PL165990B1 - Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PLInfo
- Publication number
- PL165990B1 PL165990B1 PL91292559A PL29255991A PL165990B1 PL 165990 B1 PL165990 B1 PL 165990B1 PL 91292559 A PL91292559 A PL 91292559A PL 29255991 A PL29255991 A PL 29255991A PL 165990 B1 PL165990 B1 PL 165990B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- halogen atom
- isocyanate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)phosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)N1CC(=O)C(=O)NC1=O FAAYXVRRJFCFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC(O)COCCCC)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 KXLGRPUTQDZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-butoxy-2-hydroxypropyl)-5,5-dipropyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCOCC(O)CN1C(=O)NC(=O)C(CCC)(CCC)C1=O XMGMDMPUNASRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-3-chloropropan-2-ol Chemical compound CCCCOCC(O)CCl IZHGMMBZJWHGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N propylbarbital Chemical compound CCCC1(CCC)C(=O)NC(=O)NC1=O RCOUWKSZRXJXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyno- trionu o wzorze (I), w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupy alifatyczne, aralifatyczne lub arylowe, Z oznacza grupe o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupe o wzorze -POY2 , w którym Y oznacza atom chlorowca albo grupe hydroksylowa, a X oznacza grupe C1 -5alkilowa, oraz ich soli w przy- padku, gdy Y oznacza grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (III), w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (IV) lub (IVa), w którym X ma wyzej podane znaczenie, a H a1 oznacza atom chlorowca, w obecnosci okolo 0,01 do 0,1 równowaznika molowego zasady orga- nicznej, jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze (IV) lub okolo 1,0 równowaznika molowego zasady organicznej, jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze (IVa) z wytworzeniem zwiazku o wzorze (II), w którym R 1 , R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze (II) poddaje sie reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfi- nylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem zwiazku o wzorze (I), w którym Z oznacza albo grupe o wzorze -S02Q , w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupe o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca, po czym w celu otrzymania zwiazku o wzorze (I), w którym Z oznacza grupe o wzorze -POY2 , w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, przeprowadza sie hydro- lize produktu reakcji zwiazku o wzorze (II) z izocyjania- nem dwuchlorowcofosfinylu w obecnosci mieszaniny wody i chlorowcowanego rozpuszczalnika organicznego. Wzór (I) PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu. Wynalazek dotyczy również nowych pochodnych N-dihydroksyfosforylopirymidynotrionu, które mogą być użyteczne jako rozpuszczalne w wodzie pro-leki niektórych związków pirymidynotrionowych.
1-(3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropylo)-5-etylo-5-fenylo-(1H,3H,5H)pirymidyno-2,4,6trion, związek znany i nazywany tutaj i w dalszej części opisu febarbamate został uprzednio sporządzony i opisany w Helvetica Chimica Acta, XLIV, str. 105-113, 1960 oraz w brytyjskich opisach patentowych nr 1581834 i nr 2137999. Publikacje te opisują związki pośrednie i ich wytwarzanie. Sposoby wytwarzania zawsze wiązały się z alkilowaniem 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu przez tworzenie soli sodowej odpowiedniej pochodnej malonylomocznika i poddanie jej reakcji ze środkiem alkilującym odpowiadającym związkowi, którego celem jest otrzymanie - na ogół z 1-chlorowco-2-karbamoiloksy-3-alkoksypropanem, a zwykle związkiem chlorowym. W wyniku tego procesu zawsze otrzymuje się mieszaninię nie zmienionego materiału wyjściowego, pochodnej N'-monopodstawionego-5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu i pochodnej Ν,Ν'-dwupodstawionego 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu.
165 990
Takie pochodne opisane są w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193438. Jednakże reakcja zachodząca w niejednorodnej masie o wysokiej lepkości jest trudna do prowadzenia i zużywa się w niej znaczną ilość wyjściowego 1-chlorowco-2-karbamoiloksy-3-alkoksypropanu na nie dające się uniknąć wytwarzanie niepożądanej Ν,Ν'-dwupodstawionej pochodnej. Substrat nie jest Łatwy do otrzymania. Proces wytwarzania jest czasochłonny i trudny do przeprowadzenia i nawet mimo rygorystycznego oczyszczania zawsze zawiera około 2% izomerycznego l-chlorowco-2-alkoksy3-karbamoiloksy-propanu.
Obecnie opracowano sposób alternatywny, który umożliwia wytwarzanie produktu zasadniczo pozbawionego zanieczyszczeń. Ponadto nowy sposób zapewnia znaczną poprawę ekonomiczności procesu i ułatwienie w obsłudze podczas produkcji febarbamate i jego pochodnych.
Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu o wzorze (I), w którym Ri i R2 takie same lub różne oznaczają grupy alifatyczne, aralifatyczne lub arylowe, Z oznacza grupę o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca albo grupę hydroksylową, a X oznacza grupę Ci-salkilową, oraz ich soli, w przypadku gdy Y oznacza grupę hydroksylową, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (III), w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV) lub (IVa), w których X ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecności około 0,01 do 0,1 równoważnika molowego zasady organicznej, jeżeli stosuje się związek o wzorze (IV) lub 1,0 równoważnika molowego zasady organicznej, jeżeli stosuje się związek o wzorze (IVa) z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym Ri, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem związku o wzorze (I), w którym Z oznacza albo grupę o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca, po czym dla otrzymania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, przeprowadza się hydrolizę produktu reakcji związku o wzorze (II) z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu w obecności mieszaniny wody i chlorowcowanego rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie wytwarza się związek o wzorze (I), w którym Z oznacza albo grupę o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca, a zwłaszcza Q i Y oznaczające atom chloru oraz związek o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę -PO(OH)2.
Reakcję związków o wzorze (II) z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu można prowadzić w roztworze, korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, pożądane w węglowodorze aromatycznym takim jak toluen lub w węglowodorze chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu, przy użyciu w zasadzie równomolowym ilości reagentów w temperaturze pomiędzy -10°C a 50°C. Reakcja zachodzi do końca na ogół w przeciągu 1-5 godzin, zwykle w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
W przypadku pochodnych N-dwuchlorowcofosfinylowych reakcja hydrolizy może być dogodnie prowadzona w mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w organicznym rozpuszczalniku węglowodorowym takim jak toluen lub cykloheksan i wodzie przy pH 4-6 i w temperaturze w zakresie 40-110°C, zwykle w około 70°C. Czas reakcji znacznie się różni w zależności od stosowanych warunków od 1 do 24 godzin, ale zwykle wymagane jest 6 godzin, przy pH około 5,5 i w temperaturze około 70°C.
W przypadku pochodnych N-chlorowcosulfonylowych hydroliza jest znacznie szybsza i zwykle dobiega końca w ciągu około 1 godziny w temperaturze około 40°C.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w preparatach do podawania jako pro-leki w dowolny dogodny sposób, ale zwłaszcza w postaci odpowiedniej do iniekcji lub kompozycji o regulowanym uwalnianiu. Składnik aktywny umieszcza się w ampułkach lub innych sterylnych pojemnikach w postaci proszku i rozpuszcza krótko przed użyciem w odpowiednim sterylnym rozpuszczalniku.
Szczególne własności związków według wynalazku mogą być wykorzystane do sporządzania kompozycji o regulowanym uwalnianiu, w postaci częściowo rozpuszczalnych soli lub zaabsorbo4
165 990 wane na żywicach lub w dowolnej innej postaci. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki lub zarobki mogą być z łatwością dobrane przez farmaceutów.
Związki o wzorze (II) zostały opisane w Helvetica Chimica Acta, XLIV, str. 105-113, 1960, wytwarzane są na drodze reakcji soli sodowej 5,5-dwupodstawionego malonylomocznika z 1chloro-2-hydroksy-3-alkoksypropanem. Opisane postępowanie jest wysoce pracochłonne i mało praktyczne z punktu widzenia skali przemysłowej, z uwagi na wiążący się z tym czas ogrzewania i potrzebę kilkakrotnej destylacji pod obniżonym ciśnieniem, aby otrzymać produkt o odpowiedniej czystości. Sposób wytwarzania opisany w tej publikacji pozwala otrzymać tylko mieszaninę produktów, przy czym uzyskiwane wydajności są niskie.
Obecnie opracowano również sposób wytwarzania związków o wzorze (II), w którym unika się wielu problemów w dalszym postępowaniu.
Zakres wynalazku obejmuje więc sposób wytwarzania związków o wzorze (II) zdefiniowanym powyżej, przez poddanie reakcji związku o wzorze (III), w którym Ri i R2 mają znaczenia podane powyżej, ze związkiem o wzorze (IV) lub (IVa), w którym X ma znaczenie podane powyżej a Hal oznacza atom chlorowca, w obecności około 0,01-0,1 molowego równoważnika zasady organicznej, gdy stosuje się związek o wzorze (IV) lub około 1,0 molowego równoważnika, gdy stosuje się związek o wzorze (IVa).
Zasadę najkorzystniej dobiera się tak, aby posiadała pkB wyższe od około 10 w wodzie. Ponadto przez dobór zasady organicznej, która również pełni funkcję rozpuszczalnika lub przynajmniej wspomaga rozpuszczanie reagentów, można dużo łatwiej prowadzić reakcję w jednorodnym środowisku co daje znaczące korzyści przy prowadzeniu procesu na skalę przemysłową. Jako korzystne zasady stosuje się aminy alifatyczne, aryloalifatyczne lub aromatyczne ewentualnie podstawione grupami hydroksylową lub dalszymi aminowymi, trójalkiloaminy, przy czym najkorzystniejsza jest trójetyloamina.
Reakcję dogodnie prowadzi się w protonowym rozpuszczalniku organicznym takim jak niższy alkanol np. etanol lub n-butanol, lub w rozpuszczalniku nieprotonowym takim jak amid, np. dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, lub w rozpuszczalnikach opisanych powyżej, które obejmują również odpowiednią zasadę lub w ich dowolnej odpowiedniej mieszaninie. Reakcję tę na ogół prowadzi się w temperaturze w zakresie 20-150°C, korzystnie 70°C i wymagany jest czas reakcji 2-48 godzin, korzystnie 6 godzin. Otrzymane związki o wzorze (II) można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej sposobami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1581 834.
Jako jeszcze dalszą zaletę tego postępowania stwierdzono, że przez zmianę proporcji wyjściowego wolnego kwasu barbiturowego w stosunku do ilości środka alkilującego można znacznie poprawić udział produktu N-monopodstawionego kosztem niepożądanego produktu N,Ndwupodstawionego. Korzystne jest użycie nadmiaru wyjściowego kwasu barbiturowego, od stosunku molowego 1:1 aż do 3:1 wyjściowego kwasu barbiturowego:środka alkilującego, korzystnie 1:1-2:1.
W najkorzystniejszym wykonaniu opracowano sposób wytwarzania związków o powyższym wzorze (I), który obejmuje użycie związków o wzorze (III) i (IV) jako materiałów wyjściowych i w którym zastosowano kolejno każdy z opisanych powyżej etapów procesu przez związki o wzorze (III).
Proces w całości szczególnie dobrze nadtje się do wytwarzania w dużej skali przemysłowej febarbamate i jego pochodnych jedynie przy zastosowaniu klasycznych operacji takich jak ekstrakcje, krystalizacje, filtracje i odparowania.
Różne aspekty i wykonania wynalazku zostaną obecnie opisane i dalej zilustrowane w następujących przykładach, które nieograniczają zakresu wynalazku.
Przykład I. 1-(3-n-butoksy-2-hydroksypropylo)-5-etylo-5-fenylo(1H,3H,5H)-pirymidyno2,4,6-trion.
Roztwór fenobarbitalu (69,6 g, 0,3 mola) w etanolu (150 ml) zawierający trójetyloaminę (2,02 g, 0,02 mola) mieszano z eterem butylowo glicydylowym (26,0 g, 0,2 mola) (z firmy Merck&Co.) przez 6 godzin w temperaturze 70°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do wody (500 ml) i wytrącony produkt wyekstrahowano toluenem (200 ml) w temperaturze 70°C. Warstwę toluenową oddzielono, przemyto 3% wodnym roztworem kwasu siarkowego (200 ml) i
165 990 pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Wytrącony fenobarbital odsączono a przesącz wyekstrahowano 5% wodnym węglanem sodu (5X100 ml). Warstwę organiczną wyekstrahowano następnie 1 m wodnym wodorotlenkiem sodu (2 X 200 ml), warstwy wodne zebrano, przemyto toluenem (100 ml) i pH doprowadzono do 3 za pomocą kwasu siarkowego. Wytrącony produkt wyekstrahowano toluenem (150 ml), warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (40,1 g, 55%); czystość za pomocą HPLC 99%, temperatura topnienia 92°C.
Przykład II. 1-(3-n-butoksy-2-hydroksypropyIo)-5-etylo-5-fenylo-(1H,3H,5H)-pirymidyno2,4,6-trion.
Roztwór fenobarbitalu (69,6 g, 0,3 mola) w dwumetyloformamidzie (60 ml) zawierający trójetyloaminę (20,2 g, 0,2 mola) mieszano z 1-chloro-3-n-butoksy-2-propanolem (33,2 g, 0,2 mola) przez 6 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do 3% kwasu siarkowego (500 ml) i wytrącony produkt wyekstrahowano toluenem (200 ml) w temperaturze 70°C. Warstwę toluenową oddzielono, przemyto 3% kwasem siarkowym (200 ml) i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Wytrącony fenobarbital odsączono, przesącz wyekstrahowano 5% wodnym węglanem sodu (5 X 100 ml). Warstwę organiczną następnie wyekstrahowano 1 m wodnym wodorotlenkiem sodu (2 X 200 ml), warstwy wodne zebrano, przemyto toluenem (100 ml) i pH doprowadzono do 3 za pomocą kwasu siarkowego. Wytrącony produkt wyekstrahowano toluenem (150 ml), warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (38,5 g, 53%); czystość za pomocą HPLC 96,5%.
Przykład III. 1-(3-n-butoksy-2-(N-dihydroksyfosforylo)-karbamoiloksypropylo^-5-etylo5-fenyIo-(1H,3H,5H)-pirymidyno-2,4,6-trion (kwas N-fosforowy febarbamate).
Roztwór 1-(3-n-butoksy-2-hydroksypropylo)-5-etylo-5-fenylo-(1H,3H,5H)-pirymidyno2,4,6trionu (10,83 g, 0,03 mola) w chlorku metylenu (20 ml) wkroplono do mieszanego roztworu izocyjanianu dichlorofosfinylu (5,3 g, 0,033 mola) w chlorku metylenu (20 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano lodowatej wody (100 ml). Mieszaninę mieszano energicznie przez 1 godzinę i częściowo odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Wytrącony olej wyekstrahowano eterem (2 X 50 ml), warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 X 200 ml), osuszono i następnie odparowano otrzymując związek tytułowy (11,3 g, 85%); czystość za pomocą HPLC 95%.
IR: 3239 (szerokie), 2963,2877, 1756,1739, 1697,1443,1367, ^01,1109,1032, 950, 892, 820, 776, 722, 695, 557 cm^ (krążek KBr).
Przykład IV. 1-(3-n-butoksy-2-hydroksypropylo)-5,5-dipropylo-(1H,3H,5H)-pirymidyno2,4,6-trion.
Roztwór 5,5-dipropylo-(1H,3H,5H)-pirymidyno-2,4,6-trionu (30,8 g, 0,15 mola) w dimetyloformamidzie (30 ml) zawierający trójetyloaminę (2,02 g, 0,1 mola) mieszano z eterem butylowoglicydylowym (13,0 g, 0,1 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Roztwór rozcieńczono następnie wodą (150 ml) i wyesktrahowano toluenem (2X50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2X 100 ml), osuszono i wyekstrahowano 5% wodnym węglanem sodu (6X 100 ml). Fazę toluenową wyekstrahowano następnie 1 m wodnym roztworem wodoro-tlenku sodu (2X 100 ml), warstwę wodną oddzielono, przemyto toluenem (100 ml) i pH doprowadzono do 3 za pomocą kwasu fosforowego. Wytrącony produkt oleisty wyekstrahowano toluenem (100 ml) i oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, osuszono i odparowano otrzymując związek tytułowy (16,3 g, 51,6%); czystość za pomocą HPLC 96,5%.
Przykład V. 1-(3-n-butoksy-2-(N-dihydroksyfosforylo)karbamoiloksypropylo)-5,5diprop y lo-( 1H ,3H ,5H)pirymidyno-2,4,6-trion.
Roztwór 1-(3-n-butoksy-2-hydroksypropylo)-5,5-dipropylo-(1H,3H,5H)-pirymidyno-2,4,6trionu (12,52 mg, 0,04 mola) w chlorku metylenu (20 ml) wkroplono do mieszanego roztworu izocyjanianu dichlorofosfonylu (7g, 0,044 mola) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano zimnej wody (100 ml). Tę mieszaninę mieszano następnie przez 1 godzinę, częściowo odparowano pod obniżonym ciśnieniem i wytrącony olej wyekstrahowano eterem. Warstwę orga6
165 990 niezną oddzielono, przemyto wodą (20 ml), osuszono i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci szklistego ciała stałego (12,8 g, 81%); czystość za pomocą HPLC 95,5%.
IR: 3247 (szeroki), 2968,2935,2877,1752,1722,1694, l^^i, 1356,1207,1104,1055,1024,950, 881, 820, 776, 692,497 cmi (krążek KBr).
Przykład VI. N-fosforan dwusodowy febarbamate.
Roztwór kwasu N-fosforowego febarbamate (4,4 g, 0,01 mola) i wodorotlenku sodu (0,8 g, 0,02 mola) w metanolu (20 ml) odparowano pod obniżonym ciśnieniem (temperatura łaźni 30°C). Pozostałość krystalizowano z bezwodnego metanolu (4 ml) otrzymując produkt tytułowy (2,2 g, 47%), temperatura topnienia 136-138°C.
Ο
J OCONHZ hn ^nch2chch2ox
Λ Λ 1 C o Rj R2
Wzór (I)
HN
O
II
C
OH
NCH2CHCH2OX
O1 R1 r2
Wzór (U) ιι hn” ''nh
I I XR2 Wzór (Π)
ĆH2-CH-CH2-OX Wzór (IV)
OH
HqI-CH2-Ćh-CH2-0X Wzór (IVa)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu o wzorze (I), w którym Ri i R2 takie same lub różne oznaczają grupy alifatyczne, aralifatyczne lub arylowe, Z oznacza grupę o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca albo grupę hydroksylową, a X oznacza grupę Ci-salkilową, oraz ich soli w przypadku, gdy Y oznacza grupę hydroksylową, znamienny tym, że związek o wzorze (III), w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV) lub (IVa), w którym X ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecności około 0,01 do 0,1 równoważnika molowego zasady organicznej, jeżeli stosuje się związek o wzorze (IV) lub około 1,0 równoważnika molowego zasady organicznej, jeżeli stosuje się związek o wzorze (IVa) z wytworzeniem związku o wzorze (II), w którym Ri, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu z otrzymaniem związku o wzorze (I), w którym Z oznacza albo grupę o wzorze -SO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca, po czym w celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, przeprowadza się hydrolizę produktu reakcji związku o wzorze (II) z izocyjanianem dwuchlorowcofosfinylu w obecności mieszaniny wody i chlorowcowanego rozpuszczalnika organicznego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza albo grupę o wzorze -CO2Q, w którym Q oznacza atom chlorowca, albo grupę o wzorze -POY2, w którym Y oznacza atom chlorowca stosuje się izocyjanian dwuchlorowcofosfinylu lub chlorowcosulfonylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę -PO(OH)2, przeprowadza się hydrolizę związku o wzorze (I), w którym Y oznacza atom chlorowca.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w celu wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Q oznacza atom chloru albo Y oznacza atom chloru stosuje się izocyjanian dwuchlorofosfinylu lub chlorosulfonylu.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III) w stosunku molowym do związku o wzorze (IV) lub (IVa) mieszczącym się w zakresie 1:1 : 3:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909002890A GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-02-08 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
| PCT/EP1991/000253 WO1991012244A1 (en) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292559A1 PL292559A1 (pl) | 1993-02-08 |
| PL165990B1 true PL165990B1 (pl) | 1995-03-31 |
Family
ID=10670669
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292559A PL165990B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
| PL91304151A PL168051B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91304151A PL168051B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-05 | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262402A (pl) |
| EP (1) | EP0466887B1 (pl) |
| JP (1) | JPH04505460A (pl) |
| KR (1) | KR920701173A (pl) |
| CN (2) | CN1034806C (pl) |
| AT (1) | ATE113589T1 (pl) |
| BG (1) | BG60269B1 (pl) |
| CA (1) | CA2049991A1 (pl) |
| CS (1) | CS31191A3 (pl) |
| DE (1) | DE69104920T2 (pl) |
| DK (1) | DK0466887T3 (pl) |
| ES (1) | ES2065002T3 (pl) |
| GB (1) | GB9002890D0 (pl) |
| GE (1) | GEP19970892B (pl) |
| HR (1) | HRP950155A2 (pl) |
| HU (2) | HUT64077A (pl) |
| IE (1) | IE62606B1 (pl) |
| LT (1) | LT3316B (pl) |
| LV (1) | LV10259B (pl) |
| PL (2) | PL165990B1 (pl) |
| PT (1) | PT96694B (pl) |
| RO (1) | RO109334B1 (pl) |
| RU (1) | RU2050353C1 (pl) |
| TW (1) | TW216792B (pl) |
| WO (1) | WO1991012244A1 (pl) |
| YU (1) | YU47836B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2107064A1 (de) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Basf Se | Verfahren zur Herstellung von Triamiden aus Ammoniak und Amido-Dichloriden |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2051846A (en) * | 1936-08-25 | Production of barbituric acid | ||
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con | ||
| US2876225A (en) * | 1959-03-03 | Manufacture of therapeutic substances | ||
| US814496A (en) * | 1904-11-08 | 1906-03-06 | Firm Of E Merck | Process of making barbituric acids. |
| GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
-
1990
- 1990-02-08 GB GB909002890A patent/GB9002890D0/en active Pending
- 1990-02-08 HU HU93285A patent/HUT64077A/hu unknown
-
1991
- 1991-02-05 DE DE69104920T patent/DE69104920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 ES ES91903577T patent/ES2065002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 AT AT91903577T patent/ATE113589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 HU HU913183A patent/HU207722B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 RU SU915001934A patent/RU2050353C1/ru active
- 1991-02-05 RO RO148583A patent/RO109334B1/ro unknown
- 1991-02-05 TW TW080100904A patent/TW216792B/zh active
- 1991-02-05 JP JP3503730A patent/JPH04505460A/ja active Pending
- 1991-02-05 EP EP91903577A patent/EP0466887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 DK DK91903577.4T patent/DK0466887T3/da active
- 1991-02-05 CA CA002049991A patent/CA2049991A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-05 WO PCT/EP1991/000253 patent/WO1991012244A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-05 KR KR1019910701274A patent/KR920701173A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-05 US US07/768,852 patent/US5262402A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-05 PL PL91292559A patent/PL165990B1/pl unknown
- 1991-02-05 PL PL91304151A patent/PL168051B1/pl unknown
- 1991-02-07 YU YU21791A patent/YU47836B/sh unknown
- 1991-02-07 IE IE40991A patent/IE62606B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-07 PT PT96694A patent/PT96694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-08 CN CN91101394A patent/CN1034806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-08 CS CS91311A patent/CS31191A3/cs unknown
- 1991-11-07 BG BG095434A patent/BG60269B1/bg unknown
-
1992
- 1992-12-09 LV LVP-92-273A patent/LV10259B/en unknown
-
1993
- 1993-06-03 LT LTIP612A patent/LT3316B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 GE GEAP19931231A patent/GEP19970892B/en unknown
-
1995
- 1995-03-28 HR HR950155A patent/HRP950155A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-12 CN CN95106059A patent/CN1121070A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| US5808066A (en) | Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines | |
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| JPS6354714B2 (pl) | ||
| US5216161A (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| PL165990B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL | |
| PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
| US5294710A (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production | |
| US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| US4072680A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine | |
| US4066645A (en) | Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine | |
| CA2153242C (en) | 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds and their use in the preparation of 5-alkoxy-1,2-4-triazolo[4,3-c]pyrimidine-3(2h)-thione compounds | |
| Kokel et al. | Reaction of N, N‐dimethylazidochloromethyleniminium chloride (azidophosgeniminium chloride) with 1, 3‐dimethyl‐4‐aminouracils. A new “one pot” synthesis of 3‐aryl‐(and 3‐alkyl)‐4, 6‐dimethyl‐5, 7‐dioxo‐1, 2, 3‐triazolo [4, 5‐d] pyrimidines (8‐azatheophyllines) via a diazo group transfer process | |
| JPH03167177A (ja) | アミノピリミジンの製法 | |
| WO1990006918A1 (en) | A process for the preparation of 2,4- or 2,4,5-substituted 6-hydroxypyrimidines | |
| EP1010695A1 (en) | Process for producing quinazoline derivatives | |
| US4287343A (en) | Preparation of N-cyanoimidate herbicide intermediates | |
| US3997537A (en) | Process of preparing 2-amino-4-hydroxy-5(and/or 6)-alkyl substituted pyrimidines | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| JPS61205266A (ja) | ４‐アルコキシ‐６‐アルキル‐２‐シアンアミノ‐１，３，５‐トリアジン類 | |
| US3758474A (en) | Hyl-7-hydroxy pyrimidines process for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo n4,3-ae-5-meprocess for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo (4,3-a)-5-met | |
| US5200520A (en) | Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives | |
| GB2104508A (en) | Improved process for the preparation of 2,4,-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl) pyrimidine |