[go: up one dir, main page]

KR102475498B1 - 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제 - Google Patents

리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102475498B1
KR102475498B1 KR1020177003162A KR20177003162A KR102475498B1 KR 102475498 B1 KR102475498 B1 KR 102475498B1 KR 1020177003162 A KR1020177003162 A KR 1020177003162A KR 20177003162 A KR20177003162 A KR 20177003162A KR 102475498 B1 KR102475498 B1 KR 102475498B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
delete delete
halogen
heterocyclyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020177003162A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170018100A (ko
Inventor
영 케이 첸
토우피크 카노우니
제 니에
제프리 앨런 스태퍼드
제임스 마빈 빌
Original Assignee
셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. filed Critical 셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Publication of KR20170018100A publication Critical patent/KR20170018100A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102475498B1 publication Critical patent/KR102475498B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로는 암 및 종양 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에서는, 치환된 복소환 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제에 유용하다. 또한, 본 화합물 및 조성물은 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 치료에 유용하다.

Description

리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제{INHIBITORS OF LYSINE SPECIFIC DEMETHYLASE-1}
상호 참조
본 출원은 2014년 7월 3일에 제출된 미국 가출원 제62/020,886호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
기술 분야
본 발명은 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제에 관한 것이다.
당해 기술 분야에는 암 및 종양 질환의 효과적인 치료에 대한 요구가 있다.
본원은, 치환된 복소환 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라아제-1(LSD-1)의 억제에 유용하다. 또한, 본 화합물 및 조성물은 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 치료에 유용하다. 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물은 중심 복소환 고리계, 예컨대 티아졸 또는 피리미디논 등을 기초로 한다. 상기 중심 복소환 고리계는, 예를 들어 4-시아노페닐기 및 헤테로시클릴기와 같은 추가의 치환기로 더 치환된다.
한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
Figure 112017011760513-pct00001
상기 식에서,
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬로부터 선택되고;
Z는 N-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴알킬, -N(H)-헤테로시클릴알킬, -N(H)-알킬, -N(Me)-알킬 또는 -N(Me)-헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
한 실시양태는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
Figure 112017011760513-pct00002
상기 식에서,
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 (시클로알킬알킬)알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 (헤테로시클릴알킬)알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Z는 N-헤테로시클릴, -C(O)-N-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴알킬, -N(H)-헤테로시클릴알킬, -N(H)-알킬, -N(Me)-알킬 또는 -N(Me)-헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라아제 1 효소를 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라아제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라아제 1 효소를 화학식 (II)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라아제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 각각 구체적으로 및 개별적으로 참조 인용된 것으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조 인용되어 있다.
본원 및 첨부의 청구범위에서 사용된 바로는, 단수형 "한" "하나" 및 "그"는, 내용상 달리 명확히 나타내지 않은 한 복수형 지시사를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"라는 표현은 복수의 제제를 포함하고, "세포"라는 표현은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합, 그리고 그에 속하는 특정 실시양태를 포함하고자 하는 것이다. 수치 또는 수치 범위를 지시할 때의 용어 "약"은, 지시된 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내의 근사치(또는 통계학적 실험 오차 내의 근사치)이고, 따라서 그 수치 또는 수치 범위가 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% ∼ 15%에서 변화할 수 있음을 의미하는 것이다. 용어 "포함하는"(및 이와 연관된 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")은, 다른 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 물질 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태가, 기술된 요소들로 "이루어지는" 또는 "실질적으로 이루어지는" 것일 수 있음을 배제하고자 하는 것이 아니다.
정의
본 명세서 및 첨부의 청구범위에서 사용된 바로는, 반대로 명시하지 않은 한, 하기 용어들은 하기 기재한 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 가리킨다.
"옥소"는 =O 라디칼을 가리킨다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 가리킨다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 가리킨다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 가리킨다.
"히드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 가리킨다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼(예컨대, C1-C15 알킬)을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 알킬기는 다음의 치환기들: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2) 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알케닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 가리킨다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등에 부착된다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 알케닐기는 다음의 치환기들: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2) 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 가리킨다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등에 부착된다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 알키닐기는 다음의 치환기들: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2) 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하고 오직 탄소 및 수소로 이루어지며 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 가리킨다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자에 나머지에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 알킬렌 사슬 내의 1 개의 탄소를 통한 것, 또는 사슬 내의 임의의 2 개의 탄소를 통한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알킬렌). 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 알킬렌 사슬은 다음의 치환기들: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2) 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하고 오직 탄소 및 수소로 이루어지며 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌운 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다(예컨대, C3-C5 알키닐렌). 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 알키닐렌 사슬은 다음의 치환기들: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2) 중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카르보시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카르보시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"아릴"은 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계에 있어서 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도되는 라디칼을 가리킨다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계는 오직 수소 및 5 내지 18 개의 탄소 원자 유래의 탄소를 함유하고, 여기서 고리계 내의 1 이상의 고리는 완전 불포화되어 있으며, 즉, 이것은 휘켈 이론에 따른 환식 비편재화 (4n+2)π-전자계를 함유한다. 아릴기가 유래되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기로서, 이들로 한정되는 것은 아닌 기를 포함한다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예컨대 "아르알킬"에서의 "아르-")는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 아디칼을 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기들 각각은 달리 명시하지 않은 한 비치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정된 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼로서, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교된 고리계를 포함하는 라디칼을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카르보시클릴은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카르보시클릴은 포화(즉, 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)될 수 있다. 완전 포화된 카르보시클릴 라디칼은 "시클로알킬"로도 지칭된다. 단환식 시클로알킬의 예로는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다. 불포화된 카르보시클릴은 "시클로알케닐"로도 지칭된다. 단환식 시클로알케닐의 예로는, 예컨대 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 있다. 다환식 카르보시클릴 라디칼로는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등이 있다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 용어 "카르보시클릴"은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기들 각각은 달리 명시하지 않은 한 비치환된다.
"카르보시클릴알킬"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카르보시클릴의 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이다. 알키닐렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카르보시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카르보시클릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바로는, "카르복실산 생체등배전자체"는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 가리킨다. 카르복실산 생체등배전자체의 예로는 하기의 것들 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure 112017011760513-pct00003
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 가리킨다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 가리킨다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12 개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 포함하는, 안정된 3원 ∼ 18원 비방향족 고리 라디칼을 가리킨다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 헤테로시클릴 라디칼은, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 헤테로시클릴 라디칼 중 헤테로 원자는 경우에 따라 산화될 수 있다. 존재할 경우 하나 이상의 질소 원자는, 경우에 따라 사급화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 일부 또는 전부 포화된다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥소라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환기들에서, 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기들 각각은 달리 명시하지 않은 한 비치환된다.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착된 헤테로시클릴"은 1 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 가리키며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼 중 질소 원자를 통한다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기술한 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예로는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착된 헤테로시클릴"은 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 가리키며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼 중 탄소 원자를 통한다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예로는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로시클릴의 라디칼을 가리키며, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로시클릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼을 가리키며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로시클릴이 질소 함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로시클릴알콕시 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은, 2 내지 17 개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 ∼ 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 가리킨다. 본원에서 사용된 바로는, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고, 여기서 고리계 내의 고리 중 1 이상이 완전 불포화되며, 즉, 이것은 휘켈 이론에 따른 환식 비편재화 (4n+2)π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 중 헤테로 원자(들)은 경우에 따라 산화된다. 존재할 경우 하나 이상의 질소 원자는, 경우에 따라 사급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 시놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]시놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서 내에서 달리 구체적으로 명시하지 않은 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 상기 치환기들에서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 시클로알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 시클로알킬알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로시클릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이며, Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기들 각각은 달리 명시하지 않은 한 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 1 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 가리키며, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 중 질소 원자를 통한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼로서, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼 중 탄소 원자를 통하는 것인 헤테로아릴 라디칼이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 가리키며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합되는 라디칼을 가리키며, 상기 화학식에서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심들을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 다른 입체 이성체 형태를 발생시킬 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 본원에 개시된 화합물들의 모든 입체 이성체 형태는 본 개시내용에 의해 고안된 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시하지 않은 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성체(예컨대, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성체와, 그뿐만 아니라 이들의 라세미형 및 경우에 따라 순수한 형태, 그리고 모든 호변이성형 또한 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성체(예컨대, 시스 또는 트랜스)를 가리킨다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리 주위의 구조 이성체, 예컨대 벤젠 고리 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성체를 가리킨다.
"호변이성체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 가리킨다. 본원에 제시된 화합물은, 특정 실시양태에서, 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성화가 가능한 경우에, 호변이성체의 화학 평형이 있을 것이다. 호변이성체들의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 수 개의 요인에 좌우된다. 호변이성 평형의 몇몇 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure 112017011760513-pct00004
"임의적인" 또는 "임의로"는, 그 뒤에 기재된 현상 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있으며, 그 기재가 그 현상 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고, 그 기재가 치환된 아릴 라디칼과 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 모두를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적 허용염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다. 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물 중 어느 하나의 약학적 허용염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물의 바람직한 약학적 허용염은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염으로서, 생물학적으로든 또는 그 이외로든 바람직하지 않은 것이 아니고, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등으로 형성되는 염을 가리킨다. 또한, 지방족 모노- 및 디-카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산으로서, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기산으로 형성되는 염이 포함된다. 따라서 예시적인 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소브피레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들어, 본원에 그 전체가 인용되어 있는 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)]을 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은, 유리 염기 형태를 충분한 양의 소정 산과 접촉시켜 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 염을 생성함으로써 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염으로서, 생물학적으로든 또는 그 이외로든 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 가리킨다. 이들 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 것으로부터 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도되는 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드랍아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 전술한 문헌(Berge 등)을 참고한다.
본원에서 사용된 바로는, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이들 용어는, 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하나 이들로 한정되지 않는 이로운 결과 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 가리킨다. "치료적 이득"은 치료되는 근본적인 장애의 소거 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이득은 근본적인 장애와 관련된 생리적 증상들 중 하나 이상의 소거 또는 호전으로 달성되어, 환자가 근본적인 장애를 여전히 겪고 있을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이득을 위해서 조성물은, 특정 질환이 발생할 위험에 있는 환자에게, 또는 질환의 생리적 증상 중 하나 이상을 나타내는 환자에게, 이 질환의 진단이 이루어지지 않았을 수 있을지라도, 투여될 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건 하에서, 또는 가용매 분해에 의해서, 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내려는 것이다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 가리킨다. 프로드러그는 대상에게 투여되었을 때에는 불활성일 수 있으나, 예를 들어 가수분해에 의해, 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 흔히 포유류 생물체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예컨대 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)]을 참조).
프로드러그의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 모두 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.
용어 "프로드러그"는 또한, 이러한 프로드러그가 포유류 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하려는 것이다. 본원에 기술된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는, 활성 화합물 내에 존재하는 작용기를, 통상적인 조작으로 또는 생체내에서, 변형체가 모체 활성 화합물에 고착되는 방식으로 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 프로드러그는, 활성 화합물의 프로드러그가 포유류 대상체에 투여되었을 때, 절단되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 각각 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 활성 화합물 내의 아민 작용기 또는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
치환된 복소환 유도체 화합물
리신 특이적 데메틸라아제-1 억제제인, 치환된 복소환 유도체 화합물이 본원에 기술된다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 종양 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 화합물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 치료에 유용하다.
한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
Figure 112017011760513-pct00005
상기 화학식에서,
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Y는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬로부터 선택되고;
Z는 N-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴알킬, -N(H)-헤테로시클릴알킬, -N(H)-알킬, -N(Me)-알킬 또는 -N(Me)-헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
다른 실시양태는 W2가 C-H인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 C-F인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 C-H인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, X가 임의로 치환된 아릴이고 임의로 치환된 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, X가 임의로 치환된 헤테로아릴이고 임의로 치환된 헤테로아릴이 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 아자인다졸릴, 임의로 치환된 이소인다졸릴, 임의로 치환된 인돌릴 또는 임의로 치환된 아자인돌릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 4원, 5원, 6원 또는 7원 N-헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 6원 N-헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 임의로 치환된 피페리딘이며, 임의로 치환된 피페리딘이 임의로 치환된 4-아미노피페리딘인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Y가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Y가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 시클로알킬알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고 임의로 치환된 알킬이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고 임의로 치환된 알킬이 임의로 치환된 C1 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고 임의로 치환된 알킬이 메틸기인 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
한 실시양태는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
Figure 112017011760513-pct00006
상기 화학식에서,
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬아미노, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 (시클로알킬알킬)알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 (헤테로시클릴알킬)알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Z는 N-헤테로시클릴, -C(O)-N-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴알킬, -N(H)-헤테로시클릴알킬, -N(H)-알킬, -N(Me)-알킬 또는 -N(Me)-헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
다른 실시양태는 W2가 C-H인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 C-F인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 C-H인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 W1이 N인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴이고 임의로 치환된 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 헤테로아릴이고 임의로 치환된 헤테로아릴이 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 아자인다졸릴, 임의로 치환된 이소인다졸릴, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 임의로 치환된 아자벤즈이미다졸릴로부터 선택되는 것인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 (시클로알킬알킬)알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐 또는 임의로 치환된 (헤테로시클릴알킬)알키닐인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -O-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(H)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, Rc가 임의로 치환된 C1 알킬렌 사슬인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로시클릴알킬이고, 헤테로시클릴알킬 기가 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 가지며, 헤테로시클릴이 임의로 치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 4원, 5원, 6원 또는 7원 N-헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 6원 N-헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는, Z가 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 임의로 치환된 피페리딘이며, 임의로 치환된 피페리딘이 임의로 치환된 4-아미노피페리딘인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -C(O)-N-헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다. 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 -C(O)-N-헤테로시클릴이고 임의로 치환된 N-헤테로시클릴이 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 (II)의 화합물 또는 약학적 허용염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물은 하기 표 1에 제시된 구조를 갖는다.
Figure 112017011760513-pct00007
Figure 112017011760513-pct00008
Figure 112017011760513-pct00009
Figure 112017011760513-pct00010
Figure 112017011760513-pct00011
Figure 112017011760513-pct00012
Figure 112017011760513-pct00013
일부 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물은 하기 표 2에 제시된 구조를 갖는다.
Figure 112017011760513-pct00014
Figure 112017011760513-pct00015
Figure 112017011760513-pct00016
Figure 112017011760513-pct00017
Figure 112017011760513-pct00018
Figure 112017011760513-pct00019
Figure 112017011760513-pct00020
Figure 112017011760513-pct00021
Figure 112017011760513-pct00022
Figure 112017011760513-pct00023
Figure 112017011760513-pct00024
Figure 112017011760513-pct00025
Figure 112017011760513-pct00026
치환된 복소환 유도체 화합물의 제조
본원에 기술된 반응에서 사용된 화합물은, 시판의 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기술된 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "시판의 화학물질"은 Acros Organics(Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical(Sigma Chemical 및 Fluka를 포함하는 Milwaukee, WI), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park, UK), Avocado Research(Lancashire, U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester, PA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(Rochester, NY), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals(Leicestershire, UK), Frontier Scientific(Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa, CA), Key Organics(Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co.(Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury, CN), Polyorganix(Houston, TX), Pierce Chemical Co.(Rockford, IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick, NJ), TCI America(Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville, MD) 및 Wako Chemicals USA, Inc.(Richmond, VA)를 비롯한 표준의 상업적 공급원들로부터 얻는다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인된다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 설명하거나 그 제조를 기술하는 글에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문으로는, 예를 들어 문헌들["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]이 있다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 설명하거나 그 제조를 기술하는 글에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 서적 및 논문으로는, 예를 들어 문헌들[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]이 있다.
특정 반응물질 및 유사 반응물질은 또한, 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관에서, 그리고 또한 온라인 데이터베이스를 통해서 입수 가능한, "Chemical Abstract Service of the American Chemical Society"에 의해 제조되는 공지의 화학물질의 인덱스를 통해 확인될 수 있다(보다 상세한 사항에 대해서는 워싱턴 D.C. 소재의 American Chemical Society에 연락할 수 있음). 카탈로그에 공지되어 있으나 시판되지 않는 화학물질은 주문 제작식 화학 합성 업체에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 다수의 표준 화학 공급 업체(예컨대, 상기 열거한 업체들)는 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고서는 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 복소환 유도체 화합물은, 하기 반응식 1∼3에서 설명된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
치환된 티아졸 유도체 화합물은 하기 반응식 1에서 설명된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 1
Figure 112017011760513-pct00027
반응식 1을 참조하면, 화합물 A의 브롬화는 화합물 B를 생성한다. 화합물 C는 산드마이어(Sandmayer) 치환 조건 하에서 화합물 B를 처리하는 것으로부터 얻어진다. 화합물 C의 변위는 염기성 조건 하에서 여러 가지 아민 DD'-NH2로 수행되어 화합물 E를 형성한다. 화합물 H는, 팔라듐 매개의 교차 결합 조건을 이용하여, 보론산 G-(OH)2에 의해 아릴 할라이드 화합물 E로부터 제조된다.
치환된 티아졸 유도체 화합물은 하기 반응식 2에 설명된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 2
Figure 112017011760513-pct00028
반응식 2를 참조하면, 고온에서의 극성-양성자성 용매 중 BH와 BI의 축합은 시클로-환상 생성물인 티아졸 BJ를 제공한다. 친전자성 할라이드에 의한 처리는 치환을 유발하여 BK를 생성한다. 산 BL을 제공하기 위한 가수분해 후, BL은 아미드 커플링 시약를 이용하여, 다양한 아민과 커플링되어 아미드 BN를 생성한다. 화합물 BJ는 팔라듐 매개의 교차 결합 조건을 이용하여, 보론산 BC-B(OH)2에 의해, 아릴 할라이드 화합물 BN으로부터 제조된다.
치환된 피리미디논 유도체 화합물은 하기 반응식 3에서 설명된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 3
Figure 112017011760513-pct00029
반응식 3을 참조하면, 아미딘 BM은 유기 용매, 예컨대 톨루엔에서 활성화 말로네이트, 예컨대 비스(2,4,6-트리페닐)말로네이트와 반응되고, 고온에서 가열되어 환화된 피리미디논 중간체 BR을 생성한다. 염소화 시약, 예컨대 옥시염화인에 의한 BR의 염소화는 BS를 제공한다. 클로로 화합물 BS는 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 DMF 중 1 당량의 아민에 의해 SNAr 변위를 겪는다. 최종 생성물 BU는 보호기의 제거 후에 얻어진다.
약학 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 치환된 복소환 유도체 화합물은 순수 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 치환된 복소환 유도체 화합물은, 예를 들어 개시내용 전체가 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기술된 바와 같은 표준 약학 시행법 및 투여 경로 중 선택된 것에 기초하여 선정되는 약학적으로 적합한 또는 허용가능한 담체[본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용가능한) 담체로도 일컬어짐]와 조합된다.
따라서, 본원에서는 1 이상의 치환된 복소환 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약학적 허용염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는, 이 담체가 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에 유해하지 않은 경우, 허용가능하거나 적합한 것이다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)로 설명되는 바와 같은 치환된 복소환 유도체 화합물은, 예를 들어 합성법의 단계들 중 하나 이상의 단계에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대 오염성 중간체 또는 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 제형은, 예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적합한 물질의 정제, 알약, 사셰 또는 캡슐을 포함한다. 예를 들어 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있다(예컨대, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]을 참조한다).
본원에 기술된 바와 같은 치환된 복소환 유도체 화합물을 1 이상 포함하는 조성물의 투여량은, 환자(예컨대, 인간)의 상태, 즉, 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 의학 분야의 당업자가 투여량을 결정하기 위해 이용할 기타 요인에 따라 다를 수 있다.
약학 조성물은 의학 분야의 당업자에 의해 결정되는 바와 같은, 치료(또는 예방)하고자 하는 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량 및 적합한 투여 지속 시간 및 투여 빈도는, 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 유효 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이득(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전하거나 부분적인 차도, 또는 보다 긴 무질환 기간 및/또는 전체 생존 기간, 또는 증상 중증도의 완화)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 최적 투여량은 환자의 체질량, 제충 또는 혈량에 따라 좌우될 수 있다.
경구 투여량은 일반적으로 약 1.0 mg ∼ 약 1000 mg 범위로, 1일당 1∼4 회 이상일 수 있다.
생물학
후성 유전학은 기본 DNA 서열 이외의 메카니즘에 의해 야기되는, 유전자 발현에서의 유전적 변화에 대한 학문이다. 후성적 조절에서 역할을 하는 분자 메카니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변성을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 내에 고도로 조직화되어 있다. 인간 게놈의 30억 개의 뉴클레오티드를 세포의 핵에 수용하기 위하여 아주 큰 압밀화가 필요하다. 염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복합체이다. 히스톤은 DNA가 감기는 스풀의 역할을 하는, 염색질의 주요 단백질 성분이다. 염색질 구조의 변화는, 히스톤 단백질의 공유결합적 변성 및 비-히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 여러 부위에서 히스톤을 변성시킬 수 있는 몇몇 부류의 효소가 공지되어 있다.
총 6개 부류의 히스톤(HI, H2A, H2B, H3, H4 및 H5)이 있으며, 이들은 2개의 그룹, 즉 코어 히스톤(H2A, H2B, H3 및 H4)과 링커 히스톤(HI 및 H5)으로 조직화되어 있다. 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이며, 이것은 코어 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4 각각의 2개로 이루어진 코어 히스톤 옥타머 둘레에 싸인 DNA의 약 147개의 염기쌍으로 이루어진다.
이어서, 기본 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 더 조직화되고 응축되어 고도로 응축된 염색질 구조를 형성한다. 여러 가지 상이한 상태의 응축이 가능하며, 염색질 구조의 강직성은 세포 주기 동안에 변화되며, 세포 분열 과정 중에 가장 조밀하다.
염색질 구조는, 고도로 응축된 염색질로부터 효율적으로 일어날 수 없는, 유전자 전사의 조절에 있어 중요한 역할을 한다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역후 변성, 및 가장 통상적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어서 연장되는 히스톤 꼬리 내의 변성에 의해 조절된다. 이들 변성으로는 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 수모화, 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화 및 비오틴화가 있다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어도 또한 변성될 수 있다. 히스톤 변성은 다양한 생물학적 과정, 예컨대 유전자 조절, DNA 수복 및 염색체 응축에 필수적이다.
히스톤 메틸화는 가장 중요한 염색질 표식 중 하나이며, 이들은 전사 조절, DNA-손상 반응, 이질염색질 형성 및 유지, 그리고 X-염색체 불활성화에서 중요한 역할을 한다. 최근의 발견에 따르면, 히스톤 메틸화는 접합 조절 인자의 보충에 영향을 줌으로써 전구-mRNA의 접합 결과에 영향을 미치는 것이 또한 밝혀졌다. 히스톤 메틸화는 리신의 단일-, 이중- 및 삼중-메틸화, 그리고 아르기닌의 단일-, 대칭 이중-, 및 비대칭 이중-메틸화를 포함한다. 이들 변성은, 메틸화의 부위 및 정도에 따라, 활성화 표식 또는 억제 표식일 수 있다.
히스톤 데메틸라아제
본원에서 지칭하는 "데메틸라아제" 또는 "단백질 데메틸라아제"는 폴리펩티드로부터 1 이상의 메틸기를 제거하는 효소를 가리킨다. 데메틸라아제는 JmjC 도메인을 포함하고, 메틸-리신 또는 메틸-아르기닌 데메틸라아제일 수 있다. 일부 데메틸라아제는 히스톤에 작용하며, 예컨대, 히스톤 H3 또는 H4 데메틸라아제로서 작용한다. 예를 들어, H3 데메틸라아제는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79 중 하나 이상을 탈메틸화할 수 있다. 다르게는, H4 데메틸라아제는 히스톤 H4K20를 탈메틸화할 수 있다. 단일-, 이중- 및/또는 삼중-메틸화된 기질을 탈메틸화할 수 있는 데메틸라아제가 공지되어 있다. 또한, 히스톤 데메틸라아제는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩티드 기질 및/또는 염색질에 작용할 수 있다(예컨대, 세포에 기초한 분석 중).
발견된 첫 번째 리신 데메틸라아제는 리신 특이적 데메틸라아제 1(LSD1/KDM1)였으며, 이것은 공동 인자로서 플라빈을 사용하여, 단일- 및 이중-메틸화된 H3K4 또는 H3K9를 탈메틸화한다. 히스톤 데메틸라아제를 함유하는 주몬지 C(JmjC) 도메인의 두 번째 부류가 예측되었고, H3K36 데메틸라아제가 포름알데히드 방출 분석에서 사용되는 것으로 밝혀졌을 때 확인되었으며, 이것은 히스톤 데메틸라아제 1을 함유하는 JmjC 도메인(JHDM1/KDM2A)으로 명명되었다.
이후, 더 많은 JmjC 도메인-함유 단백질이 동정되었으며, 이들은 계통 발생적으로 7개의 아과: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 그리고 JmjC 도메인 단독으로 분류될 수 있다.
LSD-1
리신 특이적 데메틸라아제 1(LSD1)은, K4에서 단일메틸화 및 이중메틸화된 히스톤 H3를 특이적으로 탈메틸화하고 또한 K9에서 이중메틸화된 히스톤 H3를 탈메틸화하는 히스톤 리신 데메틸라아제이다. LSD1의 주요 표적이 단일- 및 이중-메틸화된 히스톤 리신, 구체적으로 H3K4 및 H3K9인 것으로 보이긴 하지만, LSD1이 p53, E2F1, Dnmtl 및 STAT3와 같은 비-히스톤 단백질 상에서 메틸화된 리신을 탈메틸화할 수 있다는, 문헌 내 증거가 있다.
LSD1은 폴리아민 옥시다아제 및 모노아민 옥시다아제에 대해 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 가지며, 상기 옥시다아제 전부(즉, MAO-A, MAO-B 및 LSD1)는 플라빈 의존적 아민 옥시다아제로서, 질소-수소 결합 및/또는 질소-탄소 결합의 산화를 촉진한다. LSD1는 또한 N-말단 SWRIM 도메인을 포함한다. 대안적인 접합에 의해 생성되는 LSD1의 2개의 전사 변이체가 있다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 생체 샘플을 본원에 개시된 바와 같은 치환된 복소환 화합물과 접촉시킴으로써, 생체 샘플에서 LSD1 활성을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 치환된 복소환 화합물은 생체 샘플에서 히스톤 4 리신 3 메틸화의 수준을 조절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 치환된 복소환 화합물은 생체 샘플에서 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 치환된 복소환 화합물은 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 큰 정도로 LSD1 활성을 억제한다.
한 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라아제 1 효소를 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라아제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라아제 1 효소를 화학식 (II)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라아제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
치료 방법
본원에는 세포 또는 대상체에서, 전반적으로 또는 하나 이상의 특정 표적 유전자에 대해서, 탈메틸화를 조절하는 방법이 개시된다. 탈메틸화는 분화, 증식, 아포토시스, 종양 형성, 백혈병 발생 또는 다른 발암성 형질전환 현상, 탈모, 또는 성 분화를 제한 없이 포함하는 다양한 세포 기능을 제어하기 위해 조절될 수 있다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태는, 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.
다른 실시양태 및 용도는 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시양태의 예시로서 제공되는 것이며, 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석 되어서는 안 된다.
실시예
I. 화학 합성
달리 기재하지 않은 한, 시약 및 용매는 상업적 공급처로부터 수령한 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품을 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적이었고 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는, 달리 기재하지 않은 한, 실리카 겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 나타내고, 결합 상수(J)는 Hertz로 나타낸다. 양성자 스펙트럼에 있어서 용매 피크를 기준 피크로서 이용하였다.
실시예 1: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00030
제조 1A CCl4(50 mL) 중 4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴(2.0 g, 10 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 NBS(1.8 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 불균질 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정하고, 진공 건조하여 4-(2-아미노-5-브로모-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴(2.0 g, 71%)을 미백색 고체로 얻었다. [M+H] C10H6BrN3S에 대한 계산치, 281; 실측치, 281.
제조 1B ACN(20 mL) 중 t-BuONO(712 mL, 6 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 CuCl2(800 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2-아미노-4-브로모-5-(4-벤조니트릴)티아졸(1.12 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 격렬히 교반하면서 반응을 70℃에서 2 시간 동안 유지하였으며, 이때 반응을 HCl(1N, 20 mL)과 그에 이어서 물로 퀀칭하였다. 불균질 용액을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층들을 연속적으로 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 33% EtOAc)로 정제하여 4-(5-브로모-2-클로로-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴(1.1 g, 90%)을 베이지색 고체로 얻었다.
제조 1C DMF(30 mL) 중 4-(5-브로모-2-클로로-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴(1.2 g, 4 mmol) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 5 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 DIEA(1.0 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 불활성 분위기 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 완료 후, 반응물을 진공에서 농축하고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30-50% 구배의 EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(1.4 g, 80%)를 황색 고체로 얻었다. [M+H] C20H23BrN4O2S에 대한 계산치, 463; 실측치, 463.
제조 1D 바이알을 1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(139 mg, 0.3 mmol), 1-메틸인다졸-5-보론산(64 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25 mg, 0.03 mmol) 및 2M Na2CO3로 충전하였다. 그 혼합물 질소로 2분간 퍼징하고, 120℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 미정제 반응물을 진공에서 농축하고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/1 ∼ 1/2)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 그 고체를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음, TFA(1 mL)를 첨가하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 진공에서 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 HCl 염(25 mg, 31%)으로서 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.64-1.68 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.934 min. [M+H] C23H22N6S에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 2: cis -4-(2-{데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일}-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00031
실시예 1C 및 1D의 제조의 절차에 따라, cis-2-BOC-옥타히드로-피롤로[3,4-d]아제핀 히드로클로라이드 및 1-메틸인다졸-5-보론산으로부터 출발하여, 표제 화합물을 45% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.64-1.68 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.934 min. [M+H] C23H22N6S에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 3: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-{1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00032
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 15% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.79-1.73 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.19 (2H, m), 6.47 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.55-7.60 (4H, m), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.904 min. [M+H] C23H22N6S에 대한 계산치, 414; 실측치, 414.
실시예 4: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-{1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00033
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 23% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62-1.66 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 4.06 (3H, s), 7.55-7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.95 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.822 min. [M+H] C22H21N7S에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 5: 4-(2-{2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일}-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00034
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 23% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 1.81-1.84 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 3.21-3.22 (2H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.59-3.64 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (5H, m), 7.72 (1H, s), 7.99 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 3.098 min. [M+H] C26H26N6S에 대한 계산치, 454; 실측치, 454.
실시예 6: 4-[5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{옥타히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00035
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 21% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.98-2.09 (2H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.69-2.72 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51-3.53 (1H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.94-3.99 (2H, m), 4.09 (3H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.55-7.64 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.02% NH4OAc): 순도 >95%, Rt = 3.621 min. [M+H] C25H24N6S에 대한 계산치, 441; 실측치, 441.
실시예 7: 4-[5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-{옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00036
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 39% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.58-1.61 (1H, m), 1.84-1.88 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.29-3.34 (1H,m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.41-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.87 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 3.004 min. [M+H] C25H24N6S에 대한 계산치, 441; 실측치, 441.
실시예 8: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00037
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 12% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.75-1.84 (2H, m), 2.15-2.17 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.19-4.23 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.60-7.64 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.89-7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 9.04 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.380 min. [M+H] C23H22N6S에 대한 계산치, 414; 실측치, 414.
실시예 9: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-{3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00038
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 49% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.77-1.81 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.20-4.24 (2H, m), 7.60-7.65 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.400 min. [M+H] C22H21N7S에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 10: cis-4-(2-{데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일}-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00039
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 34% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.76-1.79 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.18 (3H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.80-7.81 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.00-9.02 (1H, m), 9.40 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.401 min. [M+H] C26H26N6S에 대한 계산치, 454; 실측치, 454.
실시예 11: cis-4-(2-{데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일}-5-{1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일}-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00040
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 17% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.86-1.91 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.11 (3H, s), 7.59-7.60 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.883 min. [M+H] C25H25N7S에 대한 계산치, 455; 실측치, 455.
실시예 12: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00041
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 38% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.73-1.77 (2H, m), 2.11-2.14 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 4.94-4.98 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.963 min. [M+H] C20H19F3N6S에 대한 계산치, 432; 실측치, 432.
실시예 13: 4-(2-{데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일}-5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00042
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 41% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.98-2.02 (4H, m), 2.74-2.76 (2H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 4.51-4.57 (4H, m), 3.97-4.01 (2H, m), 4.91-4.93 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.68-7.74 (4H, m), 7.76 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.967 min. [M+H] C23H23F3N6S에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 14: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00043
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 18% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 0.37-0.40 (2H, m), 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (3H, m), 7.75-7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.937 min. [M+H] C22H24N6S에 대한 계산치, 404; 실측치, 404.
실시예 15: 4-{5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-{데카히드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일}-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00044
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 13% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 0.37-0.40(2H, m), 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.97-4.02 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.75 (4H, m). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.906 min. [M+H] C25H28N6S에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 16: 4-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00045
제조 16A. 무수 에탄올(50 mL) 중 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(4.48 g, 20 mmol), 에틸 카르바모티오일포르메이트(2.66 g, 20 mmol)를 함유하는 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 포화 NaHCO3에 부었다. 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 건조하여 에틸 4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실레이트(4.6 g, 88%)를 백색 고체로 얻었다. [M+H] C13H10N2O2S에 대한 계산치, 259; 실측치, 259.
제조 16B. AcOH(50 mL) 중 에틸 4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실레이트(2.58 g, 10 mmol), 아세트산칼륨(4.9 g, 50 mmol)을 함유하는 혼합물에, 주위 온도에서 Br2(8.0 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 그 슬러리를 포화 NaHSO3에 부었다. 그 불균질 용액을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세정하고, 진공 건조하여 에틸 5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실레이트(1.8 g, 70%)를 얻었다. [M+H] C13H9BrN2O2S에 대한 계산치, 338; 실측치, 338.
제조 16C. THF(20 mL) 중 에틸 5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.9 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 물(5 mL) 중 LiOH(1.6 g, 39 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 40℃까지 2 시간 동안 가열하였다. HCl(1N)로 pH를 3~4로 조정하고, 여과하였다. 그 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 건조하여 화합물 5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산(1.1 g, 91%)을 얻었다. [M+H] C11H5BrN2O2S에 대한 계산치, 310; 실측치, 310.
제조 16D. DMF(30 mL) 중 5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르복실산(150 mg, 0.5 mmol), N-((3R)(3-피페리딜))(tert-부톡시) 카르복사미드(150 mg, 0.75 mmol), DIEA(390 mg, 3 mmol)를 함유하는 혼합물에 HATU(190 mg , 0.5 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 질소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세정하고 진공 건조하여 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르보닐]피페리딘-3-일]카르바메이트(150 mg, 51%)를 얻었다. [M+H] C21H23BrN4O3S에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
제조 16E. 1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-카르보닐]피페리딘-3-일]카르바메이트(147 mg, 0.3 mmol), 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸(93 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(1 mL, 2M)로 충전된 바이알을 질소로 2분간 퍼징하였다. 그 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 16 시간 교반하였다. 완료 후, 그 반응물을 진공에서 농축하고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/1 ∼ 1/2)로 정제하여 화합물 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(4-시아노페닐)-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카르보닐]피페리딘-3-일]카르바메이트(130 mg, 80%)를 황색 고체로 얻었다. [M+H] C29H30N6O3S에 대한 계산치, 543; 실측치, 543.
제조 16F. DCM(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(4-시아노페닐)-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카르보닐]피페리딘-3-일]카르바메이트(130 mg, 0.24 mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 그 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축하고, 그 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(102 mg, 76%)으로서 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.364 min. [M+H] C24H22N6OS에 대한 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 17: 4-{2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00046
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 25% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.360 min. [M+H] C24H22N6OS에 대한 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 18: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-5-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00047
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 20% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.68-1.80 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.89-3.11 (1H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.75-4.78 (1H, m), 5.69-5.73 (1H, m), 7.64-7.70 (5H, m), 7.91 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz) 9.34 (1H, s). LCMS (이동상: 10-80% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.214min. [M+H] C24H22N6OS에 대한 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 19: 4-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00048
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 21% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.67 (2H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.02-2.04 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.31-3.35 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 4.33-4.35 (1H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.26-7.31 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, br). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 3.311 min. [M+H] C23H22N4OS에 대한 계산치, 403; 실측치, 403.
실시예 20: 4-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-{3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00049
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 18% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.68 (2H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.80- 3.83 (4H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.74- 4.80 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, br), 8.18-8.20 (1H, m), 8.36-8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s). LCMS (이동상: 10-80% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.456min. [M+H] C23H21N7OS에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 21: 4-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00050
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 22% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.78- 3.83 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 4.71- 4.89 (1H, m), 5.14-5.21 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.80-7.82 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (4H, br). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 2.982min. [M+H] C21H19F3N6OS에 대한 계산치, 461; 실측치, 461.
실시예 22: 4-{2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-1,3-티아졸-4-일}벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00051
실시예 16의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 26% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.40-0.41 (2H, m), 0.63-0.65 (2H, m), 1.35-1.40 (1H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.03-2.06 (1H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 4.02-4.04 (3H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.71- 4.89 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.79-7.88 (5H, m). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%, Rt = 3.002 min. [M+H] C23H24N6OS에 대한 계산치, 433; 실측치, 433.
실시예 23: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00052
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(463 mg, 1 mmol)로 충전된 바이알에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 진공에서 농축하고, 미정제 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴, TFA 염을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 아세토니트릴(10 mL) 중 미정제 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴, TFA 염으로 충전된 바이알에, 2-메틸-부트-3-인-2-올(252 mg, 3 mmol), PdCl2(ACN)2(7 mg, 0.025 mmol), X-Phos(24 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3(552 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 후, 그 반응물을 여과하고, 그 여과액을 진공에서 농축하였다. 그 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 11%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28-1.31 (2H, m), 1.48 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.82 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84-3.88 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.0Hz). LCMS (이동상: 30-95% 아세토니트릴-물-0.1% NH4OH): 순도 >95%, Rt = 3.744 min. [M+H] C20H22N4OS에 대한 계산치, 367; 실측치, 367.
실시예 24: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00053
실시예 23의 제조의 절차에 따라, 표제 화합물을 21% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28-1.29 (2H, m), 1.61-1.81 (8H, m), 1.85-1.92 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84-3.89 (2H, m), 5.44 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8Hz). LCMS (이동상: 40-95% 아세토니트릴-물-0.1% NH4OH): 순도 >95%, Rt = 3.838 min.[M+H] C22H24N4OS에 대한 계산치, 393; 실측치, 393.
실시예 25: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-{3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00054
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 76% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.81 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%. [M+H] C22H20N7FS에 대한 계산치, 434; 실측치, 434.
제조 26A: 4-브로모-N-(4-시클로프로필페닐)-3-플루오로벤젠카르복시미드아미드
Figure 112017011760513-pct00055
THF(20 mL) 중 EtMgBr(20 mL, THF 중 1M)에, 질소 하에서, 4-시클로프로필아닐린(1.3 g, 10 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서의 교반 30분 후, THF(5 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(2 g, 10 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 이때 격렬한 교반을 유지하면서 빙수(10 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분리하였다. 유기 추출물을 건조하고 농축하여 주황색 현탁액을 얻었고, 이를 EtOAc 및 헥산으로 배수처리하고, 고체를 여과, 건조 및 농축하여 생성물을 담황색 고체(1.37 g, 41 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.61 (2H, d, J = 3.8 Hz), 0.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, m), 6.44 (2H, br s), 6.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 10.6 Hz). [M+H] C16H14BrFN2에 대한 계산치, 334; 실측치, 334.
제조 26B: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-(4-시클로프로필페닐)-6-히드록시피리미딘-4-온
Figure 112017011760513-pct00056
톨루엔(10 ml) 중 4-브로모-N-(4-시클로프로필페닐)-3-플루오로벤젠카르복시미드아미드(1.1g, 3.3 mmol) 및 비스(2,4,6-트리클로로페닐)말로네이트(1.5 g, 3.3 mmol)의 용액을 마이크로파 오븐에서 160℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 농축하고 ISCO 플래시 컬럼(MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 500 mg의 생성물(35%)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.62 (2H, d, J = 4.7 Hz), 0.93 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.87 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (3H, d&s, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz). [M+H] C19H14BrFN2O2에 대한 계산치, 402; 실측치, 402.
제조 26C: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-클로로-3-(4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-온
Figure 112017011760513-pct00057
옥시염화인(10 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-(4-시클로프로필페닐)-6-히드록시피리미딘-4-온(960 mg, 2.4 mmol)의 현탁액을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 물(100 mL)로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 그 잔류물을 ISCO 플래시 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하여 700 mg(70%)의 소정 생성물을 얻었다. [M+H] C19H13BrClFN2O에 대한 계산치, 420; 실측치, 420.
제조 26D: tert-부틸 N-[1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트
Figure 112017011760513-pct00058
DMF 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-클로로-3-(4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-온(200 mg, 0.5 mmol), 4-boc-아미노피페리딘(100 mg, 0.5 mmol) 및 DIEA(154 ㎕, 1.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고, ISCO 플래시 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하여 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다. [M+H] C29H32BrFN4O3에 대한 계산치, 584; 실측치, 584.
실시예 26: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00059
마이크로파 용기에, 3 mL DMF 중 tert-부틸 N-[1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-4-일]피페리딘-4-일]카르바메이트(80 mg, 0.14 mmol), 시안화아연(82 mg, 0.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 ISCO 플래시 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 그 분획을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 CH2Cl2(5 mL)에 용해하고 TFA(2 mL)로 처리하였다. 2 시간 후, 그 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염(35 mg, 58%)으로서 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.61 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.96 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.18 (1H, m), 4.23 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, br s). [M+H] C25H24FN5O에 대한 계산치, 430; 실측치, 430.
실시예 27: 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00060
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-클로로-3-(4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-온으로부터 출발하여, 실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 37% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.67-1.85 (3H, m), 2.02-2.32 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.80 (2H. m), 5.52 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.64 (1H, br s), 8.97 (1H, br s). [M+H] C27H26FN5O에 대한 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 28: 4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00061
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-클로로-3-(4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-온으로부터 출발하여, 실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 34% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.77-1.88 (3H, m), 2.85 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.80 (2H. m), 5.53 (1H, s), 6.99 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.73 (2H, br s). [M+H] C27H26FN5O에 대한 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 29: 4-[1-(4-시클로프로필페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00062
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-6-클로로-3-(4-시클로프로필페닐)피리미딘-4-온으로부터 출발하여, 실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 TFA 염으로서 49% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.62 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.86 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, m), 3.57 (5H, m), 5.59 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.83 (2H, br s). [M+H] C28H28FN5O에 대한 계산치, 470; 실측치, 470.
실시예 30: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00063
실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.39 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.21 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.8 및 1.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 11.9 및 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, br s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 31: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메틸인다졸-5-일)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00064
실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.38 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.17 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.1 및 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.33 (1H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 32: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00065
실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 포름산 염으로서 12% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 1.39 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.16 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s). [M+H] C23H22FN5O2에 대한 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 33: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-시클로프로필-3-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00066
실시예 26의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 포름산 염으로서 5% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.67 (2H, m), 0.95 (3H, m), 1.16 ((1H, m), 1.46 (2H, m), 1.97 (3H, m), 2.92 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.30 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.93 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.04 (2H,s). [M+H] C25H23F2N5O에 대한 계산치, 448; 실측치, 448.
실시예 34: 4-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-{2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-일}-1,3-티아졸-4-일]벤조니트릴
Figure 112017011760513-pct00067
실시예 1의 제조의 일반적인 절차에 따라, 표제 화합물을 HCl 염으로서 56% 전체 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.52 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.11 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 5.21 - 5.89 (m, 7 H), 6.95 - 7.17 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 3 H), 7.65 - 7.76 (m, 3 H), 및 8.13 (br. s., 3 H) 8.34 (s, 1 H). LCMS (이동상: 5-95% 아세토니트릴-물-0.1% TFA): 순도 >95%. [M+H] C23H22N6S에 대한 계산치, 415; 실측치, 415.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 시험관내 효소 억제 분석법 - LSD-1
이 분석법은 LSD1 데메틸라아제 활성을 억제하는, 시험 화합물의 능력을 판정한다. 이.콜라이(E.coli)로 발현된 전장 인간 LSD1(수탁 번호 O60341)을 Active Motif(Cat#31334)로부터 구매하였다.
LSD1 활성의 효소 분석법은 시간 분해-형광 공명 에너지 이동(TR-FRET) 검출을 기초로 한다. LSD1에 대한 화합물의 억제 특성을 384-웰 플레이트 포맷에서 다음의 반응 조건 하에 측정하였다: 0.1∼0.5 nM LSD1, 50 nM H3K4me1-비오틴 표지된 펩티드(Anaspec cat # 64355), 50 mM HEPES의 분석 버퍼(pH 7.3) 중 2 μM FAD, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA. 반응 생성물은, 각각 12.5 nM 및 0.25 nM의 최종 농도로, LANCE 검출 버퍼(PerkinElmer) 중 LSD1 억제제, 예컨대 1.8 mM의 타닐시프로민 히드로클로라이드(2-PCPA)의 존재 하에, 검출 시약 Phycolink Streptavidin-알로피코시아닌(Prozyme) 및 유로퓸-항-비변성 히스톤 H3 리신 4(H3K4) 항체(PerkinElmer)의 첨가 후, TR-FRET로 정량적으로 측정하였다.
하기 절차에 따라 분석법 반응을 수행하였다: 3% DMSO 중 150 nM H3K4me1-비오틴 표지된 펩티드와 2 ㎕의 11점-단계적 희석된 시험 화합물의 혼합물 2 ㎕를 각 플레이트의 웰에 첨가한 다음, 2 ㎕의 0.3 nM LSD1 및 6 μM의 FAD를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 이어서 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하고, 25 nM Phycolink Streptavidin-알로피코시아닌 및 0.5 nM 유로퓸-항-비변성 H3K4 항체를 함유하는 LANCE 검출 버퍼 중 6 ㎕의 1.8 mM 2-PCPA의 첨가에 의해 종료하였다. 0.5 LSD1 효소가 플레이트에서 사용되는 경우, 효소 반응은 15분 이내에 종료한다. 플레이트를 실온에서 1 시간 항온 처리 후, EnVision Multilabel Reader에 의해 TR-FRET 모드(320 nm에서 여기, 615 nm 및 665 nm에서 방출)로 판독하였다. 각 웰에 대하여 비율을 산출하고(665/615), 피팅하여 억제 상수 (IC50)를 구하였다.
LSD1 활성을 억제하는, 본원에 개시된 화합물의 능력을 정량화하고, 각각의 IC50 값을 구하였다. 하기 표 3은 본원에 개시되어 있는 다양한 치환된 복소환 화합물들의 IC50 값을 제시한다.
Figure 112017011760513-pct00068
Figure 112017011760513-pct00069
Figure 112017011760513-pct00070
Figure 112017011760513-pct00071
주: 생화학적 분석 IC50 데이터는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤0.10 μM
B: >0.10 μM 내지 ≤1.0 μM
C: >1.0 μM 내지 ≤10 μM
D: >10 μM
실시예 2: 시험관내 효소 억제 분석법 - MAO 선택도
인간 재조합 모노아민 옥시다아제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 얻는다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화적 탈아민화를 촉진한다. MAO 효소적 활성 및/또는 관심의 억제제(들)에 의한 그들의 억제율을 모니터링하기 위해서, 형광을 기초로 하는 (억제제)-스크리닝 분석을 수행한다. 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(키누르아민 디히드로브로마이드, Sigma Aldrich), 비형광 화합물을 기질로서 선택한다. 키누르아민은 두 MAO들 모두의 활성에 비특이적인 기질이다. MAO 활성에 의한 산화적 탈아민화을 겪으면서, 키누르아민은 그 결과의 형광 생성물인 4-히드록시퀴놀린(4-HQ)으로 전환된다.
모노아민 옥시다아제 활성은, 키누르아민에서 4-히드록시퀴놀린으로의 전환을 측정하여 추정한다. 분석은, 투명한 바닥을 갖는 96-웰 흑색 플레이트(Corning)에서 100 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 분석 버퍼는 100 mM HEPES(pH 7.5)이다. 각 실험은 동일한 실험 내에서 3회 실시한다.
간단히, 고정량의 MAO(MAO-A에 있어서 0.25 ㎍, 및 AO-B에 있어서 0.5 ㎍)를, 다양한 농도(예컨대, 억제제 강도에 따라 0 ∼ 50 μM)의 본원에 개시된 화합물의 부재 및/또는 존재 하에, 반응 버퍼 중, 15분간 빙상에서 항온 처리하였다. 트라닐시프로민(Biomol International)을 억제에 대한 통제군으로서 사용하였다.
효소(들)이 시험 화합물과 상호작용하도록 방치한 후, 60 ∼ 90 μM의 키누르아민을 MAO-B 및 MAO-A 분석을 위한 각 반응에 각각 첨가하고, 그 반응을 암실에서 37℃로 1 시간 동안 방치한다. 기질의 산화적 탈아민화는 50 ㎕의 2N NaOH을 첨가함으로써 중지시킨다. 키누르아민에서 4-히드록시퀴놀린으로의 전환은 마이크로플레이트 리더(Infinite 200, Tecan)를 이용하여 형광(320 nm에서 여기, 360 nm 방출)에 의해 모니터링한다. 임의 단위를 사용하여, 시험 화합물의 부재 및/또는 존재 하에 생성된 형광의 수준을 측정한다.
산화적 탈아민화 활성의 최대치는, 시험 화합물의 부재 하에 키누르아민 탈아민화로부터 형성된 4-히드록시퀴놀린의 양을 측정함으로써 구하고, 배경 형광에 대해 보정한다. 각 억제제의 Ki(IC50)는 Vmax/2에서 측정한다.
실시예 3: LSD1 CD11b 세포 분석법
세포에서의 LSD1 억제제 효능을 분석하기 위해, CD11b 유세포 분석법을 수행하였다. LSD1 억제는 유세포 분석으로 측정될 수 있는, THP-1(AML) 세포 내 CD11b 발현을 유도한다. THP-1 세포는, 10% 소태아 혈청 함유 RPMI 1640 배지에서, 24웰 플레이트 중, 웰당 500 ㎕의 최종 부피로, 100,000 세포/웰로 시딩하였다. LSD1 시험 화합물을 DMSO에서 단계적으로 희석하였다. 희석액을, 0.2% DMSO의 최종 농도에 맞춰 각 웰에 첨가하였다. 세포들을 5% CO2에서 섭씨 37도로 4일간 항온 처리하였다. 각 웰의 250 ㎕를 96웰 둥근 바닥 플레이트의 웰에 옮겼다. 그 플레이트를 Beckman Coulter Alegra 6KR 원심분리기에서 섭씨 4도로 1200 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 웰의 바닥에 세포들을 남겨둔 채로 배지를 제거하였다. 세포들을, 100 ㎕ 저온 HBSS(행크스 평형 염류 용액) + 2% BSA(소혈청 알부민) 용액에서 세정하고, 섭씨 4도에서 1200 rpm으로 5분간 원심분리하였다. 세정물을 제거하였다. 세포들을 APC 접합된 마우스 항-CD11b 항체의 1:15 희석액(BD Pharmingen Cat# 555751)을 함유하는 100 ㎕ HBSS + 2% BSA에 재현탁하고, 빙상에서 25분간 항온 처리하였다. 세포들을 원심분리하고 100 ㎕ HBSS + 2% BSA에서 2회 세정하였다. 최종 회전 후, 세포들을 1 ug/mL DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐인돌)를 함유하는 100 ㎕ HBSS + 2% BSA에 재현탁하였다. 이어서, 세포들을 BD FACSAria 기계에서 유세포 분석에 의해 분석하였다. 세포들을 CD11b 발현에 대해 분석하였다. 각 억제제 농도에 대해서 CD11b 발현 세포의 백분율을 이용하여, 분석된 각 화합물의 IC50 곡선을 구하였다.
하기 표 4는 본원에 개시된 바와 같은 다양한 치환된 복소환 화합물의 세포 IC50 값을 제시한다.
Figure 112017011760513-pct00072
Figure 112017011760513-pct00073
Figure 112017011760513-pct00074
Figure 112017011760513-pct00075
주: 세포 분석 IC50 데이터는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤0.10 μM
B: >0.10 μM 내지 ≤1.0 μM
C: >1.0 μM 내지 ≤10 μM
D: >10 μM
실시예 4: 생체내 제노그래프 연구 - MCF-7 제노그래프
0.72 mg 17-β 에스트라디올을 함유하는 서방형 펠릿을, 무모 마우스에 피하 주입한다. MCF-7 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI에서 5% CO2, 37℃ 하에 성장된다.　세포들을 회전 침강시키고, 50% RPMI(무혈청) 및 50% Matrigel에 1×107 세포/mL로 재현탁한다. MCF-7 세포를, 펠릿 주입 2∼3일 후 우측 옆구리에 피하 주입하고(100 ㎕/동물), 종양 부피(길이×폭2/2)를 격주로 모니터링한다. 종양이 ∼200 mm3의 평균 부피에 도달했을 때, 동물들을 무작위 추출하여 치료를 개시한다. 동물들은 비히클 또는 화합물로 4주간 매일 처리한다. 종양 부피 및 체중은 연구 내내 격주로 모니터링한다. 치료 기간의 마지막에, 약동학적 및 약력학적 분석 각각을 위해, 혈장 및 종양 샘플을 취한다.
실시예 5: 생체내 제노그래프 연구 - LNCaP 제노그래프
LSD1의 안정된 녹다운을 지닌 LNCaP 세포(shLSD1 세포) 또는 대조 세포(예컨대 shNTC 세포)를 피하 주사에 의해 누드 마우스의 등쪽 측부에 접종한다(예컨대 100 ml의 50% RPMI 1640/BD Matrigel 중 3 × 106 세포). 마우스 체중 및 종양 크기를 주 1회 측정하고, 화학식 (7i/6)(L×W)를 이용하여 종양 부피를 추정하며, 상기 화학식에서 L = 종양의 길이이고 W = 종양의 폭이다. 두 샘플의 t-검정을 수행하여, 두 그룹 간의 평균 종양 부피의 통계학적 차이를 확인한다.
비변성 LNCaP 세포를 누드 마우스의 등쪽 측부에 피하 주사로 접종한다(예컨대 100 ml의 50% RPMI 1640/BD Matrigel 중 3 × 106 세포). 3주 후, 마우스는 물(대조군), 파르길린(0.53 mg 또는 1.59 mg; 1 또는 3 mM 최종 농도, 70% 생체이용률을 가정함), 또는 XB154(4 또는 20 ㎍; 1 또는 5 μM 최종 농도, 70% 생체이용률을 가정함)를 1일 1회 복강내 주사하거나, 시험 화합물(매주 5 mg/kg 또는 매주 10 mg/kg)로 처리한다. 처리를 3주간 지속하고, 그 시간 동안 마우스 체중 및 종양 부피를 상기와 같이 측정한다.
shLSD1 LNCaP 세포 또는 대조 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주입한다. 3주 후, 마우스를 2.6 ㎍ 마이토마이신 C(40% 생체이용률을 가정하여 1 μM의 예측된 최종 농도), 올라파립(olaparib)(예를 들어, 약 0.5 mg/kg ∼ 25 mg/kg) 또는 비히클로 복강내에, 3주간 1일 1회 처리한다. 다른 실시예에서는, 비변성 LNCaP 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주입한다.
3주 후, 마우스를 상기와 같이 시험 화합물 또는 비히클, 그리고 MMC 또는 올라파립으로 처리한다. 처리를 3주간 지속하고, 그 시간 동안 마우스 체중 및 종양 부피를 상기와 같이 측정한다.
shLSD1 세포를 주입한 마우스에서, 대조군에 비한 종양 부피의 감소는 LSD1 억제가 생체내에서 종양 성장을 감소시켰음을 나타낸다.
유사하게, LNCaP 세포를 주입하고 본원에 개시된 화합물로 처리한 마우스에서, 대조군에 비한 종양 부피의 감소는 LSD1 억제가 생체내 종양 성장을 감소시켰음을 나타낸다. 마지막으로, 본원에 개시된 화합물 단독으로 처리된 마우스에 비한, LNCaP 세포를 주입하고 본원에 개시된 화합물 + 올라파립으로 처리한 마우스에서의 종양 부피의 감소는 LSD1의 억제 + PARP의 억제가 생체내 종양 성장을 감소시켰음을 나타낸다.
회수된 이종이식 조직을 LSD1 억제의 증거에 대해 시험한다. 이것을 웨스턴 블롯으로 평가하여, 2MK4 및 2MK9 히스톤 표식의 전반적인 수준, FA/BRCA 유전자의 발현, FANCD2 유비퀴틴화, 및 LSD1 단백질 수준을 shRNA 세포의 경우에서 시험한다. 이들 파라미터 중 하나 이상에서의 감소는 LSD 1의 효과적인 억제를 나타내는 것이다. 추가로, DNA 손상 복구에 대한 효과를 H2AX foci 염색으로 평가한다.
III. 약학 제형의 제조
실시예 1: 경구용 정제
정제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 48 중량%, 미정질 셀룰로오스 45 중량%, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 5 중량% 및 스테아르산마그네슘 2 중량%를 혼합하여 제조한다. 정제는 직접 타정으로 제조한다. 타정된 정제의 총 중량은 250 ∼ 500 mg으로 유지된다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    Figure 112022065924453-pct00076

    상기 식에서,
    W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H 또는 C-F로부터 선택되고;
    X는 수소, C1-15알킬, C3-15시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-15시클로알킬C1-5알킬, 헤테로시클릴C1-5알킬, C5-18아릴C1-5알킬, 헤테로아릴C1-5알킬, C5-18아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-15알킬, C3-15시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-15시클로알킬C1-5알킬, 헤테로시클릴C1-5알킬, C5-18아릴C1-5알킬, 헤테로아릴C1-5알킬, C5-18아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환되고;
    Y는 수소, 할로겐, C1-15알킬 또는 C3-15시클로알킬C1-5알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-15알킬 또는 C3-15시클로알킬C1-5알킬은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환되고;
    Z는 N-헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴C1-5알킬, -N(H)-헤테로시클릴C1-5알킬, -N(H)-C1-5알킬, -N(Me)-C1-5알킬 또는 -N(Me)-헤테로시클릴C1-5알킬로부터 선택되는, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되고,
    여기서, "헤테로시클릴"은 2 내지 12 개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 포함하는, 안정된 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 가리키고, "헤테로아릴"은 2 내지 17 개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 가리키며, "N-헤테로시클릴"은 1 이상의 질소를 함유하고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로시클릴 라디칼의 부착점이 헤테로시클릴 라디칼 중 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 가리킨다.
  2. 제1항에 있어서, W2는 C-H인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서, W1은 C-F, C-H 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서, X는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 C5-18아릴이거나, 또는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제4항에 있어서, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 C5-18아릴은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제4항에 있어서, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 이소인다졸릴, 인돌릴 또는 아자인돌릴로부터 선택되는, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 제1항에 있어서, Z는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 -O-헤테로시클릴C1-5알킬, 헤테로시클릴C1-5알킬, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 -N(H)-헤테로시클릴C1-5알킬, 및 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 -N(Me)-헤테로시클릴C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로시클릴C1-5알킬 기는 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 갖고, Rc는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌 사슬인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  9. 제7항에 있어서, 헤테로시클릴C1-5알킬 기는 화학식 -Rc-헤테로시클릴을 갖고, 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 질소 함유 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  10. 제1항에 있어서, Z는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 N-헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  11. 제10항에 있어서, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 N-헤테로시클릴은 4원, 5원, 6원 또는 7원 N-헤테로시클릴인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  12. 제10항에 있어서, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 N-헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 피페리딘인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  13. 제12항에 있어서, 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 피페리딘은 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 4-아미노피페리딘인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  14. 제1항에 있어서, Y는 수소인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  15. 제1항에 있어서, Y는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  16. 제1항에 있어서, Y는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 C3-15시클로알킬C1-5알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  17. 제1항에 있어서, Y는 할로겐, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환 또는 비치환된 C1-15알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  18. 제1항에 있어서, 화합물은
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-옥타히드로피롤로[3,4-c]피리딘-5-일)-1-(4-시클로프로필페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(4-시클로프로필페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메틸인다졸-5-일)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴; 및
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-시클로프로필-3-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  19. 리신 특이적 데메틸라아제 1 효소를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라아제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 시험관내 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 암은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
KR1020177003162A 2014-07-03 2015-06-29 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제 Active KR102475498B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462020886P 2014-07-03 2014-07-03
US62/020,886 2014-07-03
PCT/US2015/038345 WO2016003917A1 (en) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170018100A KR20170018100A (ko) 2017-02-15
KR102475498B1 true KR102475498B1 (ko) 2022-12-07

Family

ID=55019883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177003162A Active KR102475498B1 (ko) 2014-07-03 2015-06-29 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제

Country Status (29)

Country Link
US (3) US9902719B2 (ko)
EP (2) EP3511319B1 (ko)
JP (2) JP6663866B2 (ko)
KR (1) KR102475498B1 (ko)
CN (2) CN108530424B (ko)
AU (1) AU2015284383B2 (ko)
BR (1) BR112017000043A2 (ko)
CA (1) CA2954049A1 (ko)
CL (1) CL2016003422A1 (ko)
CO (1) CO2017000549A2 (ko)
CY (1) CY1125127T1 (ko)
DK (2) DK3511319T3 (ko)
EA (2) EA033698B1 (ko)
EC (1) ECSP17006821A (ko)
ES (2) ES2948782T3 (ko)
FI (1) FI3511319T3 (ko)
HR (2) HRP20220414T1 (ko)
HU (2) HUE058852T2 (ko)
IL (2) IL249881B (ko)
LT (2) LT3164380T (ko)
MX (2) MX395534B (ko)
PL (2) PL3164380T3 (ko)
PT (2) PT3511319T (ko)
RS (2) RS63074B1 (ko)
SA (1) SA517380651B1 (ko)
SG (2) SG11201610975RA (ko)
SI (2) SI3164380T1 (ko)
SM (2) SMT202200136T1 (ko)
WO (1) WO2016003917A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849611A (zh) 2015-06-12 2018-03-27 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 与lsd1抑制剂相关的生物标志物及其用途
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
BR112020000827A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-21 Oryzon Genomics, S.A. métodos de tratamento de alterações de comportamento
EP4356973A3 (en) * 2018-08-10 2024-06-26 Navire Pharma, Inc. 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
US12479845B2 (en) 2019-02-01 2025-11-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Imidazopyridine derivative compounds and use of same
AU2020216034B2 (en) * 2019-02-01 2024-12-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Imidazopyridine derivative compounds and use of same
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
ES3053813T3 (en) 2019-03-20 2026-01-26 Oryzon Genomics Sa Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
US11360505B2 (en) 2020-02-11 2022-06-14 Simmonds Precision Products, Inc. Distributed network time synchronization
CN114105950B (zh) * 2020-08-31 2022-09-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑类化合物及其应用
EP4306520A4 (en) * 2021-03-11 2025-05-07 Medshine Discovery Inc. THIOPHENE COMPOUND AND ITS USE
WO2022199662A1 (zh) * 2021-03-24 2022-09-29 四川汇宇制药股份有限公司 一种多环化合物及其应用
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN116102533A (zh) * 2021-11-11 2023-05-12 中国科学院上海药物研究所 一种芳杂环类化合物及其应用
CN119546292A (zh) 2022-05-09 2025-02-28 奥莱松基因组股份有限公司 使用lsd1抑制剂治疗恶性周围神经鞘瘤(mpnst)的方法
JP2025516648A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法
EP4622635A1 (en) 2022-11-24 2025-10-01 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007197324A (ja) * 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
WO2013132380A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1963188A1 (de) 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US7365069B2 (en) * 2002-04-10 2008-04-29 Bexel Pharmaceuticals Inc. Pyrimidone derivatives
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
JP4704914B2 (ja) * 2003-12-11 2011-06-22 田辺三菱製薬株式会社 α−アミノ酸誘導体及びその医薬用途
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006129181A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Orchid Research Laboratories Limited Preparation of 4-pyrimidone derivatives for treating inflammatory diseases
PT1924561E (pt) * 2005-09-01 2013-01-16 Lilly Co Eli Módulo de cabeça de impressão tendo uma fiada solta e controlador de impressora para lhe fornecer dados
WO2008021309A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
PE20081803A1 (es) 2007-03-09 2008-12-11 Wyeth Corp Sintesis y caracterizacion de la forma ii polimorfica de 4-(2-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)tiazol-4-il)benzonitrilo
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
WO2011130515A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
WO2012009475A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
SI3080100T1 (sl) * 2013-12-11 2023-04-28 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1
JP2017505787A (ja) * 2014-02-14 2017-02-23 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体ｄｎａ結合ドメイン（ｄｂｄ）化合物およびそれらを使用する方法
AU2015253040B2 (en) * 2014-05-01 2020-04-09 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
FR3020945B1 (fr) 2014-05-16 2016-05-06 Oreal Composition pour colorer les fibres keratiniques comprenant une base d'oxydation et un coupleur heteroaryle particulier
EA030946B1 (ru) * 2014-06-27 2018-10-31 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Ингибиторы лизин-специфической деметилазы-1
CN106604997B (zh) * 2014-07-03 2021-02-19 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007197324A (ja) * 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
WO2013132380A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators

Also Published As

Publication number Publication date
RS64423B1 (sr) 2023-09-29
AU2015284383B2 (en) 2019-04-18
SI3164380T1 (sl) 2022-06-30
SA517380651B1 (ar) 2020-09-30
ECSP17006821A (es) 2017-03-31
ES2907676T3 (es) 2022-04-26
JP6663866B2 (ja) 2020-03-13
CA2954049A1 (en) 2016-01-07
CN108530424A (zh) 2018-09-14
JP2019108346A (ja) 2019-07-04
CY1125127T1 (el) 2024-02-16
US9902719B2 (en) 2018-02-27
WO2016003917A1 (en) 2016-01-07
IL249881A0 (en) 2017-03-30
LT3164380T (lt) 2022-06-27
PT3164380T (pt) 2022-03-02
EP3511319B1 (en) 2023-05-03
EP3164380B1 (en) 2022-02-09
HUE062558T2 (hu) 2023-11-28
CN106795103B (zh) 2019-07-12
PL3164380T3 (pl) 2022-04-04
CL2016003422A1 (es) 2017-11-10
MX395534B (es) 2025-03-25
HUE058852T2 (hu) 2022-09-28
JP6768857B2 (ja) 2020-10-14
RS63074B1 (sr) 2022-04-29
PT3511319T (pt) 2023-06-29
CN108530424B (zh) 2021-10-01
EP3511319A1 (en) 2019-07-17
ES2948782T3 (es) 2023-09-19
EA033698B1 (ru) 2019-11-18
EA201790085A1 (ru) 2017-08-31
SI3511319T1 (sl) 2023-10-30
HRP20220414T1 (hr) 2022-05-27
MX2017000168A (es) 2017-05-01
SMT202200136T1 (it) 2022-05-12
EP3164380A4 (en) 2018-07-18
LT3511319T (lt) 2023-08-25
US10100046B2 (en) 2018-10-16
CN106795103A (zh) 2017-05-31
MX2020010900A (es) 2022-09-13
SG11201610975RA (en) 2017-01-27
FI3511319T3 (fi) 2023-07-20
EA201891526A2 (ru) 2018-12-28
PL3511319T3 (pl) 2023-09-11
IL272130B (en) 2021-03-25
HRP20230595T1 (hr) 2023-09-15
JP2017525668A (ja) 2017-09-07
DK3511319T3 (da) 2023-07-31
AU2015284383A1 (en) 2017-02-02
SG10201802501RA (en) 2018-05-30
EP3164380A1 (en) 2017-05-10
DK3164380T3 (da) 2022-03-28
CO2017000549A2 (es) 2017-04-20
EA201891526A3 (ru) 2019-05-31
BR112017000043A2 (pt) 2018-07-17
MX376207B (es) 2025-03-07
KR20170018100A (ko) 2017-02-15
IL249881B (en) 2020-01-30
US20170129882A1 (en) 2017-05-11
US20190002456A1 (en) 2019-01-03
US20180127408A1 (en) 2018-05-10
IL272130A (en) 2020-03-31
SMT202300205T1 (it) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102475498B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제
CN106660987B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
EP3080100B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
AU2015253040B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
KR102450671B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
HK1231860B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1231860A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1230202A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1230202B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170203

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20200622

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20220425

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20221017

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20221205

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20221205

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration