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CN115919871A - 使用化合物治疗血液恶性肿瘤的方法 - Google Patents

使用化合物治疗血液恶性肿瘤的方法 Download PDF

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CN115919871A
CN115919871A CN202310078127.4A CN202310078127A CN115919871A CN 115919871 A CN115919871 A CN 115919871A CN 202310078127 A CN202310078127 A CN 202310078127A CN 115919871 A CN115919871 A CN 115919871A
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CN
China
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therapeutically effective
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310078127.4A
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English (en)
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M·S·C·安东
T·J·布霍尔茨
S·卡斯布哈特拉
A·洛佩兹-吉罗纳
R·K·纳拉
M·波尔德纳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinji
Original Assignee
Xinji
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract

本发明涉及使用2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基‑4‑((2‑氟‑4‑((3‑吗啉代氮杂环丁烷‑1‑基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮治疗血液恶性肿瘤的方法。具体而言，本文提供了使用2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑((2‑氟‑4‑((3‑吗啉代氮杂环丁烷‑1‑基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。

Description

使用化合物治疗血液恶性肿瘤的方法
本申请为2020年10月20日提交的发明名称为“使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮治疗血液恶性肿瘤的方法”的PCT申请PCT/US2020/056408的分案申请，该PCT申请进入中国国家阶段日期为2022年6月20日，申请号202080088925.X。
本申请要求2019年10月21日提交的第62/924,028号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文作为参考。
技术领域
本文提供使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或其药学上可接受的盐治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。
背景技术
癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位的淋巴性或血源性传播。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症治疗可能包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11，628-630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。
对患者来说，目前所有的癌症治疗方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而无法实施或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物使用。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其他治疗方法已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。
尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的这些细胞往往被证明是耐其他药物的，即使这些药剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症对标准化疗治疗方案证明或出现了难治性。
血液恶性肿瘤为开始于造血组织、例如骨髓或免疫系统细胞中的癌症形式。血液系统恶性肿瘤的实例为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)。血液恶性肿瘤的更具体的实例包括、但不限于边缘区淋巴瘤(MZL)(包括脾边缘区淋巴瘤(SMZL))、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)(包括浆细胞白血病(PCL))、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)(包括B细胞AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和塞扎里综合征)和霍奇金淋巴瘤(HL)。
本申请的该部分中引用或标识的任何参考文献不解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本文提供使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或其药学上可接受的盐治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。
在某些实施方案中，本文提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的式1化合物或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0004066772700000031
在某些实施方案中，本文提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的式2化合物或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0004066772700000032
在某些实施方案中，本文提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的式3化合物或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0004066772700000033
在某些实施方案中，本文提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其中所述化合物为下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000041
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗血液恶性肿瘤方法的化合物，其中该化合物为具有下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000042
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗血液恶性肿瘤方法的化合物，其中该化合物为具有下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000043
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)(包括脾边缘区淋巴瘤(SMZL))、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)(包括浆细胞白血病(PCL))、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)(包括B细胞AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和塞扎里综合征)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为复发性或难治性的。
通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的详细描述和实施例，可以更全面地理解本发明的实施方案。
详细描述
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入作为参考。本文中一个术语有多种定义时，除非另有说明，以本部分为准。
如本文以及说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确说明，否则不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数指代物。
如本文所用，术语“包括”和“包含”可以互换使用。术语“包括”和“包含”应被解释为指定存在所提及的所述特征或组分，但不排除存在或添加一个或多个特征或组分或其组合。此外，术语“包括”和“包含”旨在包括术语“由......组成”所涵盖的示例。因此，可以使用术语“由......组成”代替术语“包括”和“包含”以提供本发明的更具体的实施方案。
术语“由......组成”的含义是指一个主题至少具有90％、95％、97％、98％或99％的所述特征或其所包含的组分。在另一个实施方案中，术语“由......组成”从任何后续叙述的范围中排除任何其他特征或组分，但对要实现的技术效果是必不可少的那些特征或组分除外。
如本文所用，术语“或”将被解释为包含性的“或”，含义为任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”指以下任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元件、功能、步骤或行为的组合在某些方面具有内在的互斥性时，才会出现此定义的例外情况。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。本文提供的化合物的合适的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。其它的是本领域内已知的，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另有说明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。常规的立体异构体纯化合物包含大于约80％重量的化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的化合物的其他立体异构体、大于约90％重量的化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的化合物的其他立体异构体、大于约95％重量的化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的化合物的其他立体异构体、大于约97％重量的化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的化合物的其他立体异构体。化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋物、单独的对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有此类异构体形式包括其混合物均包括在本文提供的实施方案内。
此类化合物的立体异构纯形式的使用，以及那些形式的混合物的使用，包括在本文提供的实施方案中。例如，包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物可用于本文提供的方法和组合物中。这些异构体可以通过不对称合成或使用标准技术如手性柱或手性拆分剂拆分。参见例如Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)：Todd，M.，Separation OfEnantiomers：Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，Germany，2014)；Toda，F.，Enantiomer Separation：Fundamentals and Practical Methods(Springer Science&Business Media，2007)；Subramanian，G.Chiral SeparationTechniques：A Practical Approach(John Wiley&Sons，2008)；Ahuja，S.，ChiralSeparation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(JohnWiley&Sons，2011)。
应当理解，本文提供的化合物可包含手性中心。这种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。应当理解，本文提供的化合物的手性中心可以在体内经历差向异构化。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物而言，以其(R)形式的化合物的施用与以其(S)形式的化合物的施用是等效的。
光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如在手性固定相上的色谱法。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构体形式的浓度将取决于发现化合物的环境并且可以根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可能表现出以下异构形式，它们被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0004066772700000081
正如本领域技术人员容易理解的那样，多种官能团和其他结构可能表现出互变异构现象，并且化合物的所有互变异构体都在本文提供的化合物的范围内。
还应注意，本文提供的化合物可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或者可以是同位素富集的，例如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)富集的。如本文所用，“同位素变体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集”是指具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集”还可以指含有至少一个具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂，研究试剂，例如结合测定试剂和诊断剂，例如体内显像剂。化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在包含在如本文提供的化合物的范围内。在一些实施方案中，本文提供的是化合物的同位素变体，例如，同位素变体是富含氘、碳-13(13C)和/或氮-15(15N)的化合物。如本文所用，“氘化的”是指其中至少一个氢(H)已被氘(由D或2H表示)置换的化合物，即该化合物在至少一个位置富含氘。
应当理解，与立体异构或同位素组成无关，本文提供的每种化合物都可以以本文提供的任何可药用盐的形式提供。同样，应当理解同位素组成可独立于本文提供的每种化合物的立体异构体组成而变化。此外，同位素组成虽然受限于存在于相应化合物或其盐中的那些元素，但可以另外独立于相应化合物的可药用盐的选择而变化。
需要注意的是，如果所描绘的结构与该结构的名称之间存在差异，则应赋予所描绘的结构更大的权重。
如本文所用以及除非另行指明，术语“治疗”指缓解(全部或部分)病症、疾病或病况或者与病症、疾病或病况相关的一种或多种症状，或者减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化，或者缓解或根除所述病症、疾病或病况自身的病因。
如本文所用以及除非另行指明，术语“预防”指延迟和/或防止病症、疾病或病况(全部或部分)的发作、复发或扩散；防止个体患上病症、疾病或病况；或降低个体罹患病症、疾病或病况的风险。
如本文所用以及除非另行指明，术语“管理”包括预防曾罹患特定疾病或病症的患者复发所述疾病或病症，延长曾罹患该疾病或病症的患者保持缓解的时间，减少患者的死亡率，和/或维持与所管理的疾病或病症相关的症状的严重性降低或避免发生。
如本文所用且除非另有说明，与化合物相关的术语“有效量”是指能够治疗、预防或管理病症、疾病或病况或其症状的量。
如本文所用且除非另有说明，术语“个体”或“患者”包括动物，包括但不限于动物例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中个体为哺乳动物，在另一个实施方案中为人。
如本文所用且除非另有说明，术语“复发”是指对治疗有应答(例如达到完全应答)，然后发生进展的病症、疾病或病况。所述治疗可以包括一线或多线的疗法。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用一线或多线疗法治疗。在另一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用一线、二线、三线或四线疗法治疗。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况为血液恶性肿瘤，例如，MZL(包括SMZL)、BL、MM(包括PCL)、MDS、AML(包括B细胞AML)、ALL、TCL(包括ALCL和塞扎里综合征)或HL。
如本文所用且除非另有说明，术语“难治性的”是指对包括一线或多线疗法的先前治疗没有反应的病症、疾病或病况。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用一、二、三或四线疗法治疗过。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用两个或多个治疗线治疗过，并且对最近的包含全身治疗的方案低于完全应答(CR)。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况为血液恶性肿瘤，例如MZL(包括SMZL)、BL、MM(包括PCL)、MDS、AML(包括B细胞AML)、ALL、TCL(包括ALCL和塞扎里综合征)或HL。
就癌症而言，例如，血液恶性肿瘤，可通过以下情况来评估抑制作用：抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延缓原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减缓或降低疾病继发效应的严重程度、阻止肿瘤生长和肿瘤消退、增加进展时间(TTP)、增加无进展生存期(PFS)、增加总生存期(OS)等。本文使用的OS指从治疗开始到因任何原因死亡的时间。本文使用的TTP是指从治疗开始到肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。在一个实施方案中，PFS是指从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施方案中，PFS指从化合物的第一次给药到任何原因引起的疾病进展或死亡的第一次发生的时间。在一个实施方案中，使用卡普兰-迈耶估计法用电脑计算PFS速率。无事件生存期(EFS)是指从治疗开始到任何治疗失败的时间，包括疾病进展、因任何原因中断治疗或死亡。在一个实施方案中，总体应答率(ORR)指实现应答的患者的百分比。在一个实施方案中，ORR表示获得完全应答和部分应答的患者百分比之和。在一个实施方案中，ORR表示其最佳应答≥部分应答(PR)的患者百分比。在一个实施方案中，应答持续时间(DoR)是从获得应答到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从实现应答≥部分应答(PR)直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次应答记录到第一次进行性疾病或死亡记录的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次应答≥部分应答(PR)的记录直到第一次进行性疾病或死亡记录的时间。在一个实施方案中，应答时间(TTR)指从化合物的第一次给药到应答的第一次记录的时间。在一个实施方案中，TTR是指从化合物的第一次给药到第一次应答≥部分应答(PR)的记录的时间。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。在本文中，术语“预防”既包括预防临床明显的癌症的发病，也包括预防癌症临床前明显阶段的发病。该定义还包括预防转化为恶性细胞或阻止或逆转癌前细胞向恶性细胞的进展。这包括对那些有患癌症风险的人进行预防性治疗。
在某些实施方案中，稳定的疾病或其缺乏可以通过本领域已知的方法确定，例如患者症状的评估、体格检查、已成像的肿瘤的可视化，例如使用FDG-PET(氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)、PET/CT(正电子发射断层扫描/计算机断层)扫描、脑和脊柱的MRI(磁共振成像)、CSF(脑脊液)、眼科检查、玻璃体液取样、视网膜照片、骨髓评估和其他普遍接受的评估方式。
如本文所用且除非另有指示，否则术语“共同施用”和“与......组合”包括同时、伴随或依次施用一种或多种治疗剂(例如，本文提供的化合物和另一种抗癌症药剂或支持性护理剂)，没有特定的时间限制。在一个实施方案中，所述活性剂同时存在于细胞中或患者体内，或同时发挥其生物学或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一个实施方案中，治疗剂在单独的组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防或管理因使用另一种治疗剂治疗产生的不良反应的任何物质。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、用量或重量百分比结合使用时，意指本领域普通技术人员公认提供与从指定剂量、用量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、用量或重量百分比。在一个实施方案中，术语“约”和“大约”在本文上下文中使用时关注在指定剂量、用量或重量百分比的30％、20％、15％、10％或5％内的剂量、用量或重量百分比。
化合物
提供了用于本文提供的方法中的化合物(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，也称作“化合物1”：
Figure BDA0004066772700000121
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。本文提供了用于本文提供的治疗方法中的化合物1。
还提供了用于本文提供的方法中的化合物(R)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，也称作“化合物2”：
Figure BDA0004066772700000122
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。本文提供了用于本文提供的治疗方法中的化合物2。
提供了用于本文提供的方法中的化合物2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，也称作“化合物3”：
Figure BDA0004066772700000123
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。本文提供了用于本文提供的治疗方法中的化合物3。
在一个实施方案中，化合物1用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物1的互变异构体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物1的同位素变体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐用于本文提供的方法。
在一个实施方案中，化合物2用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物2的互变异构体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物2的同位素变体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物2的药学上可接受的盐用于本文提供的方法。
在一个实施方案中，化合物3用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物3的对映异构体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物3的对映异构体混合物用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物3的互变异构体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物3的同位素变体用于本文提供的方法。在一个实施方案中，化合物3的药学上可接受的盐用于本文提供的方法。
治疗和预防方法
血液恶性肿瘤
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为如下血液恶性肿瘤的形式：包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)。
在更具体的实施方案中，所述血液恶性肿瘤可以为边缘区淋巴瘤(MZL)(包括脾边缘区淋巴瘤(SMZL))、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)(包括浆细胞白血病(PCL))、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)(包括B细胞AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和塞扎里综合征)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤不为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤不为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL).
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤不为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为MZL。在一个实施方案中，MZL为SMZL。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为BL。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为MM。在一个实施方案中，MM为PCL。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为MDS.
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为AML。在一个实施方案中，AML为B细胞AML。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为ALL。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为TCL。在一个实施方案中，TCL为ALCL。在一个实施方案中，TCL为塞扎里综合征。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为HL。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000141
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为MZL、BL、MM、MDS、AML、ALL、TCL或HL。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000151
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为MZL、BL、MM、MDS、AML、ALL、TCL或HL。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000152
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为MZL、BL、MM、MDS、AML、ALL、TCL或HL。
在一个实施方案中，本文提供了预防血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供管理防血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经一线或多线疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为新近诊断的血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为复发性或难治性血液恶性肿瘤(R/R血液恶性肿瘤)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性血液恶性肿瘤的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，该方法包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估以确认完全应答(CR)的个体中进行。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，MRD阴性是在外周血和/或骨髓中测量的。在一个实施方案中，MRD阴性至少持续3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现无事件生存期增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有血液恶性肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
本文提供的方法包括治疗患者，而与患者的年龄无关。在一些实施方案中，个体为18岁或以上。在其他实施方案中，个体超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，个体小于65岁。在其他实施方案中，个体超过65岁。
II.淋巴瘤
边缘区淋巴瘤(MZL)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理MZL的方法。
在一个实施方案中，MZL为SMZL。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MZL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000191
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MZL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000201
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MZL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000202
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，MZL为新近诊断的MZL。在一个实施方案中，MZL为复发性或难治性MZL(R/R MZL)。在一个实施方案中，SMZL为新近诊断的SMZL。在一个实施方案中，SMZL为复发性或难治性SMZL(R/R SMZL)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性MZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性SMZL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有MZL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有的MZL患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
伯基特淋巴瘤(BL)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理BL的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗BL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000251
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗BL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000252
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗BL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000253
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，BL为新近诊断的BL。在一个实施方案中，BL为复发性或难治性BL(R/R BL)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性BL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有BL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
T-细胞淋巴瘤(TCL)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理TCL的方法。
在某些实施方案中，TCL为ALCL(ALCL)。在某些实施方案中，TCL为塞扎里综合征。
在一个实施方案中，本文提供了治疗TCL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000291
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗TCL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000292
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗TCL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000293
Figure BDA0004066772700000301
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，TCL为新近诊断的TCL。在一个实施方案中，TCL为复发性或难治性TCL(R/R TCL)。在一个实施方案中，ALCL为新近诊断的ALCL。在一个实施方案中，ALCL为复发性或难治性ALCL(R/R ALCL)。在一个实施方案中，塞扎里综合征为新近诊断的塞扎里综合征。在一个实施方案中，塞扎里综合征为复发性或难治性塞扎里综合征(R/R塞扎里综合征)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性TCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性ALCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性塞扎里综合征的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有TCL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
霍奇金淋巴瘤(HL)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理HL的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗HL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000351
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗HL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000361
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗HL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000362
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，HL为新近诊断的HL。在一个实施方案中，HL为复发性或难治性HL(R/R HL)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性HL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有HL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
III.多发性骨髓瘤(MM)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理MM的方法。
在某些实施方案中，MM为PCL。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MM的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000401
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MM的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000402
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MM的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000403
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，MM为新近诊断的MM。在一个实施方案中，MM为复发性或难治性MM(R/R MM)。在一个实施方案中，PCL为新近诊断的PCL。在一个实施方案中，PCL为复发性或难治性PCL(R/R PCL)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性MM的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性PCL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有MM的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
IV.白血病
急性髓性白血病(AML)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理AML的方法。
在某些实施方案中，AML为B细胞AML。
在一个实施方案中，本文提供了治疗AML的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000451
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗AML的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000452
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗AML的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000461
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，AML为新近诊断的AML。在一个实施方案中，AML为复发性或难治性AML(R/R AML)。在一个实施方案中，B细胞AML为新近诊断的B细胞AML。在一个实施方案中，B细胞AML为复发性或难治性B细胞AML(R/R B细胞AML)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性B细胞AML的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRS)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有AML的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
急性淋巴细胞白血病(ALL)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理ALL的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗ALL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000511
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗ALL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000512
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗ALL的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000513
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，ALL为新近诊断的ALL。在一个实施方案中，ALL为复发性或难治性ALL(R/R ALL)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性ALL的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRS)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有ALL的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
V.骨髓增生异常综合征(MDS)
在一个实施方案中，本文提供了使用2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐治疗、预防或管理MDS的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MDS的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000551
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MDS的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000552
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MDS的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000553
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述个体已经失败了一线或多线疗法。在一个实施方案中，所述个体至少一种先前的疗法失败。在一个实施方案中，所述个体至少两种先前的疗法失败。
在一个实施方案中，MDS为新近诊断的MDS。在一个实施方案中，MDS为复发性或难治性MDS(R/R MDS)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新近诊断的MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防新近诊断的MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理新近诊断的MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性MDS的方法，该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了用于实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，最小残留疾病(MRD)检测可以在接受骨髓评估的个体中进行以证实完全应答(CR)。在一个实施方案中，本文提供了用于在患者中实现最小残留疾病(MRD)阴性的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在外周血和/或骨髓中测量MRD阴性。在一个实施方案中，MRD阴性持续最少3个月。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现增加患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者总生存期增加的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无进展生存期增加的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件生存期增加的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者进展时间增加的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者无病生存期增加的方法，包含向患有MDS的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐。
药物组合物和施用途径
本文提供的化合物可以以常规制剂形式通过口服、局部或肠胃外施用，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、霜剂、洗剂、软膏、凝胶、喷雾剂、溶液和乳液。适合的制剂可以通过使用常规、有机或无机添加剂的常用方法制备，例如稀释剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或醋酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、水和基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中化合物的有效量可以处于对于口服和肠胃外施用将发挥期望作用的水平。
可以通过口服施用本文提供的化合物。在一个实施方案中，当通过口服施用时，将本文提供的化合物与膳食和水一起施用。在另一个实施方案中，将本文提供的化合物分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并且作为溶液或混悬液口服施用。
本文提供的化合物还可以皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部施用于耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由医疗保健从业者自行决定，并且可以部分取决于医疗状况的部位。
在一个实施方案中，本文提供了包含本文提供的化合物、但不含另外的赋形剂的胶囊。在另一个实施方案中，本文提供了包含有效量的本文提供的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物，其中药学上可接受的赋形剂可以包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或其混合物。在一个实施方案中，该组合物为药物组合物。
所述组合物可以为片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬液等形式。可以将组合物配制成在剂量单位中包含日剂量或日剂量的便利部分，其可以为单一片剂或胶囊或便利体积的液体。在一个实施方案中，由水溶性盐制备溶液。通常，根据制药化学中已知的方法制备所有组合物。可以通过混合本文提供的化合物与适合的赋形剂并且将适量的混合物填充入胶囊来制备胶囊。常用的赋形剂包括、但不限于惰性粉末物质，例如许多不同种类的淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖，例如果糖、甘露醇和蔗糖，谷物面粉和类似的可食用粉末。还可以通过湿法制粒或通过干法制粒制备胶囊填充物。
润滑剂在胶囊制剂中可能是必不可少的，以防止粉末粘附到壳上。润滑剂可以选自光滑固体例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸和氢化植物油。崩解剂为润湿时膨胀以破裂胶囊段并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、藻胶和树胶。更具体地，例如可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘渣和羧甲基纤维素，也可以使用月桂基硫酸钠。还可以使用助流剂，包括二氧化硅、滑石粉和硅酸钙。
片剂可通过直接压片、湿法制粒或干法制粒制备。其制剂通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为这样的物质，例如淀粉，明胶和糖，例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成的胶也是便利的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
在片剂中可能需要润滑剂以防止片剂和模头与模具粘结。润滑剂可以选自例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸和氢化植物油这样的可滑动固体。片剂崩解剂是在润湿时溶胀以分解片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、藻胶和树胶。更具体地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。还可以使用助流剂，包括二氧化硅、滑石粉和硅酸钙。可以给片剂包糖衣作为矫味剂和密封剂，或用成膜保护剂包衣来改变片剂的溶出特性。还可以将组合物配制成咀嚼片，例如，通过在制剂中使用例如甘露醇这样的物质。
当期望将本文提供的化合物作为栓剂施用时，可以使用典型的基质。可可脂为一种传统的栓剂基质，其可以通过添加蜡进行改性以适度提高其熔点。尤其包含各种分子量的聚乙二醇的可与水混溶的栓剂基质得到广泛使用。
本文提供的化合物的作用可以通过适当的制剂延迟或延长。例如，可以制备本文提供的化合物的缓溶小丸，并将其掺入片剂或胶囊中，或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备几种不同溶出速率的药丸，并用药丸的混合物填充胶囊。可以给片剂或胶囊进行薄膜包衣，该薄膜可以在可预测的时间期限内抵抗溶出。甚至通过将本文提供的化合物溶解或悬浮在油性或乳化媒介物中使其在血清中缓慢分散，可以将肠胃外制剂制成长效制剂。
根据待治疗的疾病状态或个体的病情的不同，可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入物)、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)的施用途径施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐单独地或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制在适合的剂量单位中，用于适合于各自的施用途径。
在一个实施方案中，通过口服施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，通过胃肠外施用本文提供的化合物，即化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，通过静脉内施用本文提供的化合物，即化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐作为单剂量递送，例如单次推注，或口服胶囊、片剂或丸剂；或随着时间的推移，例如随时间连续输注，或随时间分次推注剂量。如果必要，可以重复施用如本文所述的化合物，例如，直到患者经历稳定疾病或消退，或者直到患者经历疾病进展或不接受的毒性。
可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐每日1次施用(QD)，或每日分成多个剂量施用，例如每日2次(BID)，每日3次(TID)和每日4次(QID)。此外，施用可以为连续的(即，每日施用连续几天或每一天施用)，间歇的，例如在几个周期内(即包括数天、数周或数月的不使用药物的休息)。如本文所用，术语“每日”是将指治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐每日施用一次或一次以上，例如持续一段时间期限。术语“连续”是指每日施用治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐，持续至少7天至52周的不间断期限。如本文所用，术语“间歇”或“以间歇方式”是指在以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐的间歇施用为每周施用1-6天，在几个周期内施用(例如连续2-8周每天施用，然后休息期为至多一周不施用)，或隔日施用。如本文所用，术语“周期施用”是指每日或连续施用治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐，但存在休息期。
在一些实施方案中，施用频率为约每日剂量至约每月剂量的范围。在一个实施方案中，施用为每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、隔日一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，每日1次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，每日2次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，每日3次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，每日4次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个7天治疗周期中施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在7天周期的第1-5天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在7天周期的第1-3天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个14-天治疗周期中施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在14天周期的第1-7天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在14天周期的第1-10天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个28天治疗周期内施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-21天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-5天、第8-12天、第15-19天和第22-26天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-10天和第15-24天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3每日1次施用，持续5天，然后是2天休息。在一个实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3每日1次施用，持续3天，然后是4天休息。在一个实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3每日1次施用，持续7天，然后是7天休息。在一个实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3每日1次施用，持续10天，然后是4天休息。在一个实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3每日1次施用，持续21天，然后是7天休息。
本文所述的任何治疗周期可以重复至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多个周期。在某些情况下，本文所述的治疗周期包括1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约4个周期。在一些实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3的治疗有效量施用1-13个28天的周期(例如，约1年)。在一些实施方案中，将化合物1、化合物2或化合物3的治疗有效量施用1-24个28天的周期(例如约2年)。在某些情况下，周期性治疗不限于周期次数，并且治疗持续到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所述的施用期和/或休息期的持续时间。
具体实施方式
实施例
以下实施例以示例性而非限制性的方式呈现。使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具命名化合物，该工具生成化学结构的系统名称，并支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以修改示例性实施例中阐述的方法以获得期望的产物。
使用的缩写：
Figure BDA0004066772700000651
Figure BDA0004066772700000661
实施例1：(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物1)的合成
Figure BDA0004066772700000662
(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮：将(S)-4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(5.00g，18.3mmol)和2-氟-4-(羟甲基)苯甲醛(2.82g，18.30mmol)在2∶1二噁烷-MeOH(75mL)中的混悬液冷却至0℃，以小批次加入B10H14(4.92g，40.3mmol)，历时5分钟。给反应烧瓶配备隔垫和针孔(压力)，剧烈搅拌10分钟。使该混合物达到环境温度，搅拌3小时。浓缩混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(0-10％MeOH-DCM)，得到(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体(4.23g，56％)。LCMS(ESI)m/z 411.8[M+H]+.
(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮：将(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.727g，1.77mmol)在无水NMP(6mL)中的溶液冷却至0℃，依次加入甲磺酰氯(0.275mL，3.35mmol)和DIEA(0.617mL，3.53mmol)。使该反应混合物达到环境温度，搅拌18小时。将该反应混合物缓慢地加入到冷却至0℃的H2O(60mL)中，同时剧烈混合。过滤得到的混悬液，用H2O和Et2O洗涤采集的固体。将固体溶于EtOAc，用MgSO4干燥该溶液，过滤，浓缩，得到(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮，为黄色固体(0.600g，79％)。LCMS(ESI)m/z 430.0[M+H]+.
(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮：向(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(300mg，0.698mm0l)在无水DMSO(1.0mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(125mg，0.698mmol)和DIEA(0.122mL，0.698mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用DMSO(1mL)稀释。通过手性反相色谱法纯化该溶液，得到(S)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(89mg，24％，97％ee)。LCMS(ESI)m/z 536.2[M+H]+.
实施例2：(R)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物2)的合成
Figure BDA0004066772700000671
实施例1中所述的手性反相色谱还得到(R)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(16mg，97％ee)。LCMS(ESI)m/z 535.6[M+H]+.
实施例3：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物3)的合成
Figure BDA0004066772700000672
(4-溴-3-氟-苯基)甲醇：将4-溴-3-氟-苯甲酸(15.0g，68.5mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至0℃，在氮气气氛中滴加硼烷-二甲硫复合物(13.7mL，137mmol，10M的THF溶液)。除去冰浴，将该混合物在环境温度搅拌12小时。将该混合物冷却至0℃，用MeOH(50mL)淬灭，倾入水中(30mL)。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀释残留的水性混合物，搅拌15分钟。除去有机相，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取水相。合并有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(2-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1g，93.3％收率)，为无色液体。LCMS(ESI)m/z187.0[MH-18+].1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.54-7.45(m，IH)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，4.64(d，J＝4.6Hz，2H)，2.20(br s，1H)。
(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷：将(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1g，63.9mmol)和咪唑(12.2g，179mmol)在DMF(150mL)中的溶液冷却至0℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(14.4g，95.8mmol)。除去冷却浴，将该混合物在环境温度搅拌16小时。将该反应体系倾入冷却水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，搅拌15分钟。除去有机相，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取水相。合并有机部分，用饱和NaCl(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(18.6g，91.2％收率)，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49(dd，J＝7.1，8.1Hz，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.01-6.92(m，1H)，4.69(s，2H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)。
4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛：在氮气气氛中，将(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(18.6g，58.3mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(25.6mL，64.0mmol，2.5M的己烷溶液)。将该混合物在-78℃搅拌5分钟，加入DMF(5.83mL，75.7mmol)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，温热至环境温度。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵(60mL)和水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取该混合物，合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-2％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(11.5g，73.5％收率)，为黄色液体。MS(ESI)m/z：269.1[M+1]+。
3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸：将4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(7.50g，27.9mmol)和3-氨基邻苯二甲酸(5.06g，27.9mmol)在1∶10乙酸-MeOH(110mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟，冷却至0℃。加入硼烷2-甲基吡啶复合物(4.48g，41.9mmol)，使该混合物达到环境温度。将该混合物在环境温度搅拌16小时，减压浓缩该混合物。残余物用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释，搅拌15分钟。除去有机层，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取水层。合并有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸(9.90g，81.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：434.1[M+1]+。
4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮：将3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸(11.8g，27.2mmol)和3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(6.72g，40.8mmol)在吡啶(150mL)中的溶液在120℃在氮气气氛中搅拌12小时。减压浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(9.90g，69.2％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：526.2[M+1]+。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮：向4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(9.90g，18.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(20.0mL，368mmo，将该混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩该混合物，用1∶5乙酸乙酯-石油醚(20mL)处理残余物。将得到的混悬液搅拌30分钟，过滤。用1∶5乙酸乙酯-石油醚洗涤采集的固体，真空干燥，得到2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(6.58g，85.2％收率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z：412.0[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.12(s，1H)，7.54(dd，J＝7.3，8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.07(m，3H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33-5.25(m，1H)，5.07(dd，J＝5.3，12.9Hz，1H)，4.59(d，J＝6.3Hz，2H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)。
4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮：将2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(6.58g，16.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(20.0mL，276mmol)。添加完成后，去除冷却浴，将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1.00-1.25％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(3.80g，55.4％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：430.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.12(s，1H)，7.54(dd，J＝7.3，8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.5，11.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝6.3Hz，1H)，7.06(d，J＝6.9Hz，IH)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(dd，J＝5.3，12.9Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.66-2.53(m，2H)，2.09-2.02(m，1H)。
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮：向4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1，3-二酮(215mg，0.500mmol)(如本文所述制备)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(107mg，0.600mmol)在无水DMSO(1.7mL)中的溶液中加入DIEA(262μL，1.50mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌48小时。用20％甲酸的DMSO溶液(2.5mL)稀释该反应混合物，通过膜注射滤器(0.45μm尼龙)过滤。使用标准方法纯化该溶液，得到2-(2，6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1，3-二酮(173mg，64.6％收率)。LCMS(ESI)m/z 536.2[M+H]+。
实施例4：使用血液细胞系的细胞增殖和活力测定
以下是可用于使用示例性血液细胞系(表1)确定本文所述化合物的抗增殖活性和细胞凋亡作用的基于细胞的测定的实施例。本文所述的化合物1的体外生长抑制活性使用384-孔流式细胞术测定来评估。
表1：血液细胞系
Figure BDA0004066772700000711
ATCC＝美国模式培养物保藏中心；DSMZ＝德国微生物和细胞培养物保藏中心；FBS＝胎牛血清；IMDM＝Iscove改良达尔贝克培养基；JCRB＝日本研究生物资源细胞库保藏中心(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)；MM＝多发性骨髓瘤；NEAA＝非必需氨基酸；RPMI＝RPMI1640；X＝本文未提供。
将细胞系在表1所示条件下在384-孔平底板中铺板，并使用递增浓度为0.00015-10μM的化合物或二甲亚砜(DMSO)对照进行温育。DMSO的最终浓度为0.1％(v/v)。在添加化合物1或DMSO并温育120小时后，使用膜联蛋白V和活细胞不可渗透的DNA染料DRAQ7，通过流式细胞术(
Figure BDA0004066772700000721
Thermo Fisher)分析细胞数量和细胞死亡。在细胞凋亡早期，磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内层转移到外层，且膜联蛋白V与凋亡细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸结合。活力染料DRAQ7被完整的活细胞排除在外，并且仅对因细胞凋亡或坏死而死亡的细胞进行染色。
然后使用Flow Jo_v10软件进行流式细胞术数据分析，以确定每种条件下活细胞(膜联蛋白V和DRAQ7双阴性染色细胞)的数量和凋亡细胞(膜联蛋白V阳性细胞)的百分比。将每个浓度的活细胞计数标准化为DMSO对照(视为100％活细胞)，以计算治疗后剩余的活细胞百分比，并使用GraphPad Prism 7.03绘图。然后通过用GraphPad Prism 7.03使用log(抑制剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析进行非线性回归曲线拟合来计算IC50(50％抑制浓度)和Emax(达到的最大功效)值。通过用GraphPad Prism 7.03进行曲线下面积分析计算曲线下面积(AUC)。类似地，对于细胞凋亡分析，使用GraphPad Prism 7.03绘制了合并“早期”(膜联蛋白V阳性和DRAQ7阴性)和“晚期”细胞凋亡(膜联蛋白V和DRAQ7阳性)细胞门相对于DMSO的细胞凋亡百分比。使用GraphPad Prism 7.03的log(激动剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析，通过进行曲线下面积分析和非线性回归曲线拟合来计算来自细胞凋亡曲线的AUC、EC50(产生半数最大细胞凋亡响应的化合物的浓度)和Ymax(实现细胞凋亡的最大百分比)值。
如表2中所示，化合物1的血液细胞系组的剂量-效应增殖曲线和非线性曲线拟合回归用于测定活细胞％的IC50、AUC和Emax(活力的Emax在低剂量时为100至高剂量时为0(这相当于所有活细胞被抑制)之间改变)，且化合物1的剂量-响应细胞凋亡曲线用于测定细胞凋亡％的EC50、AUC和Ymax(细胞凋亡的Ymax从低剂量为0到更高剂量为100(这相当于所有细胞的死亡)之间改变。
发现化合物1在几乎所有测试的血液细胞系中均具有抗增殖活性和/或细胞凋亡作用(表2)。
表2.化合物1在血液细胞系中的抗增殖活性和细胞凋亡作用
Figure BDA0004066772700000731
Figure BDA0004066772700000741
AUC＝曲线下的面积；IC50＝50％抑制浓度(μM)；Emax＝以剩余肿瘤细胞百分比表示的实现消除肿瘤细胞的最大功效；EC50＝产生半数最大细胞凋亡响应的化合物浓度(μM)；Ymax＝在化合物1最高浓度下占对照的计算百分比。
已经引用了许多参考文献，其各自通过引用整体并入本文。
上述实施方案仅为示例性的，本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规的实验来确定特定化合物、材料和方法的许多等效方案。所有这些等效方案均被视为在本发明的范围内并且被所附权利要求所涵盖。
实施方案：
1.治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000742
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
2.治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化会物1：
Figure BDA0004066772700000743
Figure BDA0004066772700000751
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
3.治疗血液恶性肿瘤的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000752
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
4.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤。
5.实施方案4的方法，其中边缘区淋巴瘤为脾边缘区淋巴瘤。
6.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。
7.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤。
8.实施方案7的方法，其中多发性骨髓瘤为浆细胞白血病。
9.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征。
10.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为急性髓性白血病。
11.实施方案10的方法，其中急性髓性白血病为B细胞急性髓性白血病。
12.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为急性淋巴细胞白血病。
13.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为T-细胞淋巴瘤。
14.实施方案13的方法，其中T-细胞淋巴瘤为间变性大细胞淋巴瘤。
15.实施方案13的方法，其中T-细胞淋巴瘤为塞扎里综合征。
16.实施方案1-3任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为霍奇金淋巴瘤。
17.实施方案1-16任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为复发性或难治性的。
18.实施方案1-16任一项的方法，其中所述血液恶性肿瘤为新近诊断的。
19.实施方案1-18任一项的方法，其中所述化合物通过口服施用。
20.用于治疗血液恶性肿瘤的方法的化合物，其中该化合物为具有下式的化合物3：
Figure BDA0004066772700000761
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的所述化合物，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
21.用于治疗血液恶性肿瘤的方法的化合物，其中该化合物为具有下式的化合物1：
Figure BDA0004066772700000762
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的所述化合物，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
22.用于治疗血液恶性肿瘤的方法的化合物，其中该化合物为具有下式的化合物2：
Figure BDA0004066772700000771
或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐，其中该方法包含向有此需要的个体施用治疗有效量的所述化合物，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
23.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤。
24.用于实施方案23的用途的化合物，其中边缘区淋巴瘤为脾边缘区淋巴瘤。
25.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。
26.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤。
27.用于实施方案26的用途的化合物，其中多发性骨髓瘤为浆细胞白血病。
28.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征。
29.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为急性髓性白血病。
30.用于实施方案29的用途的化合物，其中急性髓性白血病为B细胞急性髓性白血病。
31.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为急性淋巴细胞白血病。
32.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为T-细胞淋巴瘤。
33.用于实施方案32的用途的化合物，其中T-细胞淋巴瘤为间变性大细胞淋巴瘤。
34.用于实施方案32的用途的化合物，其中T-细胞淋巴瘤为塞扎里综合征。
35.用于实施方案20-22任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为霍奇金淋巴瘤。
36.用于实施方案20-35任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为复发性或难治性的。
37.用于实施方案20-35任一项的用途的化合物，其中所述血液恶性肿瘤为新近诊断的。
38.用于实施方案20-37任一项的用途的化合物，其中所述化合物通过口服施用。

Claims (21)

1.下式的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途：
Figure FDA0004066772690000011
其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
2.下式的化合物1或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途：
Figure FDA0004066772690000012
其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
3.下式的化合物2或其互变异构体、同位素变体或药学上可接受的盐在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途：
Figure FDA0004066772690000013
其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞淋巴瘤(TCL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。
4.权利要求2的用途，其中下式的化合物1用于制备治疗血液恶性肿瘤的药物：
Figure FDA0004066772690000021
5.权利要求2的用途，其中下式的化合物1的药学上可接受的盐用于制备治疗血液恶性肿瘤的药物：
Figure FDA0004066772690000022
6.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为边缘区淋巴瘤。
7.权利要求6的用途，其中边缘区淋巴瘤为脾边缘区淋巴瘤。
8.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。
9.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为多发性骨髓瘤。
10.权利要求9的用途，其中多发性骨髓瘤为浆细胞白血病。
11.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征。
12.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为急性髓性白血病。
13.权利要求12的用途，其中急性髓性白血病为B细胞急性髓性白血病。
14.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为急性淋巴细胞白血病。
15.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为T-细胞淋巴瘤。
16.权利要求15的用途，其中T-细胞淋巴瘤为间变性大细胞淋巴瘤。
17.权利要求15的用途，其中T-细胞淋巴瘤为塞扎里综合征。
18.权利要求2的用途，其中所述血液恶性肿瘤为霍奇金淋巴瘤。
19.权利要求1-18任一项的用途，其中所述血液恶性肿瘤为复发性或难治性的。
20.权利要求1-18任一项的用途，其中所述血液恶性肿瘤为新近诊断的。
21.权利要求1-18任一项的用途，其中所述药物制备为通过口服施用。
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