CN110944974B - 制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5‑氟‑2‑甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5‑氟‑2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸及其甲酯的方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种通过用发烟硝酸和发烟硫酸使5-氟-2-甲基苯甲酸转化并随后用甲醇转化而制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法。
背景技术
瑞卡帕布(Rucaparib)，也称为CO-338，是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的抑制剂。
瑞卡帕布尚在开发中，用于治疗对PARP抑制剂敏感的癌症患者。
Gillmore等人，Org.Process Res.Dev.,2012,16,1897–1904，公开了5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯用于制备瑞卡帕布的用途。据报道，通过用浓硫酸和浓硝酸硝化以及随后的酯化，将5-氟-2-甲基苯甲酸两步转化为5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，其为棕色固体，产率为52％。
需要具有更高产率和更高纯度的方法。
发现发烟硫酸和发烟硝酸的使用增加了收率。另外，获得无色产物。另外，不希望的二硝基衍生物的含量低。
除非另有说明，否则使用以下缩写：
eq 当量
TFA 三氟乙酸
wt％ 重量百分比
发明内容
本发明的主题是制备式(2)化合物的方法，
包括步骤STEP1，STEP1包括反应REAC1，在REAC1中式(1)化合物
在浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX的作用下被转化为式(2)化合物。
具体实施方式
优选地，浓硫酸为常规浓硫酸；更优选地，浓硫酸具有含量为94wt％至100wt％的H2SO4；甚至更优选95wt％至100wt％的H2SO4；特别是96wt％至100wt％的H2SO4；wt％基于浓硫酸的重量计算。
优选地，发烟硫酸为常规发烟硫酸；更优选地，发烟硫酸包含50wt％至70wt％的SO3；甚至更优选地，发烟硫酸包含60wt％至70wt％的SO3。
优选地，发烟硝酸是常规发烟硝酸；优选地，发烟硝酸具有含量为95wt％至100wt％的HNO3；更优选98wt％至100wt％的HNO3。
优选地，MIX包含：
含量为相对于式(1)化合物的4至12倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸；
更优选地，MIX包含：
含量为相对于式(1)化合物的4至6倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的2-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1.5-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸；
优选地，MIX中浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的含量总计为95wt％至100wt％，更优选为98wt％至100wt％，该wt％基于MIX的总重量计算；甚至更优选地，MIX由浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸组成。
REAC1可以以间歇方式或连续方式进行。
REAC1的反应温度TEMP1优选为-10℃至30℃，更优选为-5℃至25℃。
REAC1的反应时间TIME1优选为1秒至2小时，更优选为10分钟至1.5小时。
当REAC1以间歇方式进行时，则REAC1的反应温度TEMP1优选为-10℃至20℃，更优选为-5℃至5℃。
当REAC1以连续方式进行时，则REAC1的反应温度TEMP1优选为10℃至30℃，更优选为15℃至25℃。
当REAC1以间歇方式进行时，则REAC1的反应时间TIME1优选为30分钟至2小时，更优选为45分钟至1.5小时。
当REAC1以连续方式进行时，则REAC1的反应时间TIME1优选为1秒至30分钟，更优选为10秒至25分钟，甚至更优选为10秒至10分钟，特别是10秒至5分钟，更特别是10秒至1分钟。
当REAC1以间歇方式进行时，则优选将式(1)化合物溶于浓硫酸和发烟硫酸的混合物中形成溶液，然后将该溶液与发烟硝酸混合以提供REAC1。更优选将发烟硝酸加入到所述溶液中以提供REAC1。
当REAC1以连续方式进行时，则优选将式(1)化合物溶于浓硫酸和发烟硫酸的混合物中，形成溶液SOL1；然后将该溶液与浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX1连续混合，以提供REAC1。
优选地，SOL1包含：
含量为相对于式(1)化合物的2-10倍，更优选2-7.5倍，甚至更优选3.5-5倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1至10倍，更优选1.2至6倍，甚至更优选1.8至3.6倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸。
优选地，MIX1包含：
含量为相对于式(1)化合物的0.5至10倍，更优选0.5至5倍，甚至更优选0.5至2.5倍，尤其是0.5至1倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，含量为相对于式(1)化合物的0.1至10倍，更优选0.1至5倍，甚至更优选0.1至2倍，尤其是0.1至1倍，更特别是0.2至0.4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1.0至5倍，更优选1.2至3.5倍，甚至更优选1.5至2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸。
当REAC1以连续方式进行时，则优选在混合装置MIXDEV中进行REAC1，其中将包含式(1)化合物的进料FEED1与包含发烟硝酸的进料FEED2混合，混合的结果是反应混合物。优选地，FEED1是SOL1，且FEED2是MIX1。
MIXDEV可以是可用于混合两种流体并且在现有技术中是已知的任何合适的设备，例如公共支管连接(例如T形或Y形)，静态混合装置或微型反应器，优选它是静态混合装置或微型反应器。
静态混合装置(例如静态混合器)，在化学过程技术的所有领域中都已建立并得到广泛应用。对于静态混合装置而言，其特征在于，与动态混合装置相比，仅待混合的介质处于运动中。液体或气体仅通过泵送能量进行混合，而静态混合装置中几何形状牢固界定的混合元件则保持在原位。此类的静态混合装置的知名供应商为诸如Fluitec(位于Seuzachstrasse,8413 Neftenbach市,瑞士)或Sulzer Ltd(位于Neuwiesenstrasse 15,8401 Winterthur市,瑞士)。
微型反应器，也称为微结构反应器，是其中在典型横向尺寸小于1mm的限制区域(confinement)内进行化学反应的装置；这种限制区域的最典型形式是微通道。微型反应器是连续流反应器。它们已成功应用于实验室规模，中试规模和生产规模。例如，位于德国普芬茨塔尔市(约瑟夫·冯·弗劳恩霍夫大街7号，76327)的弗劳恩霍夫化学技术研究所ICT(Fraunhofer Institute for Chemical Technology ICT,Joseph-von-FraunhoferStrasse 7,76327 Pfinztal,德国)研发并提供了这种微型反应器。
优选地，静态混合装置具有管或板的形式，该管或板包含对反应混合物的流动产生阻碍并由此实现组分混合的构件。
优选地，微反应器包含微通道，其以实现混合的方式布置。
在REAC1之后，可以通过本领域技术人员已知的常规方法分离和纯化式(2)化合物。这些常规方法包括用水将来自REAC1的反应混合物淬灭，萃取，蒸馏(优选分馏，其可以在减压下进行)，结晶，色谱，过滤，洗涤或这些方法的任意组合。
本发明的另一主题是制备式(6)化合物的方法：
该方法包括所述STEP1和第二步骤STEP2；
STEP2包括反应REAC2，在REAC2中，将在STEP1中的REAC1得到的式(2)化合物与甲醇反应，得到式(6)化合物；
其中STEP 1如以上所定义，也如其所有实施例所定义。
优选地，REAC2中甲醇的摩尔量为式(2)化合物的摩尔量的1至50倍，更优选为5至20倍，甚至更优选为7.5至15倍。
优选地，REAC2在酸ACID2的存在下进行，ACID2优选为H2SO4。
优选地，ACID2的摩尔量为式(2)化合物的摩尔量的1至50倍，优选为1至40倍，更优选为1至30倍，更优选为5至20倍。
REAC2可以以间歇方式或连续方式进行。
REAC2的反应温度TEMP2优选为80℃至120℃，更优选为90℃至110℃。
REAC2的反应时间TIME2优选为10秒至24小时，更优选1分钟至12小时。
当REAC2以间歇方式进行时，则REAC2的反应时间TIME2优选为30分钟至24小时，更优选1小时至12小时。
当REAC2以连续方式进行时，则REAC2的反应时间TIME2优选为10秒至30分钟，更优选1分钟至15分钟。
优选地，REAC1和REAC2都以连续的方式进行，并且优选连续地进行而不分离式(2)化合物，优选地，将来自REAC1的反应混合物用作REAC2的底物进料，优选地，不中断进料流。
在REAC2之后，可以通过本领域普通技术人员已知的常规方法分离和纯化式(6)化合物。这些常规方法包括用水将来自REAC2的反应混合物淬灭，萃取，蒸馏(优选分馏，其可以在减压下进行)，结晶，色谱，过滤，洗涤或这些方法的任意组合。
实施例
HPLC程序
色谱柱：Phenomenex Kinetex C-18 100x4.6mm，2.6微米
温度：25℃
溶剂A：乙腈
溶剂B：0.05％(v/v)TFA水溶液
流速：1.3毫升/分钟
梯度(v/v)：
·30分钟内：溶剂A：溶剂B从5％：95％到95％：5％
·1分钟内：溶剂A：溶剂B从95％：5％到5％：95％
·4分钟：溶剂A：溶剂B 5％：95％
比较例1：用浓硫酸和用65wt％的硝酸水溶液
将10.0克(0.065摩尔，1当量)的式(1)化合物溶解在67.4克浓硫酸(0.688摩尔，10.6当量)中。将溶液冷却至0℃，并添加7.5g的硝酸(65wt％的水溶液，0.078摩尔，1.2当量)。在0℃下搅拌1小时后，HPLC色谱图显示80％的转化率和45％的二硝基衍生物，即式(4)化合物。
比较例2：用浓硫酸和用发烟硝酸
将10.0克(0.065摩尔，1当量)的式(1)化合物溶解在67.4克浓硫酸(0.688摩尔，10.6当量)中。将溶液冷却至0℃，并加入5.0g发烟硝酸(99wt％，0.078摩尔，1.2当量)。在0℃下搅拌1小时后，HPLC色谱图显示80％的转化率和42％的二硝基衍生物，即式(4)化合物。
实施例1：用发烟硫酸和用发烟硝酸
将10.0克(0.065摩尔，1当量)的式(1)化合物溶于67.4克浓硫酸(0.688摩尔，10.6当量，96wt％至100wt％)和9.6克发烟硫酸(65％的SO3，0.078摩尔，1.2当量)中。将溶液冷却至0℃，并添加5.0克的发烟硝酸(99wt％，0.078摩尔，1.2当量)。在0℃下搅拌1小时后，HPLC色谱图显示完全转化，并且少于0.5％的二硝基衍生物，即式(4)化合物。
实施例2：用发烟硫酸和发烟硝酸连续流硝化，然后酯化
硝化步骤
为连续流硝化准备了两种进料，分别为进料1和进料2：
进料1：125克发烟硝酸(99wt％，1.98摩尔)，94.54克浓硫酸(0.90摩尔，96wt％至100wt％)和31.46克发烟硫酸(0.32摩尔)
进料2：177.55克的式(1)化合物(1.12摩尔)，522.45克的浓硫酸(5.06摩尔，96wt％至100wt％)和300克的发烟硫酸(3.05摩尔)
对于每种进料，使用单独的泵泵送进料1和进料2。进料1以9.139克/分钟泵送，进料2以55.861克/分钟泵送。
首先使用两块板将两种进料预冷却至20℃，用于进料1的板的内部容积为19.5mL，用于进料2的板的内部容积为25.77mL。在冷却至20℃后，将进料在反应器中在20℃下混合，停留时间为17秒，该反应器为
微反应器，工艺板LL(process plate LL,Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH,D-55234Wendelsheim,德国)，具有的容积为10.28mL。离开该反应器的式(2)化合物的粗产物溶液构成第三进料，即进料3。进料3的样品的HPLC色谱显示完全转化，以及小于0.5％的二硝基衍生物(式(4)化合物)。60分钟后，用二氯甲烷吹扫系统。进料3直接用于下一步酯化反应。
酯化步骤
进料3以9.834克/分钟的流速泵入，并且第四进料即进料4(为甲醇)以8.792克/分钟(11当量)的流速泵入。
最初，使用两块板将两种进料预热至100℃，用于进料3的板的内部容积为5.13mL，用于进料4的板的内部容积为11.97mL。在加热至100℃之后，将进料在反应器中在100℃下混合，停留时间为6分钟，该反应器为
微反应器，工艺板LL(process plateLL,Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH,D-55234 Wendelsheim,德国)，具有的容积为2.05mL。然后使离开该反应器的反应溶液通过被加热至100℃的盘管，提供的停留时间为6分钟。离开盘管的式(6)化合物的粗产物溶液的样品的HPLC色谱图显示出完全转化，以及小于0.5％的起始原料(式(2)化合物)。20分钟后，用甲醇吹扫系统。将粗产物溶液冷却至20℃，由此使式(6)化合物沉淀，通过过滤分离固体，并在真空下(40℃，20mbar，10小时)干燥。得到221克式(6)化合物，为无色固体(产率：90％，纯度：99.2％)。
Claims (14)
1.制备式(2)化合物的方法，
包含步骤STEP1，STEP1包括反应REAC1，在反应REAC1中式(1)化合物
在浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的混合物MIX的作用下被转化为式(2)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
所述浓硫酸中H2SO4的含量为94wt％至100wt％；
所述wt％基于所述浓硫酸的重量计算。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
所述发烟硫酸包含50wt％至70wt％的SO3。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中
所述发烟硝酸中HNO3的含量为95wt％至100wt％。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中
MIX包含：
含量为相对于式(1)化合物的4至12倍摩尔当量H2SO4的浓硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-4倍摩尔当量H2SO4的发烟硫酸，
含量为相对于式(1)化合物的1-2倍摩尔当量HNO3的发烟硝酸。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中
MIX中浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的含量合计为95wt％至100wt％，该wt％基于MIX的总重量计算。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中
MIX中浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸的含量合计为98wt％至100wt％，该wt％基于MIX的总重量计算。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中MIX由浓硫酸、发烟硫酸和发烟硝酸组成。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中
REAC1的反应温度TEMP1为-10℃至30℃。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中
REAC1的反应时间TIME1为1秒至2小时。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中
REAC1以连续方式进行。
12.制备式(6)化合物的方法，
包括所述STEP1和第二步骤STEP2；
STEP2包括反应REAC2，在REAC2中，将通过STEP1中REAC1得到的式(2)化合物与甲醇反应，得到式(6)化合物；
其中STEP1如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求12所述的方法，其中
REAC2在酸ACID2的存在下进行，ACID2为H2SO4。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中
REAC1和REAC2都以连续的方式进行并且相继地进行而不分离式(2)化合物。
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