[go: up one dir, main page]

RS64423B1 - Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 - Google Patents

Inhibitori lizin specifične demetilaze-1

Info

Publication number
RS64423B1
RS64423B1 RS20230452A RSP20230452A RS64423B1 RS 64423 B1 RS64423 B1 RS 64423B1 RS 20230452 A RS20230452 A RS 20230452A RS P20230452 A RSP20230452 A RS P20230452A RS 64423 B1 RS64423 B1 RS 64423B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
thiazol
benzonitrile
aminopiperidin
compound
Prior art date
Application number
RS20230452A
Other languages
English (en)
Inventor
Young K Chen
Toufike Kanouni
Zhe Nie
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
Publication of RS64423B1 publication Critical patent/RS64423B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA
[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva iz US privremene patente prijave 62/020,886, podnete 03. jula 2014. godine.
OBLAST TEHNIKE
[0002] U stanju tehnike postoji potreba za efikasnim lečenjem karcinoma i neoplastičnih bolesti. US 7618 990 B2 otkriva jedinjenja za lečenje različitih poremećaja uključujući kancer dojke, koja sadrže ciklični segment X kao što se zahteva predmetnim pronalaskom.
SUŠTINA PRONALASKA
[0003] Ovde su obezbeđeni supstituisani heterociklični derivati jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju navedena jedinjenja. Predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za inhibiciju lizin specifične demetilaze-1 (LSD-1). Shodno tome, predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje kancera, kao što su kancer prostate, kancer dojke, kancer mokraćne bešike, kancer pluća i/ili melanoma. Ovde opisana jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata su zasnovana na sistemu sa centralnim heterocikličnim prstenom, kao što je triazol ili pirimidinon, ili slično. Navedeni sistem sa centralnim heterocikličnim prstenom je dalje supstituisan sa dodatnim supstituentima kao što su, 4-cijanofenil grupa i heterociklična grupa.
[0004] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu Formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
pri čemu,
W<1>i W<2>su nezavisno odabrani od N, C-H, ili C-F;
X je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril;
i
Z je odabran od opciono supstituisane grupe odabrane od N-heterociklila, -C(O)-N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, -N(H)-alkila, -N(Me)-alkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila,
pri čemu ako je X opciono supstituisan aril, tada Z je 6-člani N-heterociklil.
[0005] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0006] Kako se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici jednine "a," "and," i "the" uključuju reference množine osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca za "sredstvo" uključuje mnoštvo takvih sredstava, i referenca za "ćeliju" uključuje referencu za jednu ili više ćelija (ili za mnoštvo ćelija) i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike, i tako dalje. Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, na primer, molekulsku težinu, ili hemijska svojstva, na primer, hemijsku formulu, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifična tehnička rešenja u njima treba da budu uključena. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički opseg podrazumeva da je broj ili numerički opseg na koji se odnosi aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i zato će broj ili numerički opseg varirati između 1% i 15% od navedenog broja ili brojčanog opsega. Termin "koji obuhvata" (i srodni termini, na primer, "obuhvataju" ili "obuhvata" ili "koji ima" ili "koji uključuje") nema za cilj da isključi da se u drugim određenim tehničkim rešenjima, na primer, tehničko rešenje bilo kog predmeta pronalska, kompozicije, metode, ili postupka, ili slično, koje je ovde opisano, "sastoji od" ili "sastoji se suštinski od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0007] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju značenje navedeno u nastavku.
[0008] "Amino" se odnosi na ―NH2radikal.
[0009] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0010] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0011] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.
[0012] "Okso" se odnosi na =O radikal.
[0013] "Tiokso" se odnosi na =S radikal.
[0014] "Imino" se odnosi na =N-H radikal.
[0015] "Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
[0016] "Hidrazino" se odnosi na =N-NH2radikal.
[0017] "Alkil" se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jednog do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U određenim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do osam atoma ugljenika (npr., Ci-Cs alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata jedan atom uljenika (npr., Ci alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil obuhvata tri do pet atoma ugljenika npr., C3-C5alkil). U drugim tehničkim rešenjima, alkil grupa je odabrana od metila, etila, 1-propila (n-propila), 1-metiletila (izo-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (sekbutila), 2-metilpropila (izo-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0018] "Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule - O-alkil, gde alkil je alkil lanac kako je gore definisano.
[0019] "Alkenil" se odnosi na radikalsku grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, alkenil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkenil obuhvata dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil,. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) I -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0020] "Alkinil"se odnosi na radikalsku grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do osam atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do šest atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, alkinil obuhvata dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil,. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0021] "Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa radikalskom grupom, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, koja ne sadrži nezasićenje i ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n -butilen,. Alkilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za radikalnu grupu preko jednostruke veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca za ostatak molekula i za radikalsku grupu su preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do osam atoma ugljenika (npr., Ci-Cs alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata jedan atom ugljenika (npr., Ci alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkylene). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkilen obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0022] "Alkinilen" ili "alkinilenski lanac" se odnosi na ravan ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa radikalskom grupom, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. Alkinilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za radikalsku grupu preko jednostruke veze. U određenim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do osam atoma ugljenika (npr., C2-C8alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva do tri atoma ugljenika (npr., C2-C3alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata dva atoma uljenika (npr., C2alkilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkinilen). U drugim tehničkim rešenjima, alkinilen obuhvata tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkinilen). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N (R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
[0023] "Aril" se odnosi na radikal izveden iz aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog sistema ugljovodoničnog prstena uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika u prstenu. Aromatični monociklični ili multiciklični ugljovodonični sistem prstenova sadrži samo vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, pri čemu najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova je potpuno nezasićen, tj., sadrži ciklični, delokalizovan (4n+2) π― elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Sistem prstena iz kojeg su izvedene aril grupe uključuje grupe, na primer, benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termi "aril" ili prefiks "ar-" (na primer, u "aralkil") podrazumeva da uključuje aril radikale opciono supstituisane jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinil, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0024] "Aralkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-aril gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano, na primer, metilen, etilen,. Deo alkilenskog lanca aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu.
[0025] "Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril gde R<d>je alkenilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Deo alkenilenskog lanca aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkenilen grupu.
[0026] "Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde R<e>je alkinilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Deo alkinilenskog lanca aralkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkinilenski lanac.
[0027] "Aralkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-aril gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano, na primer, metilen, etilen,. Deo alkilenskog lanca aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu.
[0028] "Karbociklil" se odnosi na stabilan nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji uključuje fuzionisane ili premoštene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim tehničkim rešenjima, karbociklil obuhvata tri do deset atoma ugljenika. U drugim tehničkim rešenjima, karbociklil obuhvata pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Karbociklil može biti zasićen (tj., sadrži samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen (tj., sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza). Potpuno zasićeni karbociklil radikal se takođe naziva "cikloalkil. " Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil,. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, termin "karbociklil" podrazumeva karbociklil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0029] "Karbociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.
[0030] "Karbociklilalkinil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil gde R<c>je alkinilenski lanac kako je gore definisano. Alkinilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.
[0031] "Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.
[0032] Kako se ovde koristi, "bioizoster karboksilne kiseline" se odnosi na funkcionalnu grupu ili deo koji pokazuje slična fizička, biološka i/ili hemijska svojstva kao deo karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju
[0033] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
[0034] "Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je gore definisano, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil,. Alkilni deo fluoroalkil radikala može biti opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkil grupu.
[0035] "Heterociklil" se odnosi na stabilan 3- do 18-člani nearomatski prstenasti radikal koji obuhvata dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični prstenasti sistem, koji opciono uključuje kondenzovane ili premoštene prstenaste sisteme. Heteroatomi u heterociklil radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri takvih heterocikličnih radikala uključuju dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heterociklil" podrazumeva da uključi heterociklil radikale kao što je gore definisano, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0036] "N-heterociklil" ili "N-vezan heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala uključuju 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, i imidazolidinil.
[0037] "C-heterociklil" ili "C-vezan heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan heteroatom i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala uključuju 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil,.
[0038] "Heterociklilalkil" se odnosi na radikal formulu -R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.
[0039] "Heterociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilenski lanac kako je gore definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.
[0040] "Heteroaril" se odnosi na radikal izveden od 3- do 18-članog aromatičnog prstenastog radikala koji obuhvata dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π― elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Heteroaril uključuje spojene ili premoštene sisteme prstenova. Heteroatom(i) u heteroaril radikalu je opciono oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena. Primeri heteroarila uključuju, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b] [1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, termin "heteroaril" podrazumeva da uključi heteroaril radikale kako je gore definisano koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkil, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ako nije drugačije naznačeno.
[0041] "N-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je gore definisano koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. N-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.
[0042] "C-heteroaril" se odnosi na heteroaril radikal kao što je gore definisano i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.
[0043] "Heteroarilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril, heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.
[0044] "Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril, hetroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilakoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono susptituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.
[0045] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da dovode do enantiomera, dijastereomera, i drugih stereoizomernih oblika koji su definisani, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Osim ako nije drugačije navedeno, predviđeno je da svi stereoizomerni oblici ovde otkrivenih jedinjenja budu obuhvaćeni ovim otkrićem. Kada ovde opisano jedinjenje sadrži alkenske dvostruke veze, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da ovo otkriće uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.) Isto tako, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici takođe treba da budu uključeni. Termin "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Termin "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta-, i para- izomeri oko benzenskog prstena.
[0046] "Tautomer" se odnisi na molekul gde je moguć pomak protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Ovde predstavljena jedinjenja mogu, u određenim tehničkim rešenjima, da postoje kao tautomeri. U okolnostima u kojima je moguća tautomerizacija, postoji hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač, i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
[0047] "Opciono" ili "opcionalno" podrazumeva da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "opciono supstituisani aril" podrazumeva da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
[0048] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od supstituisanih heterocikličnih derivata ovde opisanih jedinjenja je namenjena da obuhvati bilo koje ili sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina i farmaceutski prihvatljive adicione soli baza.
[0049] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, fosfornom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, fluorovodoničnom kiselinom, fosforastom kiselinom,. Takođe su uključene soli koje se formiraju sa organskim kiselinama, na primer, alifatičnim mono- i dikarboksilnim kiselinama, fenil supstituisanim alkanskim kiselinama, hidroksi alkanskim kiselinama, alkandionskim kiselinama, aromatičnim kiselinama, alifatičnim i. aromatičnim sulfonskim kiselinama, i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu,. Primeri soli prema tome uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartrate, metansulfonate,. Takođe se razmatraju soli amino kiselina, kao što su arginati, glukonati, i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. i sar., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Kisele adicione soli osnovnih jedinjenja mogu se pripremiti dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da se proizvede so prema postupcima i tehnikama sa kojima je stručnjak iz date oblasti tehnike upoznat.
[0050] "Farmaceutski prihvatljiva adiciona so baze" se odnosi na one soli koje zadržavaju bilošku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive adicione soli baza mogu se formirati sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuje soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalicijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminujuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole. Videti Berge i sar., supra.
[0051] Kao što se ovde koriste, "tretiranje" ili "lečenje," ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" se ovde koriste da se mogu međusobno zameniti. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod "terapijskom koristi" podrazumeva se iskorenjavanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže iskorenjavanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što je pacijent još uvek pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, kompozicije se, u nekim tehničkim rešenjima, administriraju pacijentu sa rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
Supstituisani heterociklični derivati jedinjenja
[0052] Ovde su opisani supstituisani heterociklični derivati jedinjenja koja su inhibitori lizinspecifične demetilaze-1. Ova jedinjenja, i kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, su korisna za lečenje kancera i neoplastične bolesti. Ovde opisana jedinjenja su korisna za lečenje kancera prostate, kancera dojke, kancera mokraćne bešike, kancera pluća i/ili melanoma.
[0053] Pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima struktutu Formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
W<1>i W<2>su nezavisno odabrana od N, C-H, ili C-F;
X je opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;
i
Z je odabran od opciono supstituisane grupe odabrane od N-heterociklila, -C(O)-N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, -N(H)-alkila, -N(Me)-alkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila,
pri čemu ako je X opciono supstituisani aril, tada Z je 6-člani N-heterociklil.
[0054] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu W<2>je C-H. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu W<1>je C-F. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu W<1>je C-H. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu W<1>je N.
[0055] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu X je opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril.
[0056] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu X je opciono supstituisani aril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu X je opciono supstituisani aril, i opciono supstituisani aril je opciono supstituisani fenil.
[0057] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu X je opciono supstituisani heteroaril. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu X je opciono supstituisani heteroaril, i opciono supstituisani heteroaril je odabran od opciono supstituisanog piridinila, opciono supstituisanog pirimidinila, opciono supstituisanog pirazinila, opciono supstituisanog pirazolila, opciono supstituisanog indazolila, opciono supstituisanog azaindazolila, opciono supstituisanog izoindazolila, opciono supstituisanog indolila, opciono supstituisanog azaindolila, opciono supstituisanog benzimidazolila, ili opciono supstituisanog azabenzimidazolila.
[0058] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu je X opciono supstituisani alkinil, opciono supstituisani cikloalkilalkinil, opciono supstituisani (cikloalkilalkil)alkinil, opciono supstituisani heterociklilalkinil, ili opciono supstituisani (heterociklilalkil)alkinil.
[0059] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -O-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani Ci alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani - O-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0060] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani - N(H)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani Ci alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0061] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani - N(Me)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0062] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil, i opciono supstituisani N-heterociklil je 4-, 5-, 6-, ili 7-člani N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani N- heterociklil, i opciono supstituisani N- heterociklil je 6-člani N- heterociklil.
[0063] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil, i opciono supstituisani N-heterociklil je opciono supstituisani piperidin. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil, opciono supstituisani N-heterociklil je opciono supstituisani piperidin, i opciono supstituisani piperidin je opciono supstituisani 4-aminopiperidin.
[0064] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -C(O)-N-heterociklil. Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (II), pri čemu Z je opciono supstituisani -C(O)-N-heterociklil, i opciono supstituisani N- heterociklil je opciono supstituisani piperidin.
[0065] Supstituisano heterociklično derivat jedinjenje opisano ovde ima strukturu datu u Tabeli 1.
TABELA 1
[0066] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje supstituisanog heterocikličnog derivata koje je ovde opisano ima strukturu datu u Tabeli 2.
Priprema supstituisanih heterocikličnih derivatnih jedinjenja
[0067] Jedinjenja koja se koriste u ovde opisanim reakcijama su napravljena prema tehnikama organskih sinteza koje su poznate stručnjacima iz date oblati tehnike, polazeći od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" se dobijaju iz komercijalno standardnih izvora uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0068] Postupci poznati stručnjaku iz date oblasti su identifikovani kroz različite referentne knjige i baze podataka. Odgovarajuće referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremanje, uključujući na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler i sar., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključujući na primer, Fuhrhop, J. i Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Karbonil Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0069] Specifični i analogni reaktanti se mogu takođe identifikovati preko indeksa poznatih hemikalija koje je pripremila Služba hemijskog apstrakta Američkog hemijskog društva, koja je dostupna u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem on-line baza podataka (za više informacija kontaktirati Američko hemijsko društvo, Vašington). Hemikalije koje su poznate, ali nisu komercijalno dostupne u katalozima, mogu pripremiti kuće za hemijske sinteze po porudžbini, gde mnoge od standardnih kuća za snabdevanje hemikalijama (npr., one gore navedene) pružaju usluge sinteze po porudžbini. Referenca za pripremanje i izbor farmaceutskih soli ovde opisanih supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenje je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[0070] Supstituisana heterociklična derivatna jedinjenja su pripremljena opštim sintetičkim putevima opisanim u nastavku na Shemama 1-3.
[0071] Supstituisana jedinjenja derivata tiazola se pripremaju opštim sintetičkim putem opisanim u nastavku na Shemi 1.
[0072] Pozivajući se na Shemu 1, bromovanje jedinjenja A daje jedinjenje B. Jedinjenje C se dobija tretiranjem jedinjenja B pod uslovima Sandmajerove supstitucije. Zamena jedinjenja C se izvodi sa različitim aminima DD'-NH2pod baznim uslovima da se dobije jedinjenje E. Jedinjenje H se priprema od aril halida jedinjenja E primenom uslova unakrsnog kuplovanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama G-(OH)2.
[0073] Supstituisana jedinjenja derivata tiazola se pripremaju opštim sintetičkim putem opisanim u nastavku na Shemi 2.
[0074] Pozivajući se na Shemu 2, kondenzacijom BH i BI u polarno-protonskom rastvaraču na povišenoj temperaturi daje cikloanulacioni proizvod tiazol BJ. Tretiranje elektrofilnim halidom dovodi do zamene da se dobije BK. Nakon hidrolize da bi se dobila kiselina BL, BL je kuplovan sa različitim aminima da se dobije amid BN primenom amidnih reagenasa za kuplovanje. Jedinjenje BJ se priprema od aril halida jedinjenja BN primenom uslova unakrsnog kuplovanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama BC-B(OH)2.
[0075] Supstituisana jedinjenja derivata pirimidinona se pripremaju opštim sintetičkim putem opisanim u nastavku na Shemi 3.
[0076] Pozivajući se na Shemu 3, amidin BM reaguje sa aktiviranim malonatom kao što je bis(2,4,6-trifenil)malonat, u organskom rastvaraču kao što je toluen, i zagreva se na povišenoj temperaturi da se dobije ciklizovani pirimidinon intermedijer BR. Hlorovanje BR pomoću reagensa za hlorovanje kao što je fosfor oksihlorid, daje BS. Hloro jedinjenje BS podleže SNAr zameni sa 1 ekvivalentom amina u organskom rastvaraču kao što je DMF, u porisustvu baze kao što je diizopropiletil amin. Finalni proizvod BU se dobija nakon uklanjanja zaštitnih grupa.
Farmaceutske kompozicije
[0077] U određenim tehničkim rešenjima, ovde opisani supstituisani heterociklični derivat jedinjena se administrira kao čista hemikalija. U drugim tehničkim rešenjima, ovde opisani supstituisani heterociklični derivat jedinjena je kombinovan sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe naziva farmaceutski pogodni (ili prihvatljivi) ekscipijens, fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) ekscipijensom, ili fiziološki pogodnim (ili prihvatljivim) nosačem) odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse kao što je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0078] Shodno tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedan supstituisani heterociklični derivat jedinjenja, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipujens(i)) je prihvatljiv ili pogodan ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) kompozicije.
[0079] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvaljiv ekcipijens.
[0080] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvaljiv ekcipijens.
[0081] U određenim tehničkim rešenjima, supstituisani heterociklični derivat jedinjenja koji je opisan Formulom (I) ili (II) je suštinski čist, jer sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1%, drugih malih organskih molekula, na primer, neizreagovalih intermedijera ili nusproizvoda sinteze koji se stvaraju, na primer, u jednom ili više koraka postupka sinteze.
[0082] Pogodni oralni dozni oblici uključuju, na primer, tablete, pilule, sašete, ili kapsule od tvrdog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala koji se lako rastvara u digestivnom traktu. Mogu se koristiti odgovarajući netoksični čvrsti nosači koji uključuju, na primer, farmaceutske vrste manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata,. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21St Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0083] Doza kompozicije koja obuhvata najmanje jedan supstituisani heterociklični derivat jedinjenja kao što je ovde opisano razlikuje se, u zavisnosti od stanja pacijenta (npr., čoveka) odnosno stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, starosti i drugih faktora koje stručnjak iz oblasti medicine koristi za određivanje doze.
[0084] Farmaceutske kompozicije se administriraju na način koji odgovara bolesti koja se leči (ili prevenira) kao što je odredio stručnjak iz oblasti medicine. Odgovarajuća doza i odgovarajuće trajanje i učestalost administracije biće određeni faktorima kao što su stanje pacijenta, tip i težina pacijentove bolesti, poseban oblik aktivnog sastojka, i način administracije. Generalno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuju kompoziciju(e) u količini koja je dovoljna da obezbedi terapijsku i/ili profilaktičku korist (npr., poboljšani klinički ishod, kao što je češće potpune ili delimične remisije, ili duže slobodno i/ili ukupno preživljavanje bolesti, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze se generalno određuju primenom eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza zavisi od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0085] Oralne doze su obično u opsegu od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jednom do četiri puta, ili više dnevno.
Biologija
[0086] Epigenetika je proučavanje naslednih promena u ekspresiji gena izazvanih drugim mehanizmima osim osnovne DNK sekvence. Molekularni mehanizmi koji igraju ulogu u epigenetskoj regulaciji uključuju metilaciju DNK i modifikacije hromatina/histona.
[0087] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jezgra ćelije. Neophodno je ogromno sabijanje da bi se 3 milijarde nukleotida ljudskog genoma spakovalo u jezgro ćelije. Hromatin je kompleks DNK i proteina koji čine hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koji deluju kao kalemovi oko kojih se namotava DNK. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije histonskih proteina i proteini koji se ne vezuju za histon. Poznato je nekoliko klasa enzima koji modifikuju histone na različitim mestima.
[0088] Postoji ukupno šest klasa histona (HI, H2A, H2B, H3, H4, i H5) organizovanih u dve grupe: histoni jezgra (H2A, H2B, H3, i H4) i histoni linkera (HI i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom, koji se sastoji od oko 147 baznih parova DNK omotanih oko jezgra histonskog oktamera, koji se sastoji od po dve kopije jezgra histona H2A, H2B, H3, i H4.
[0089] Osnovne nukleozomske jedinice se zatim dalje organizuju i kondenzuju agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se formirala visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguća su različita stanja kondenzacije, i čvrstoća strukture hromatina varira tokom ćelijskog ciklusa, najkompaktnija je tokom procesa ćelijske deobe.
[0090] Struktura hromatina igra ključnu ulogu u regulisanju transkripcije gena, koja se ne može efikasno desiti od visoko kondenzovanog hromatina. Sruktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, posebno histona H3 i H4, i najčešće unutar repova histona koji se protežu izvan strukture nukleozoma jezgra. Ove modifikacije su acetilacija, metilacija, fosforilacija, ribozilacija sumoilacija, ubikvitinacija, citrulinacija, deiminacija, i biotinilacija. Jezgro histona H2A i H3 takođe može biti modifikovano. Modifikacije histona su sastavni deo različitih bioloških procesa, na primer, regulacije gena, popravke DNK, i kondenzacije hromozoma.
[0091] Metilacija histona je jedna od najvažnijih oznaka hromatina; oni igraju važnu ulogu u regulaciji transkripcije, odgovoru na oštećenje DNK, formiranju i održavanju heterohromatina, i inaktivaciji X-hromozoma. Nedavno otkriće je takođe obelodanilo da metilacija histona utiče na ishod spajanja pre-mRNK tako što utiče na regrutovanje regulatora spajanja. Metilacija histona uključuje mono-, di-, i tri-metilaciju lizina, i mono-, simetričnu di-, i asimetričnu di-metilaciju arginina. Ove modifikacije mogu biti ili aktivirajuća ili potiskujuća oznaka, u zavisnosti od mesta i stepena metilacije.
Histon demetilaze
[0092] "Demetilaza" ili "proteinska demetilaza," kako se ovde navodi, odnosi se na enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupu iz polipeptida. Demetilaze obuhvataju JmjC domen, i mogu biti metil-lizin ili metil-arginin demetilaza. Neke demetilaze deluju na histone, npr., deluju kao histonska H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može demetilovati jedan ili više H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i/ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može demetilovati histon H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu da demetiluju ili mono-, di- i/ili trimetilovani supstrat. Dalje, histon demetilaze mogu delovati na supstrat metilovanog jezgra histona, supstrat mononukleozoma, supstrat dinukleozoma i/ili supstrat oligonukleozoma, supstrat peptida i/ili hromatina (npr., u testu zasnovanom na ćelijama).
[0093] Prva otkrivena lizin demetilaza bila je lizin specifična demetilaza 1 (LSD1/KDM1), koja demetiluje i mono- i di-metilovani H3K4 ili H3K9, primenom flavina kao kofaktora. Predviđena je druga klasa Jumonji C (JmjC) domena koji sadrži histonske demtilaze, i potvrđena kada je H3K36 demetilaza pronađena primenom testa oslobađanja formaldehida, koji je nazvan JmjC domen koji sadrži histon demetilazu 1 (JHDM1/KDM2A).
[0094] Kasnije je identifikovano još proteina koji sadrže JmjC domen i oni se mogu filogenetski grupisati u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, i samo JmjC domen.
LSD-1
[0095] Lizin-specifična demetilaza 1 (LSD1) je histonska lizin demetilaza koja specifično demetiluje monometilovani i dimetilovani histon H3 na K4 i takođe demetiluje dimetilovani histon H3 na K9. Iako se čini da su glavna meta LSD1 mono- i di-metilovani histonski lizini, posebno H3K4 i H3K9, postoje dokazi u literaturi da LSD 1 može da demetiluje metilovane lizine na nehistonskim proteinima kao što su p53, E2F1, Dnmtl i STAT3.
[0096] LSD 1 ima priličan stepen strukturne sličnosti i aminokiselinskog identiteta/homologije sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, od kojih sve (tj., MAO-A, MAO-B i LSD1) su amin oksidaze zavisne od flavina koje katalizuju oksidaciju azot-vodonik veza i/ili azot-ugljenik veza. LSDI takođe uključuje N-terminalni SWRIM domen. Postoje dve varijante transkripta LSD1 proizvedene alternativnim spajanjem.
Postupci primene
[0097] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja su ovde otkrivena su sposobna da inhibiraju LSD1 aktivnost u biološkom uzorku dovodeći biološki uzorak u kontakt sa supstituisanim heterocikličnim jedinjenjem kako je ovde otkriveno. U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno je sposobno da moduliše nivo histon 4 lizin 3 metilacije u biološkom uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno je sposobno da moduliše nivoe histon-3 lizin-9 metilacije u biološkom uzorku.
[0098] U nekim tehničkim rešenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kako je ovde otkriveno inhibira aktivnost LSD1 u većoj meri nego MAO-A i/ili MAO-B.
[0099] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak regulacije transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (I).
[0100] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje postupak regulacije transkripcije gena u ćeliji koji obuhvata inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (II).
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
[0101] Osim ako nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači su korišćeni onako kako su primljeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i stakleno posuđe sušeno u peći se koriste za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Vremena reakcije su približna i nisu optimizovana. Kolonska hromatografija i tankoslojna hromatografija (TLC) su izvedene na silika gelu osim ako nije drugačije naznačeno. Spektri su dati u ppm (δ) i konstante kuplovanja, J su prikazane u hercima. Za protonske spektre, pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
Primer 1: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0102]
[0103] Pripremanje 1A U balon sa okruglim dnom napunjen sa 4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilom (2.0 g, 10 mmol) u CCl4(50 mL) je dodat NBS (1.8 g, 10 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Heteregone smeša je filtrirana i filter pogača je oprana sa vodom i osušena u vakuumu da se dobije 4-(2-amino-5-bromo-1,3-tiazol-4-il)benzonitril (2.0 g, 71%) u obliku beličaste čvrste supstance. [M+H] Izračunato za C10H6BrN3S, 281; Nađeno, 281.
[0104] Pripremanje 1B U balon sa okruglim dnom napunjen sa t-BuONO (712 µL, 6 mmol) u ACN (20 mL) je dodat CuCl2(800 mg, 6 mmol). Nakon 10 minuta, 2-amino-4-bromo-5-(4-benzonitril)tiazol (1.12 g, 4 mmol) je dodat. Reakcija je držana na 70 °C tokom 2 sata uz snažno mešanje, nakon čega je reakcija ugašena sa HCl (1N, 20 mL), a zatim vodom. Heterogeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su uzastopno oprani sa slanim rastvorom, osušeni Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (33% EtOAc u heksanima) da se dobije 4-(5-bromo-2-hloro-1,3-tiazol-4-il)benzonitril (1.1 g, 90%) u obliku bež čvrste supstance.
[0105] Pripremanje 1C U balon sa okruglim dnom napunjen sa 4-(5-bromo-2-hloro-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilom (1.2 g, 4 mmol) i terc-butil estrom piperidin-4-il-karbaminske kiseline (1.0 g, 5 mmol) u DMF (30 mL) je dodat DIEA (1.0 g, 8 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 100 °C tokom 2 sata u inertnoj atmosferi. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen fleš hromatografijom (30-50% gradijent EtOAc u heksanima) da se dobije terc-butil N-{1-[5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}karbamat (1.4 g, 80%) u obliku žute čvrste supstance. [M+H] Izračunato za C20H23BrN4O2S, 463; Nađeno, 463.
[0106] Pripremanje 1D Bočica je napunjena sa terc-butil N-{1-[5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}karbamatom (139 mg, 0.3 mmol), 1-metilindazol-5-boronskom kiselinom (64 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25 mg, 0.03 mmol) i 2M Na2CO3u 1,4-dioksanu (10 mL). Smeša je pročišćena sa azotom tokom 2 minuta i ostavljena da se meša na 120 °C 16 sati. Sirova reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EA = 1/1 ~1/2) da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (10 mL), a zatim je dodat TFA (1 mL) i ostavljena da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje kao HCl so (25 mg, 31%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.64-1.68 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.934 min. [M+H] Izračunato za C23H22N6S, 415; Nađeno, 415.
Primer 2: cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril
[0107]
[0108] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 45% polazeći od cis-2-BOC-oktahidro-pirolo[3,4-d]azepin hidrohlorida i 1-metilindazol-5-boronske kiseline prema proceduri za pripremanje Primera 1C i 1D.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.64-1.68 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitrilvoda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.934 min. [M+H] Izračunato za C23H22N6S, 415; Nađeno, 415. Primer 3: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0109] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 15% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.79-1.73 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.19 (2H, m), 6.47 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.55-7.60 (4H, m), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda-0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.904 min. [M+H] Izračunato za C23H22N6S, 414; Nađeno, 414.
Primer 4: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0110]
[0111] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 23% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62-1.66 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 4.06 (3H, s), 7.55-7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.95 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.822 min.
[M+H] Izračunato za C22H21N7S, 415; Nađeno, 415.
Primer 5: 4-(2-{2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il}-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril
[0112]
[0113] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 23% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 1.81-1.84 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 3.21-3.22 (2H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.59-3.64 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (5H, m), 7.72 (1H, s), 7.99 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 3.098 min. [M+H] Izračunato za C26H26N6S, 454; Nađeno, 454.
Primer 6: 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{oktahidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il} -1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0114]
[0115] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 21% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.98-2.09 (2H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.69-2.72 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51-3.53 (1H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.94-3.99 (2H, m), 4.09 (3H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.55-7.64 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.02% NH4OAc): čistoća je >95%, Rt = 3.621 min. [M+H] Izračunato za C25H24N6S, 441; Nađeno, 441.
Primer 7: 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{oktahidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il }-I,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0116]
[0117] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 39% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.58-1.61 (1H, m), 1.84-1.88 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.29-3.34 (1H,m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.41-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.87 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 3.004 min. [M+H] Izračunato za C25H24N6S, 441; Nađeno, 441.
Primer 8: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0118]
[0119] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 12% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.75-1.84 (2H, m), 2.15-2.17 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.19-4.23 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.60-7.64 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.89-7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 9.04 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.380 min. [M+H] Izračunato za C23H22N6S, 414; Nađeno, 414.
Primer 9: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0120]
[0121] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 49% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.77-1.81 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.20-4.24 (2H, m), 7.60-7.65 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitrilvoda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.400 min. [M+H] Izračunato za C22H21N7S, 415; Nađeno, 415.
Primer 10: cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril
[0122]
[0123] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 34% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.76-1.79 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.18 (3H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.80-7.81 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.00-9.02 (1H, m), 9.40 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.401 min. [M+H] Izračunato za C26H26N6S, 454; Nađeno, 454.
Primer 11: cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzonitril
[0124]
[0125] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 17% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.86-1.91 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.11 (3H, s), 7.59-7.60 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.883 min.
[M+H] Izračunato za C25H25N7S, 455; Nađeno, 455.
Primer 12: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0126]
[0127] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 38% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.73-1.77 (2H, m), 2.11-2.14 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 4.94-4.98 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.963 min.
[M+H] Izračunato za C20H19F3N6S, 432; Nađeno, 432.
Primer 13: 4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il)benzonitril
[0128]
[0129] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 41% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.98-2.02 (4H, m), 2.74-2.76 (2H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 4.51-4.57 (4H, m), 3.97-4.01 (2H, m), 4.91-4.93 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.68-7.74 (4H, m), 7.76 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.967 min. [M+H] Izračunato za C23H23F3N6S, 472; Nađeno, 472.
Primer 14: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0130]
[0131] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 18% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 0.37-0.40 (2H, m), 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (3H, m), 7.75-7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.937 min. [M+H] Izračunato za C22H24N6S, 404; Nađeno, 404.
Primer 15: 4-{5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-1,3-tiazol-4-il}(benzonitril
[0132]
[0133] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 13% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 0.37-0.40(2H, m), 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.97-4.02 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.75 (4H, m). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.906 min. [M+H] Izračunato za C25H28N6S, 444; Nađeno, 444.
Primer 16: 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-I ,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0134]
[0135] Pripremanje 16A. Smeša koja sadrži 4-(2-bromoacetil)benzonitril (4.48 g, 20 mmol), etil karbamotioilformat (2.66 g, 20 mmol) u apsolutnom etanolu (50 mL) je ostavljena da se meša na 80 °C tokom 16 sati u atmosferi N2. Dobijena suspenzija je sipana u zasićeni NaHC03. Talog je filtriran, opran vodom i osušen u vakuumu dajući etil 4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilat (4.6 g, 88%) kao belu čvrstu supstancu. [M+H] Izračunato za C13H10N2O2S, 259; Nađeno, 259.
[0136] Pripremanje 16B. Smeša koja sadrži etil 4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilat (2.58 g, 10 mmol) u AcOH (50 mL), kalijum acetat (4.9 g, 50 mmol), dodat je Br2(8.0 g, 50 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na 100°C tokom 12 sati. Po završetku, suspenzija je sipana u zasićeni NaHSO3. Heterogeni rastvor je filtriran, i pogača na filteru je isprana vodom i osušena u vakuumu da se dobije etil 5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilat (1.8 g, 70%). [M+H] Izračunato za C13H9BrN2O2S, 338; Nađeno, 338.
[0137] Pripremanje 16C. U balon sa okruglim dnom napunjen sa etil 5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilatom (1.3 g, 3.9 mmol) u THF (20 mL) je dodat LiOH (1.6 g, 39 mmol) u vodi (5 mL). Smeša je zatim zagrevana na 40 °C tokom 2 sata. pH je podešen na 3-4 sa HCl (1N) i filtriran. Čvrsta supstanca je oprana sa dihlorometanom, osušena u vakuumu da se dobije jedinjenje 5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilna kiselina (1.1 g, 91%). [M+H] Izračunato za C11H5BrN2O2S, 310; Nađeno, 310.
[0138] Pripremanje 16D. U smešu koja sadrži 5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karboksilnu kiselinu (150 mg, 0.5 mmol) u DMF (30 mL), N-((3R)(3-piperidil))(terc-butoksi) karboksamid (150 mg, 0.75 mmol), DIEA(390 mg, 3 mmol) je dodat HATU (190 mg, 0.5 mmol). Reakcija je mešana u atmosferi azota 4 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i filtrirana. Filter pogača je oprana sa vodom i osušena u vakuumu da se dobije terc-butil N-[(3R)-1-[5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karbonil]piperidin-3-il]karbamat (150 mg, 51%). [M+H] Izračunato za C21H23BrN4O3S, 492; Nađeno, 492.
[0139] Pripremanje 16E. Bočica napunjena sa terc-butil N-[(3R)-1-[5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-karbonil]piperidin-3-il]karbamatom (147 mg, 0.3 mmol) ) u 1,4-dioksanu (10 mL), 1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazolom (93 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25 mg, 0.03 mmol) i Na2CO3(1 mL, 2M) je pročišćena azotom 2 min. Smeša je zatvorena i ostavljena da se meša na 120 °C tokom 16 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EA = 1/1 ~1/2) da se dobije jedinjenje terc-butil N-[(3R)-1-[4-(4-cijanofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3tiazol-2-karbonil]piperidin-3-il]karbamat (130 mg, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.[M+H] Izračunato za C29H30N6O3S, 543; Nađeno, 543.
[0140] Pripremanje 16F. U balon sa okruglim dnom napunjen sa terc-butil N-[(3R)-1-[4-(4-cijanofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-2-karbonil]piperidin-3-il]karbamatom (130 mg, 0.24 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (1 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje u obliku soli trifluorosirćetne kiseline (102 mg, 76%) u obliku svetlo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.364 min. [M+H] Izračunato za C24H22N6OS, 443; Nađeno, 443.
Primer 17: 4-{2-[(3 S)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-l)-1,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0141]
[0142] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 25% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.360 min. [M+H] Izračunato za C24H22N6OS, 443; Nađeno, 443.
Primer 18: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-karbonil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0143]
[0144] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 20% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.68-1.80 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.89-3.11 (1H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.75-4.78 (1H, m), 5.69-5.73 (1H, m), 7.64-7.70 (5H, m), 7.91 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 8.8 Hz) 9.34 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 10-80% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.214min. [M+H] Izračunato za C24H22N6OS, 443; Nađeno, 443.
Primer 19: 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0145]
[0146] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 21% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.67 (2H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.02-2.04 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.31-3.35 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 4.33-4.35 (1H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.26-7.31 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, br). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda-0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 3.311 min. [M+H] Izračunato za C23H22N4OS, 403; Nađeno, 403.
Primer 20: 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-1,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0147]
[0148] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 18% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.80- 3.83 (4H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, br), 8.18-8.20 (1H, m), 8.36-8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s). LCMS (mobilna faza: 10-80% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.456min. [M+H] Izračunato za C23H21N7OS, 444; Nađeno, 444.
Primer 21: 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0149]
[0150] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 22% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.78- 3.83 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 4.71-4.89 (1H, m), 5.14-5.21 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.80-7.82 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (4H, br). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 2.982min. [M+H] Izračunato za C21H19F3N6OS, 461; Nađeno, 461.
Primer 22: 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il}benzonitril
[0151]
[0152] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 26% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.40-0.41 (2H, m), 0.63-0.65 (2H, m), 1.35-1.40 (1H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.03-2.06 (1H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 4.02-4.04 (3H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.71- 4.89 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.79-7.88 (5H, m). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%, Rt = 3.002min. [M+H] Izračunato za C23H24N6OS, 433; Nađeno, 433.
Primer 23: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0153]
[0154] U bočicu napunjenu sa terc-butil N-{1-[5-bromo-4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}karbamatom (463 mg, 1 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (2 mL). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperatuti tokom 2 sata. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i sirova TFA so 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. U bočiću napunjenu sa sirovom TFA soli 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrila u acetonitrilu (10 mL) su dodati 2-metil-but-3-in-2-ol (252 mg, 3 mmol), PdCl2(ACN)2(7 mg, 0.025 mmol), X-Phos (24 mg, 0.05 mmol), i K2CO3(552 mg, 4 mmol). Reakcija je pročišćena sa azotom i mešana na 80 °C preko noći. Po završetku, reakcija je filtrirana, i filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje (41 mg, 11%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.31 (2H, m), 1.48 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.82 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84-3.88 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.0Hz). LCMS (mobilna faza: 30-95% acetonitril-voda- 0.1% NH4OH): čistoća je >95%, Rt = 3.744 min. [M+H] Izračunato za C20H22N4OS, 367; Nađeno, 367.
Primer 24: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0155]
[0156] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u ukupnom prinosu od 21% prema proceduri za pripremanje Primera 23.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.29 (2H, m), 1.61-1.81 (8H, m), 1.85-1.92 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84-3.89 (2H, m), 5.44 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8Hz). LCMS (mobilna faza: 40-95% acetonitril-voda- 0.1% NH4OH): čistoća je >95%, Rt = 3.838 min.[M+H] Izračunato za C22H24N4OS, 393; Nađeno, 393.
Primer 25: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitril
[0157]
[0158] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 76% prema opštoj proceduri za pripremanje Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.81 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitrilvoda- 0.1% TFA): čistoća je >95%. [M+H] Izračunato za C22H20N7FS, 434; Nađeno, 434.
Pripremanje 26A: 4-bromo-N-(4-ciklopropilfenil)-3-fluorobenzenkarboksimidamid
[0159]
[0160] U EtMgBr (20 mL, 1M in THF) u THF (20 mL), pod azotom, pažljivo je dodat 4-ciklopropilanilin (1.3 g, 10 mmol). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, 4-bromo-3-fluorobenzonitril (2 g, 10 mmol) u THF (5 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h, u tom trenutku je pažljivo dodata ledena voda (10 mL) uz intenzivno mešanje. Reakciona smeša je razdvojena između vode i EtOAc. Organski ekstrakt je osušen i koncentrovan do organske suspenzije koja je trituirana sa EtOAc i heksanom, čvrsta supstanca je filtrirana, osušena i koncentrovana da se dobije proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.37 g, 41 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.61 (2H, d, J = 3.8 Hz), 0.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, m), 6.44 (2H, br s), 6.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 10.6 Hz). [M+H] Izračunato za C16H14BrFN2, 334; Nađeno, 334.
Pripremanje 26B: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-(4-ciklopropilfenil)-6-hidroksipirimidin-4-on
[0161]
[0162] Rastvor 4-bromo-N-(4-ciklopropilfenil)-3-fluorobenzenkarboksimidamida (1.1g, 3.3 mmol) i bis(2,4,6-trihlorofenil)malonata (1.5 g, 3.3 mmol) u toluenu (10 ml) je zagrevan u mikrotalasnoj peći na 160 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatima koncentrovana i prečišćena primenom ISCO fleš kolone (MeOH/CH2Cl2) da se dobije 500 mg proizvoda (35%) u obliku svetlo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.62 (2H, d, J = 4.7 Hz), 0.93 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.87 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (3H, d&s, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz). [M+H] Izračunato za C19H14BrFN2O2, 402; Nađeno, 402.
Pripremanje 26C: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-hloro-3-(4-ciklopropilfenil)pirimidin-4-on
[0163]
[0164] Suspenzija 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-(4-ciklopropilfenil)-6-hidroksipirimidin-4-ona (960 mg, 2.4 mmol) u fosfornom oksihloridu (10 mL) je zagrevana na 100 °C tokom 4 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, ugašena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, oprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen primenom ISCO fleš kolone (EtOAc/heksan) da se dobije 700 mg (70%) željenog proizvoda. [M+H] Izračunato za C19H13BrClFN2O, 420; Nađeno, 420.
Pripremanje 26D: terc-butil N-[1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-4-il]piperidin-4-il]karbamat
[0165]
[0166] Smeša 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-hloro-3-(4-ciklopropilfenil)pirimidin-4-ona (200 mg, 0.5 mmol), 4-boc-aminopiperidina (100 mg, 0.5 mmol) i DIEA (154 µL, 1.0 mmol) u DMF je zagrevana na 90 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena primenom ISCO fleš hromatografije (EtOAc/heksan) da se dobije proizvod koji se koristi u sledećem koraku.
[M+H] Izračunato za C29H32BrFN4O3, 584; Nađeno, 584.
Primer 26: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0167]
[0168] U mikrotalasnu posudu je dodat terc-butil N-[1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-4-il]piperidin-4-il]karbamat (80 mg, 0.14 mmol), zink cijanid (82 mg, 0.7 mmol) i Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol) u 3 mL DMF. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 h u mikrotalasnoj peći. Zatim je prečišćena pomoću ISCO fleš kolone (EtOAc/heksan). Frakcije su koncentrovane do ostatka, koji je rastvoren u CH2Cl2(5 mL) i tretirane sa TFA (2 mL). Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena prep-HPLC da se dobije naslovno jedinjenje kao so mravlje kiseline (35 mg, 58%) u obliku svetlo žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.61 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.96 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.18 (1H, m), 4.23 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 i 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, br s). [M+H] Izračunato za C25H24FN5O, 430; Nađeno, 430.
Primer 27: 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-oktahidropirolo[3,2-c]piridin-5-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0169]
[0170] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 37% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26 polazeći od 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-hloro-3-(4-ciklopropilfenil)pirimidin-4-ona.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.67-1.85 (3H, m), 2.02-2.32 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.80 (2H. m), 5.52 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 i 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.64 (1H, br s), 8.97 (1H, br s). [M+H] Izračunato za C27H26FN5O, 456; Nađeno, 456.
Primer 28: 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-oktahidropirolo[3,4-c]piridin-5-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0171]
[0172] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 34% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26 polazeći od 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-hloro-3-(4-ciklopropilfenil)pirimidin-4-ona.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.77-1.88 (3H, m), 2.85 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.80 (2H. m), 5.53 (1H, s), 6.99 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.73 (2H, br s). [M+H] Izračunato za C27H26FN5O, 456; Nađeno, 456.
Primer 29: 4-[1-(4-ciklopropilfenil)-4-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0173]
[0174] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao TFA so u ukupnom prinosu od 49% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26 polazeći od 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-hloro-3-(4-ciklopropilfenil)pirimidin-4-ona.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.62 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.86 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, m), 3.57 (5H, m), 5.59 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.83 (2H, br s). [M+H] Izračunato za C28H28FN5O, 470; Nađeno, 470.
Primer 30: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0175]
[0176] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao so mravlje kiseline u ukupnom prinosu od 4% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.39 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.21 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 11.9 i 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, br s). [M+H] Izračunato za C23H21F2N5O2, 438; Nađeno, 438.
Primer 31: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(2-metilindazol-5-il)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0177]
[0178] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao so mravlje kiseline u ukupnom prinosu od 2% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.38 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.17 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.1 and 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.33 (1H, s). [M+H] Izračunato za C24H22FN7O, 444; Nađeno, 444.
Primer 32: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-metoksifenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0179]
[0180] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao so mravlje kiseline u ukupnom prinosu od 12% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.39 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.16 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0 i 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s). [M+H] Izračunato za C23H22FN5O2, 420; Nađeno, 420.
Primer 33: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciklopropil-3-fluorofenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0181]
[0182] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao so mravlje kiseline u ukupnom prinosu od 5% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 26.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 0.67 (2H, m), 0.95 (3H, m), 1.16 ((1H, m), 1.46 (2H, m), 1.97 (3H, m), 2.92 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.30 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.93 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.04 (2H,s).
[M+H] Izračunato za CzsHzsFzNsO, 448; Nađeno, 448.
Primer 34: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril
[0183]
[0184] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao HCl so u ukupnom prinosu od 56% prema opštoj proceduri za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.11 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 5.21 - 5.89 (m, 7 H), 6.95 - 7.17 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 3 H), 7.65 - 7.76 (m, 3 H), i 8.13 (br. s., 3 H) 8.34 (s, 1 H). LCMS (mobilna faza: 5-95% acetonitril-voda- 0.1% TFA): čistoća je >95%. [M+H] Izračunato za C23H22N6S, 415; Nađeno, 415.
II. Biološka evaluacija
Primer 1: In vitro test inhibicije enzima - LSD-1
[0185] Ovaj test određuje sposobnost ispitivanog jedinjenja sa inhibira aktivnost LSD1 demetilaze. E. coli koja eksprimira humani LSD1 pune dužine (pristupni broj 060341) kupljena je od Active Motif (Cat#31334).
[0186] Enzimski test aktivnosti LSD1 je zasnovan na detekciji prenosa energije fluorescentne rezonance u vremenskoj rezoluciji (TR-FRET). Inhibitorna svojstva jedinjenja na LSD1 su određena u formatu ploče sa 384 bunarčića pod sledećim reakcionim uslovima: 0.1- 0.5 nM LSD1, 50 nM H3K4me1- biotinom obeleženog peptida (Anaspec cat # 64355), 2 µM FAD u puferu za testiranje od 50 mM HEPES, pH7.3, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA. Reakcioni proizvod je kvantitativno određen pomoću TR-FRET nakon dodavanja reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-alofikocijanina (Prozyme) i evropijum-anti-nemodifikovanog histon H3 lizin 4 (H3K4) antitela (PerkinElmer) u prisustvu LSD1 inhibitora kao što je 1.8 mM tranilcipromin hidrohlorid (2-PCPA) u LANCE puferu za detekciju (PerkinElmer) do konačne koncentracije od 12.5 nM i 0.25 nM, redom.
[0187] Reakcija testa je izvedena prema sledećoj proceduri: 2 µL smeše 150 nM H3K4me1-biotinom obeleženog peptida sa 2 µL 11-serijskog razblaženog ispitivanog jedinjenja u 3% DMSO je dodato u svaki bunarčić ploče, praćeno dodavanjem 2 µL 0.3 nM LSD1 i 6 µM FAD da bi se pokrenula reakcija. Reakciona smeša je zatim inkubirana na sobnoj temperaturi jedan sat, i prekinuta dodavanjem 6 µL 1.8 mM 2-PCPA u LANCE puferu za detekciju koji sadrži 25 nM Phycolink Streptavidin-alofikocijanina i 0.5 nM evropijum-anti-nemodifikovanog H3K4 antitela. Enzimska reakcija se prekida u roku od 15 minuta ako je 0.5 LSD1 enzima korišćeno u ploči. Ploče su očitane pomoću EnVision Multilabel čitača u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320 nm, emisija na 615 nm i 665 nm) nakon 1 sata inkubacije na sobnoj temperaturi. Odnos je izračunat (665/615) za svaki bunarić i podešen da odredi konstantu inhibicije (IC50).
[0188] Sposobnost jedinjenja koja su ovde otkrivena da inhibiraju aktivnost LSD1 je kvantifikovana i određena je odgovarajuća vrednost IC50. Tabela 3 daje IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja koja su ovde otkrivena.
TABELA 3
Primer 2: In vitro test inhibicije enzima - MAO selektivnosti
[0189] Humani rekombinatni proteini monoaminske oksidaze MAO-A i MAO-B su dobijeni. MAO katalizuju oksidativnu deaminaciju primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina. Da bi se pratile enzimske aktivnosti MAO i/ili njihova stopa inhibicije od strane inhibitora od interesa, izveden je fluorescentno-zasnovan (inhibitorski) skrining test. 3-(2-aminofenil)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromid, Sigma Aldrich), nefluorescentno jedinjenje je odabrano kao supstrat. Kinuramin je nespecifičan supstrat za obe aktivnosti MAO. Dok je podvrgnut oksidativnoj deaminaciji MAO aktivnostima, kinuramin se konvertuje u 4-hidroksihinolin (4-HQ), kada se dobija fluorescentni proizvod.
[0190] Aktivnost monoamin oksidaze se procenjuje merenjem konverzije kinuramina u 4-hidroksihinolin. Testovi su sprovedeni u crnim pločamma sa 96 bunarčića sa čistim dnom (Coming) u konačnoj zapremini od 100 µl. Pufer za testiranje je 100 mM HEPES, pH 7.5. Svaki eksperiment je izveden u tri primerka u okviru istog eksperimenta.
[0191] Ukratko, fiksna količina MAO (0.25 µg za MAO-A i 0.5 µg za AO-B) je inkubirana na ledu tokom 15 minuta u reakcionom puferu, u odsustvu i/ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja kao što je ovde otkriveno (npr., od 0 do 50 µM, u zavisnosti od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) je korišćen kao kontrola za inhibiciju.
[0192] Nakon ostavljanja enzima u interakciji sa ispitivanim jedinjenjem, 60 do 90 µM kinuramina je dodato u svakoj reakciji za MAO-B i MAO-A test redom, i reakcija je ostavljena tokom 1 sata na 37 °C u mraku. Oksidativna deaminacija supstrata je zaustavljena dodavanjem 50 µl 2N NaOH. Konverzija kinuramina u 4-hidroksihinolin, je praćena fluorescencijom (ekscitacija na 320 nm, emisija na 360 nm) primenom čitača mikroploče (Infinite 200, Tecan). Za merenje nivoa fluorescencije proizvoda u odsustvu i/ili u prisustvu ispitivanog jedinjenja korišćene su proizvoljne jedinice.
[0193] Maksimum aktivnosti oksidativne deaminacije je dobijen merenjem količine 4-hidroksihinolina nastalog deaminacijom kinuramina u odsustvu ispitivanog jedinjenja i korigovan za pozadinsku fluorescenciju. Ki (IC50) svakog inhibitora je određen na Vmax/2.
Primer 3: LSD1 CD11b ćelijski test
[0194] Da bi se analizirala efikasnost inhibitora LSD1 u ćelijama, izveden je test CD11b protočne citometrije. Inhibicija LSD1 indukuje ekspresiju CD11b u THP-1 (AML) ćelijama što je mereno protočnom citometrijom. THP-1 ćelije su zasejane pri 100,000 ćelija/bunarčiću u 10% fetalnom goveđem serumu koji sadrži RPMI 1640 medijum u ploči sa 24 bunarčića sa konačnom zapreminom od 500 µL po bunarčiću. LSD1 ispitivana jedinjenja su serijski razblažena u DMSO. Razblaženja su dodata u svaki bunarčić u skladu sa konačnom koncentracijom od 0.2% DMSO. Ćelije su inkubirane na 37 stepeni Celzijusa u 5% CO2tokom 4 dana.250 µL od svakog bunarčića je preneto u bunarčić u ploči sa okruglim dnom sa 96 bunarčića. Ploča je centrifugirana na 1200 o/min na 4 stepena Celzijusa u Beckman Coulter Alegra 6KR centrifugi tokom 5 minuta. Medijum je uklonjen ostavljajući ćelije na dnu bunarčića. Ćelije su oprane u 100 µL hladnog HBSS (Hankov izbalansirani rastvor soli) plus 2% rastvora BSA (goveđi serum albumin) i centrifugirane na 1200 o/min na 4 stepena Celzijusa tokom 5 minuta. Ispiranjem je uklonjeno. Ćelije su ponovo suspemdovane u 100 µL HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1:15 razblaženje APC konjugovanog mišijeg anti-CD11b antitela (BD Pharmingen Cat# 555751) i inkubirane na ledu tokom 25 minuta. Ćelije su centrifugirane i oprane dva puta u 100 µl HBSS plus 2% BSA. Nakon završnog okretanja ćelije su ponovo suspendovane u 100 µL HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1ug/mL DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol). Ćelije su zatim analizirane protočnom citometrijom u BD FACSAria mašini. Ćelije su analizirane na ekspresiju CD11b. Procenat CD11b eksprimovanih ćelija za svaku koncentraciju inhibitora je korišćena za određivanje IC50krive za svako analizirano jedinjenje.
[0195] Tabela 4 daje ćelijske IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja koja su ovde otkrivena.
Tabela 4
Primer 4: In vivo ksenograftska studija - MCF-7 ksenograft
[0196] Pelete sa vremenom oslobađanja koje sadrže 0.72 mg 17-β estradiola su subkutano implementirane u nu/nu miševe. MCF-7 ćelije su uzgajane u RPMI koji sadrži 10% FBS pri 5% CO2, 37 °C. Ćelije su centrifugirane i ponovo suspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigel pri 1×10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije su subkutano ubrizgane (100µL/životinji) na desni bok 2-3 dana nakon implantacije peleta i zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je praćena svake dve nedelje. Kada tumori dostignu približnu zapreminu od ~200 mm<3>, životinje se randomizuju i počinje lečenje. Životinje se tretiraju sa nosačem ili jedinjenjem dnevno tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i težina tela su praćene svake dve nedelje tokom studije. Na kraju perioda lečenja, uzimaju se uzorci plazme i tumora za farmakokinetičku i farmakodinamičku analizu.
Primer 5: In vivo ksenograftska studija - LNCaP ksenograft
[0197] LNCaP ćelija sa stabilnim "knockdown-om" LSDl (shLSDl ćelije) ili kontrolne ćelije (kao što su shNTC ćelije) se inokuliraju u dorzalni bok golih miševa subkutanom injekcijom (kao što je 3 × 10<6>ćelija u 100 µl 50% RPMI 1640BD Matrigel). Težina miša i veličina tumora se mere jednom nedeljno i zapremina tumora se procenjuje primenom formule (7i/6)(LxW), gde je L = dužina tumora i W = širina tumora. Izvršen je t-test sa dva uzorka da bi se odredile statističke razlike u srednjoj zapremini tumora između dve grupe.
[0198] Nemodifikovane LNCaP ćelije se inokuliraju subkutanom injekcijom u dorzalni bok golih miševa (kao što su 3 × 10<6>ćelije u 100 µl 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Posle tri nedelje, miševima se intraperitonealno ubrizgava voda (kontrola), pargilin (0.53 mg ili 1.59 mg; 1 ili 3 mM konačna koncentracija, uz pretpostavku 70% bioraspoloživosti), ili XB 154 (4 ili 20 µg; 1 ili 5 µM konačna koncentracija, uz pretpostavku 70% bioraspoloživosti) ili se tretiraju sa ispitivanim jedinjenjem (5 mg/kg svake nedelje ili 10 mg/kg svake nedelje). Tretman se nastavlja tri nedelje, tokom kojeg se meri težina miša i zapremina tumora kao što je gore navedeno.
[0199] shLSDl LNCaP ćelije ili kontrolne ćelije se ubrizgavaju golim miševima kao što je gore navedeno. Posle tri nedelje, miševi su tretirani sa 2.6 µg mitomicina C (predviđena konačna koncentracija od 1 µM uz pretpostavku 40% bioraspoloživosti), olaparibom (na primer, oko 0.5 mg/kg do 25 mg/kg), ili nosačem intraperitonealno jednom dnevno tokom tri nedelje. U drugim primerima, nemodifikovane LNCaP ćelije su injektirane u gole miševe kao to je gore navedeno.
[0200] Posle tri nedelje, miševi su tretirani sa test jedinjenjima, ili nosačem kao što je gore navedeno, plus MMC ili olaparibom. Lečenje je nastavljeno tokom tri nedelje, tokom kojeg je merena težina miša i zapremina tumora kao što je gore navedeno.
[0201] Smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa kojima su ubrizgane shLSDl ćelije ukazuju na to da inhibicija LSDl smanjuje rast tumora in vivo.
[0202] Slično, smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa kojima su ubrizgane LNCaP ćelije i tretirani ovde otkrivenim jedinjenjem ukazuje na to da inhibicija LSDl smanjuje rast tumora in vivo. Konačno, smanjenje zapremine tumora kod miševa kojima su ubrizgane LNCaP ćelije i tretirani ovde otkrivenim jedinjenjem plus olaparibom u poređenju sa miševima tretirani samo sa jedinjenjem koje je ovde otkriveno, ukazuje da inhibicija LSDl plus inhibicija PARP smanjuje rast tumora in vivo.
[0203] Sakupljeno tkivo ksenografta se ispituje za dokaz LSDl inhibicije. Ovo se procenjuje pomoću Western blot-ova da bi se ispitali globalni nivoi 2MK4 i 2MK9 histonskih oznaka, ekspresije FA/BRCA gena, FANCD2 ubikvitinacija, i nivoi LSDl proteina u slučajevima shRNK ćelija. Smanjenje jednog ili više ovih parametara ukazuje na efektivnu inhibiciju LSD 1. Pored toga, efekti na popravku oštećenja DNK se procenjuju bojenjem za H2AX žarišta.
III. Pripremanje farmaceutskih doznih oblika
Primer 1: Oralna tableta
[0204] Tableta se priprema mešanjem 48% po težini jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45% po težini mikrokristalne celuloze, 5% po težini niskosupstituisane hidroksipropil celuloze, i 2% po težini magnezijum stearata. Tablete se pripremaju direktnom kompresijom. Ukupna težina komprimovanih tableta se održava na 250-500 mg.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    pri čemu, W<1>i W<2>su nezavisno odabrani od N, C-H, ili C-F; X je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; i Z je odabran od opciono supstituisane grupe odabrane od N-heterociklila, -C(O)-N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, -N(H)-alkila, -N(Me)-alkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila, pri čemu ako je X opciono supstituisani aril, tada Z je 6-člani N-heterociklil.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu W<2>je C-H.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu W<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od C-F, C-H, i N.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-3, pri čemu opciono supstituisani aril je opciono supstituisani fenil.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-3, pri čemu opciono supstituisani heteroaril je odabran od opciono supstituisanog piridinila, opciono supstituisanog pirimidinila, opciono supstituisanog pirazinila, opciono supstituisanog pirazolila, opciono supstituisanog indazolila, opciono supstituisanog azaindazolila, opciono supstituisanog izoindazolila, opciono supstituisanog indolila, opciono supstituisanog azaindolila, opciono supstituisanog benzimidazolila ili opciono supstituisanog azabenzimidazolila.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-5, pri čemu Z je odabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog -O-heterociklilalkila, opciono supstituisanog -N(H)-heterociklilalkila i opciono supstituisanog -N(Me)-heterociklilalkila.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 6, pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac, ili pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac, ili pri čemu heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-5, pri čemu Z je opciono supstituisani N-heterociklil.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 8, pri čemu opciono supstituisani N heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od 4-, 5-, 6-, ili 7-članog N-heterociklila, opciono supstituisanog piperidina i opciono supstituisanog 4-aminopiperidina.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-5 pri čemu Z je opciono supstituisan -C(O)-N-heterociklil.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 10, pri čemu opciono supstituisani N heterociklil je opciono supstituisan piperidin.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-(2-{2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il}-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril; 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{oktahidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{oktahidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3 -metil-3 H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il} -1,3-tiazol-4-il]benzonitril; cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitril; cis-4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-1,3 -tiazol-4-il)benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3 -tiazol-4-il]benzonitril; 4-(2-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il)benzonitril; 4- {5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2- {dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il} -1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4- {5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2- {dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il} -1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-{2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -karbonil)-5-(1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1 ,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il}benzonitril; 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-{2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-karbonil]-5-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il} benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1 -il)-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitril; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3 -metil-3 H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il} -1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-oktahidropirolo[3,2-c]piridin-5-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-oktahidropirolo[3,4-c]piridin-5-il)-1-(4-ciklopropilfenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[1-(4-ciklopropilfenil)-4-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(2-metilindazol-5-il)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-metoksifenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciklopropil-3-fluorofenil)-6-oksopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitril; ili 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrila.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  14. 14. Jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju neoplastične bolesti kod pacijenta koja obuhvata inhibiciju aktivnosti lizin specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (II).
  15. 15. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 14, pri čemu neoplastična bolest je kancer i poželjno je odabran iz grupe koja se sastoji od kancera prostate, kancera dojke, kancera mokraćne bešike, kancera pluća ili melanoma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230452A 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 RS64423B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462020886P 2014-07-03 2014-07-03
EP19156976.3A EP3511319B1 (en) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64423B1 true RS64423B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=55019883

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220311A RS63074B1 (sr) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
RS20230452A RS64423B1 (sr) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220311A RS63074B1 (sr) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitori lizin specifične demetilaze-1

Country Status (29)

Country Link
US (3) US9902719B2 (sr)
EP (2) EP3511319B1 (sr)
JP (2) JP6663866B2 (sr)
KR (1) KR102475498B1 (sr)
CN (2) CN108530424B (sr)
AU (1) AU2015284383B2 (sr)
BR (1) BR112017000043A2 (sr)
CA (1) CA2954049A1 (sr)
CL (1) CL2016003422A1 (sr)
CO (1) CO2017000549A2 (sr)
CY (1) CY1125127T1 (sr)
DK (2) DK3511319T3 (sr)
EA (2) EA033698B1 (sr)
EC (1) ECSP17006821A (sr)
ES (2) ES2948782T3 (sr)
FI (1) FI3511319T3 (sr)
HR (2) HRP20220414T1 (sr)
HU (2) HUE058852T2 (sr)
IL (2) IL249881B (sr)
LT (2) LT3164380T (sr)
MX (2) MX395534B (sr)
PL (2) PL3164380T3 (sr)
PT (2) PT3511319T (sr)
RS (2) RS63074B1 (sr)
SA (1) SA517380651B1 (sr)
SG (2) SG11201610975RA (sr)
SI (2) SI3164380T1 (sr)
SM (2) SMT202200136T1 (sr)
WO (1) WO2016003917A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849611A (zh) 2015-06-12 2018-03-27 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 与lsd1抑制剂相关的生物标志物及其用途
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
BR112020000827A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-21 Oryzon Genomics, S.A. métodos de tratamento de alterações de comportamento
EP4356973A3 (en) * 2018-08-10 2024-06-26 Navire Pharma, Inc. 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
US12479845B2 (en) 2019-02-01 2025-11-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Imidazopyridine derivative compounds and use of same
AU2020216034B2 (en) * 2019-02-01 2024-12-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Imidazopyridine derivative compounds and use of same
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
ES3053813T3 (en) 2019-03-20 2026-01-26 Oryzon Genomics Sa Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
US11360505B2 (en) 2020-02-11 2022-06-14 Simmonds Precision Products, Inc. Distributed network time synchronization
CN114105950B (zh) * 2020-08-31 2022-09-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑类化合物及其应用
EP4306520A4 (en) * 2021-03-11 2025-05-07 Medshine Discovery Inc. THIOPHENE COMPOUND AND ITS USE
WO2022199662A1 (zh) * 2021-03-24 2022-09-29 四川汇宇制药股份有限公司 一种多环化合物及其应用
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN116102533A (zh) * 2021-11-11 2023-05-12 中国科学院上海药物研究所 一种芳杂环类化合物及其应用
CN119546292A (zh) 2022-05-09 2025-02-28 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗恶性周围神经鞘瘤(mpnst)的方法
JP2025516648A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法
EP4622635A1 (en) 2022-11-24 2025-10-01 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1963188A1 (de) 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US7365069B2 (en) * 2002-04-10 2008-04-29 Bexel Pharmaceuticals Inc. Pyrimidone derivatives
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
JP4704914B2 (ja) * 2003-12-11 2011-06-22 田辺三菱製薬株式会社 α−アミノ酸誘導体及びその医薬用途
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006129181A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Orchid Research Laboratories Limited Preparation of 4-pyrimidone derivatives for treating inflammatory diseases
PT1924561E (pt) * 2005-09-01 2013-01-16 Lilly Co Eli Módulo de cabeça de impressão tendo uma fiada solta e controlador de impressora para lhe fornecer dados
JP2007197324A (ja) 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
WO2008021309A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
PE20081803A1 (es) 2007-03-09 2008-12-11 Wyeth Corp Sintesis y caracterizacion de la forma ii polimorfica de 4-(2-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)tiazol-4-il)benzonitrilo
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
WO2011130515A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
WO2012009475A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
NZ629453A (en) 2012-03-06 2016-04-29 Lupin Ltd Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
SI3080100T1 (sl) * 2013-12-11 2023-04-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1
JP2017505787A (ja) * 2014-02-14 2017-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体ｄｎａ結合ドメイン（ｄｂｄ）化合物およびそれらを使用する方法
AU2015253040B2 (en) * 2014-05-01 2020-04-09 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
FR3020945B1 (fr) 2014-05-16 2016-05-06 Oreal Composition pour colorer les fibres keratiniques comprenant une base d'oxydation et un coupleur heteroaryle particulier
EA030946B1 (ru) * 2014-06-27 2018-10-31 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1
CN106604997B (zh) * 2014-07-03 2021-02-19 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015284383B2 (en) 2019-04-18
SI3164380T1 (sl) 2022-06-30
SA517380651B1 (ar) 2020-09-30
ECSP17006821A (es) 2017-03-31
ES2907676T3 (es) 2022-04-26
JP6663866B2 (ja) 2020-03-13
CA2954049A1 (en) 2016-01-07
CN108530424A (zh) 2018-09-14
JP2019108346A (ja) 2019-07-04
CY1125127T1 (el) 2024-02-16
US9902719B2 (en) 2018-02-27
WO2016003917A1 (en) 2016-01-07
IL249881A0 (en) 2017-03-30
LT3164380T (lt) 2022-06-27
PT3164380T (pt) 2022-03-02
EP3511319B1 (en) 2023-05-03
EP3164380B1 (en) 2022-02-09
HUE062558T2 (hu) 2023-11-28
CN106795103B (zh) 2019-07-12
PL3164380T3 (pl) 2022-04-04
CL2016003422A1 (es) 2017-11-10
MX395534B (es) 2025-03-25
HUE058852T2 (hu) 2022-09-28
JP6768857B2 (ja) 2020-10-14
RS63074B1 (sr) 2022-04-29
PT3511319T (pt) 2023-06-29
CN108530424B (zh) 2021-10-01
EP3511319A1 (en) 2019-07-17
KR102475498B1 (ko) 2022-12-07
ES2948782T3 (es) 2023-09-19
EA033698B1 (ru) 2019-11-18
EA201790085A1 (ru) 2017-08-31
SI3511319T1 (sl) 2023-10-30
HRP20220414T1 (hr) 2022-05-27
MX2017000168A (es) 2017-05-01
SMT202200136T1 (it) 2022-05-12
EP3164380A4 (en) 2018-07-18
LT3511319T (lt) 2023-08-25
US10100046B2 (en) 2018-10-16
CN106795103A (zh) 2017-05-31
MX2020010900A (es) 2022-09-13
SG11201610975RA (en) 2017-01-27
FI3511319T3 (fi) 2023-07-20
EA201891526A2 (ru) 2018-12-28
PL3511319T3 (pl) 2023-09-11
IL272130B (en) 2021-03-25
HRP20230595T1 (hr) 2023-09-15
JP2017525668A (ja) 2017-09-07
DK3511319T3 (da) 2023-07-31
AU2015284383A1 (en) 2017-02-02
SG10201802501RA (en) 2018-05-30
EP3164380A1 (en) 2017-05-10
DK3164380T3 (da) 2022-03-28
CO2017000549A2 (es) 2017-04-20
EA201891526A3 (ru) 2019-05-31
BR112017000043A2 (pt) 2018-07-17
MX376207B (es) 2025-03-07
KR20170018100A (ko) 2017-02-15
IL249881B (en) 2020-01-30
US20170129882A1 (en) 2017-05-11
US20190002456A1 (en) 2019-01-03
US20180127408A1 (en) 2018-05-10
IL272130A (en) 2020-03-31
SMT202300205T1 (it) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
EP3137169B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP3164509B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
RS60658B1 (sr) Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
HK1231860B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1231860A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1235332B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1235332A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1