DE69917443T2

DE69917443T2 - Methoden zur hochselektiven o-alkylierung von amiden mit hilfe von kupfersalzen

Info

Publication number: DE69917443T2
Application number: DE69917443T
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Takase; Yasuyuki Miyazawa; Shiro Tsubokura
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: DE69917443D1; ES2217788T3; WO1999044969A1; EP1070692B1; US6462195B1; EP1070692A4; JP4345095B2; EP1070692A1

Description

Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur selektiven O-Alkylierung von offenkettigen oder cyclischen Verbindungen, die in den Molekülen CONH-Gruppen oder deren Enol-Strukturen aufweisen. Insbesondere betrifft sie Verfahren, die für die Herstellung von Pyrimidyloxy- oder Pyridyloxy-Derivaten, bei welchen es sich um Verbindungen handelt, die als Zwischenprodukte für Agrochemikalien und Arzneistoffe nützlich sind, aus Pyrimidon- oder Pyridon-Derivaten mit hoher Effizienz und hoher Selektivität mit hohen Ausbeuten geeignet sind.
Stand der Technik:
Es ist bekannt, dass, wenn eine offenkettige oder cyclische Verbindung mit einer oder mehreren CONH-Gruppen oder deren Enol-Strukturen als Teilstrukturen in dem Molekül bei basischen Bedingungen alkyliert wird, N-Alkyl-Verbindungen bevorzugt erzeugt werden. Deshalb wurde, um selektiv O-Alkyl-Verbindungen zu erhalten, beispielsweise eine Carbonylgruppe halogeniert und dann eine Substitutionsreaktion mit einem entsprechenden Alkohol in Anwesenheit einer Base durchgeführt, oder es wurde im Fall einer Harnstoff-Struktur ein Isothioharnstoff aus einem entsprechenden Thioharnstoff synthetisiert und eine Substitutionsreaktion mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Mit anderen Worten, es war nötig, eine halogenierte Verbindung oder einen Isothioharnstoff zu synthetisieren. Dabei tritt das Problem auf, dass die obigen Verfahren Anwendungsbeschränkungen abhängig von den verwendeten Substraten unterliegen.
Nun sind Pyridyloxy- oder Pyrimidyloxy-Derivate als Zwischenprodukte für Agrochemikalien, Arzneistoffe und dergleichen von Bedeutung. Beispielsweise sind eine Reihe von Verbindungen, die mit ihnen in Beziehung stehen, und deren Herstellungsverfahren in der EP 0472224 offenbart. Wenn jedoch Pyridyloxy- oder Pyrimidyloxy-Derivate durch die Alkylierungsreaktionen von Pyridon- oder Pyrimidon-Verbindungen hergestellt werden, werden durch N-Alkylierungs-Reaktionen Nebenprodukte erzeugt, die als Zielverbindungen nicht verwendbar sind. Deshalb waren diese Verfahren wirtschaftlich nicht zufriedenstellend.
Zusätzlich beschreiben J. Org. Chem. 32, 4040 (1967) und die japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. Sho 63-216848 Beispiele für die Herstellung von Pyridyloxy-Derivaten und Pyrimidyloxy-Derivaten durch Alkylierungsreaktionen von Pyridon oder Pyrimidon unter Verwendung von Alkalimetallsalzen oder Silbersalzen. Sie sind als industrielle Produktionsverfahren nicht zufriedenstellend, da eine große Menge an N-alkylierten Nebenprodukten außer den Zielverbindungen erzeugt wird, oder wegen der Verwendung von teuren Silbersalzen.
In der WO 97/01538 sind Verfahren zur Herstellung von Pyridyloxy-Derivaten offenbart, aber auf Alkylierungsreaktionen von Pyridinen beschränkt, die einen Substituenten an der Position 6 aufweisen.
Wie oben beschrieben, ist es in der herkömmlichen Technik erforderlich, halogenierte Verbindungen oder Isothioharnstoffe zu synthetisieren, und deshalb ergab sich das Problem der Anwendungsbeschränkungen in Abhängigkeit von den verwendeten Substraten. Daneben sind aufgrund von unnötigen Nebenprodukten, die erzeugt werden, wenn Pyrimidon- oder Pyridon-Verbindungen, die als Ausgangsmaterialen verwendet werden, in Salze wie Alkalimetallsalze oder Silbersalze überführt werden, um mit verschiedenen Alkylierungsmittel zu reagieren, keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt worden.
Offenbarung der Erfindung:
Diese Erfindung soll wirtschaftlich vorteilhafte Verfahren bereitstellen, in denen eine offenkettige oder cyclische Verbindung mit einer oder mehreren CONH-Gruppen oder deren Enol-Strukturen als Teilstrukturen im Molekül, dessen Repräsentanten Pyrimidon- oder Pyridon-Verbindungen sind, hoch selektiv durch ein neues Verfahren O-alkyliert wird, um selektiv eine Zielverbindung mit hoher Ausbeute oder sehr effizient zu ergeben.
Diese Erfindung betrifft selektive O-Alkylierungs-Verfahren, in denen in einer O-Alkylierungsreaktion einer cyclischen Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird,
(worin X und Y jeweils unabhängig CH oder N sind; R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl oder Niederalkoxy ist; und R⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder Trifluormethyl ist) mit einer Verbindung RL, die eine Abgangsgruppe aufweist (worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist; und L eine Abgangsgruppe ist), ein einwertiges Kupfersalz, das von der cyclischen Verbindung abgeleitet ist, in Anwesenheit einer Phosphor-Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird
(worin R¹, R² und R³ jeweils gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkyloxy sind) umgesetzt wird.
Diese Erfindung betrifft auch selektive O-Alkylierungs-Verfahren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Verbindung mit einer Abgangsgruppe durch die Formel (III)
(worin L eine Abgangsgruppe ist; R⁶ Niederalkyl ist; und W und Z beide Wasserstoff sind oder zusammen =O, =NOCH₃ oder =CHOCH₃ bilden) oder durch die Formel (IV)
(worin R⁷ und R⁸, gleich oder verschieden, geradkettiges oder verzweigtkettiges Niederalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl sind; und L wie oben definiert ist) dargestellt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur selektiven O-Alkylierung von Verbindungen, in denen die Formel (I) durch
dargestellt wird (worin R⁹ Niederalkyl ist).
Es können insbesondere Pyrimidyloxy-Verbindungen, Pyridyloxy-Verbindungen oder Triazinyloxy-Verbindungen, die als Zwischenprodukte für Agrochemikalien oder Arzneistoffe nützlich sind, hergestellt werden, wenn die Verfahren der vorliegenden Erfindung auf Pyrimidon-, Pyridon- oder Triazin-Verbindungen angewendet werden, die durch die Formel (I)
dargestellt werden (worin X und Y jeweils unabhängig CH oder N sind; R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl oder Niederalkoxy ist; und R⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder Trifluormethyl ist). Konkrete Beispiele schließen Verbindungen ein, die im Folgenden gezeigt sind:
In der vorliegenden Erfindung umfassen allgemeine Herstellungsverfahren, um ein einwertiges Kupfersalz aus einer cyclischen Verbindung der Formel (I) abzuleiten, beispielsweise eine dehalogenierende Alkalimetall-Reaktion eines Alkalimetallsalzes, wie Lithium und Kalium, der oben erwähnten Pyrimidon- oder Pyridon-Verbindung mit einwertigem halogeniertem Kupfer, wie einwertigem Kupferchlorid, oder die Synthese durch Umsetzung von einwertigem Kupfercyanid mit der oben erwähnten Pyrimidon- oder Pyridon-Verbindung. Die Synthese durch eine direkte Dehydratisierungsreaktion der Pyrimidon- oder Pyridon-Verbindung unter Verwendung von Kupfer(I)-oxid (Cu₂O) ist jedoch am leichtesten und ergibt einwertige Kupfersalze mit hoher Reinheit. Daneben ergibt sie äußerst gute Ergebnisse für die folgende Alkylierungsreaktion.
Die Verbindung RL mit einer Abgangsgruppe, die in der Reaktion mit einem Kupfersalz in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, weist eine Abgangsgruppe L auf. L ist bevorzugt Halogen oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylsulfonsäure-Rest und ist bevorzugter aus der Gruppe ausgewählt, die aus Chlor, Brom, Iod und Tosyloxy besteht. R ist eine Gruppe, die der Struktur entspricht, die für eine Zielverbindung aus einem Pyrimidyloxy- oder Pyridyloxy-Derivat erforderlich ist, und ist nicht besonders beschränkt. Sie stellt gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Allyl oder Aralkyl dar, abhängig von dem Zweck. Konkrete Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl und Benzyl. Unter diesen sind Verbindungen, die durch die Formel (III) und (IV) dargestellt werden, besonders nützlich, da die erzeugten Verbindungen Zwischenprodukte für Agrochemikalien und Arzneistoffe sind, wenn selektive O-Alkylierungsreaktionen unter ihrer Verwendung durchgeführt werden. Konkrete Beispiele für Verbindungen, die durch die Formel (III) und (IV) dargestellt werden, schließen diejenigen ein, die im Folgenden gezeigt sind:
Ts ist eine p-Toluolsulfonylgruppe.
Phosphor-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet und zugesetzt werden, um die Reaktionen zu erleichtern und eine Verbesserung der Reaktionsselektivität bewirken, sind bevorzugt diejenigen, die im Wesentlichen gegenüber O-Alkylierungsreaktionen inaktiv sind und die eine hohe Affinität zu verschiedenen Reaktionsreagenzien aufweisen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, z. B. den einwertigen Kupfersalzen von Pyrimidyloxy- oder Pyridyloxy-Verbindungen. Phosphite weisen ausgezeichnete Eigenschaften bezüglich dieser Merkmale auf und umfassen Niederalkylphosphite, wie Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tri-n-butylphosphit und andere; oder partiell Aryl-substituierte Niederalkylphosphite, wie Diphenylethylphosphit und Phenyldimethylphosphit; oder Triarylphosphite, wie Triphenylphosphit; und weiter Alkylphosphine, wie Triethylphosphin, Tributylphosphin, Butyldiphenylphosphin und Triphenylphosphin; Arylphosphine und Alkylarylphosphine. Phosphor-Verbindungen, die gemäß dieser Erfindung zuzusetzen sind, werden geeignet aus den organischen Phosphor-Verbindungen ausgewählt. Sie werden allein verwendet, oder zwei oder mehr derselben werden zur Verwendung gemischt.
Die Mengen der oben erwähnten Phosphor-Verbindungen sind nicht besonders beschränkt. Es wird eine geeignete Menge verwendet, damit die Reaktion glatt durchgeführt wird. Es kann erwartet werden, dass die Zugabe von 1 Mol zu 1 Mol eines einwertigen Kupfersalzes oder eines Alkylierungsmittels vorzugsweise die gewünschte Reaktion erleichtert, und eine zusätzliche Zugabe von bis zu etwa 1 Mol erleichtert die Reaktion weiter auf günstige Weise.
Lösungsmittel, die bevorzugt in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Octan und Decan; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Diese Lösungsmittel können auch verwendet werden, wenn einwertige Kupfersalze erzeugt werden. Sie sind besonders vorteilhaft, um die Verfahren der vorliegenden Erfindung durchzuführen, da im Fall der Herstellung von Kupfersalzen durch Umsetzen mit einwertigem Kupferoxid das Wasser, das aus der Reaktion erzeugt wird, wiederum in die untere Schicht zur Entfernung abgetrennt werden kann, so dass einwertige Kupfersalze dieser Verbindungen mit hoher Reinheit erhalten werden können und das Wasser entfernt werden kann, ohne sie zu isolieren. In der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den oben erwähnten Lösungsmitteln gewöhnliche organische Lösungsmittel verwendet werden, einschließlich Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon und Methyl-t-butylketon; Ethern, wie Tetrahydrofuran, Dimethylether und Diethylether; Ester, wie Ethylacetat; aprotischer polarer Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid und Dimethylfuran; und Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Die verwendeten Mengen der Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt. Es können Mengen für eine möglichst homogene Durchführung der Reaktionen verwendet werden. Es ist nicht notwendig, mehr als erforderlich oder geeignet zu verwenden. In äquimolaren Reaktionen sind verwendete Mengen an Lösungsmitteln etwa 3,5 bis 7 Liter/kg des Gesamtgewichts (kg) der zugesetzten Ausgangsmaterialien. Eine Richtlinie für ein Volumen (Liter) an Lösungsmitteln, das für die Reaktionen in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist etwa 5 Liter/kg, ein mittlerer Wert des Obigen.
Beste Weisen zur Durchführung der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung wird weiter in Einzelheit mit Bezug auf Beispiele im Vergleich zu Vergleichsbeispielen beschrieben. Diese Erfindung wird durch diese Beispiele keinesfalls beschränkt. "%", wie in den Beispielen und Vergleichsbeispielen verwendet, ist Gewichts-%.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenylacetat (Verbindung 1)
22,2 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 7,2 g Kupfer(I)-oxid wurden in 200 ml Decan suspendiert. Die Suspension wurde auf 140°C erwärmt und bei derselben Temperatur gehalten, bis gesehen wurde, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. 16,6 g Triethylphosphit wurden dazugegeben, und 20 Minuten später wurden 19,9 g Methyl-2-chlormethylphenylacetat auf einmal dazugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden bei 140–150°C durchgeführt, und man ließ die resultierende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Eine Analyse der Reaktionslösung mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte, dass die Erzeugungsrate der Zielverbindung 99% betrug und ein Nebenprodukt, Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenylacetat, zu weniger als 1% erzeugt wurde. 100 ml Wasser wurden zu der Reaktionslösung gegeben. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Decanschicht wurde abgetrennt und mehrere Male mit 100 ml 25%igem wässrigem Ammoniak gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration abgetrennt. Die erhaltene Lösung wurde bei –20°C gehalten, um Kristalle abzuscheiden, was 18,4 g Zielverbindung als nadelförmige Kristalle ergab. Der Schmelzpunkt betrug 55,0–55,5°C.
Beispiel 2
Herstellung von Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
2,22 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 0,72 g Kupfer(I)-oxid wurden in 50 ml Octan suspendiert. Die Suspension wurde refluxiert, bis gesehen wurde, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. 1,66 g Triethylphosphit wurden dazugegeben, und 30 Minuten später wurden 2,41 g Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat auf einmal dazugegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden am Rückfluss von Octan durchgeführt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 20 ml Aceton wurden dazugegeben. Unlösliches Material wurde abfiltriert und weiter zweimal mit 10 ml Aceton gewaschen. Die gemischte Lösung des erhaltenen Filtrats und der Waschlösungen wurde mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Ausbeuten waren 66,4% für die Zielverbindung und 1,4% Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenyl]acrylat und 17,4% 4-(α-Methoxy)methylen-2H-chromen-3(4H)-on als Nebenprodukte.
Beispiel 3
Herstellung von Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
2,22 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 0,86 g Kupfer(I)-oxid wurden in 50 ml Octan suspendiert. Die Suspension wurde refluxiert, bis man sah, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. 1,86 g Triethylphosphit wurden dazugegeben, und 30 Minuten später wurden 3,65 g Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat auf einmal dazugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden am Rückfluss von Octan durchgeführt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 20 ml Aceton wurden dazugegeben. Unlösliches Material wurde abfiltriert und zweimal mit 10 ml Aceton gewaschen. Die gemischte Lösung des erhaltenen Filtrats und der Waschlösungen wurde mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Ausbeuten waren 82,1% Zielverbindung und 3,1% Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenyl)acrylat und 14,8% 4-(α-Methoxy)methylen-2H-chromen-3(4H)-on als Nebenprodukte.
Beispiel 4
Herstellung von Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
2,22 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 0,86 g Kupfersuboxid wurden in 30 ml Octan suspendiert. Die Suspension wurde refluxiert, bis man sah, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. 1,8 g Triethylphosphit wurden dazugegeben, und 30 Minuten später wurden 3,65 g Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat auf einmal dazugegeben. Die Reaktion wurde 5 Stunden am Rückfluss von Octan durchgeführt. Die Lösung wurde auf 100°C abgekühlt. Schwefelwasserstoff-Gas wurde eine Stunde lang mit einer Geschwindigkeit von 15–30 ml/min in die Lösung eingeblasen. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit 9 ml Octan gewaschen. Die gemischte Lösung des erhaltenen Filtrats und der Waschlösung wurden mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Reaktionsausbeute betrug 72%. Octan wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 10,3 ml Ethanol und 3,9 ml Wasser gegeben und zur Lösung auf 64°C erwärmt. Man ließ die resultierende Lösung über Nacht abkühlen. 2,8 ml einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol/Wasser (7/1) wurde dazugegeben und auf 5°C abgekühlt, um die Kristalle vollständig abzuscheiden. Die Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit 1,4 ml eines Lösungsmittelgemischs aus Ethanol/Wasser (7/1) gewaschen, was 2,46 g (Ausbeute 67%) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109–110°C ergab.
Beispiel 5
Herstellung von Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenylacetat (Verbindung 1)
111,1 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimdin und 47,72 g Kupfer(I)-oxid mit 97,4%iger Reinheit wurden in 250 ml Chlorbenzol suspendiert. Die Suspension wurde refluxiert, bis man sah, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, und 124,94 g Triisopropylphosphit wurden bei 100°C dazugegeben, gefolgt von der Zugabe von 109,26 g Methyl-2-chlormethylphenylacetat. Die Reaktion wurde 6,5 Stunden bei 120°C durchgeführt, und dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Analyse der Reaktionslösung mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte, dass die Reaktionsausbeute der Zielverbindung 86,6% und für ein Nebenprodukt, Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenylacetat, 3,5% betrug.
Vergleichsbeispiel 1
Vergleichsbeispiel zur Herstellung von Methyl-2-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
In 73,8 g einer 23,3%igen DMF-Lösung von Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat wurden wiederum 6,2 g Kaliumcarbonat, 16,0 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 60 ml DMF gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren bei 80°C über eine Stunde umgesetzt.
Eine Analyse der Reaktionslösung mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte, dass die Reaktionsausbeute der Zielverbindung 62,4% und bezüglich Nebenprodukten 23,3% an Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenyl]acrylat und 5,2% an 4-(α-Methoxy)methylen-2H-chromen-3(4H)-on betrug.
Die Reaktionslösung wurde abgekühlt. Unlösliches Material wurde abfiltriert. Dann wurde DMF unter verringertem Druck entfernt. Etwa 100 ml einer Ethanol/Wasser-Lösung (7/1) wurden zu dem Rückstand gegeben und zur Lösung erwärmt, um Kristalle abzuscheiden. 14,6 g Zielverbindung wurden als granuläre Kristalle erhalten.
Vergleichsbeispiel 2
Vergleichsbeispiel zur Herstellung von Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
3,04 g Kaliumsalz von 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 3,65 g Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat wurden in 50 ml Octan suspendiert. Die resultierende Suspension wurde 5 Stunden am Rückfluss von Octan umgesetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 30 ml Ethylacetat wurden dazugegeben, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Der Niederschlag, der durch Filtration abgetrennt wurde, wurde mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die gemischte Lösung des erhaltenen Filtrats und der Waschlösung wurde mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Ausbeute der Zielverbindung betrug 13,3% und eines Nebenprodukts, Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenyl]acrylat, 75,0%.
Vergleichsbeispiel 3
Vergleichsbeispiel zur Herstellung von Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenylacetat (Verbindung 1)
1,33 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin, 0,53 g Kaliumcarbonat und 0,99 g Methyl-2-chlormethylphenylacetat wurden in 12,5 ml DMF suspendiert. Die Suspension wurde zur Reaktion eine Stunde bei 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Analyse der Ethylacetat-Lösung mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie zeigte, dass die Herstellungsrate der Zielverbindung 41% und eines Nebenprodukts, Methyl-2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-on-3-ylmethyl)phenylacetat, 59% betrug.
Vergleichsbeispiel 4
Vergleichsbeispiel zur Herstellung von Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluormethylpyrimidin-4-yloxymethyl)phenyl]acrylat (Verbindung 2)
2,22 g 2-Isopropoxy-6-trifluormethyl-4-hydroxypyrimidin und 0,72 g Kupfer(I)-oxid wurden in 30 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde refluxiert, bis man sah, dass sich kein Wasser mehr bildet, wobei gebildetes Wasser in ein quantitatives Wasseraufnahmegefäß entnommen wurde. 3,08 g Methyl-3-methoxy-2-(2-brommethylphenyl)acrylat wurden auf einmal dazugegeben. Die Reaktion wurde 5 Stunden am Rückfluss von Toluol durchgeführt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und weiter zweimal mit 20 ml Aceton gewaschen. Die gemischte Lösung aus dem erhaltenen Filtrat und den Waschlösungen wurde mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Reaktionsausbeute betrug 22,3% und bezüglich der Nebenprodukte 0,7% an Methyl-3-methoxy-2-[2-(2-isopropoxy-6-trifluor methylpyrimidin-4-on-3-yloxymethyl)phenyl]acrylat und 77% an 4-(α-Methoxy)methylen-2H-chromen-3(4H)-on.
Anwendbarkeit in der Industrie
Offenkettige oder cyclische Verbindungen mit einer oder mehreren CONH-Gruppen oder deren Enol-Strukturen im Molekül, welches die Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung sind, wie Pyrimidon- und Pyridon-Verbindungen, weisen Sauerstoff- und Stickstoffatome als aktive Stellen für Alkylierungsreaktionen auf. Gemäß den Verfahren dieser Erfindung finden die Alkylierungsreaktionen hoch selektiv an den Sauerstoffatom-Stellen statt, und Produkte aus O-Alkylierungsreaktionen werden mit hohen Ausbeuten erhalten. Deshalb kann mit den Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ein großer Bereich an Pyrimidyloxy-Derivaten und Pyridyloxy-Derivaten, die als Zwischenprodukte für Agrochemikalien und Arzneistoffe nützlich sind, effizient mit hohen Ausbeuten mit einem wirtschaftlichen Vorteil hergestellt werden.

Claims

Selektives O-Alkylierungsverfahren, in dem in einer O-Alkylierungsreaktion einer cyclischen Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird
(in der X und Y jeweils unabhängig CH oder N sind; R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenalkyl oder Niederalkoxy ist; und R⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder Trifluormethyl ist), mit einer Verbindung RL, die eine Abgangsgruppe aufweist (worin R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist; und L eine Abgangsgruppe ist), ein einwertiges Kupfersalz, das von der cyclischen Verbindung abgeleitet ist, in Anwesenheit einer Phosphorverbindung, die durch die Formel (II)
dargestellt wird (worin R¹, R² und R³ jeweils gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy oder Aralkyloxy sind), umgesetzt wird.
Selektives O-Alkylierungsverfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung mit einer Abgangsgruppe eine Verbindung ist, die durch die Formel (III)
(in der L eine Abgangsgruppe ist; R⁶ Niederalkyl ist; und W und Z beide Wasserstoff sind oder vereinigt =O, =NOCH₃, =CHOCH₃ bilden), oder durch die Formel (IV) dargestellt wird
(in der R⁷ und R⁸, gleich oder verschieden, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl sind; und L wie oben definiert ist).
Selektives O-Alkylierungsverfahren nach Anspruch 1, in dem die Formel (I)
ist (worin R⁹ Niederalkyl ist).