[go: up one dir, main page]

RU2017118453A - Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение - Google Patents

Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017118453A
RU2017118453A RU2017118453A RU2017118453A RU2017118453A RU 2017118453 A RU2017118453 A RU 2017118453A RU 2017118453 A RU2017118453 A RU 2017118453A RU 2017118453 A RU2017118453 A RU 2017118453A RU 2017118453 A RU2017118453 A RU 2017118453A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
substituted
general formula
alkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2017118453A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2695521C9 (ru
RU2695521C2 (ru
RU2017118453A3 (ru
Inventor
Чуаньшэн ГЭ
Вэнь-Чэнг ЛИ
Байсун Ляо
Лэй Чжан
Original Assignee
Канпу Биофармасьютикалс, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Канпу Биофармасьютикалс, Лтд. filed Critical Канпу Биофармасьютикалс, Лтд.
Publication of RU2017118453A publication Critical patent/RU2017118453A/ru
Publication of RU2017118453A3 publication Critical patent/RU2017118453A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2695521C2 publication Critical patent/RU2695521C2/ru
Publication of RU2695521C9 publication Critical patent/RU2695521C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (190)

1. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство:
Figure 00000001
,
при этом в общей формуле (I) n1 выбран из 0 или 1;
Z представляет собой
Figure 00000002
, где атом углерода, помеченный *, представляет собой центр асимметрии;
каждый из R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из H или D;
R2 выбран из H, D или галогена;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из CD2, CHD или CH2;
X выбран из NH, ND или O;
R10 представляет собой H, D или
Figure 00000003
, где каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из H, D, галогена, циано, гидрокси,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
, замещенного или незамещенного (C1-C12)алкила, замещенного или незамещенного (C1-C12)алкокси, (C2-C20)гетероциклоалкила или дейтерированного (C2-C20)гетероциклоалкила; где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, (C1-C12)алкил, (C1-C12)алкилацил; каждый из Rc и Rd независимо представляет собой H или (C1-C12)алкил; Re представляет собой
Figure 00000008
или (C2-C20)гетероциклоалкил; причем каждый из Re1 и Re2 независимо представляет собой H или (C1-C12)алкил;
заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкокси, выбран из группы, состоящей из D, галогена, гидрокси, (C1-C12)алкокси, (C2-C20)гетероциклоалкила, (C2-C20)гетероциклоалкила, замещенного (C1-C12)алкилом,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
, где каждый из Rf и Rg независимо представляет собой H или (C1-C12)алкил; Rh представляет собой (C2-C20)гетероциклоалкил;
заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкиле, выбран из группы, состоящей из D, (C2-C20)гетероциклоалкила, дейтерированного (C2-C20)гетероциклоалкила, (C2-C20)гетероциклоалкила, замещенного (C1-C12)алкилом, или (C2-C20)гетероциклоалкила, замещенного дейтерированным (C1-C12)алкилом;
в случае если в замещенном (C1-C12)алкокси или замещенном (C1-C12)алкиле содержится более одного заместителя, то заместители являются одинаковыми или разными;
в каждой из вышеупомянутых групп гетероатом (C2-C20)гетероциклоалкила, содержащийся в (C2-C20)гетероциклоалкиле, дейтерированном (C2-C20)гетероциклоалкиле, (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12)алкилом, или (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12)алкилом, выбран из группы, состоящей из O, N и S;
при условии, что в общей формуле (I), в случае если n1 представляет собой 0, R1, R3 и R10 представляют собой H или D, X представляет собой NH или ND, R2 представляет собой галоген;
при условии, что в общей формуле (I), в случае если n1 представляет собой 1, R10 представляет собой
Figure 00000003
.
2. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 1, где
в общей формуле (I) центр асимметрии относится к ахиральному атому углерода, атому углерода с (S)-конфигурацией, обогащенному атому углерода с (S)-конфигурацией, атому углерода с (R)-конфигурацией, обогащенному атому углерода с (R)-конфигурацией или рацемату;
и/или в общей формуле (I) Z выбран из группы, состоящей из
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
и
Figure 00000046
.
3. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 1, где
в общей формуле (I) (C2-C20)гетероциклоалкил, содержащийся в (C2-C20)гетероциклоалкиле, дейтерированном (C2-C20)гетероциклоалкиле, (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12)алкилом, или (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12)алкилом, предпочтительно представляет собой (C2-C6)гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или O; и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000007
или замещенного (C1-C12)алкокси, при этом каждый из Ra и Rb независимо представляет собой (C1-C12)алкил или (C1-C12)алкилацил, каждый из Rc и Rd независимо представляет собой (C1-C12)алкил; Re представляет собой
Figure 00000008
; причем каждый из Re1 и Re2 независимо представляет собой (C1-C12)алкил; заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкокси, представляет собой
Figure 00000009
, и при этом каждый из Rf и Rg независимо представляет собой (C1-C12)алкил, при этом структура (C1-C12)алкилацила представляет собой
Figure 00000047
, причем Ra1 представляет собой (C1-C12)алкил; при этом в определении Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf или Rg (C1-C12)алкил представляет собой (C1-C4)алкил; и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного (C1-C12)алкокси, и в случае если заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкокси, выбран из (C1-C12)алкокси, (C1-C12)алкокси представляет собой (C1-C4)алкокси; и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного (C1-C12)алкокси, и в случае если заместитель в замещенном (C1-C12)алкокси выбран из
Figure 00000009
,
Figure 00000009
представляет собой
Figure 00000048
или
Figure 00000049
;
в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного (C1-C12)алкокси, и в случае если заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкокси, выбран из
Figure 00000010
,
Figure 00000010
представляет собой
Figure 00000050
.
4. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 3, где
(C2-C6)гетероциклоалкил представляет собой пирролидин, морфолинил или пиперазинил; (C1-C12)алкил, содержащийся в (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном (C1-C12)алкилом, или (C2-C20)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C1-C12)алкилом, представляет собой (C1-C4)алкил; дейтерированный (C2-C20)гетероциклоалкил представляет собой
Figure 00000051
; (C2-C20)гетероциклоалкил, замещенный (C1-C12)алкилом, представляет собой
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
или
Figure 00000055
; (C2-C20)гетероциклоалкил, замещенный дейтерированным (C1-C12)алкилом, представляет собой
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
или
Figure 00000059
;
и/или для каждого из Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf или Rg (C1-C12)алкил представляет собой (C1-C4)алкил; при этом (C1-C4)алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного (C1-C12)алкокси, и в случае если заместитель, содержащийся в замещенном (C1-C12)алкокси, выбран из (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или трет-бутокси.
5. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 1, где
в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
, каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из галогена, причем галоген представляет собой F, Cl, Br или I;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного или незамещенного (C1-C12)алкила, замещенный или незамещенный (C1-C12)алкил представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C4)алкил;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного или незамещенного (C1-C12)алкокси, замещенный или незамещенный (C1-C12)алкокси представляет собой замещенный или незамещенный (C1-C4)алкокси; и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из
Figure 00000004
,
Figure 00000004
представляет собой
Figure 00000060
,
Figure 00000049
или
Figure 00000061
;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из
Figure 00000005
,
Figure 00000005
представляет собой
Figure 00000062
или
Figure 00000063
;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из
Figure 00000007
,
Figure 00000007
представляет собой
Figure 00000064
,
Figure 00000065
или
Figure 00000066
.
6. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 5, где
в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного или незамещенного (C1-C4)алкила, замещенный или незамещенный (C1-C4)алкил представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный н-бутил, замещенный или незамещенный изобутил или замещенный или незамещенный трет-бутил; при этом замещенный (C1-C12)алкил представляет собой
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
или
Figure 00000076
;
и/или в общей формуле (I), в случае если R10 представляет собой
Figure 00000003
и каждый из R2’, R3’, R4’ и R5’ независимо выбран из замещенного или незамещенного (C1-C4)алкокси, замещенный или незамещенный (C1-C4)алкокси представляет собой замещенный или незамещенный метокси, замещенный или незамещенный этокси, замещенный или незамещенный н-пропокси, замещенный или незамещенный н-бутокси, замещенный или незамещенный изобутокси или замещенный или незамещенный трет-бутокси, при этом замещенный (C1-C12)алкокси представляет собой
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
или
Figure 00000089
.
7. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по п. 1, где
в определении R10
Figure 00000003
представляет собой
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000149
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
или
Figure 00000192
.
8. Производное изоиндолина, имеющее структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство по любому из пп. 1-7, где соединение, имеющее структуру общей формулы (I), выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
и
Figure 00000464
.
9. Способ получения производного изоиндолина, имеющего структуру общей формулы (I), по любому из пп. 1-8, который соответствует способу A:
при этом способ A предусматривает осуществление реакции удаления защитных групп с участием соединения A-06(1), как представлено ниже, с получением соединения A-06(a1); с последующей реакцией амидирования с участием соединения A-06(a1), как представлено ниже, с получением соединения общей формулы (I):
Figure 00000465
,
при этом в ходе осуществления способа A в определении соединения A-06(1), соединения A-06(a1) или общей формулы (I) L1, L2, X, Z, *, R1-R10 и n1 определены, как указано в любом из пп. 1-8; один из Ra и Rb представляет собой
Figure 00000466
, другой представляет собой
Figure 00000467
,
Figure 00000468
или
Figure 00000469
; один из Ra1 и Rb1 представляет собой
Figure 00000466
, другой представляет собой
Figure 00000470
; при этом в определении
Figure 00000466
каждый из Ra’’ и Rb’’ независимо представляет собой H или D;
в общей формуле (I), в случае если n1 представляет собой 0, соединение общей формулы (I) может быть дополнительно получено в соответствии со способом B, при этом способ B предусматривает осуществление реакции восстановления с участием соединения I-RS, как представлено ниже, с получением соединения общей формулы (I):
Figure 00000471
,
при этом в ходе осуществления способа B в определениях соединения I-RS или общей формулы (I) R2 представляет собой галоген, n1 представляет собой 0, X представляет собой NH или ND, R10 представляет собой H или D, определения L1, Z, R1 и R3 относятся к таковым в п. 1 или 2;
в случае если в общей формуле (I) n1 представляет собой 1 и X представляет собой NH или ND, соединение общей формулы (I) может быть дополнительно получено в соответствии со способом C, который предпочтительно предусматривает осуществление реакции восстановительного аминирования с участием соединения P-01 и
Figure 00000472
, как представлено ниже, с получением соединения общей формулы (I):
Figure 00000473
,
при этом в ходе осуществления способа C в определении
Figure 00000472
соединения P-01 или общей формулы (I) X представляет собой NH или ND, n1 представляет собой 0, каждый из Rp1, Rp2 и Rp3 независимо представляет собой H или D; L1, L2, Z, R1, R2 и R3 определены, как описано выше; в определении
Figure 00000474
R10 представляет собой
Figure 00000003
; определения R2’, R3’, R4’ и R5’ относятся к таковым в любом из пп. 1-8.
10. Способ по п. 9, где
в ходе осуществления способа A, в случае если в общей формуле (I) n1 представляет собой 0, способ получения соединения общей формулы (I) предусматривает осуществление реакции восстановления с участием соединения A-05(1), как представлено ниже, с получением соединения A-06(1):
Figure 00000475
,
где в соединении A-05(1) и соединении A-06(1) определения L1, L2, R1-R8, Ra и Rb относятся к таковым в п. 9; при этом в соединении A-06(1) X представляет собой NH или ND, n1 представляет собой 0; R10 представляет собой H и D;
или в ходе осуществления способа A, в случае если X представляет собой NH или ND и n1 представляет собой 1 в общей формуле (I), способ получения соединения, имеющего структуру общей формулы (I), включает осуществление реакции восстановительного аминирования с участием соединения A-05(2) и
Figure 00000476
, как представлено ниже, с получением соединения A-06(1):
Figure 00000477
,
где в соединении A-05(2) и соединении A-06(1) определения L1, L2, R1-R8, Ra и Rb относятся к таковым в п. 9; в соединении A-06(1) X представляет собой NH или ND, n1 представляет собой 1; в
Figure 00000478
Rp3 представляет собой H или D; R10 представляет собой
Figure 00000003
; определения R2’, R3’, R4’ и R5’ относятся к таковым в любом из пп. 1-8;
или в ходе осуществления способа A, в случае если X представляет собой O и n1 представляет собой 1 в соединении, имеющем структуру общей формулы (I), способ получения соединения, имеющего структуру общей формулы (I), включает осуществление реакции нуклеофильного замещения с участием соединения A-05(3) и
Figure 00000479
, как представлено ниже, с получением соединения A-06(1):
Figure 00000480
,
где в соединении A-05(3) и соединении A-06(1) определения L1, L2, R1-R8, Ra и Rb относятся к таковым в п. 9; в соединении A-06(1) X представляет собой O, n1 представляет собой 1; в
Figure 00000479
R10 представляет собой
Figure 00000003
; определения R10, R2’, R3’, R4’ и R5’ относятся к таковым в любом из пп. 1-8;
или в ходе осуществления способа B способ получения соединения, имеющего структуру общей формулы (I), включает осуществление реакции сочетания с участием соединения A-03 и соединения A-04(2) или их солью, как представлено ниже, с получением соединения I-RS:
Figure 00000481
,
где в соединении A-03, A-04(2) или I-RS определения L1, Z, *, R1-R9 относятся к таковым в п. 9; при этом в соединении A-03 Hal представляет собой галоген;
или в ходе осуществления способа B способ получения соединения, имеющего структуру общей формулы (I), включает осуществление удаления защитных групп и реакции амидирования последовательно с участием соединения A-05(1), как представлено ниже, с получением соединения I-RS:
Figure 00000482
,
где в соединении A-05(1), A-06(a2) или I-RS определения L1, Z, *, R1-R8, Ra и Rb относятся к таковым в п. 9; один из Ra2 и Rb2 представляет собой
Figure 00000483
, другой представляет собой
Figure 00000470
; при этом в
Figure 00000483
каждый из Ra’’ и Rb’’ независимо представляет собой H или D;
или в ходе осуществления способа C способ получения соединения, имеющего структуру общей формулы (I), включает осуществление реакции восстановления с участием соединения I-RS, как представлено ниже, с получением соединения P-01:
Figure 00000484
,
при этом в соединении I-RS или соединении P-01 R2 представляет собой H, D или галоген; каждый из Rp1 и Rp2 независимо представляет собой H или D; определения L1, L2, Z, R1 и R3 относятся к таковым в п. 1 или 2.
11. Промежуточное соединение A-06(1), A-06(a1), I-RS или P-01 для получения производного изоиндолина, имеющего структуру общей формулы (I):
Figure 00000485
,
Figure 00000486
,
Figure 00000487
,
Figure 00000488
,
при этом в соединении A-06(1), A-06(a1), I-RS или P-01 определения L1, L2, n1, Z, *, R1-R10 относятся к таковым в любом из пп. 1-8; в соединении A-06(1) один из Ra и Rb представляет собой
Figure 00000466
, другой представляет собой
Figure 00000467
,
Figure 00000468
или
Figure 00000469
; в соединении A-06(a1) один из Ra1 и Rb1 представляет собой
Figure 00000483
, другой представляет собой
Figure 00000470
; в
Figure 00000466
каждый из Ra’’ и Rb’’ независимо представляет собой H или D; в соединении P-01 каждый из Rp1 и Rp2 независимо представляет собой H или D.
12. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное и/или профилактически эффективное количество вещества, выбранного из группы, состоящей из производных изоиндолина, имеющих структуру общей формулы (I), их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства по любому из пп. 1-8.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где композиция содержит другое(-ие) терапевтическое(-ие) средство(-а), при этом другое(-ие) терапевтическое(-ие) средство(-а) выбрано(-ы) из группы, состоящей из элотузумаба, палбоциклиба, ниволумаба, пембролизумаба, панобиностата, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, пеметрекседа, топотекана, доксорубицина, бортезомиба, гемцитабина, дакарбазина, дексаметазона, биаксина, винкристина, азацитидина, ритуксимаба, трастузумаба, преднизона, доцетаксела, инъекции клофарабина, ублитуксимаба, ромидепсина, ингибитора HDAC, ингибитора андрогенового рецептора, ингибитора биосинтеза андрогена, ингибитора BTK, эритропоэтина, элтромбопага, миноциклина и мелфалана.
14. Применение производного изоиндолина, имеющего структуру общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита или пролекарства по любому из пп. 1-8 для лечения или предупреждения заболевания, симптома или нарушения, обусловленных TNF-α или связанных с нарушенной регуляцией активности TNF-α.
15. Применение по п. 14, где заболевание, симптом или нарушение включают миелодиспластический синдром, множественную миелому, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинскую лимфому, папиллярную и фолликулярную тиреоидную карциному, рак молочной железы, рак предстательной железы, хронический лимфоцитарный лейкоз, амилоидоз, комплексный регионарный болевой синдром I типа, злокачественную меланому, радикулопатию, миелофиброз, глиобластому, саркоматозную глиому, злокачественную глиому, рефракторную плазмоцитому, хронический миеломоноцитарный лейкоз, фолликулярную лимфому, цилиарную и хроническую меланому, меланому радужной оболочки, рецидивирующую глазную меланому, экстраокулярную распространяющуюся меланому, солидную опухоль, T-клеточную лимфому, эритроидную лимфому, монобластный и моноцитарный лейкоз; миелоидный лейкоз, лимфому центральной нервной системы, опухоли головного мозга, менингиомы, опухоль спинного мозга, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, карциному яичника, рак кожи, почечно-клеточную карциному, миелофиброз, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, крупноклеточную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, астроцитому, гепатоцеллюлярную карциному, первичную макроглобулинемию.
RU2017118453A 2014-10-30 2015-08-27 Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение RU2695521C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410605148 2014-10-30
CN201410605148.8 2014-10-30
CN201410632870.0 2014-11-11
CN201410632870 2014-11-11
PCT/CN2015/088312 WO2016065980A1 (zh) 2014-10-30 2015-08-27 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2017118453A true RU2017118453A (ru) 2018-12-04
RU2017118453A3 RU2017118453A3 (ru) 2019-01-17
RU2695521C2 RU2695521C2 (ru) 2019-07-23
RU2695521C9 RU2695521C9 (ru) 2019-08-19

Family

ID=55856570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017118453A RU2695521C9 (ru) 2014-10-30 2015-08-27 Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10017492B2 (ru)
EP (2) EP3214081B1 (ru)
JP (1) JP6546997B2 (ru)
KR (1) KR102191256B1 (ru)
CN (2) CN111205268B (ru)
AU (1) AU2015341301B2 (ru)
CA (1) CA2966038C (ru)
CY (1) CY1123361T1 (ru)
DK (2) DK3643709T3 (ru)
ES (2) ES2812877T3 (ru)
NZ (1) NZ731789A (ru)
PL (2) PL3214081T3 (ru)
PT (2) PT3214081T (ru)
RU (1) RU2695521C9 (ru)
WO (1) WO2016065980A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2536706T (lt) 2010-02-11 2017-10-25 Celgene Corporation Arilmetoksiizoindolino dariniai ir juos apimančios kompozicijos bei jų panaudojimo būdai
WO2014116573A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
DK3643709T3 (da) 2014-10-30 2021-12-20 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
US20180271849A1 (en) * 2015-09-29 2018-09-27 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical composition and application thereof
EP3440082A1 (en) * 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN105968133B (zh) * 2016-05-18 2018-09-21 大连和田科技有限公司 一种磷酸酯季铵盐杀菌剂的制备方法
WO2018001270A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Noratech Pharmaceuticals, Inc. Palbociclib prodrugs and composition thereof
WO2018010142A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor
EP3527210B1 (en) * 2016-12-16 2021-06-09 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combined composition comprising a benzoheterocyclic compound and an androgen receptor pathway modulator and uses thereof
RU2733950C1 (ru) * 2017-02-13 2020-10-08 Канпу Биофармасьютикалс, Лтд. Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения
CN108929307A (zh) 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
CN110944974B (zh) * 2017-07-18 2021-07-06 隆萨有限公司 制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
MX2020002010A (es) * 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US10513515B2 (en) * 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
US11358952B2 (en) * 2018-04-23 2022-06-14 Celgene Corporation Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AR116109A1 (es) * 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
HRP20231295T1 (hr) 2018-07-10 2024-02-02 Novartis Ag Derivati 3-(5-hidroksi-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona i njihova upotreba u liječenju bolesti ovisnih o cinkovom prstu 2 (ikzf2) obitelji ikaros
EP3830093A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
EP3862348A4 (en) * 2018-09-30 2022-06-22 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US10844039B2 (en) * 2018-11-13 2020-11-24 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
CA3122317C (en) 2018-12-06 2023-10-03 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
CN109776377B (zh) * 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
AR119715A1 (es) 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
CN115919871A (zh) * 2019-10-21 2023-04-07 新基公司 使用化合物治疗血液恶性肿瘤的方法
WO2021136461A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的应用
US20230114674A1 (en) * 2020-01-20 2023-04-13 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
CA3169011A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Xiaobao Yang Glutarimide skeleton-based compounds and uses thereof
EP4143329A4 (en) 2020-04-28 2024-10-16 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
US20230203022A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-29 Shanghaitech University Heterocycle and glutarimide skeleton-based compound and applications thereof
CN113896711A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 北京诺诚健华医药科技有限公司 杂环类免疫调节剂
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
CN119546605A (zh) * 2022-08-01 2025-02-28 苏州开拓药业股份有限公司 一种蛋白降解剂
CN118019736A (zh) * 2022-09-08 2024-05-10 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于cereblon蛋白设计的分子胶化合物及其应用
CN119451952A (zh) * 2023-06-01 2025-02-14 标新生物医药科技(上海)有限公司 氧代异吲哚啉基取代的四氢嘧啶二酮衍生物及其应用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678500A (en) 1984-06-29 1987-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2,6-disubstituted benzylsulfonamides and benzenesulfamates
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
ATE530542T1 (de) 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7153867B2 (en) 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
TW200404054A (en) 2002-07-26 2004-03-16 Wako Pure Chem Ind Ltd Method for deuteration of aromatic ring
CA2808646C (en) 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006028964A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
RU2008112221A (ru) * 2005-08-31 2009-10-10 Селджин Корпорейшн (Us) Соединения ряда изоиндолимидов, их композиции и способы применения
PL2076260T3 (pl) * 2006-09-15 2011-08-31 Celgene Corp Związki N-metyloaminometylo-izoindolu, kompozycje zawierające te związki, oraz metody ich stosowania
WO2008115516A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Celgene Corporation 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US8288414B2 (en) 2007-09-12 2012-10-16 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched lenalidomide
PL2358697T3 (pl) 2008-10-29 2016-04-29 Celgene Corp Związki izoindolinowe do zastosowania w leczeniu raka
US9045453B2 (en) * 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2743902C (en) 2008-11-14 2016-09-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2690092B1 (en) * 2009-06-18 2016-03-16 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated isoindoline-1,3-dione derivatives as PDE4 and TNF-alpha inhibitors
CA2780998C (en) * 2009-11-24 2016-07-12 Celgene Corporation Immunomodulatory compounds for the restoration of vitamin d sensitivity in vitamin d resistant tumor cells
LT2536706T (lt) * 2010-02-11 2017-10-25 Celgene Corporation Arilmetoksiizoindolino dariniai ir juos apimančios kompozicijos bei jų panaudojimo būdai
WO2011160042A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Makoto Life Sciences, Inc. Prpk-tprkb modulators and uses thereof
MX2013005434A (es) 2010-11-18 2013-09-26 Deuteria Pharmaceuticals Inc 3´ - deutero - polidomida.
WO2012079022A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
WO2014116573A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014180882A2 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Universitat De Barcelona Treatment of brain metastasis from cancer
DK3643709T3 (da) 2014-10-30 2021-12-20 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DK3643709T3 (da) 2021-12-20
AU2015341301A1 (en) 2017-06-01
CN111205268A (zh) 2020-05-29
AU2015341301B2 (en) 2019-05-16
EP3214081A1 (en) 2017-09-06
RU2695521C9 (ru) 2019-08-19
NZ731789A (en) 2019-04-26
KR102191256B1 (ko) 2020-12-15
PT3214081T (pt) 2020-08-31
RU2695521C2 (ru) 2019-07-23
DK3214081T3 (da) 2020-09-28
CN105566290A (zh) 2016-05-11
CA2966038C (en) 2020-04-21
US20170313676A1 (en) 2017-11-02
JP6546997B2 (ja) 2019-07-17
EP3643709A1 (en) 2020-04-29
CN111205268B (zh) 2021-01-26
CN105566290B (zh) 2020-05-22
KR20170078740A (ko) 2017-07-07
JP2017533955A (ja) 2017-11-16
PL3643709T3 (pl) 2022-02-21
PT3643709T (pt) 2021-12-20
US10017492B2 (en) 2018-07-10
RU2017118453A3 (ru) 2019-01-17
PL3214081T3 (pl) 2021-04-06
ES2812877T3 (es) 2021-03-18
ES2901509T3 (es) 2022-03-22
EP3214081A4 (en) 2018-08-15
EP3214081B1 (en) 2020-07-08
EP3643709B1 (en) 2021-10-20
CY1123361T1 (el) 2021-12-31
WO2016065980A1 (zh) 2016-05-06
CA2966038A1 (en) 2016-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017118453A (ru) Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение
ES2973442T3 (es) Moduladores de la vía integrada del estrés
ES2881398T3 (es) Fármacos antiestrogénicos de tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indoles
MX2022002415A (es) Metodos de tratamiento del cancer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrogenos.
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
JP6367204B2 (ja) 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体
PH12022551585A1 (en) Substituted tricyclic compounds
RU2017131158A (ru) Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение
RU2015118135A (ru) Содержащие заместители бензольные соединения
RU2016126503A (ru) Аналоги кортистатина, их синтез и применения
AU2018360854A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
RU2017145026A (ru) Соединение, ингибирующее brk
RU2010123884A (ru) Лечение рака молочной железы с помощью ингибитора parp отдельно или в комбинации с противоопухолевыми средствами
RU2016122654A (ru) Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
TR201802944T4 (tr) İlaç olarak azai̇ndazol veya di̇azai̇ndazol türünün türevleri̇
RU2018119173A (ru) Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине
RU2015154275A (ru) Комбинации антитела против pd-l1 и ингибитора mek и/или ингибитора braf
ECSP15017314A (es) Formulacion de anticuerpos
AR063872A1 (es) Derivados de acetileno como inhibidores de estearoil coa desaturasa
RU2012106518A (ru) Комбинированная терапия, включающая модуляторы ск2
JP2019516766A5 (ru)
RU2018102963A (ru) Производные анилинпиримидина и их применения
CN111918652A (zh) 用于治疗eb病毒阳性的癌症的趋化因子受体调节剂
MX2022004808A (es) Métodos para tratar el cáncer de próstata.
SG11202011243XA (en) Treatment of her2-mutated cancer by administering anti-her2 antibody-drug conjugate

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TH4A Reissue of patent specification