JPH05294923A - 抗腫瘍組成物および治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ： 【化１】 [式中、Ａは式： 【化２】 Ｒ¹はハロまたは水素、Ｒ²はハロまたはトリフルオロメ
チルをそれぞれ表す]で表される化合物または医薬的的
に許容されるその塩、並びにそれらを活性成分とする医
薬組成物を提供する。 【効果】 本発明の上記新規インデンスルホンアミド誘
導体とその医薬組成物は抗新生物活性を有し、経口投与
にも適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】近年、化学薬品と新生物疾患に対する治療
の方面で基本的進歩が見られた。この継続的進歩にも拘
らず、癌は、人に耐え難い苦痛を強要し続けている。新
生物と白血病を処置するための、優れた、新方法開発の
要請は（特に各種の肺癌のような手術不能または転移性
固形癌の分野で）、新型の化合物を創造する努力を促し
続けている。毎年、米国で新たに癌と診断される症例百
万の中、９０％以上は非造血器性腫瘍で、５年生存率の
進歩はささやかとしか言いようがない。

【０００２】近年、新生物の基本的生物学的過程につい
ての情報が激増した結果、腫瘍の非均質性についての理
解が深まった。現在進行中の研究から、どの腫瘍も核
型、形態、免疫原性、成長速度、転移能、および抗腫瘍
剤に対する反応のような重大な性質が相違する新生物細
胞の副集団を多数持っていることが判明している。

【０００３】新化学療法剤の活性スペクトルが広く、化
学療法係数が大でなければならないのは、新生物細胞間
に存在する極端な異質性に起因する。加えるに、薬剤
は、化学的に安定で、他の薬剤と配合できなければなら
ない。さらに、化学療法の管理が患者にとってできるだ
け便利で苦痛がないことも、大切である。

【０００４】本発明では、固形癌の治療に有用な一連の
スルホニル尿素を報告する。これらの化合物は経口活性
がある−−勿論、患者を傷付けることが少なく−−比較
的無毒である。これら化合物は、また、優秀な治療係数
を持つ。この化合物とその製剤は、新規である。

【０００５】

【従来の技術】多数のスルホニル尿素が公知である。こ
の化合物のあるものには尿糖低下作用が知られており、
その薬として医薬に使われている。加えるに、スルホニ
ル尿素は除草および抗菌活性を持つと言われてきた。こ
の構造的類型の化合物に関する総説は、クルザーによる
ケミカル・レビュー誌、５０巻１頁（１９５２年）に、
またＣ．Ｒ．カーンとＹ．シェヒターによる「グッドマ
ンとギルマンの治療の薬理学的基礎」（ギルマンら、第
８刊、１９９０年）１４８４〜１４８７頁に、教示され
ている。数種のジアリールスルホニル尿素には、活性の
抗腫瘍剤としての報告がある。１９９２年５月２６日に
発行された米国特許第５１１６８７４号。これらの文献
には、本願のインデンスルホニル尿素について、または
この化合物の抗腫瘍剤としての有用性に関しては、示唆
もない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】広スペクトルの抗新生
物剤であるスロフェヌル｛Ｎ−（インダン−５−スルホ
ニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素｝に関する
現在進行中の研究は、数種の主代謝物と多数の副代謝物
が関与する種々の代謝経路を示した。初期の前臨床薬動
力学的および体内動態研究は、マウス、ラット、犬およ
び猿で行った。この研究では、すべての種でスロフェヌ
ルの高吸収と徹底的代謝が証明された。代謝分解産物の
中で、興味あるものは、以下の通り：Ｎ−（１−ヒドロ
キシインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロ
フェニル）尿素；Ｎ−（１−ケトインダン−５−スルホ
ニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素；Ｎ−（３
−ヒドロキシインダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４
−クロロフェニル）尿素；Ｎ−（３−ケトインダン−５
−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（１，２−ジヒドロキシインダン−５−スルホニ
ル）−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素；ジヒドロキ
シインダニル代謝物；ｐ−クロロアニリン；硫酸２−ア
ミノ−５−クロロフェニル；ｐ−クロロオキサニリン
酸；Ｗ．Ｊ．エールハルト：トラッグ・メタボリズム・
アンド・デイスポジション、１９巻、３７０〜３７５頁
（１９９１年）。

【０００７】動物試験でのスロフェヌルの主な尿代謝物
は、モノヒドロキシ−およびモノケト−インダニル代謝
物と判った。この１−ヒドロキシ−および１−ケト−イ
ンダンスルホニル尿素は、第１相臨床試験でこの薬を飲
んだ患者の主代謝物でもある（Ｐ．Ｈ．ダヒル等：質量
分析と関連する問題についての第３６回ＡＳＭＳ学会紀
要：９７２〜９７３頁（１９８８年）；Ｗ．Ｊ．エルハ
ルト，上述報告、３７２頁参照。

【０００８】二つの代謝物、Ｎ−（１−ヒドロキシイン
ダン−５−スルホニル）−Ｎ’−（４−クロロフェニ
ル）尿素とＮ−（１−ケトインダン−５−スルホニル）
−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素は、他の試験動物
種よりもヒトで長時間保持されることが判明した。副作
用に寄与し、治療上不活性なこの代謝物の形成を減らす
ための方策として、本発明は、一連のインデンスルホニ
ル尿素の合成と使用法およびそれを含む製剤を含む。５
員環上の２重結合設置は、１−ケトインダニルおよび１
−ヒドロキシインダニル代謝物の形成を遅延または阻止
するために設計された。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：

【化３】 [式中、Ａは、

【化４】 Ｒ¹は、ハロまたは水素；Ｒ²は、ハロまたはトリフルオ
ロメチル；をそれぞれ表す]の新規化合物およびその薬
学的に受容し得る塩または溶媒和物を提供する。この化
合物は、哺乳類の感受性新生物の処置に、特に好適であ
る。ここに、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、お
よびヨードを意味する。

【００１０】本発明で、式ＩにおいてＲ¹がクロロ、フ
ルオロ、ブロモまたは水素であり；Ｒ²がクロロ、フル
オロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルであるもの
は、好適な化合物である。

【００１１】本発明の範囲内に属する化合物の例には次
のものがある：Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]
カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−
[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン
−５−スルホンアミド；Ｎ−[[（４−フルオロフェニ
ル）アミノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミ
ド；Ｎ−[[（４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニ
ル]インデン−５−スルホンアミド；Ｎ−[[（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノ]カルボニル]インデン
−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−スルホ
ンアミド；Ｎ−[[（４−ブロモフェニル）アミノ]カル
ボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（４−
ブロモフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−ス
ルホンアミド；Ｎ−[[（３，４−ジフルオロフェニル）
アミノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ
−[[（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ]カルボニ
ル]インデン−５−スルホンアミド Ｎ−[[（３，４−ジブロモフェニル）アミノ]カルボニ
ル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（３，４−
ジブロモフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−
スルホンアミド Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミノ]カルボニ
ル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（３，４−
ジクロロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−
スルホンアミド Ｎ−[[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]
カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−
[[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]カル
ボニル]インデン−５−スルホンアミド Ｎ−[[（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミ
ド；Ｎ−[[（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−スルホンアミ
ド；Ｎ−[[（３−クロロ−４−ブロモフェニル）アミ
ノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−
[[（３−クロロ−４−ブロモフェニル）アミノ]カルボ
ニル]インデン−５−スルホンアミド；Ｎ−[[（３−フ
ルオロ−４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]イン
デン−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（３−フルオロ−４
−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−
スルホンアミド；Ｎ−[[（３−フルオロ−４−ブロモフ
ェニル）アミノ]カルボニル]インデン−６−スルホンア
ミド；Ｎ−[[（３−フルオロ−４−ブロモフェニル）ア
ミノ]カルボニル]インデン−５−スルホンアミド；Ｎ−
[[（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
アミノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ
−[[（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミノ]カルボニル]インデン−５−スルホンアミ
ド；Ｎ−[[（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミ
ノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミド；Ｎ−
[[（３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ]カルボ
ニル]インデン−５−スルホンアミド；Ｎ−[[（３−ブ
ロモ−４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニル]イン
デン−６−スルホンアミド；Ｎ−[[（３−ブロモ−４−
フルオロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−
スルホンアミド；Ｎ−[[（３−ブロモ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−６−
スルホンアミド；Ｎ−[[（３−ブロモ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−
スルホンアミド。

【００１２】式Ｉの化合物は、一般に、Ｎ−[[（置換フ
ェニル）アミノ]カルボニル]インデンスルホンアミドの
誘導体と呼ばれる。あるいは、１−および３−置換スル
ホニル尿素またはＮ−及びＮ’−置換スルホニル尿素と
も呼ばれることもある。

【００１３】本発明は式Ｉの化合物の薬学的に受容可能
な塩も含む。本発明化合物を水酸化ナトリム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リ
チウムなどを含むアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩のような塩基性物質と反
応させて、薬学的に受容可能な塩、例えば対応するナト
リウム、カリウム、リチウム、またはカルシウム塩のよ
うなものを形成することができる。メチルアミン、トリ
エチルアミンなどのような、１級、２級、および３級ア
ルキルアミンを含む非毒性の有機塩基も使える。

【００１４】本発明は、更に、式Ｉの化合物の薬学的に
受容可能な溶媒和物にも関する。式Ｉの化合物は、水、
メタノール、エタノール、アセトニトリルのような溶媒
と反応して、対応する水和物、メタノール溶媒和物、エ
タノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物のような薬
学的に受容可能な溶媒和物を形成できる。

【００１５】本発明は、他に、式Ｉの化合物の合成法も
提供する。これらの化合物は文献公知の方法によって製
造できる。一般に、この方法には、スルホンアミドとイ
ソシアネートとの反応またはスルホニルカルバメートと
適当に置換したアニリンとの反応を含む。

【００１６】式Ｉの化合物を製造する好適な方法の一つ
は、式ＩＩ：

【化５】 のアリールイソシアネートと式ＩＩＩ：

【化６】 [式中、Ｒ¹とＲ²は前記定義の通り]のスルホンアミドと
の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどのよ
うな酸捕捉剤の存在下での反応である。

【００１７】化合物ＩＩとＩＩＩの間の反応は、他の比
率でも実施可能であるが、普通、等モル量の両反応物を
用いて行う。反応は、好適には、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、そして最適にはアセトン、一般にはア
セトン／水混合物、のような、反応条件下では反応しな
い溶媒中で実行される。

【００１８】反応は約０℃〜約１００℃の温度で実行で
きる。好適温度範囲である約２０〜約３０℃では、反応
は発熱的で、普通、１時間以内に完了する。得られた生
成物は、中和後、濾取しで回収し、所望なら、クロマト
グラフィーや結晶化のような当業者に知られた方法のい
くつかによって、精製できる。

【００１９】式Ｉの化合物を製造する他の好適な方法に
は、式ＩＶ：

【化７】 のアニリン誘導体と式Ｖ：

【化８】 [式中、Ａ、Ｒ¹とＲ²は前記定義の通り]のスルホニルイ
ソシアネートとを反応させるものである。

【００２０】この反応は、一般に、塩基の存在下に行
う。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどのよ
うな適当な塩基性物質を利用することができる。

【００２１】化合物ＩＶとＶの間の反応は、他の比率で
も実施可能であるが、普通、両反応物等モル量を用いて
行う。反応は、好適には、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、塩化メチレン、また最適にはアセトンのよう
な、反応条件下では反応しない溶媒中で実行される。

【００２２】反応は約０℃〜約１００℃の温度で実行で
きる。好適温度範囲である約２０〜約３０℃では、反応
は強い発熱を起こし、普通、１時間以内に完了する。得
られた生成物は、濾過で回収し、所望なら、クロマトグ
ラフィーや結晶化のように、当業者に知られた方法のい
くつかによって、精製できる。

【００２３】式Ｉの化合物を製造する好適な方法の一つ
は、式Ｖのスルホンアミドと式：ＸＣＯＯＲ³（ここに
Ｘはブロモかクロロ；Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₃アルキル）で示さ
れるハロギ酸アルキルエステルとを反応させて、式ＶＩ
Ｉのカルバメートを得、次にそれを式ＩＶのアリニン誘
導体と反応させて対応する生成物Ｉを得るものである。

【化９】

【００２４】ＶからＶＩＩへの変換は、普通、アセト
ン、メチルエチルケトンのような不反応性溶媒中、炭酸
アルカリ金属（例えば、炭酸カリウム）のような酸捕捉
剤の存在下に達成される。他の比率でも実施可能である
が、普通、１モル過剰のハロギ酸エステルを加える。反
応混合物を約３０℃〜混合物の還流温度までの温度に、
約１〜６時間加熱して、所期の中間体ＶＩＩを得る。次
に、中間体カルバメートＶＩＩと置換アニリンＩＶをジ
オキサン、トルエン、またはジグリムのような不活性高
沸点溶媒中で、約５０℃〜混合物の還流温度までの温度
に、一緒に加熱すれば、所期の生成物Ｉを得る。

【００２５】中間体ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩおよび
他の製法に必要な試薬は商業的に購入できるか、文献公
知であるか、当業界で知られた方法で製造できる。

【００２６】式ＩＩＩのスルホンアミドは使用する数種
の製法から出発物質に応じて選んだ一つにより、製造で
きる。例えば、インデン−６−スルホンアミドの好適な
製法は、１−ヒドロキシ−５−インダンスルホンアミド
とｐ−トルエンスルホン酸との反応である。この１−ヒ
ドロキシ−５−インダンスルホンアミドと１−ケト−５
−インダンスルホンアミドは当業界によく公知の方法に
より製造される。例えば、Ｊ．ハウバートとＴ．クロエ
ル、シンセティック・コミュニケーションズ、２０巻、
３１９３〜３２００頁（１９９０年）とその引用文献を
参照。

【００２７】この化合物製造用の出発物質と中間体は商
業的に購入可能であるか、前記方法または文献記載の方
法により容易に製造できる。

【００２８】実施例に使った用語と略号は、特に指定し
ない限り、通常の意味を持つ。例えば、「℃」は、摂氏
温度を；「Ｎ」は、ノルマルまたは規定；「ｍｍｏｌ」
は、ミリモル；「ｇ」は、グラム；「ｍＬ」は、ミリリ
ットル；「Ｍ」は、モル／リットルまたはモル濃度；
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を示す。以下の実施例は、本
発明化合物の製造を更に例示する。実施例は、単に例示
したもので、いかなる意味でも本発明の範囲を制限する
意味はない。

【００２９】

【実施例】製造例１ １−ヒドロキシ−５−インダンスルホンアミド ０℃で撹拌下に、１−ケト−５−インダンスルホンアミ
ド（６．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメタノール水（５０
％，１２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ₄（１．１ｇ，３０
ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。冷浴を去り、混合
物を室温で３０分間撹拌し続けた。メタノールを減圧除
去後、残渣を酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出し、有
機相を合し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過と溶媒の蒸
発によって、白色固体として生成物（５．４ｇ，８４
％）を得た。生成物の分析で、次の結果を得た。 ｍｐ＝１４４〜１４５℃；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．４
３；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ
１．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），２．３５（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ₂），２．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），２．９４
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ₂），５．０５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，ＣＨ），５．４０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｄ₂Ｏと交換，ＯＨ），７．２４（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ₂
Ｏと交換，ＳＯ₂ＮＨ₂），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｓ，ｄと重複，２
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７６，３３２１，
３１７４，３０８４，１５７０，１４０９，１３３２，
１３１１，１１６６，１１３７，１０６２，９２２，８
２６ｃｍ^-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ（ε）２７８．
４（１３５６），２７０．４（１４１８），２２８．２
（１０１９８），２０４．０（２２２８７）ｎｍ；ＦＤ
ＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ２１３（Ｍ⁺）。 分析値：Ｃ₉Ｈ₁₁ＮＯ₃Ｓとして 理論値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．５
７． 実験値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．４
５．

【００３０】製造例２ インデン−６−スルホンアミド 製造例１の生成物（３．０７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７６ｍｇ，１．５
ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）
中、還流下に１時間加熱した。冷後、溶液を５％ＮａＨ
ＣＯ₃（１×１００ｍＬ）と水（１×１００ｍＬ）で洗
い、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） した。減圧濃縮で黄色固体を
得、これをシリカゲル上クロマトグラフ（２０〜４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として生成物
（１．９ｇ，６５％）を得た。生成物の分析で、次の結
果を得た。 ｍｐ＝１５５〜１５６℃；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．６
１；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ
３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），６．８３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，ＣＨ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ₂Ｏと
交換，ＳＯ₂ＮＨ₂），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；¹³
Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３９．
５，１２１．２，１２１．４，１２４．７，１３１．
６，１３９．１，１４０．８，１４４．２，１４８．
２；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２０，３２３８，２９０３，２
８９０，１６０４，１３９０，１３２５，１１８１，１
１４９，１１２９，１０６６，８６６，８１７，５８５
ｃｍ^-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ（ε）２６１．４
（１６６２９），２０６．０（１７８１１）ｎｍ；ＦＤ
ＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ１９５（Ｍ⁺）。 分析値：Ｃ₉Ｈ₉ＮＯ₂Ｓとして 理論値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．１
７， 実験値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，４．７７；Ｎ，７．１
２．

【００３１】実施例１ Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]イン
デン−５−スルホンアミド（Ａ）およびＮ−[[（４−ク
ロロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン−６−スル
ホンアミド（Ｂ） 製造例２の生成物（２．１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のア
セトン（５ｍＬ）と１Ｎ−ＮａＯＨ水（１０．８ｍＬ，
１０．８ｍｍｏｌ）との溶液にｐ−クロロフェニルイソ
シアネート（２．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のアセトン
（５ｍＬ）溶液を２０分間に滴下した。２時間撹拌後、
不溶のビス（ｐ−クロロフェニル）尿素を濾去し、得ら
れた透明な溶液を１Ｎ−塩酸水（１０．８ｍＬ，１０．
８ｍｍｏｌ）を加えて中和した。スラリーを３０分間撹
拌後、濾過し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）とエーテル（５０
ｍＬ）で洗った。乾燥して固体（３．４ ｇ）を得、こ
れを水（１００ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ−ＮａＯＨ水（２
０ｍＬ）で処理した。不溶物をセライト層を通して濾去
した。濾液を１Ｎ−ＨＣｌ水（２０ｍＬ）で中和し、沈
殿する固体を濾取し、乾燥して生成物（２．２１ｇ，５
９％）を得た。ＮＭＲを検討したところ、６−および５
−インデニルスルホニル異性体の７：５混合物であっ
た。これらの異性体は、所望なら、当分野でよく知られ
ている技術で分離できる。生成物の分析で、次の結果を
得た。 ｍｐ＝１５９〜１６１℃；Ｒｆ（１／９−ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ₃）＝０．３６；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ
₆−ＤＭＳＯ）Ａ：δ３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂），
６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ），７．０
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２５〜７．３５（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
８．９６（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏと交換，ＮＨ），１０．
８２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏと交換，ＮＨ）；Ｂ：δ３．
５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，ＣＨ），７．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），
７．２５〜７．３５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９８
（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂
Ｏと交換，ＮＨ），１０．８２（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏと
交換，ＮＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６７，３２７４，１
７１６，１６０６，１５４５，１４９８，１４６４，１
３４１，１１４８，１０３３，９２２，６９６，５８７
ｃｍ^-1；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ（ε）２５１．８
（２９９８８），２０４．８（３７０９４）ｎｍ；ＦＤ
ＭＳ（ＭｅＯＨ）ｍ／ｅ３４８，３５０（Ｍ⁺）。 分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓとして 理論値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０
３， 実験値：Ｃ，５５．１９；Ｈ，３．７２；Ｎ，７．８
４．

【００３２】本発明の他の側面は、そのような処置を要
する哺乳類に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容し得
る塩の有効量を投与することからなる、哺乳類の感受性
新生物を処置する方法を提供する。

【化１０】 [式中、Ａは、

【化１１】 Ｒ¹は、ハロまたは水素；Ｒ²は、ハロまたはトリフルオ
ロメチル；をそれぞれ表す]

【００３３】

【作用】式Ｉの化合物は、移植したマウスの腫瘍に生体
内で有効であることが証明されている。この化合物は、
ガードナーリンパ腫（ＧＬＳ）とも呼ばれている６Ｃ３
ＨＥＤリンパ腫を持つＣ３Ｈマウスで試験された。６Ｃ
３ＨＥＤリンパ腫は国立癌研究所、癌治療部、癌銀行、
から入手され、Ｅ．Ｇ．およびＧ．メーソン研究所（マ
サチューセッツ州ウォチェスター）で保存されていたも
のである。第一代の腫瘍は、液体窒素中に標準技術を用
いて保存された。移植された腫瘍は６ケ月毎または要時
に癌銀行から再入手された。この腫瘍は、週２回Ｃ３Ｈ
マウスに数代に渡って維持された。

【００３４】この操作で、この腫瘍は担腫瘍動物から切
除され、無菌法によって、１〜３ｍｍ立方の断片とし
た。腫瘍の断片については、抗生物質培地１と脳心臓浸
出液（デイフコ社、ミシガン州デトロイト）の双方を用
いて無菌性を確認した。被検動物は除毛し、腫瘍の断片
を腋窩部位の皮下にトロカールで移植した。

【００３５】腫瘍移植の翌日から薬物治療を適当な計画
に従って開始した。被検化合物は、ＧＡＦ社の２．５％
エムルフォアＥＬ−６２０（食塩水中１：４０希釈）と
混合した。容量は、各投与毎に２．５ｍＬであった。全
動物は、対象化合物の投与終了の前と後に体重を測定し
た。飼料と水は自由摂取させた。

【００３６】各対照群と各用量の処置群は、移植済動物
集団から無作為に選んだ１０匹のマウスからなる。化合
物は、強制栄養法により１８−ゲージの針を使って経口
的に投与した。化合物は毎日８日間投与した。

【００３７】処置終了の翌日、ベルニエ毛細管を用い、
取り出した腫瘍を２次元計測（幅と長さ）法により、測
定した。腫瘍重量は、これらの測定値から次の式を用い
て算出した。

【数１】腫瘍重量（ｍｇ）＝[腫瘍長（ｍｍ）×[腫瘍幅
（ｍｍ）]²]÷２ 同数のマウスからなる最低１つの群を、対照として同容
の２．５％エムルフォアのみを用いて処置した。阻止百
分率は、テスト群と対照群との平均腫瘍量の商を１から
差し引き、その答えに１００を乗じた値とした。

【００３８】６Ｃ３ＨＥＤリンパ腫を持つマウスに、こ
の化合物を経口投与した数回の実験結果を表Ｉに示す。
表中、第１列は、実施例１の化合物混合物の用量水準、
第２列は、腫瘍成長阻止百分率、第３列は、群の弊死動
物数と群の全動物数を示す。

【表１】 表１ 用量 阻止百分率 毒性／全数 ２５．０ １６ ０／１０ ５０．０ ３６ ０／１０ １００．０ ７７ ０／１０ １５０．０ １００ ０／１０ ３００．０ １００ ０／１０

【００３９】式Ｉの化合物は抗新生物剤で、本発明は、
感受性新生物を処置する方法を提供する。特に、本化合
物は卵巣、大細胞肺、胃、膵臓、前立腺、腎細胞、乳
房、結腸、小細胞肺、メラノーマ、頭、頚などの部位で
の固形癌、およびカポジ肉腫、横紋筋肉腫のような肉腫
を含む固形腫瘍の処置に有用である。

【００４０】本発明の他の側面から、式Ｉの化合物を活
性成分とし、薬学的に受容し得る賦形剤、希釈剤、また
は添加剤の一以上と組合わせてなる新規医薬組成物を提
供する。この化合物は単独または合剤として、好適には
経口的に、また、普通、医薬組成物の形で投与できる。
かかる組成物は、薬業界でよく知られた方法で製造さ
れ、最低一個の活性化合物を含む。

【００４１】それ故、本発明には、薬学的に受容し得る
担体と組合わせた式Ｉの化合物を活性成分として含む医
薬組成物が含まれる。本発明には、また式Ｉの化合物少
なくとも一つを活性成分として含有する組成物を使っ
て、感受性新生物を処置する方法も含まれる。

【００４２】本発明の組成物は式Ｉの化合物を含む組成
物であって、この活性成分を普通、添加剤と混合する
か、添加剤で希釈するか、カプセル、分包包装、紙、な
どの容器に封入する。添加剤が希釈剤の役目をするとき
は、活性成分のための基剤、増量剤、媒体として機能す
る固体、半固体、液体物質であってもよい。組成物は錠
剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、分包包装、オブラート
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エ
アロゾル剤（固体または液体媒体としての）、例えば１
０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、軟または硬ゼ
ラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤、および無菌包装
粉剤などの形をとることができる。

【００４３】組成物を作るには、他の成分と混合する前
に、活性化合物を適当な粒径にするため、粉砕する必要
がある。もし活性化合物が実質的に不溶性であれば、通
常、２００メッシュ以下の粒径まで粉砕する。もし、活
性化合物が実質的に水溶性であれば、通常、組成物中で
実質的に均等な分布が得られるまで粉砕して、粒径を調
節する。例えば、約４０メッシュ。

【００４４】適当な添加剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
ラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プ、およびメチルセルロースを含む。組成物には、更
に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油のよう
な滑沢剤；湿潤剤；乳化剤か分散剤；メチル−およびプ
ロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味剤；お
よび芳香剤を加えることができる。本発明の組成物は、
この分野でよく知られている操作を採用して、患者に投
与した後、活性成分の放出が速く、持続して、または遅
くなるように製剤化できる。

【００４５】組成物は、好適には、各剤型が通常、活性
成分を５ｍｇ〜５００ｍｇ、普通、２５〜３００ｍｇ、
含むような用量単位剤型に製剤化される。この「用量単
位剤型」とは、適当な医薬的添加剤とともに所期の治療
効果を得るために、各単位が前もって算出された量の活
性物質を含むヒトまたは他の哺乳類のための単一の用量
に適した物理的に分けられた単位製剤である。

【００４６】活性化合物は広い用量範囲にわたって有効
である。例えば、日用量は、通常、約０．５〜約１２０
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。成人の治療には、約１
〜約５０ｍｇ／ｋｇを単回または複数回で投与するのが
好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、処
置すべき条件、投与すべき化合物、投与経路、年齢、体
重、各患者の反応、および患者の症候の重篤度などを含
む状況に照らし、医師が決めるものであり、それ故、上
記用量範囲で本発明を限定すると解するのは、全く意味
がない。

【００４７】組成物例１ 硬ゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する： 量（ｍｇ／カプセル） Ｎ−[[（４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニル]イン デン−６−スルホンアミド ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填して５６
０ｍｇ量とする。

【００４８】組成物例２ 錠剤を下記成分を用いて製造する： 量（ｍｇ／錠剤） Ｎ−[[（４−フルオロフェニル）アミノ]カルボニル]イン デン−５−スルホンアミド ２５０．０ 微晶セルロース ４００．０ コロイドシリカ １０．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 各成分を混合し、打錠して、各６６５ｍｇの錠剤とす
る：

【００４９】組成物例３ 吸入用ドライパウダー製剤を下記成分を含むように製造
する： 重量比 Ｎ−[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボ ニル]インデン−６−スルホンアミド ５％ 乳糖 ９５％ 活性化合物を乳糖と混合し、混合物をドライパウダー吸
入器に加える。

【００５０】組成物例４ 有効成分各６０ｍｇを含む錠剤を以下の通りに製造す
る： Ｎ−[[（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]カルボ ニル]インデン−５−スルホンアミド ６０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ 微晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（水中、１０％溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国規格２０メッシ
ュ篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの
溶液をできた粉末と混ぜ、米国規格１６メッシュの篩を
通す。製造できた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国規
格１６メッシュの篩を通す。カルボキシメチル澱粉ナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムとタルクをあらかじ
め米国規格３０メッシュの篩を通しておき、次に顆粒に
加え、混合した後、打錠機で打錠して、各１５０ｍｇ重
の錠剤を得る。

【００５１】組成物例５ 医薬８０ｍｇを含むカプセルを以下の通りに製造する： Ｎ−[[（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ]カルボニル] インデン−６−スルホンアミド ８０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １９０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米国規格２０メッシュ篩を通し、硬ゼ
ラチンカプセルに充填して、１９０ｍｇ重とする。

【００５２】組成物例６ 活性成分各２２５ｍｇを含む坐剤を以下の通りに製造す
る： Ｎ−[[（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ]カルボニル] インデン−５−スルホンアミド ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド を加えて ２０００ｍｇ 活性成分を米国規格６０メッシュ篩を通し、あらかじめ
最少必要量の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。混合物を２ｇ容の坐剤金型に注入し、
放冷する。

【００５３】組成物例７ ５．０ｍＬ容量に、医薬５０ｍｇを含む懸濁剤を以下の
通りに製造する： Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミノ]カルボニル] インデン−５−スルホンアミド ５０．０ｍｇ キサンタンゴム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（１１％） 微晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料と色素 ｑ．ｖ． 精製水 を加えて ５．０ｍＬ 活性成分、ショ糖、およびキサンタンゴムを混合し、米
国規格１０メッシュ篩を通し、次にあらかじめ作ってお
いたカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと微晶セ
ルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香
料および着色料を少量の水で薄め、撹拌しながら加え
る。次に、充分量の水を加えて、所定の容積とする。

【００５４】組成物例８ 医薬１５０ｍｇを含むカプセルを以下の通りに製造す
る： Ｎ−[[（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ]カル ボニル]インデン−６−スルホンアミド １５０．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ５６０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、米国規格２０メッシュ篩を通し、硬
カプセルに充填して５６０ｍｇ重とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・エドワード・レイ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、グランガー・レイン6640 番 (72)発明者 ジョン・エルドン・トス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ペリアー・コート6759番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、 Ａは、 【化２】 Ｒ¹は、ハロまたは水素；Ｒ²は、ハロまたはトリフルオ
   ロメチル；をそれぞれ表す]なる構造式を持つ化合物ま
   たはその薬学的に受容し得る塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ²がハロである請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｎ−[[（４−クロロフェニル）アミノ]
   カルボニル]インデン−５−スルホンアミド、Ｎ−
   [[（４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル]インデン
   −６−スルホンアミド、Ｎ−[[（３，４−ジクロロフェ
   ニル）アミノ]カルボニル]インデン−５−スルホンアミ
   ド、およびＮ−[[（３，４−ジクロロフェニル）アミ
   ノ]カルボニル]インデン−６−スルホンアミドからなる
   群から選ばれた化合物またはその薬学的に受容し得る塩
   または溶媒和物。
5. 【請求項５】 活性成分として請求項１〜４のどれか一
   つに請求されているスルホニル尿素を、薬学的に受容し
   得る賦形剤、希釈剤または添加剤の一つまたはそれ以上
   とともに含む医薬組成物。