeinen Formel [I] sind etwa Cl, Br und I, und Beispiele für niedere Alkylgruppen R¹ sind etwa Methyl, Ethyl und Propyl.
Beispiele für die von der allgemeinen Formel [I] wiedergegebenen Salze sind etwa Säureadditionssalze, etwa von anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochlond, Sulfat, Carbonat, Bicarbonat, Hydrobromid und Hydroiodid; organische Carbonate, beispielsweise Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat und Tartrat; organische Sulfonate, wie beispielsweise Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat.
Als Salz der von der allgemeinen Formel [III] wiedergegebenen Verbindungen können Salze angegeben werden, die denen gleich sind, die oben als Beispiele für Salze der Verbindungen angeführt wurden, die von der allgemeinen Formel [I] wiedergegeben werden. Zusätzlich können als Salze der Verbindungen, die von der allgemeinen Formel [II] wiedergegeben werden, Alkalimetallsalze, wie etwa Natriumsalze und Kaliumsalze, ebenso angeführt werden wie die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel [I] erwähnten Säureadditionssalze.
Als Dehydratations-Kondensationsreagens kann eine Kombination eines von der allgemeinen Formel [IV]
in der R² für eine niedere Alkylgruppe steht, wiedergegebenen Azodicarboxylats mit einer Verbindung benutzt werden, die aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus von der allgemeinen Formel
(R³) &sub3;P
wiedergegebenen Phosphinderivaten besteht, wobei R³ eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, ein niederes Alkylamin oder ein N-niederalkylsubstituiertes Piperazin bedeutet.
Beispiele für niedere Alkylgruppen R² sind etwa Methyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen. Beispiele für Arylgruppen R³ sind etwa die Phenylgruppe, und die niedere Alkylgruppe von R³ schließt die n-Butylgruppe ein. Beispiele für niedere Alkylamine sind weiterhin Dimethylamin und Diethylamin, und Beispiele für N-niederalkylsubstituierte Piperazine sind etwa N-Methylpiperazin und N-Ethylpiperazin. Das meistbevorzugte Dehydratations-Kondensationsreagens kann eine Kombination von Diethyl-azodicarboxylat mit Triphenylphosphin oder eine Kombination von Diisopropyl-azodicarboxylat mit Triphenylphosphin sein.
Die Vorrichtung, in der die vorliegende Erfindung durchgeführt werden kann, kann stark variieren. Die Mengen der bei der erfindungsgemäßen Reaktion benutzten Ausgangsmaterialien sind nicht ausgesprochen kritisch, das Molverhältnis der von der allgemeinen Formel [II] wiedergegebenen zu der von der allgemeinen Formel [III] wiedergegeben Verbindung kann von ungefähr 1:1 oder weniger bis zu ungefähr 0,5:1 oder größer variieren. Vorzugsweise werden von ungefähr 1:1 bis zu ungefähr 0,8:1 benutzt, ohne daß der Bereich der Erfindung verlassen wird.
Die Reaktionstemperatur, bei der die erfindungsgemäße Reaktion durchgeführt werden kann, ist nicht ausgesprochen kritisch und kann von etwa -80 ºC bis zu etwa 100 ºC variieren, obwohl es wünschenswert ist, die Reaktion bei Temperaturen von -20 ºC oder weniger durchzuführen, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten zu vermeiden.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, obwohl höhere oder niedrigere Drücke in Abhängigkeit von den übrigen Reaktionsbedingungen, den benutzten Ausgangsverbindungen, der erwünschten Reaktionsgeschwindigkeit etc. ebenfalls benutzt werden können.
Jegliche Lösungsmittel können benutzt werden, solange diese unter den Reaktionsbedingungen inert sind und derartige Eigenschaften aufweisen, daß deren Abtrennung vom Zielprodukt nicht schwierig ist. Es können sogar solche Lösungsmittel benutzt werden, in denen die Reaktanden nicht vollständig gelöst sind.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die den oben dargestellten Anforderungen genügen, sind etwa aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dusopropylether; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Amide, wie Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetramethylharnstoff; N- Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können alleine oder in Kombination benutzt werden.
Die Menge des bei der erfindungsgemäßen Reaktion benutzten Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch und kann von etwa 5 Gew.-% oder weniger bis zu etwa 30 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht der Edukte, variieren.
Das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Zielprodukt kann durch Kristallisation isoliert werden. Beispielsweise kann ein rohes Reaktionsprodukt bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck unter Erhalt ein Konzentrats aufkonzentriert werden, wonach ein niederer Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol oder t-Butanol, oder Aceton dem Konzentrat hinzugefügt und ein Niederschlag wieder aufgelöst wird. Der erhaltenen Lösung wird eine starke anorganische oder organische Säure zugegeben, wobei das Zielprodukt in Form von Kristallen ausfällt. Bei der Kristallisation besonders bevorzugte Säuren sind, ohne auf diese beschränkt zu sein, etwa Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Benzylphthalazinonderivate und deren Salze sind geeignet für die Verwendung als Antihistaminikum.
Damit ein Fachmann die Durchführung dieser Erfindung besser versteht, folgen zur Verdeutlichung und nicht zur Einschränkung Beispiele.

BEISPIEL 1

Herstellung von 4- (p-chlorbenzyl)-2-[N-methylperhydroazepinyl-(4)]-1-(2H)- phthalazinon-hydrochlorid der folgenden Formel

Nach Auflösen von 236,1 g Triphenylphosphin in 1 l Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf -30 ºC abgekühlt. Zu der so erhaltenen abgekühlten Lösung wurden tropfenweise 156,8 g Diethyl-azodicarboxylat gegeben. Dann wurden der Lösung 81,2 g 4-(p-Chlorbenzyl)-1-(2H)-phthalazinon zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung, in der 38,9 g N-Methyl-4- homopiperizinol gelöst waren. Die erhaltene Lösung wurde über 16 h bei -30 ºC weitergerührt. Nach anschließendem Rühren über 5 h bei 20 ºC wurde das Reaktionsgemisch bei 50 ºC unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 l Isopropanol gelöst, anschließend wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wonach 106,7 g der Titelverbindung in Form weißer pulvriger Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 85 %) Schmelzpunkt: 225 ºC
Massenspektrum (m/e) : 381 (M&spplus;)
Elementaranalyse C H N
berechnet (%) 63,16 6,02 10,04
gefunden (%) 63,05 6,07 10,08
IR-Spektrum (cm&supmin;¹, Nujol) 3050, 2930, 1655, 1590, 1490, 690
¹H-NMR-Spektrum (δ, D&sub2;O) : 2,1-2,4 (b, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,3-3,6 (b, 4H), 4,6 (a, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 8,1 (m, 3H), 8,5 (m, 1H)

BEISPIEL 2

Herstellung von 4-(p-chlorbenzyl)-2-[N-methylperhydroazepinyl-(4)]-1-(2H)- phthalazinon-hydrochlorid der folgenden Formel

Nach Auflösen von 23,6 g Triphenylphosphin in 200 ml Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf -30 ºC abgekühlt. Zu der so erhaltenen, abgekühlten Lösung wurden tropfenweise 15,7 g Diethyl-azodicarboxylat gegeben. Dann wurden 8,1 g 4-(p- Chlorbenzyl)-1-(2H)-phthalazinon der Lösung ohne Ändern der Temperatur zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, in der 3,9 g N-Methyl-4-homopiperizinol gelöst waren. Die erhaltene Lösung wurde über 16 h bei -30 ºC weitergerührt. Nach anschließendem Rühren über 5 h bei 20 ºC wurden 4,8 g konzentrierter Salzsäure dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der so erhaltenen Lösung wurden 400 ml Aceton zugegeben, dann wurde abfiltriert und getrocknet, wonach 10,7 g der Titelverbindung in Form weißer pulvriger Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 85 %)
Die so erhaltenen Kristalle zeigten die gleichen physikalischen Meßwerte wie die in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle.

BEISPIEL 3

Herstellung von 4-(p-chlorbenzyl)-2-[N-methylperhydroazepinly-(4)]-1-(2H)- phthalazinon-hydrochlorid der folgenden Formel

Nach Auflösen von 118 g Triphenylphosphin in 500 ml Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf -30 ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 91 g Diisopropyl-azodicarboxylat gegeben. Dann wurden der Lösung 40,5 g 4-(p-chlorbenzyl)-1- (2H)-phthalazinon ohne Ändern der Temperatur zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 50 ml einer Tetrahydrofuranlösung, in der 19,5 g N-Methyl-4- homopiperizinol gelöst waren. Die erhaltene Lösung wurde über 16 h bei -30 ºC weitergerührt. Nach anschließendem Rühren über 5 h bei 20 ºC wurden 24 g konzentrierter Salzsäure dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der so erhaltenen Lösung wurden 2 l Aceton zugegeben, dann wurde abfiltriert und getrocknet, wonach 53,5 g der Titelverbindung in Form weißer pulvriger Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 85 %)
Die so erhaltenen Kristalle zeigten die gleichen physikalischen Meßwerte wie die in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle.

BEISPIEL 4

Nach Auflösen von 23,6 g Triphenylphosphin in 500 ml Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf -30 ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 15,7 g Diethyl-azodicarboxylat gegeben. Dann wurden der Lösung 8,1 g 4-(p-Chlorbenzyl)-1- (2H)-phthalazinon ohne Andern der Temperatur zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, in der 3,9 g N-Methyl-4- homopiperizinol gelöst waren. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander 5 h bei -30 ºC, 5 h bei 0 ºC und 5 h bei 20 ºC weitergerührt, dann wurden 4,8 g konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der so erhaltenen Mischung wurden 400 ml Aceton zugegeben, dann wurde abfiltriert und getrocknet, wonach 10,7 g der Titelverbindung in Form weißer pulvriger Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 85 %)
Die so erhaltenen Kristalle zeigten die gleichen physikalischen Meßwerte wie die in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle.
Obwohl die Erfindung durch einige der vorhergehenden Beispiele verdeutlicht wurde, kann daraus nicht hergeleitet werden, daß sie dadurch beschränkt wird; vielmehr umfaßt die Erfindung den vorher offenbarten generischen Bereich. Verschiedene Modifikationen und Ausführungen können durchgeführt werden, ohne den Gedanken und Gegenstand der Erfindung zu verlassen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen, die durch die allgemeine Formel [I]

wiedergegeben werden, in der X ein Halogenatom und R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, wobei das Verfahren die Reaktion einer von der allgemeinen Formel [II]

in der X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, wiedergegebenen Verbindung oder eines Salzes davon mit einer von der allgemeinen Formel [III]

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, wiedergegebenen Verbindung oder einem Salz davon in Anwesenheit eines Dehydratations-Kondensationsreagens umfaßt.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen nach Anspruch 1, wobei X Chlor und R¹ eine Methylgruppe darstellt.

Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen nach Anspruch 1, wobei das Dehydratations- Kondensationsreagens eine Kombination eines von der allgemeinen Formel

in der R² für eine niedere Alkylgruppe steht, wiedergegebenen Azodicarboxylats mit einer Verbindung ist, die aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus von der allgemeinen Formel

(R³)&sub3;P

wiedergegebenen Phosphinderivaten besteht, wobei R³ eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, ein niederes Alkylamin und ein N-niederalkylsubstituiertes Piperazin bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen nach Anspruch 3, wobei das Dehydratations- Kondensationsreagens eine Kombination von Diethylazodicarboxylat mit Triphenylphosphin oder eine Kombination von Diisopropyl-azodicarboxylat mit Triphenylphosphin ist

5. Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen nach Anspruch 1, wobei das Salz ein Hydrochlond ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Benzylphthalazinonderivaten und deren Salzen nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] bei einer Temperatur von -80 bis 100 ºC zur Reaktion gebracht wird.